METTL3抑制化合物的制作方法

本发明涉及起METTL3(N6-腺苷-甲基转移酶70kDa亚单位)活性抑制剂作用的某些化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及它们在治疗增殖性疾病如癌症、自身免疫性疾病、神经性疾病、感染性疾病和炎性疾病，以及其中涉及METTL3活性的其它疾病或病况中的用途。

背景技术

N6-甲基腺苷(m6A)是信使RNA最常见且最丰富的共价修饰，由该标记的“作者”、“擦除者”和“读者”调节(Meyer&Jaffrey 2014,Niu Y et al,2013,Yue et al2015)。所有mRNA腺苷的大约0.1％到0.5％被m6A修饰(Li Y et al 2015)。体外数据显示，m6A影响mRNA生物学的基本方面，主要是mRNA表达、剪接、稳定性、定位和翻译(Meyer et al,2015；Sledz&Jinek 2016)。M6A修饰是组织特异性的，在非患病组织(如脑、心脏、肾脏)和患病组织和细胞(肺、肾、乳腺和白血病癌细胞)中，它们的发生率有显著差异(Meyer et al 2012)。

m6A修饰及其擦除者和作者，如FTO、ALKBH5、甲基转移酶样3(METTL3)和METTL14与主要疾病有关，如实体器官癌症、白血病、二型糖尿病、神经精神行为和抑郁障碍(Chandola et al 2015；Koranda et al 2018)。

RNA甲基转移酶METTL3是催化RNA的m6A修饰的主要酶，但不是唯一的酶。它与METTL14(Liu et al 2014,Wang et al 2016)和肾母细胞瘤相关蛋白(WTAP)(Ping et al 2014)以异三聚体复合物的形式存在。催化活性存在于METTL3中，它将一个甲基基团从辅助因子S-腺苷甲硫氨酸转移到底物RNA，METTL14促进底物RNA结合。WTAP将复合物定位在特定的核区域，还将RNA底物定位到复合物上(Wang X et al 2016)。

据报道，METTL3在癌症发展的许多方面发挥作用(Fry et al 2018)。肺癌细胞系(A549、H1299和H1792)和HeLa细胞中METTL3的基因敲除导致人类肺癌细胞的生长、存活和侵袭能力下降(Lin S et al 2016)。METTL3在人膀胱癌中显著上调(Cheng et al 2019)。敲除METTL3显著降低了膀胱癌细胞的增殖、侵袭、体外存活和体内致瘤性。AF4/FMR2家族成员4(AFF4)、NF-κB通路的两个关键调节因子(IKBKB和RELA)和MYC被进一步鉴定为METTL3介导的m6A修饰的直接靶标。在肾癌细胞系(CAK-1、CAK-2和ACHN)中，基因敲除通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路降低了细胞增殖(Li X et al 2017)。

最近，Barbieri et al(2017)定义了一组AML白血病所必需的RNA修饰酶，并鉴定了METTL3 RNA甲基转移酶的关键白血病通路。在这一通路中，METTL3被CCAAT-box结合转录因子CEBPZ稳定地募集到一组特定的活性基因的启动子，导致相应mRNA的m6A甲基化和翻译增加。一个重要的靶点是SP1，是几种癌症中的癌基因，它调节c-MYC表达。与这些发现一致，据报道，METTL3可以共转录地甲基化其靶位。

Barbieri等人描述的通路对于AML白血病至关重要，因为其三个成分是AML细胞生长所必需的：(i)m6A RNA甲基转移酶METTL3；(ii)转录因子CEBPZ，其将该酶靶向启动子；和(iii)SP1，其翻译依赖于METTL3对m6A的修饰。总之，Barbieri等人的观察将METTL3酶活性定义为治疗AML的新候选靶点。

在单独的独立研究中，有报道称METTL3在控制哺乳动物正常造血和白血病细胞的骨髓分化中起着至关重要的作用(Vu et al 2017)。强制表达野生型METTL3，但不强制表达突变型METTL3(具有催化活性缺陷)，显著促进细胞增殖并抑制人脐带血来源的CD34 造血干/祖细胞(HSPC)的细胞分化。基因敲除METTL3有相反的效果。与正常HSPC或其他类型的癌症相比，METTL3在AML中高度表达。敲除人AML细胞系中的METTL3显著诱导细胞分化和凋亡，并抑制异种移植有MOLM-13AML细胞的小鼠的白血病进展。METTL3的生物学功能可能归因于以m6A依赖的方式促进其mRNA靶标如MYC、BCL-2和PTEN的翻译。

最近，已经证明METTL3介导的m6A修饰在CD4阳性T细胞谱系中的T细胞稳态和信号依赖性诱导mRNA降解中起重要作用(Li et al 2017)。小鼠T细胞中METTL3的缺失破坏了T细胞的稳态和分化。在淋巴细胞减少症小鼠过继转移模型中，幼稚Mettl3-缺陷型T细胞未能进行稳态扩增，并在幼稚状态下保持长达12周，从而预防结肠炎。与这些观察结果一致，将编码STAT信号传导抑制蛋白SOCS1、SOCS3和CISH的SOCS家族基因的mRNA用m6A标记，显示出较慢的mRNA衰减，并且在Mettl3-缺陷型幼稚T细胞中显示出增加的mRNA和蛋白表达水平。SOCS家族活性的这一增加于是抑制了IL-7介导的STAT5激活和T细胞稳态增殖和分化。因此，METTL3介导的m6A甲基化在响应IL-7信号的Socs mRNA的诱导性降解以重新编程幼稚T细胞进行增殖和分化中具有重要作用，这表明了在自身免疫中的作用。

最近的研究表明，METTL3的耗尽导致不同病毒繁殖的改变(Winkler et al)。在病毒感染或用灭活病毒刺激细胞后，m6A‘作者’METTL3的缺失导致干扰素刺激基因的诱导增加。因此，不同病毒的繁殖以干扰素信号依赖的方式被抑制。值得注意的是，IFNB的mRNA被m6A修饰，并在抑制METTL3后稳定下来。m6A通过指示干扰素mRNA的快速周转，从而促进病毒繁殖，来作为干扰素响应的负调节因子。因此，METTL3抑制剂可能为一系列感染性和炎性疾病提供新的治疗方法。

参考文献

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本发明的一个目的是提供METTL3活性的抑制剂。

技术实现要素：

一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的药物组合物，其包含如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性病况。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。在一个特定的实施方案中，癌症是人类癌症。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于抑制METTL3活性。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗神经性疾病。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗感染性疾病。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗炎性疾病。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性病况的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在一个特定的实施方案中，所述药物用于治疗人类癌症。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于抑制METTL3活性的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了一种体外或体内抑制METTL3活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物接触。

另一方面，本发明提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物接触。

另一方面，本发明提供了一种体外或体内抑制转移的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物接触。

另一方面，本发明提供了一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗神经性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。

在一个方面，本发明提供了一种组合，其包含如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐，与一种或多种其它治疗剂。

本发明还提供了一种合成如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐的方法。

另一方面，本发明提供了通过如本文所定义的合成方法可以获得、获得或直接获得的如本文所定义的化合物、或药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了如本文所定义的新型中间体，其适用于如本文所述的任何一种合成方法。

本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和可选的特征。

附图说明

为了更好地理解本发明，并且为了显示如何实施本发明的实施方案，现在通过实施例的方式参考以下附图，其中：

图1：MOLM13 AML增殖试验示意图，测量m6A水平

图2：MOLM13( IFNy)第4天总RNA中m6A水平

图3：抑制MOLM13增殖6天

图4：抑制MOLM13 CD14表达6天

图5：抑制MOLM14、Kasumi-1、NOMO-1和THP.1增殖7天(IFNy处理)

图6：抑制KCL-22增殖6天(IFNy处理)

具体实施方式

定义

除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下陈述的以下含义。

应当理解，对“治疗”的提及包括预防以及减轻所确定的病况。因此，对状态、病症或病况进行“治疗”包括：(1)预防或延迟可能患有或易患该状态、病症或病况但尚未经历或未显示该状态、病症或病况的临床或亚临床症状的人中该状态、病症或病况的临床症状的出现；(2)抑制该状态、病症或病况，即阻止、减少或延迟该疾病或其复发的发展(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻该疾病，即引起该状态、病症或病况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。

“治疗有效量”是指化合物的量，当施用于哺乳动物以治疗疾病时，其足以对该疾病实现这种治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。

在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。提及单独的烷基，例如“丙基”仅特定于直链形式，提及单独的支链烷基，例如“异丙基”仅特定于支链形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的约定适用于其他基团，例如“苯基(C1-6烷基)”包括苯基(C1-4烷基)、苄基、1苯基乙基和2苯基乙基。

单独使用或作为前缀使用的术语\"(m-nC)\"或“Cm-n”或\"(m-nC)基团\"或“Cm-n”是指具有m至n个碳原子的任何基团。

本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指在烯基的一个或多个碳上具有代替氢的取代基的烯基部分。这些取代基可以出现在一个或多个碳上，这些碳包含或不包含在一个或多个双键中。此外，如下所述，这些取代基包括所有预期用于烷基的取代基，除非稳定性不允许。例如，可以考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。

本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指在炔基的一个或多个碳上具有代替氢的取代基的炔基部分。这些取代基可以出现在一个或多个碳上，这些碳包含或不包含在一个或多个三键中。此外，如上所述，这些取代基包括所有预期用于烷基的取代基，除非稳定性不允许。例如，可以考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。

“亚烷基”是位于两个其他化学基团之间并用于连接两个其他化学基团的烷基。因此，“C1-3亚烷基”是指1-3个碳原子的线性饱和二价烃基或3个原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、乙烯、丙烯等。

术语“Cm-n环烷基”是指含有m-n个碳原子的烃环，例如“C3-6环烷基”是指含有3-6个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。术语“Cm-n环烷基”还包括非芳族饱和或部分饱和的单环、稠合、桥接或螺双环碳环系统。术语“Cm-n环烷基”包括单价物质和二价物质。单环“Cm-n环烷基”环含有约3-12个(合适的是3-8个，最合适的是5-6个)环碳原子。双环“Cm-n环烷基”含有7-17个环碳原子，合适的是7-12个环碳原子。双环“Cm-n-环烷基”环可以是稠合的、螺环(例如螺环[3，3]庚烷)或桥连的环系统(例如双环[2.2.1]庚-2-烯和双环[1.1.1]戊烷基)。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。

术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指非芳族饱和或部分饱和的单环、稠合、桥连或螺环双环杂环体系。术语杂环基包括单价物质和二价物质。单环杂环在环中包含约3至12个(适当地3至7个，最合适的是5至6个)环原子，具有1至5个(适当地1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含7至17个成员原子，适宜地，7至12个原子。双环杂环含有约7至约17个环原子，合适地7至12个环原子。双环杂环可以是稠环、螺环或桥环体系。杂环基基团的实例包括环醚例如环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和取代的环醚。含氮的杂环包括，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻呯(hexahydrothiepine)。其他杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯基(dihydro-oxathiolyl)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含SO或SO2基团的氧化的硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，例如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。用于具有1个或2个氧代(＝O)或硫酮基(thioxo)(＝S)取代基的杂环基团的合适的值是，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以通过任何合适的原子(例如通过碳或氮原子)与另一个基团连接。然而，本文中提及的“哌啶基(piperidino)”和“吗啉基(morpholino)”是指通过环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。

“桥环体系”是指其中两个环共享多于两个原子的环体系，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第四版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥接杂环基环系统的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷、奎宁环、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。

术语“杂芳基”或“杂芳族”是指结合有一个或多个(例如1至4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、双环或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质。杂芳基基团的实例是含有五个至十二个环成员，且更通常地含有五个至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基基团可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个杂原子，例如含有单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，存在于杂芳基基团(包含环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五个。

杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-O-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还覆盖部分芳族的双环或多环环体系，其中至少一个环是芳族环并且其他环中的一个或多个是非芳族饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。

五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基基团。

六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。

双环杂芳基基团可以是例如选自以下的基团：

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡嗪环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；

与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳环稠合的环己基环；和

与含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳环稠合的环戊基环。

含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)和吡唑并吡啶基基团。

含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基(chromanyl)、硫代色满基、色烯基(chromenyl)、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基基团。

术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环状或多环芳族环。术语芳基包括单价物质和二价物质。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在特定的实施方案中，芳基是苯基。

术语“任选地被取代的”是指被取代的基团、结构或分子和未被取代的基团、结构或分子。

当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自指定基团中的两个或更多个的取代基。

短语“本发明的化合物”是指大体上和具体地在本文公开的那些化合物。

本发明的化合物

一方面，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，

X–Y–Z

(I)

其中：

X选自：

及

其中：

R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f独立地选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或选自C1-3亚烷基和C3-5亚环烷基，其中C1-3亚烷基和C3-5亚环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基、C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3卤代烷氧基、-O-C3-4环烷基、NH2或氧代；

其中任何-O-C3-6环烷基芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基或C1-3烷基任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基、-O-C3-4环烷基或NH2；其中-O-C3-6环烷基任选地进一步被卤素、氰基或羟基取代；；或者C1-3亚烷基任选地与3至5元环烷基或杂环，或者螺环体系螺稠合，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基任选地进一步被氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NH2、C3-6环烷基或3至6元杂环基取代，其中C3-6环烷基或3至6元杂环基又任选地进一步被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2卤代烷氧基取代；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、-S(O)0-2RtRu、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中C1-4烷基又任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、-O-C3环烷基，其中-O-C3环烷基任选地被卤素、氰基或羟基取代；且其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、芳基或杂芳基；

其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、-S(O)0-2Rt1Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

R1a’选自氢、卤素和甲基；

R2a、R2b和R2c选自氢、卤素或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

Y选自：

其中：

R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1独立地选自氢(包括氘)、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2、R3q2、R3r2和R3s2是氢或卤素；

条件是当n＝1或n＝2时且它们所连接的碳原子与氧或氮原子相连时，R3a1、R3b1、R3i1、R3l1、R3o1、R3r1、R3a2、R3b2、R3i2、R3l2、R3o2和R3s1不可以是卤素；

或者，R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、R3o1和R3o2、R3p1和R3p2、R3q1和R3q2、或R3r1和R3r2或者R3s1和R3s2可以连接，使得它们与它们所连接的碳原子一起形成螺稠合的C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、甲基、氨基、氰基和羟基；

Z选自：

其中：

R4、R7、R4a和R7a独立地选自氢、卤素、氰基和甲基；

R5、R5a、R5b和R5c独立地选自氢、卤素、氰基和甲基；

R6、R8、R6a和R8a独立地选自氢、卤素、氰基和甲基；

R9、R9a、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；或者

R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；

其中稠合的5元或6元饱和或不饱和环系中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1iaR1ja或-S(O)0-2R1iaR1ja，其中R1ia和R1ja是氢或C1-2烷基；

RZ1和RZ1a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基任选地被卤素、甲基或甲氧基中的一种或多种取代；

RZ2和RZ2a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、NH2和C1-4烷氧基；

RZ3a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、NH2和C1-4烷氧基，

A1选自CR12和N；

A2选自CR13和N；

A3选自CR14和N；

A4选自CR15和N；

A5选自CR16和N；

A6选自CR17和N；

A7选自CR18和N；

A8选自CR19R20和NR21；

A9选自CR22R23和NR24；

A10选自CR25R26和NR27；

A11选自CR28R29和NR30；

R12和R14独立地选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R13选自氢、卤素、氰基、甲氧基和甲基；

R15选自氢、卤素、氰基甲氧基和甲基；

R16选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基、3至4元杂环基和C3-4环烷氧基；

R17选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基、-O-杂环基(碳连接的)、-(OCH2CH2)m-NRqRr、-(OCH2CH2)m-OCH3(其中m是1至6的整数)、NRqRr、-C(O)-NRqRr、-C(O)ORq；

其中Rq和Rr各自独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、3至6元碳连接的杂环基，其中C1-5烷基、C3-6环烷基、3至6元碳连接的杂环基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，

其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基；

或者Rq和Rr连接在一起，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环，其可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基；

其中任何C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基或-O-杂环基(碳连接的)任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基；

R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元杂芳基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基、3至4元杂环基和C3-4环烷氧基；

R19、R20、R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基；

R28和R29选自氢、甲氧基和甲基；

R21、R24、R27和R30是氢；且

n是0、1或2；

条件是，化合物不是：

2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；

2-((6-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺。

一方面，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，

X–Y–Z

(I)

其中：

X选自：

及

其中：

R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f独立地选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基、C1-2烷基、氰基、卤素、羟基或氧代；其中任何芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基或C1-2烷基任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基或羟基；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基，其中C1-2烷基任选地进一步被C3-6环烷基或3至6元杂环基取代，它们又任选地进一步被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2卤代烷氧基取代；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基、杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

R1a’选自氢、卤素和甲基；

R2a、R2b和R2c选自氢、卤素或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

Y选自：

其中：

R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1独立地选自氢(包括氘)、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2、R3q2、R3r2和R3s2是氢或卤素；

条件是当n＝1或n＝2时且它们所连接的碳原子与氧或氮原子相连时，R3a1、R3b1、R3i1、R3l1、R3o1、R3r1、R3a2、R3b2、R3i2、R3l2、R3o2和R3s2不可以是卤素；

或者R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、R3o1和R3o2、R3p1和R3p2、R3q1和R3q2、R3r1和R3r2或者R3s1和R3s2可以连接，使得它们与它们所连接的碳原子一起形成螺稠合的C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、甲基、氨基、氰基和羟基；

Z选自：

其中：

R4、R7、R4a和R7a独立地选自氢、卤素、氰基和甲基；

R5、R5a、R5b和R5c独立地选自氢、卤素、氰基和甲基；

R6、R8、R6a和R8a独立地选自氢、卤素、氰基和甲基；

R9、R9a、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；或者R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；其中稠合的5元或6元饱和或不饱和环系中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1iaR1ja或-S(O)0-2R1iaR1ja，其中R1ia和R1ja是氢或C1-2烷基；

RZ1和RZ1a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基任选地被卤素、甲基或甲氧基中的一种或多种取代；

RZ2和RZ2a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、NH2和C1-4烷氧基；

RZ3a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、NH2和C1-4烷氧基，

A1选自CR12和N；

A2选自CR13和N；

A3选自CR14和N；

A4选自CR15和N；

A5选自CR16和N；

A6选自CR17和N；

A7选自CR18和N；

A8选自CR19R20和NR21；

A9选自CR22R23和NR24；

A10选自CR25R26和NR27；

A11选自CR28R29和NR30；

R12和R14独立地选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R13选自氢、卤素、氰基、甲氧基和甲基；

R15选自氢、卤素、氰基甲氧基和甲基；

R16选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基、3至4元杂环基和C3-4环烷氧基；

R17选自氢、羟基、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基、-O-杂环基(碳连接的)、-(OCH2CH2)m-NRqRr、-(OCH2CH2)m-OCH3(其中m是1至6的整数)、NRqRr、-C(O)-NRqRr、-C(O)ORq；

其中Rq和Rr各自独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、3至6元碳连接的杂环基，其中C1-5烷基、C3-6环烷基、3至6元碳连接的杂环基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基；

或者Rq和Rr连接在一起，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环，其可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基；

其中任何C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基或-O-杂环基(碳连接的)任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基；

R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元杂芳基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基、3至4元杂环基和C3-4环烷氧基；

R19、R20、R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基；

R28和R29选自氢、甲氧基和甲基；

R21、R24、R27和R30是氢；且

n是0、1或2。

一方面，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，

X–Y–Z

(I)

其中：

X选自：

及

其中：

R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f独立地选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基、杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且

当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；R1a’选自氢和甲基；

R2a、R2b和R2c选自氢或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

Y选自：

其中：

R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢；

或者R3a1与R3a2、R3b1与R3b2、R3c1与R3c2、R3d1与R3d2、R3e1与R3e2、R3f1与R3f2、R3g1与R3g2、R3h1与R3h2、R3i1与R3i2、R3j1与R3j2、R3k1与R3k2、R3l1与R3l2、R3m1与R3m2、R3n1与R3n2、或R3o1与R3o2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

Z选自：

其中：

R4、R7、R4a和R7a独立地选自氢和甲基；

R5、R5a和R5b独立地选自氢和卤素；

R6、R8、R6a和R8a独立地选自氢、卤素和甲基；

R9、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；或者

R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者

R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；

A1选自CR12和N；

A2选自CR13和N；

A3选自CR14和N；

A4选自CR15和N；

A5选自CR16和N；

A6选自CR17和N；

A7选自CR18和N；

A8选自CR19R20和NR21；

A9选自CR22R23和NR24；

A10选自CR25R26和NR27；

A11选自CR28R29和NR30；

R12和R14独立地选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R13选自氢、卤素、氰基和甲基；

R15选自氢、甲氧基和甲基；

R16选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R19、R20、R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基；

R28和R29选自氢、甲氧基和甲基；

R21、R24、R27和R30是氢；且

n是0、1或2。

一方面，本发明涉及如下所示的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：

X–Y–Z

(I)

其中：

X选自：

及

其中：

R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f独立地选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；

R1a’选自氢和甲基；

R2a、R2b和R2c选自氢或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

Y选自：

其中：

R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢；

或者R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、及R3o1和R3o2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

Z选自：

其中：

R4、R7、R4a和R7a独立地选自氢和甲基；

R5、R5a和R5b独立地选自氢和卤素；

R6、R8、R6a和R8a独立地选自氢、卤素和甲基；

R9、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；或者

R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；

A1选自CR12和N；

A2选自CR13和N；

A3选自CR14和N；

A4选自CR15和N；

A5选自CR16和N；

A6选自CR17和N；

A7选自CR18和N；

A8选自CR19R20和NR21；

A9选自CR22R23和NR24；

A10选自CR25R26和NR27；

A11选自CR28R29和NR30；

R12和R14独立地选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R13选自氢、卤素、氰基和甲基；

R15选自氢、甲氧基和甲基；

R16选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R19、R20、R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基；

R28和R29选自氢、甲氧基和甲基；

R21、R24、R27和R30是氢；且

n是0、1或2。

本发明的具体化合物包括例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另作说明，否则每个X、Y、Z、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1a’、R2a、R2b、R2c、R3a1、R3a2、R3b1、R3b2、R3c1、R3c2、R3d1、R3d2、R3e1、R3e2、R3f1、R3f2、R3g1、R3g2、R3h1、R3h2、R3i1、R3i2、R3j1、R3j2、R3k1、R3k2、R3l1、R3l2、R3m1、R3m2、R3n1、R3n2、R3o1、R3o2、n、R4、R4a、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10和A11和任何相关的取代基均具有上文或下文段(1)至(111b)中定义的任何含义：-

(1)R1a和R1b、R1c和R1d、R1e和R1f中的一个选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-3烯基或-O-C1-6烷基，

且另一个选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、

N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：

C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、

N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；

(1a)R1a和R1b、R1c和R1d、R1e和R1f中的一个选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-3烯基或-O-C1-6烷基，

且另一个选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、苯基或5-6元杂芳基；

其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(1b)R1a和R1b、R1c和R1d、R1e和R1f中的一个选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-3烯基或-O-C1-6烷基，

且另一个选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基、C1-2烷基、氰基、卤素、羟基或氧代，其中任何芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基或C1-2烷基任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基或羟基；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基，其中C1-2烷基任选地进一步被C3-6环烷基或3至6元杂环基取代，它们又任选地进一步被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2卤代烷氧基取代；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氧代氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(2)R1a、R1c和R1e选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-3烯基或-O-C1-6烷基，且R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：

C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；

(3)R1a、R1c和R1e选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-3烯基和-O-C1-4烷基；

(4)R1a、R1c和R1e选自氢、氟、溴、氯、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基和-O-丁基；

(5)R1a、R1c和R1e选自氢、氟、溴、氯、甲基、乙基、-O-甲基、乙烯基和-O-乙基；

(6)R1a、R1c和R1e选自氢、氟、溴、甲基、乙烯基和-O-甲基；

(6a)R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、苯基或5-6元杂芳基；

其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(6b)R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基、C1-2烷基、氰基、卤素、羟基或氧代，其中任何芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基或C1-2烷基任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基或羟基；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基，其中C1-2烷基任选地进一步被C3-6环烷基或3至6元杂环基取代，它们又任选地进一步被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2卤代烷氧基取代；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(7)R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：

C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；

(7a)R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(7b)R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基、C1-2烷基、氰基、卤素、羟基或氧代，其中任何芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、芳基-(1-2C)烷基或C1-2烷基任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基或羟基；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基，其中C1-2烷基任选地进一步被C3-6环烷基或3至6元杂环基取代，它们又任选地进一步被卤素、羟基、C1-2烷氧基或C1-2卤代烷氧基取代；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氧代、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)、杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(8)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是C1-6烷基、C2-3烯基、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基)、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羧基、三氟甲基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；

或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个C1-4烷基取代；

(8a)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢或C1-4烷基；且

Q1是C1-6烷基、C2-3烯基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中

Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羧基、三氟甲基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)或杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)；

其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(8b)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a是C1-3亚烷基；

L1b是N(Rr)，其中Rr是氢或C1-4烷基；且

Q1是C1-6烷基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羧基、三氟甲基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)或杂环基(包括单-或双环-杂环系统、螺环杂环系统或桥连的杂环系统)；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1，其中Rt1选自氢或C1-4烷基；且Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(8c)R1b、R1d和R1f选自氢或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a是C1-3亚烷基；

L1b是N(Rr)，其中Rr是氢或C1-4烷基；且

Q1是C1-6烷基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：

卤素、羧基、三氟甲基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基、卤素、C1-4卤代烷基、ORt1或C(O)ORt1，其中Rt1选自氢或C1-4烷基；且

Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基环螺稠合；

(8d)R1b、R1d和R1f选自氢或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a是C1-3亚烷基；

L1b是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是C1-6烷基；且

其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羧基、三氟甲基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基或卤素、C1-4卤代烷基、ORt1或C(O)ORt1，其中Rt1选自氢或C1-4烷基；

(8e)R1b、R1d和R1f选自氢或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a是C1-3亚烷基；

L1b是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是被一个或多个下式的基团取代的C1-6烷基：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是任选地被一个或多个选自C1-4烷基或卤素的取代基取代的C3-8环烷基(包括螺环碳环和桥连的C3-8环烷基)；

(9)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是C1-6烷基，且其中

Q1被下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是苯基；

(9A)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；

L1b不存在；且

Q1是5或6元芳基、5或6元杂芳基、5或6元杂环基或7、8或9元桥连杂环，其中Q1任选地被一个或多个选自卤素、NRtRu、ORt的取代基取代，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个C1-4烷基取代；

(10)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是5元或6元芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基，其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个C1-4烷基取代；

(11)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是任选地被一个羟基取代的C1-3亚烷基；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是苯基、吡唑基、哌嗪基或嘧啶基，其中Q1任选地被一个或多个选自氯和甲氧基的取代基取代；

(12)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是任选地被5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；其中5-6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；

(13)R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是任选地被哌嗪基、咪唑基或吡啶基取代的C1-6烷基，其中咪唑基任选地被C1-4烷基取代；

(14)R1b、R1d和R1f选自氢；卤素；氰基；羟基；任选地被OH、NH2、5-6元芳基、羧基和/或5-6元杂环基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C2-3烯基；C3-6环烷基；-C1-3亚烷基-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被OH、三氟甲基、羧基或苯基取代；-NH-杂芳基，其中杂芳基是5或6元杂芳基；5或6元杂芳基；5或6元杂环；任选地被-OC1-4烷基或卤素取代的5或6元芳基；及-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被5或6元杂芳基取代，并且其中5或6元杂芳基任选地被C1-4烷基取代；

(14a)R1b、R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或下式的基团：

–(CR1c’R1d’)p–NR1e’R1f’；

其中

p是选自1或2的整数；

R1c’和R1d’独立地选自：

(i)氢(包括氘)，

(ii)C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-3烷氧基、卤素、C1-3卤代烷氧基、-O-C3-4环烷基或NH2；其中-O-C3-6环烷基任选地被卤素、氰基或羟基取代，

(iii)或者R1c’和R1d’连接在一起，使得它们与它们所连接的碳原子一起形成3至5元环烷基或杂环，或螺环体系，其中每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

R1e’选自：

(i)氢(包括氘)；

(ii)C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基和NH2；

R1f’是具有下式的基团：

–(CR1gR1h)q–T1

其中：

q是0、1或2(例如q是1或2)；

R1g和R1h独立地选自：

a)氢(包括氘)；或者

b)C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、-O-C3环烷基；其中-O-C3环烷基任选地被卤素、氰基或羟基取代；

且T1选自C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、螺环碳环或杂环体系、桥连的C3-8环烷基或桥连的杂环体系，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

或者R1e’和R1f’连接，从而与它们所连接的氮原子一起，形成单或双环杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1iR1j或-S(O)0-2R1iR1j，其中R1i和R1j是H或C1-2烷基，和/或由R1e和R1f形成的单环或双环杂环任选地与C3-6环烷基或杂环螺稠合，其又任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1iR1j或-S(O)0-2R1iR1j，其中R1i和R1j是氢或C1-2烷基。

(14b)R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且R1b是下式的基团：

–(CR1c’R1d’)p–NR1e’R1f’；

其中

p是选自1或2的整数；

R1c’和R1d’独立地选自：

(i)氢(包括氘)，或者

(ii)C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、-O-C3环烷基；

R1e’选自氢(包括氘)或C1-2烷基；且

R1f’是具有下式的基团：

–(CR1gR1h)q–T1

其中：

q是0、1或2(例如q是1或2)；R1g和R1h独立地选自：

a)氢(包括氘)；或者

b)C1-2烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

且T1选自C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、螺环碳环或杂环体系、桥连的C3-8环烷基或桥连的杂环体系，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

或者R1e’和R1f’连接，从而与它们所连接的氮原子一起，形成单或双环杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基，和/或由R1e和R1f形成的单环或双环杂环任选地与C3-6环烷基或杂环螺稠合，其又任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基。

(14c)R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且R1b是下式的基团：

–(CR1c’R1d’)p–NR1e’R1f’；

其中

p是选自1或2的整数；

R1c’和R1d’独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；

R1e’选自氢(包括氘)或C1-2烷基；且

R1f’是具有下式的基团：

–(CR1gR1h)q–T1

其中：

q是0、1或2(例如q是1或2)；

R1g和R1h独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；

且T1选自C3-4环烷基、杂环基、螺环碳环或杂环体系、桥连的C3-8环烷基或桥连的杂环体系，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

或者R1e’和R1f’连接，从而与它们所连接的氮原子一起，形成单或双环杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基，和/或由R1e和R1f形成的单环或双环杂环任选地与C3-6环烷基或杂环螺稠合，其又任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基。

(14d)R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、甲基和甲氧基；且R1b是下式的基团：

–(CR1c’R1d’)p–NR1e’R1f’；

其中

p是1；

R1c’和R1d’独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；

R1e’选自氢(包括氘)或C1-2烷基；且

R1f’是具有下式的基团：

–(CR1gR1h)q–T1

其中：

q是0、1或2(例如q是1或2)；R1g和R1h独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；

且T1选自C3-4环烷基、杂环基、螺环碳环或杂环体系、桥连的C3-8环烷基或桥连的杂环体系，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基；

或者R1e’和R1f’连接，从而与它们所连接的氮原子一起，形成单或双环杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基，和/或由R1e和R1f形成的单环或双环杂环任选地与C3-6环烷基或杂环螺稠合；其又任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、

C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基。

(14e)R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、甲基和甲氧基；且R1b是下式的基团：

–(CR1c’R1d’)p–NR1e’R1f’；

其中

p是1；

R1c’和R1d’独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；

R1e’选自氢(包括氘)或C1-2烷基；且

R1f’是具有下式的基团：

–(CR1gR1h)q–T1

其中：

q是1；

R1g和R1h独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；

且T1选自C3-4环烷基、杂环基、螺环碳环或杂环体系、桥连的C3-8环烷基或桥连的杂环体系，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基。

(14f)R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、甲基和甲氧基；且R1b是下式的基团：

–(CR1c’R1d’)p–NR1e’R1f’；

其中

p是1；

R1c’和R1d’独立地选自氢(包括氘)或C1-2烷基；且

R1e’和R1f’连接，从而与它们所连接的氮原子一起，形成单或双环杂环，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基，和/或由R1e和R1f形成的单环或双环杂环任选地与C3-6环烷基或杂环螺稠合，其又任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基。

(14g)R1d和R1f独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、甲基和甲氧基；且

R1b是下式的基团：

其中，T1选自C3-4环烷基、杂环基、螺环碳环或杂环体系、桥连的C3-8环烷基或桥连的杂环体系，其中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2卤代烷氧基。

(15)R1b、R1d和R1f选自氢；溴；氯；氟；氰基；甲基；羟基；甲氧基；

(15a)R1d和R1f选自氢；溴；氯；氟；氰基；甲基；甲氧基；

且R1b选自：

(15b)R1b、R1d和R1f选自氢；溴；氯；氟；氰基；甲基；甲氧基；

(15c)R1b、R1d和R1f选自氢；溴；氯；氟；氰基；甲基；甲氧基、

(15d)R1b、R1d和R1f选自：

(15e)R1b、R1d和R1f选自：

(15f)R1b、R1d和R1f选自：

(15g)R1b、R1d和R1f为：

(16)R1a’选自氢、卤素和甲基；

(16a)R1a’选自氢和甲基；

(17)R1a’是氢；

(18)R2a、R2b和R2c选自氢、卤素或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

(19)R2a、R2b和R2c是氢；

(20)X是其中R1a、R1b、R1a’和R2a如本文所定义；

(21)X是其中R1c、R1d和R2b如本文所定义；

(22)X是其中R1e、R1f和R2c如本文所定义；

(23)X选自

(24)X是

(24a)X是

(25)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；且R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢；

(25a)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1和R3q1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；且R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2和R3q2为氢；

(25b)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；且R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2 R3q2、R3r2和R3s2是氢；

(26)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢和C1-6烷基；且其中C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代基取代；

(26a)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1和R3q1独立地选自氢和C1-6烷基；且其中C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代基取代；

(26b)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1独立地选自氢和C1-6烷基；且其中C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代基取代；

(27)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢和甲基；且其中甲基任选地被一个或多个羟基取代基取代；

(27)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢和甲基；且其中甲基任选地被一个或多个羟基取代基取代；

(27b)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1和R3q1独立地选自氢和甲基；且其中甲基任选地被一个或多个羟基取代基取代；

(28)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢和甲基；且其中甲基被羟基取代基取代；

(28a)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1和R3q1独立地选自氢和甲基；且其中甲基被羟基取代基取代；

(28b)R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1独立地选自氢和甲基；且其中甲基被羟基取代基取代；

(29)R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢；

(29a)R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2和R3q2为氢；

(29b)R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2、R3q2、R3r2和R3s2是氢；

(30)R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、或R3o1和R3o2是氢；

(30a)R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、R3o1和R3o2、R3p1和R3p2、R3q1和R3q2是氢。

(30b)R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、R3o1和R3o2、R3p1和R3p2、R3q1和R3q2、R3r1和R3r2和R3s1和R3s2是氢。

(31)R3a1与R3a2、R3b1与R3b2、R3c1与R3c2、R3d1与R3d2、R3e1与R3e2、R3f1与R3f2、R3g1与R3g2、R3h1与R3h2、R3i1与R3i2、R3j1与R3j2、R3k1与R3k2、R3l1与R3l2、R3m1与R3m2、R3n1与R3n2、R3o1与R3o2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

(31a)R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、R3o1和R3o2、R3p1和R3p2、R3q1和R3q2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

(31b)R3a1和R3a2、R3b1和R3b2、R3c1和R3c2、R3d1和R3d2、R3e1和R3e2、R3f1和R3f2、R3g1和R3g2、R3h1和R3h2、R3i1和R3i2、R3j1和R3j2、R3k1和R3k2、R3l1和R3l2、R3m1和R3m2、R3n1和R3n2、R3o1和R3o2、R3p1和R3p2,和R3q1和R3q2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

(32)n是0、1或2；

(33)n是1；

(34)Y是其中R3a1、R3a2和n如本文所定义；

(34a)Y是其中n是1，且R3a1、R3a2如本文所定义；

(35)Y是其中n如本文所定义；

(36)Y是其中R3b1、R3b2和n如本文所定义；

(37)Y是其中RR3c1、R3c2和n如本文所定义；

(38)Y是其中R3d1、R3d2和n如本文所定义；

(39)Y是其中R3e1、R3e2和n如本文所定义；

(40)Y是

(41)Y是其中R3f1、R3f2和n如本文所定义；

(42)Y是其中R3g1、R3g2和n如本文所定义；

(43)Y是其中R3h1、R3h2和n如本文所定义；

(44)Y是其中R3i1、R3i2和n如本文所定义；

(45)Y是其中R3j1、R3j2和n如本文所定义；

(46)Y是其中R3k1、R3k2和n如本文所定义；

(47)Y是其中R3l1、R3l2和n如本文所定义；

(48)Y是其中R3m1、R3m2和n如本文所定义；

(49)Y是其中R3n1、R3n2和n如本文所定义；

(50)Y是其中R3o1、R3o2和n如本文所定义；

(50a)Y是其中R3p1、R3p2和n如本文所定义；

(50b)Y是其中R3q1、R3q2和n如本文所定义；

(50c)Y是其中R3r1、R3r2和n如本文所定义；

(50d)Y是其中R3s1、R3s2和n如本文所定义；

(51)Y选自

(52)Y是

(52a)Y选自

(53)R4选自氢和甲基；

(54)R4是氢；

(55)R5选自氢和卤素；

(56)R5是氢；

(57)R6选自氢、卤素和甲基；

(58)R6是氢；

(59)R4、R5和R6是氢；

(60)A1选自CR12和N，其中R12选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

(61)A1为CH；

(62)A2选自CR13和N，其中R13选自氢、卤素、氰基和甲基；

(63)适当地，A2是CH；

(64)A1为CH，且A2为CH；

(65)R7选自氢、卤素和甲基；

(65a)R7选自氢和甲基；

(66)R7是氢；

(67)R8选自氢、卤素和甲基；

(68)R8是氢；

(69)R7和R8是氢；

(70)A3选自CR14和N，其中R14选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

(71)A3为CR14，其中R14选自氢和氯；

(72)A3为CH；

(73)A4选自CR15和N，其中R15选自氢、甲氧基和甲基；

(74)A4为CH；

(75)A3为CH，且A4为CH；

(76)A5选自CR16和N，其中R16选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

(76a)A5选自CR16和N，其中R16选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-4环烷氧基；

(76b)A5选自CR16和N，其中R16选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；

(76c)A5选自CR16和N，其中R16选自氢、卤素、氰基和C1-4烷氧基；

(77)A5为CH；

(78)A6选自CR17和N，其中R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

(78a)A6选自CR17和N，其中R17选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基、-O-杂环基(碳连接的)、-(OCH2CH2)m-OCH3(其中m是1至6的整数)、NRqRr，

其中Rq和Rr各自独立地是氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、3至6元碳连接的杂环基，其中C1-5烷基、C3-6环烷基、3至6元碳连接的杂环基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基；

或者Rq和Rr连接在一起，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环，其可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基；

其中任何C1-5烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基或-O-杂环基(碳连接的)任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基。

(78b)A6选自CR17和N，其中R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基、-O-杂环基(碳连接的)、-(OCH2CH2)m-OCH3(其中m是1至6的整数)、NRqRr，其中Rq和Rr各自独立地是氢、C1-2烷基，或者Rq和Rr连接在一起，从而与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环；

其中任何C1-烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基或-O-杂环基(碳连接的)任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1eaR1fa或-S(O)0-2R1eaR1fa，其中R1ea和R1fa是H或C1-2烷基。

(78c)A6选自CR17和N，其中R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基、-O-杂环基(碳连接的)、-(OCH2CH2)m-OCH3(其中m是1、2或3)、NRqRr，其中Rq和Rr各自独立地是氢、C1-4烷基；或者Rq和Rr连接在一起，从而与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环；

其中任何C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5或6元或杂芳基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、杂环基或-O-杂环基(碳连接的)任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素和C1-2卤代烷氧基。

(78d)A6选自CR17和N，其中R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、-O-C3-4环烷基、杂环基、-(OCH2CH2)m-OCH3(其中m是1、2或3)、NRqRr，其中Rq和Rr各自独立地是氢或C1-2烷基；

其中任何C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、-O-C3-4环烷基、杂环基、系统任选地进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、C1-2卤代烷基、氰基、羟基、C1-2烷氧基、卤素和C1-2卤代烷氧基。

(79)A6为CR17，其中R17选自氢、卤素、C2-4炔基和5或6元杂芳基；

(79a)A6为CR17，其中R17选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔基和5或6元杂芳基；

(79b)A6为CR17，其中R17选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；

(80)A6为CR17，其中R17选自氢、溴、乙炔基和吡唑基；

(80a)A6为CR17，其中R17选自氢、甲氧基、溴、乙炔基和吡唑基；

(81)A5为CH，且A6为CR17，其中R17选自氢、卤素、C2-4炔基和5或6元杂芳基；

(82)R9、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；

(82a)R9、R9a、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；

(82c)R9、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；且R9a是氢；

(83)R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；

(83a)R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；其中稠合的5元或6元饱和或不饱和环系中的任一个可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-2烷基、氰基、C1-2卤代烷基、羟基、C1-2烷氧基、卤素、C1-2卤代烷氧基、NR1iaR1ja或-S(O)0-2R1iaR1ja，其中R1ia和R1ja是氢或C1-2烷基；

(84)A7选自CR18和N，其中R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

(85a)A7选自CR18和N，其中R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-4环烷氧基；

(85b)A7选自CR18和N，其中R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；

(85c)A7选自CR18和N，其中R18选自氢、卤素、氰基和C1-4烷氧基；

(85)A7为CH；

(86)R4a选自氢、卤素和甲基；

(86a)R4a选自氢和甲基；

(87)R4a是氢；

(88)R5a选自氢和卤素；

(89)R5a是氢；

(90)R6a选自氢、卤素和甲基；

(91)R6a是氢；

(92)R4a、R5a和R6a是氢；

(93)A8选自CR19R20和NR21，其中R19和R20选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基，且R21是氢；

(94)A9选自CR22R23和NR24，其中R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基，且R24是氢；

(95)R5b选自氢和卤素；

(96)R5b是氢；

(96a)R5c选自氢和卤素；

(96b)R5c是氢；

(97)R7a选自氢、卤素和甲基；

(97a)R7a选自氢和甲基；

(98)R7a是氢；

(99)R8a选自氢、卤素和甲基；

(100)R8a是氢；

(101)R5b、R7a和R8a是氢；

(102)A10选自CR25R26和NR27，其中R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基，且R27是氢；

(103)A11选自CR28R29和NR30，其中R28和R29选自氢、甲氧基和甲基，且R30是氢；

(104a)RZ1和RZ1a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基任选地被卤素、甲基或甲氧基中的一种或多种取代；

(104b)RZ1和RZ1a选自氢、C1-2烷基、氰基、卤素、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基、C1-2烷氧基；

(104c)RZ1和RZ1a选自氢、C1-2烷基、氰基和卤素；

(104d)RZ1和RZ1a是氢；

(104e)RZ2和RZ2a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素或C1-4烷氧基；

(104f)RZ2和RZ2a选自氢、氰基或卤素；

(104g)RZ2和RZ2a是氢；

(104h)RZ3a选自氢、C1-4烷基、氰基、卤素或C1-4烷氧基；

(104i)RZ3a选自氢、氰基或卤素；

(104j)RZ3a为氢；

(104k)Z选自：

其中R4、R4a、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、RZ1、RZ1a、RZ2、RZ2a、RZ3a、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10和A11如本文所定义。

(104)Z是其中R4、R5、R6、A1和A2如本文所定义；

(105)Z是其中R7、R8、A3和A4如本文所定义；

(105a)Z是其中R5c、R7、R8、A3和A4如本文所定义；

(106)Z是其中A5和A6如本文所定义；

(106a)Z是其中RZ1、RZ2、A5和A6如本文所定义；

(107)Z是其中R9、R10和R11如本文所定义；

(107a)Z是其中R9、R9a、R10和R11如本文所定义；

(108)Z是其中A7如本文所定义；

(108a)Z是其中RZ1a、RZ2a、RZ3a和A7如本文所定义；

(109)Z是其中R4a、R5a、R6a、A8和A9如本文所定义；

(110)Z是其中R5b、R7a、R8a、A10和A11如本文所定义；

(111)Z选自：

(111a)Z选自：

(111b)Z选自：

适当地，本文定义的杂芳基或杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基或杂环基基团。

适当地，杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基环。

适当地，杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环基环。最合适地，杂环基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元环[例如吗啉基(例如4-吗啉基)、氧杂环丁烷、甲基氧杂环丁烷(例如3-甲基氧杂环丁烷)、吡咯烷酮(例如吡咯烷-2-酮)]。

合适地，芳基是苯基。

适当地，X如上文段(20)至(24)中的任一段所定义。最适当地，X如段(20)中所定义。

适当地，X如上文段(20)至(24a)中的任一段所定义。最适当地，X如上文段(20)或(24a)中所定义。

适当地，R1a、R1c和R1e如上文段(1)至(6)中的任一段所定义。最适当地，R1a、R1c和R1e如段(6)中所定义。

适当地，R1b、R1d和R1f如上文段(1)、(2)和段(7)至(15)中任一段所定义。最适当地，R1b、R1d和R1f如段(15)中所定义。

适当地，R1b、R1d和R1f如上文段(1)、(2)和段(6a)至(15a)中任一段所定义。最适当地，R1b、R1d和R1f如段(15a)中所定义。

适当地，R1b、R1d和R1f如上文段(14a)至(15c)中的任一段所定义。适当地，R1b、R1d和R1f如段(14d)至(15c)中的任一段所定义。适当地，R1b、R1d和R1f如段(15c)中所定义。

适当地，R1b、R1d和R1f如上文段(14a)至(15g)中的任一段所定义。适当地，R1b、R1d和R1f如段(14a)至(14g)中的任一段所定义。适当地，R1b、R1d和R1f如段(15d)至(15g)中的任一段所定义。最适当地，R1b、R1d和R1f如段(15g)中所定义。

适当地，R1a’如上文段(16)和(17)中所定义。最适当地，R1a’如上文段(17)中所定义。

适当地，R2a、R2b和R2c如上文段(18)和(19)中的任一段所定义。最适当地，R2a、R2b和R2c如段(19)中所定义。

适当地，Y如上文段(34)至(52)中的任一段所定义。适当地，Y如段(34)、(34a)、(36)、(39)、(40)、(43)和(50c)中所定义。适当地，Y如上文段(34a)或(43)中所定义。最适当地，Y如上文段(52a)中所定义。

适当地，n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义。最适当地，n如段(33)中所定义。

适当地，R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1如上文段(25)至(28)及段(30)至(31)中的任一段所定义。最适当地，R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1如段(28)中所定义。

适当地，R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义。最适当地，R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2如段(29)中所定义。

适当地，R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1和R3q1如上文段(25)至(28a)及段(30)至(31a)中的任一段所定义。最适当地，R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1和R3q1如段(28a)中所定义。

适当地，R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2和R3q2如上文段(25)、(25a)、(29)、(29a)(30)、(30a)、(31)和(31a)中的任一段所定义。最适当地，R3a2、R3b2、R3c2、R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2和R3q2如段(29a)中所定义。

适当地，R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1如上文段(25)至(28b)及段(30a)至(31b)中的任一段所定义。最适当地，R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1、R3o1、R3p1、R3q1、R3r1和R3s1如段(28b)中所定义。

适当地，R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2、R3q2、R3r2和R3s2如上文段(25)、(25a)、(25b)、(29)、(29a)、(29b)、(30)、(30a)、(30b)、(31)、(31a)和(31b)中的任一段所定义。最适当地，R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2、R3o2、R3p2、R3q2、R3r2和R3s2如段(29b)中所定义。

适当地，Z如上文段(104k)和(104)至(111b)中的任一段所定义。适当地，Z如上文段(104)至(111a)中的任一段所定义。适当地，Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。适当地，Z如段(104)至(106a)中的任一段所定义。适当地，Z如段(104)、(105a)和(106a)中所定义。最适当地，Z如段(104)至(106)中的任一段所定义。最适当地，Z如上文段(111b)中所定义。

适当地，R4如上文段(53)、(54)和(59)中的任一段所定义。最适当地，R4如段(54)中所定义。

适当地，R5如上文段(55)、(56)和(59)中的任一段所定义。最适当地，R5如段(56)中所定义。

适当地，R6如上文段(57)、(58)和(59)中的任一段所定义。最适当地，R6如段(58)中所定义。

适当地，A1如上文段(60)、(61)和(64)中的任一段所定义。最适当地，A1如段(61)中所定义。

适当地，A2如上文段(62)、(63)和(64)中的任一段所定义。最适当地，A1如段(63)中所定义。

适当地，R7如上文段(65)、(66)和(69)中的任一段所定义。最适当地，R7如段(66)中所定义。

适当地，R8如上文段(67)、(68)和(69)中的任一段所定义。最适当地，R8如段(68)中所定义。

适当地，A3如上文段(70)、(71)、(72)和(75)中的任一段所定义。最适当地，A3如段(71)中所定义。

适当地，A4如上文段(73)、(74)和(75)中的任一段所定义。最适当地，A4如段(74)中所定义。

适当地，A5如上文段(76)、(76a)、(76b)、(76c)、(77)和(81)中的任一段所定义。适当地，A5如上文段(76)、(77)和(81)中的任一段所定义。最适当地，A5如段(77)中所定义。

适当地，A6如上文段(78)至(81)中的任一段所定义。适当地，A6如段(79)中所定义。适当地，A6如段(78a)、(78b)、(78c)、(79a)和(79b)中所定义。最适当地，A6如段(79b)中所定义。

适当地，R9、R10和R11如段(82)至(83a)中的任一段所定义。适当地，R9、R10和R11如段(82)和(83)中所定义。

适当地，A7如上文段(84)至(85c)中的任一段所定义。适当地，A7如上文段(84)至(85)中的任一段所定义。

适当地，R4a如上文段(86)、(86a)、(87)和(92)中的任一段所定义。最适当地，R4a如段(87)中所定义。

适当地，R5a如上文段(88)、(89)和(92)中的任一段所定义。最适当地，R5a如段(89)中所定义。

适当地，R6a如上文段(90)至(92)中的任一段所定义。最适当地，R6a如段(91)中所定义。

适当地，A8如上文段(93)中的任一段所定义。

适当地，A9如上文段(94)中的任一段所定义。

适当地，R5b如上文段(95)和(96)中的任一段所定义。最适当地，R5b如段(96)中所定义。

适当地，R7a如上文段(97)、(97a)和(98)中的任一段所定义。最适当地，R7a如段(98)中所定义。

适当地，R7a如上文段(99)和(100)中的任一段所定义。最适当地，R8a如段(100)中所定义。

适当地，A10如上文段(102)中的任一段所定义。

适当地，A11如上文段(103)中的任一段所定义。

适当地，RZ1和RZ1a如上文段(104a)至(104d)中的任一段所定义。最适当地，RZ1和RZ1a如段(104d)中所定义。

适当地，RZ2和RZ2a如上文段(104e)至(104g)中的任一段所定义。最适当地，RZ2和RZ2a如段(104g)中所定义。

适当地，RZ3a如上文段(104h)至(104j)中的任一段所定义。最适当地，RZ3a如段(104j)中所定义。

在本发明化合物的特定基团中，Y如段(34)中所定义，即化合物具有如下所示的结构式(II)(式(1)的亚定义)：

其中，X、R3a1、R3a2、n和Z各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(II)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)至(24)中的任一段所定义，适当地，X如段(24a)中所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)和(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111b)中的任一段所定义。适当地，Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(II)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(II)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)、(21)或(22)中所定义，且R1b、R1d和R1f各自如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(II)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，且R1b如上文段(14a)至(14g)中的任一段所定义；适当地，R1b如上文段(14a)至(15g)中的任一段所定义。

适当地，R1b如上文段(15d)至(15g)中的任一段所定义。最适当地，R1b如段(15g)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(II)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，且R1b如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在本发明化合物的特定基团中，Y如段(36)中所定义，即化合物具有如下所示的结构式(III)(式(1)的亚定义)：

其中，X、R3b1、R3b2、n和Z各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(III)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)至(24)中的任一段所定义；

R3b1如上文段(25)至(28)和段(30)和(31)中的任一段所定义；

R3b2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(III)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)中所定义；

R3b1如上文段(28)中所定义；

R3b2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(III)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)、(21)或(22)中所定义，且R1b、R1d和R1f各自如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(III)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，且R1b如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在本发明化合物的特定基团中，X如段(20)中所定义，即化合物具有如下所示的结构式(IV)(式(I)的亚定义)：

其中R1a、R1b、R1a’、R2a、Y和Z各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(IV)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(1)、(2)、段(7)至(15a)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

Y如上文段(34)至(52)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(14a)至(14g)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

Y如上文段(34)至(52)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15)或(15a)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

Y如上文段(34)、(36)、(39)和(40)中所定义；且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(8a)至(8e)或(15a)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

Y如上文段(34)至(52)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(8e)或(15a)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

Y如上文段(34)、(36)、(39)和(40)中所定义；且

Z如上文段(104)至(111b)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(14a)至(14g)中的任一段所定义；更适当地，R1b如上文段(15a)至(15g)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

Y如上文段(34)至(52a)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111b)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(15d)、(15e)、(15f)或(15g)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

Y如上文段(34)、(34a)、(36)、(39)和(40)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111b)中的任一段所定义。

在式(IV)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15g)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

Y如上文段(34)、(36)、(39)和(40)中的任一段所定义；更适当地，Y如上文段(52a)中所定义；且

Z如上文段(111)至(111b)中的任一段所定义；更适当地，Z如上文段(111b)中所定义。

在本发明化合物的特定基团中，X如段(20)中所定义，且Y如段(34)中所定义，即，化合物具有如下所示的结构式(V)(式(I)的亚定义)：

其中R1a、R1b、R1a’、R2a、R3a1、R3a2、n和Z各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(V)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(1)、(2)和段(7)至(15g)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)和(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(V)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15)或(15a)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(V)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(8a)至(8e)或(15a)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)和(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(V)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(8e)或(15a)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(V)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15g)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104k)和(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(V)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(15g)中的任一段所定义；

R1a’如上文段(16)和(17)中所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)和(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104k)和(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(V)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15g)中所定义；

R1a’如上文段(17)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(111b)中所定义。

在本发明化合物的特定基团中，X如段(20)中所定义，R1a’如段(17)中所定义，且Y如段(36)中所定义，即，化合物具有如下所示的结构式(VI)(式(I)的亚定义)：

其中R1a、R1b、R2a、R3b1、R3b2、n和Z各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(VI)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(1)、(2)和段(7)至(15g)中的任一段所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

R3b1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3b2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104k)或(104)至(111)中的任一段所定义。

在式(VI)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15)或(15a)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3b1如上文段(28)中所定义；

R3b2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(VI)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(8a)至(8e)或(15a)中的任一段所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

R3b1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3b2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(104)至(111b)中的任一段所定义。

在式(VI)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(8e)或(15a)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3b1如上文段(28)中所定义；

R3b2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104)至(106)中的任一段所定义。

在式(VI)化合物的一个实施方案中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15)至(15g)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3b1如上文段(28)中所定义；

R3b2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(104k)、(104)至(106a)和(111)至(111b)中的任一段所定义。

在式(VI)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(1)至(6)中的任一段所定义；

R1b如上文段(15)至(15g)中的任一段所定义；

R2a如上文段(18)至(19)中的任一段所定义；

R3b1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3b2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；且

Z如上文段(105)至(106a)和(111b)中的任一段所定义。

在式(VI)化合物的特定基团中：

R1a如上文段(6)中所定义；

R1b如上文段(15g)中所定义；

R2a如上文段(19)中所定义；

R3b1如上文段(28)中所定义；

R3b2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义，且

Z如上文段(111b)中所定义。

在本发明化合物的特定基团中，Y如段(34)中所定义，且Z如段(106)中所定义，即，化合物具有如下所示的结构式(VII)(式(I)的亚定义)：

其中X、R3a1、R3a2、n、A5和A6各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(VII)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)至(24)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；

A5如上文段(76)、(77)和(81)中的任一段所定义；且

A6如上文段(78)至(81)中的任一段所定义。

在式(VII)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义；

A5如上文段(77)中所定义；

A6如上文段(79)中所定义或者A6如上文段(79a)中所定义。

在式(VII)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)至(22)中的任一段所定义，且R1b、R1d和R1f各自如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；

A5如上文段(76)、(77)和(81)中的任一段所定义；且

A6如上文段(78)至(81)中的任一段所定义。

在式(VII)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，且R1b如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义；

A5如上文段(77)中所定义；

A6如上文段(79)中所定义。

在式(VII)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，R1a、R1b、R1a’和R2a是氢；且R1b如上文段(15e)至(15g)中的任一段所定义，

适当地，R1b如段(15g)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义；

A3如上文段(71)中所定义；

A4如上文段(74)中所定义；

R7如上文段(66)中所定义；且

R8如上文段(68)中所定义。

在本发明化合物的特定基团中，Y如段(34)中所定义，且Z如段(105)中所定义，即，化合物具有如下所示的结构式(VIII)(式(I)的亚定义)：

其中X、R3a1、R3a2、n、A3、A4、R7和R8各自具有本文定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐。

在式(VIII)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)至(24)和(24a)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；

A3如上文段(70)、(71)、(72)和(75)中的任一段所定义；

A4如上文段(73)至(75)中的任一段所定义；

R7如上文段(65)、(66)和(69)中的任一段所定义；且

R8如上文段(67)、(68)和(69)中的任一段所定义。

在式(VIII)化合物的一个实施方案中：

X如上文段(20)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义；

A3如上文段(71)中所定义；

A4如上文段(74)中所定义；

R7如上文段(66)中所定义；且

R8如上文段(68)中所定义。

在式(VIII)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)至(22)中的任一段所定义，且R1b、R1d和R1f各自如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(25)至(28)和段(30)至(31)中的任一段所定义；

R3a2如上文段(25)、(29)、(30)和(31)中的任一段所定义；

n如上文段(32)及(33)中的任一段所定义；

A3如上文段(70)、(71)、(72)和(75)中的任一段所定义；

A4如上文段(73)至(75)中的任一段所定义；

R7如上文段(65)、(66)和(69)中的任一段所定义；且

R8如上文段(67)、(68)和(69)中的任一段所定义。

在式(VIII)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，且R1b如上文段(8a)至(8e)中的任一段所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义；

A3如上文段(71)中所定义；

A4如上文段(74)中所定义；

R7如上文段(66)中所定义；且

R8如上文段(68)中所定义。

在式(VIII)化合物的特定基团中：

X如上文段(20)中所定义，R1a、R1b、R1a’和R2a是氢；且R1b如上文段(15e)至(15g)中的任一段所定义，适当地，R1b如段(15g)中所定义；

R3a1如上文段(28)中所定义；

R3a2如上文段(29)中所定义；

n如上文段(33)中所定义；

A3如上文段(71)中所定义；

A4如上文段(74)中所定义；

R7如上文段(66)中所定义；且

R8如上文段(68)中所定义。

本发明的具体化合物包括本申请中举例说明的任何化合物或其药学上可接受的盐，特别是下列任何一种：

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-乙炔基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-甲氧基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；

7-氯-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(2-羟基-1-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}乙基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-(3-{咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-1H-吲唑；N-[(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}咪唑[1,2a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；N-{[6-(1H-吡唑-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[[6-(3-氯苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(吡啶-3-基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(乙酰胺基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯；

{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯盐酸盐；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-环丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；和

2-(1H-吲唑-4-基)-5-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑。

本发明的具体化合物包括本申请中举例说明的任何化合物或其药学上可接受的盐，特别是下列任何一种：

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-乙炔基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-甲氧基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；

7-氯-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(2-羟基-1-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}乙基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-(3-{咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-1H-吲唑；

N-[(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}咪唑[1,2a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1H-吡唑-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[[6-(3-氯苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(吡啶-3-基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(乙酰胺基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯；

{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯盐酸盐；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-环丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

2-(1H-吲唑-4-基)-5-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑；

N-{[6-(2-氨基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基N-(2-{2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}乙基)氨基甲酸酯；

N-苄基-2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

7-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

6-氨基-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；

N-({6-[(苄氧基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-7-氟-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

8-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-溴-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]喹啉-3-甲酰胺；

N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]乙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

6-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-[5-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1,3,4-噻唑-2-基]-1H-吲唑；

4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

N-[(6-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氯苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[苄基(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基丙烷-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(4,4,4-三氟丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-4-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3,3,3-三氟丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3-环丙基苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(3-苯基吡咯烷-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基环丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基3-{[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸酯；

N-{[6-({[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基2-{[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸酯；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环丙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3,3-二氟环丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4,4-二氟环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[({双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(氧杂环戊烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

甲基3-甲基-2-[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]丁酸酯；

N-[(6-{[(噁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(叔丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(二乙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(吡咯烷-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(二环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[({螺[2.2]戊烷-1-基}甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(5,5-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4,4-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基环戊基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(丙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(叔丁氧基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(噁烷-2-基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2,2-二氟环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(2,2-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,3,3-三甲基丁烷-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[({[1,1’-双(环丙烷)]-1-基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环戊基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

甲基1-({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)哌啶-3-羧酸酯；

N-[(6-{[(2-氟-2-甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-羟基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环戊基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二氟环戊基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(3,3-二氟环丁基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(1r,3r)-3-氟环丁基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[2-(苄基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[2-(环己基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(苯基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(氮杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氯苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(7-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(7-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]环丙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(2-氨基-3-苯基丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

(环己基甲基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

N-(环己基甲基)-2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基][(3,3-二氟环丁基)甲基]胺；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基](2,2-二甲基丙基)胺；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基](环己基甲基)胺；

6-溴-4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇；

(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

((环己基甲基)[1-(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]胺；

(2,2-二甲基丙基)({2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)胺；

{2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲醇；

N-({6-[(3R,5S)-5-叔丁基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-叔丁基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({6-[4-(2,2-二甲基丙基)吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-甲基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；和

N-{[6-(9-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

本发明的具体化合物包括本申请中举例说明的任何化合物或其药学上可接受的盐，特别是下列任何一种：

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-乙炔基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-甲氧基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；

7-氯-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(2-羟基-1-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}乙基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-(3-{咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-1H-吲唑；

N-[(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}咪唑[1,2a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1H-吡唑-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[[6-(3-氯苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(吡啶-3-基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(乙酰胺基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯；

{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯盐酸盐；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-环丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

2-(1H-吲唑-4-基)-5-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑；

N-{[6-(2-氨基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基N-(2-{2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}乙基)氨基甲酸酯；

N-苄基-2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

7-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

6-氨基-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；

N-({6-[(苄氧基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-7-氟-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

8-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-溴-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]喹啉-3-甲酰胺；

N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]乙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

6-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-[5-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1,3,4-噻唑-2-基]-1H-吲唑；

4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

N-[(6-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氯苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[苄基(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基丙烷-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(4,4,4-三氟丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-4-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3,3,3-三氟丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3-环丙基苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(3-苯基吡咯烷-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基环丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基3-{[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸酯；

N-{[6-({[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基2-{[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸酯；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环丙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3,3-二氟环丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4,4-二氟环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[({双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(氧杂环戊烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

甲基3-甲基-2-[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]丁酸酯；

N-[(6-{[(噁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(叔丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(二乙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(吡咯烷-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(二环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[({螺[2.2]戊烷-1-基}甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(5,5-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4,4-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基环戊基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(丙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(叔丁氧基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(噁烷-2-基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2,2-二氟环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(2,2-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,3,3-三甲基丁烷-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[({[1,1’-双(环丙烷)]-1-基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环戊基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

甲基1-({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)哌啶-3-羧酸酯；

N-[(6-{[(2-氟-2-甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-羟基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环戊基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二氟环戊基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(3,3-二氟环丁基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(1r,3r)-3-氟环丁基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[2-(苄基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[2-(环己基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(苯基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(氮杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-色烯-2-甲酰胺；N-{[6-({[(4-氯苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；N-{[6-({[(1-甲基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(7-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(7-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]环丙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(2-氨基-3-苯基丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

(环己基甲基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

N-(环己基甲基)-2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基][(3,3-二氟环丁基)甲基]胺；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基](2,2-二甲基丙基)胺；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基](环己基甲基)胺；

6-溴-4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇；

(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

((环己基甲基)[1-(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]胺；

(2,2-二甲基丙基)({2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)胺；

{2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲醇；

N-({6-[(3R,5S)-5-叔丁基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-叔丁基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({6-[4-(2,2-二甲基丙基)吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-甲基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(9-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-酚

4-[1-[[6-[[(1-羟基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-酚

1-[[[2-[[4-(5-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

1-[[[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(5-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

4-[1-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-3-胺

N-[[6-[[(1-甲氧基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(1,4-氧氮杂环庚-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(2-氰基-2-甲基-丙基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

4-氧代-N-[[6-[(螺[3.3]庚烷-2-基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

4-氧代-N-[[6-[(螺[2.3]己烷-5-基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[(1-双环[1.1.1]戊烷基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

4-氧代-N-[[6-[(螺[2.3]己烷-2-基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(2-甲氧基-2-甲基-丙基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(1-甲基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(丁基氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(1-羟基环戊基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[(2-甲基丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[(2-环丁基乙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(1-羟基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[(2-羟基丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(3-甲基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(3,3-二甲基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[(2,2-二甲基丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[[(2S)-2-甲基丁基]氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

1-[[[2-[[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环己醇

1-[[[2-[[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

1-[2-[[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(环丁基甲基)甲胺

4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-羧酸

4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-甲酰胺

4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-N,N-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺

[4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-基]-吗啉-甲酮

4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-N-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺

1-[2-[[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(环丁基甲基)甲胺

1-[[[2-[[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

N-[[2-[[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-2,2-二甲基-丙烷-1-胺

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

1-[[[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环己醇

N-(环己基甲基)-1-[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

1-[[[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

1-[[[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环戊胺

N-[[6-[(4,4-二甲基-1-哌啶基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-氟-4-氧代-色烯-2-甲酰胺

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(6-吗啉-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

6-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N-[[6-[(4,4-二甲基-1-哌啶基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺

N-[[6-[1-(环丁基甲基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[1-[双(环丁基甲基)氨基]-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

1-[2-[[4-(7-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(环丁基甲基)甲胺

1-[[[2-[[4-(7-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

[2-[[4-(6-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(6-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

1-[[[2-[[4-(6-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

N-(环己基甲基)-1-[2-[[4-(6-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

N-[[2-[[4-(6-环丙基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-2,2-二甲基-丙烷-1-胺

N-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

N-(环己基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

1-[[[2-[[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

1-[[[2-[[4-(1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环己醇

2-[[4-(1H-吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶

N-[[6-[2-氰基-1-(环丁基甲基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(6-甲基吗啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(7-溴-9-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

4-氧代-N-[(6-哌嗪-2-基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺N-[[6-(6-环己基-4-氧代-2-哌啶基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

1-[2-(1H-吲唑-4-基)噻唑-5-基]-1-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙醇

2-[[1-(1H-吲唑-4-基)三唑-4-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶

N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1-[2-[[1-(1H-吲唑-4-基)三唑-4-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-腈

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

N-[[6-[[乙酰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-(环丁基甲基)-1-[2-[[3-(1H-吲唑-4-基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

2-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

N-[[6-[(2-双环[2.2.1]庚-5-烯基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[[(1R,2R,4S)-降冰片烷-2-基]甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[[(1R,2S,4S)-降冰片烷-2-基]甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-(2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

N-[[6-[[(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

4-氧代-N-[[6-[[[rac-(1S,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

4-氧代-N-[[6-[[[rac-(1S,2R,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；和

N-[(1-甲氧基环丁基)甲基]-1-[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺。

通常选择构成式(I)化合物的各种官能团和取代基，使得式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量小于900，例如小于800，或小于750，或小于700，或小于650。更优选地，分子量小于600，例如为550或更小。

本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸甲烷磺酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐)。

具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合，可能有一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述，或由分子旋转偏振光平面的方式描述，并称为右旋或左旋(即，分别为( )或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或以其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这类化合物可以作为单独的(R)-立体异构体或(S)-立体异构体或其混合物生产。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括单个对映异构体及其混合物(外消旋或其他形式)。立体化学的测定方法和立体异构体的分离是本领域众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry”第4章，第四版，J.March，John Wiley和Sons，New York，2001中的讨论)，例如通过由光学活性起始材料合成或通过消旋形式的解析。本发明的某些化合物可以具有几何异构中心(E异构体和Z异构体)。应当理解，本发明包括具有抗增殖活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。

本发明还涵盖本文定义的本发明的化合物，其包含一个或多个同位素取代。例如，H可以是任何同位素形式，包括¹H、²H(D)和³H(T)；C可以是任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以是任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。

还应理解，某些式(I)化合物(及式(II)、(III)和(IV)化合物)可以以溶剂化和未溶剂化形式存在，例如水合形式。应理解，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这些溶剂化形式。

还应理解，某些式(I)化合物(及式(II)、(III)和(IV)化合物)可以表现出多晶型，并且本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这些形式。

式(I)化合物(及式(II)、(III)和(IV)化合物)可以以多种不同的互变异构形式存在，并且对式I化合物的提及包括所有这些形式。为避免疑问，如果化合物可以以几种互变异构形式之一存在，并且只具体描述或示出了一种，则式(I)仍然包含所有其他互变异构形式。互变异构形式的实例包括酮-、烯醇-和烯醇盐形式，例如，以下互变异构对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸式硝基(aci-nitro)。

含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式(I)化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几种胺官能团时，可以氧化一个或多于一个氮原子以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可通过用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley Interscience，页。更特别地，可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的方法制备N-氧化物，其中胺化合物例如在惰性溶剂(如二氯甲烷)中与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应。

式(I)化合物可以以前药形式施用，该前药在人体或动物体内分解以释放本发明化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有可以连接性质修饰基团的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物，其可以在式(I)化合物中的羧基基团或羟基基团上形成，和体内可裂解的酰胺衍生物，其可以在式(I)化合物中的羧基基团或氨基基团上形成。

因此，本发明包括可以通过有机合成获得，和可以通过裂解其前药而在人体或动物体内获得的上述定义的式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方法生产的式(I)化合物，以及通过前体化合物的代谢在人体或动物体内生成的那些化合物，即式(I)化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。

式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断适合于对人体或动物体施用而没有不希望的药理学活性且没有过度毒性的前药。

多种形式的前药已经描述于，例如下列文件中：-

a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；

b)Design of Pro-drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991)；

d)H.Bundgaard,AdvancedDrug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；

e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；

f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；

g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14；and

h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。

具有羧基基团的式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酯。含有羧基基团的式(I)化合物的体内可裂解的酯是，例如，在人体或动物体内裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷基酯如甲基、乙基和叔丁基、C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯、C3-8环烷基羰氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰氧基甲基和1-环己基羰氧基乙基酯、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲基酯(dioxolenylmethyl)如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基甲基酯和C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰氧基甲基和1-甲氧基羰氧基乙基酯。

具有羟基基团的式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酯或醚。含有羟基基团的式(I)化合物的体内可裂解的酯或醚是，例如，在人体或动物体内裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。用于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。用于羟基基团的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团、C1-10烷氧基羰基基团如乙氧基羰基、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。用于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。

具有羧基基团的式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酰胺，例如，用胺如氨、C1-4烷基胺如甲基胺、(C1-4烷基)2胺如二甲基胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。

具有氨基基团的式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括，例如，与C1-10烷酰基基团如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。

式(I)化合物的体内作用可部分地由施用式(I)化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥。如上所述，式(I)化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢发挥。

尽管本发明可以通过任选的、优选的或合适的特征或以其他方式根据特定实施方案涉及本文中定义的任何化合物或特定的化合物组，但是本发明还可以涉及明确排除所述任选的、优选的或合适的特征或特定实施方案的任何化合物或特定的化合物组。

适当地，本发明排除不具有本文定义的生物活性的任何单个化合物。

合成

本发明的化合物可以通过本领域已知的任何合适的技术制备。制备这些化合物的具体方法在所附实施例中进一步描述。

在本文描述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的任何参考合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，可以由本领域技术人员选择。

有机合成领域的技术人员应理解，分子的各个部分上存在的官能度必须与所使用的试剂和反应条件相容。

应当理解，在本文定义的方法中合成本发明化合物的过程中，或在某些起始原料的合成过程中，可能希望保护某些取代基团以防止其不希望的反应。熟练的化学家将理解何时需要这种保护，以及如何将这种保护基团放置到位，然后再除去。

关于保护基团的实例，参见关于该主题的许多一般教科书之一，例如，Theodora Green的‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商：John Wiley&Sons)。可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的适合于除去所讨论的保护基团的任何方便的方法除去保护基团，选择这样的方法以实现保护基团的去除，而最低程度地影响分子中其他地方的基团。

因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基之类的基团，可能需要在本文提及的某些反应中保护该基团。

举例来说，用于氨基或烷基氨基基团的合适的保护基团是，例如，酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基，或芳酰基基团，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过例如用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如锂或氢氧化钠进行水解来除去酰基基团例如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。或者，可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去酰基基团如叔丁氧基羰基基团，并且可以例如通过经催化剂例如钯碳进行氢化，或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去芳基甲氧基羰基基团例如苄氧基羰基基团。伯氨基基团的合适的替代性保护基团是例如邻苯二甲酰基基团，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。

羟基基团的合适的保护基团是，例如，酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基，芳酰基基团，例如苯甲酰基，或芳基甲基基团，例如苄基。上述保护基团的脱保护条件将必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以例如通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如锂、氢氧化钠或氨进行水解，来除去酰基基团，例如烷酰基或芳酰基基团。或者，可以例如通过经催化剂如钯碳进行氢化来除去芳基甲基基团如苄基基团。

羧基基团的合适的保护基团是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基基团，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠进行水解来除去，或者例如是叔丁基基团，其可以例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或者例如是苄基基团，其可以例如通过经催化剂如钯碳进行氢化来除去。

树脂也可以用作保护基团。

用于合成式I化合物的方法将根据可变基团的性质而变化。它们的合适的制备方法在所附实施例中进一步描述。

一旦通过本文定义的任何一种方法合成了式I化合物，该方法可以进一步包括以下附加步骤：

(i)除去存在的任何保护基团；

(ii)将式I化合物转化为另一种式I化合物；

(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或

(iv)形成其前药。

得到的式I化合物可以用本领域熟知的技术分离和纯化。

生物活性

在随附的实施例部分中描述的METTL3酶和细胞测定可用于测量本发明化合物的药理作用。

尽管如预期的，式I化合物的药理学性质随结构变化而变化，但发现本发明化合物在这些METTL3测定中是有活性的。

一般而言，本发明的化合物在本文所述的METTL3酶测定中显示IC50为10μM或更低，本发明的优选化合物显示IC50为5μM或更低，本发明的最优选化合物显示IC50为2μM或更低。

在实施例部分中描述的METTL3细胞测定中，式(I)化合物适宜地具有小于10μM的活性，本发明的优选化合物表现出5μM或更低的IC50，本发明的最优选化合物表现出2μM或更低的活性。

药物组合物

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适用于外部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适用于通过吸入施用的形式(例如细碎粉末或液体气溶胶)、适用于通过吹入施用的形式(例如细碎粉末)或适用于肠胃外施用的形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水溶液或油溶液或用于直肠给药的栓剂)。

本发明的组合物可通过常规方法使用本领域熟知的常规药物赋形剂获得。因此，用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

用于治疗的本发明化合物的有效量是足以治疗或预防增殖性病症和/或治疗或预防本文所指的自身免疫性疾病、减缓其进展和/或减轻与所述病况和/或疾病相关的症状的量。

与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然会根据所治疗的个体和特定施用途径而变化。例如，用于口服施用于人的制剂通常含有例如0.5mg至0.5g与适当且方便量的赋形剂复合的活性剂(更适当地0.5至100mg，例如1至30mg)，所述赋形剂可以为总组合物重量的约5％至约98％。

用于式(I)化合物的治疗或预防目的的剂量大小将理所当然地根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据众所周知的医学原则而变化。

在将本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用使得每日剂量在例如0.1mg/kg至75mg/kg体重的范围内，如果需要，以分剂量给予。通常，当采用肠胃外途径时，将施用较低剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，通常使用的剂量范围为例如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，对于吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重的剂量。口服施用也可以是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。

治疗用途和应用

本发明提供了起METTL3活性抑制剂作用的化合物。

因此，本发明提供了一种体外或体内抑制METTL3活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物接触。

本发明还提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗其中涉及METTL3活性的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。合适地，其中涉及METTL3活性的疾病或病症是癌症，例如肺癌、肾癌、实体器官癌、胰腺癌(pancreactic cancer)或白血病、二型糖尿病病、神经精神行为病症或抑郁症。

本发明提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐接触。

本发明提供了一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。适当地，癌症是肺癌、肾癌、实体器官癌、胰腺癌或白血病，适当地是AML白血病或慢性髓性白血病。

本发明提供了一种治疗白血病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明提供了一种治疗AML白血病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明提供了一种治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。合适地，自身免疫性疾病是结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、肝硬化或皮炎。

本发明提供了一种治疗神经性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明提供了一种治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗增殖性病症。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗癌症。在一个特定的实施方案中，癌症是人类癌症。适当地，癌症是肺癌、肾癌、实体器官癌、胰腺癌或白血病，适当地是AML白血病或慢性髓性白血病。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗白血病。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗AML白血病。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于抑制METTL3活性。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。合适地，自身免疫性疾病是结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、肝硬化或皮炎。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗神经性疾病。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗感染性疾病。

本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物，其用于治疗炎性疾病。

本发明提供了用于治疗其中涉及METTL3活性的疾病或病症的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐。合适地，其中涉及METTL3活性的疾病或病症是癌症，例如肺癌、肾癌、实体器官癌、胰腺癌或白血病、二型糖尿病病、神经精神行为病症或抑郁症。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。适宜地，所述药物用于治疗人类癌症。适当地，癌症是肺癌、肾癌、实体器官癌、胰腺癌或白血病，适当地是AML白血病或慢性髓性白血病。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗白血病的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗AML白血病的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。合适地，自身免疫性疾病是结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、肝硬化或皮炎。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疾病的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于抑制METTL3活性的药物中的用途。

本发明提供如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中涉及METTL3活性的疾病或病症的药物中的用途。合适地，其中涉及METTL3活性的疾病或病症是癌症，例如肺癌、肾癌、实体器官癌、胰腺癌或白血病、二型糖尿病病、神经精神行为病症或抑郁症。

术语“增殖性病症”在本文中可互换使用，涉及不希望的或不受控制的过度或异常细胞的细胞增殖，这是不希望的，例如肿瘤或增生性生长，无论是体外还是体内。增殖性病症的实例包括但不限于恶性前期和恶性细胞增殖，包括但不限于恶性赘瘤和肿瘤、癌症、白血病、银屑病、骨病、纤维增殖性病症(例如，结缔组织的)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑和皮肤。

本发明化合物的抗增殖作用在人类癌症的治疗中具有特别的应用(由于它们对METTL3活性的抑制)。

抗癌作用可通过一种或多种机制产生，包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其起源扩散)、抑制侵袭(肿瘤细胞扩散到邻近的正常结构中)或促进凋亡(程序性细胞死亡)。

在本发明的一个具体实施方案中，待治疗的增殖性病症是癌症。

施用途径

本发明化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用于受试者，无论是全身地/外周地还是局部地(即，在所需作用的部位)。

施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；颊；舌下；透皮(包括例如贴剂、膏药等)；透粘膜(包括例如，贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷雾)；眼睛(例如滴眼剂)；肺部(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如通过气溶胶，例如通过口腔或鼻子)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、包膜下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入贮库或贮存器，例如皮下或肌肉内。

组合疗法

上文定义的抗增殖治疗治疗可以作为单一疗法应用，或者除了本发明化合物之外，还可以包括常规手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或多种：-

(i)用于医学肿瘤学的其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉醇、泰索帝和Polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂(cytostatic agent)，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen)，氟维司群(fulvestrant)，托瑞米芬(toremifene)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)和吲哚昔芬(iodoxyfene))，抗雄激素药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)，氟他胺(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))，孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)，来曲唑(letrozole)，伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂如非那甾胺(finasteride)；

(iii)抗侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂、如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或肝素酶抗体]；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[Herceptin^TM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替比法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin^TM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、例如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑制素)]；

(vi)血管损伤剂如考布他汀A4(Combretastatin A4)和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦；

(viii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，例如ISIS 2503——一种抗ras反义疗法；

(ix)基因治疗方法，包括例如替代异常基因的方法，例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因导向酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，如多药耐药基因疗法；

(x)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如转染细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，降低T细胞无能的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法；和

(xi)用于治疗AML白血病的药剂，包括例如阿糖胞苷、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂或IDH1/2抑制剂。

在一个具体实施方案中，除了本发明化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。

这种联合治疗可以通过同时、依次或分开给药治疗物的各个组分来实现。这种组合产品使用上文所述剂量范围内的本发明化合物和其批准剂量范围内的其它药物活性剂。

根据本发明的该方面，提供了一种用于治疗癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合物，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和另一种抗肿瘤剂。

根据本发明的该方面，提供了一种用于治疗增殖性疾病，例如癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合物，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及上文列出的任意一种抗肿瘤剂。

在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其与另一种抗肿瘤剂组合用于治疗癌症，所述另一种抗肿瘤剂任选地选自上文列出的一种。

本文中，在使用术语“组合”时，应理解这是指同时、分开或依次施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指分开施用。在本发明的另一方面，“组合”是指依次施用。当施用是依次或分开时，施用第二组分的延迟不应该失去该组合物的有益效果。

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐，与抗肿瘤剂(任选地选自上文所列的一种)组合，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗组合，其包含如本文所定义的化合物和另一种用于治疗AML白血病的药剂，例如阿糖胞苷、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂或IDH1/2抑制剂。

实施例

实施例中使用了以下缩写：

HATU-[二甲基氨基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐

DIPEA-N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺

DEAD-二乙基偶氮二羧酸酯

DMF-二甲基甲酰胺

RT-保留时间

相分离柱-Telos相分离器6mL

实施例1：表征方法

使用了以下高效液相色谱方法：

方法1：

方法2：

方法3：

方法4：

使用了以下LCMS方法：

LCMS方法A是指低pH分析，使用由0.1％甲酸在5-100％梯度的MeCN水溶液中组成的流动相，经过1.2min，流速为1.2mL/min。固定相由Kinetex Core-Shell C18，2.1mmx50mm，5μm组成。实验在40℃下进行。

LCMS方法B是指高pH分析，使用由2mM碳酸氢铵(缓冲至pH10)在5-100％梯度的MeCN水溶液中组成的流动相，经过2.1min，流速为1.0mL/min。固定相由Phenomenex Gemini-NX C18,2.0x50mm，3μm组成。实验在40℃下进行。

LCMS方法C是指高pH分析，使用由2mM碳酸氢铵(缓冲至pH10)在5-100％梯度的MeCN水溶液中组成的流动相，经过5.8min，流速为0.6mL/min。固定相由WatersBEH^TM C18,2.1x100mm,1.7μm组成。实验在40℃下进行。

LCMS方法D是指高pH分析，使用由2mM碳酸氢铵(缓冲至pH10)在5-100％梯度的MeCN水溶液中组成的流动相，经过5.9min，流速为0.6mL/min。固定相由Phenomenex Gemini–NX C18,2.0x100mm,3μm组成。实验在40℃下进行。

LCMS方法E是指低pH分析，使用由0.1％甲酸在5-100％梯度的MeCN水溶液中组成的流动相，经过5.3min，流速为0.6mL/min。固定相由Phenomenex Kinetix-XB C18,2.1mm x 100mm,1.7μm组成。实验在40℃下进行。

LCMS方法F是指高pH分析，使用由2mM碳酸氢铵(缓冲至pH10)在5-100％梯度的MeCN水溶液中组成的流动相，经过0.75min，流速为1.0mL/min。固定相由WatersBEH^TM C18,2.1x100mm,1.7μm组成。实验在40℃下进行。

方法G是指低pH分析，使用由0.1％甲酸水溶液(pH＝2.70)在3-100％梯度的0.1％甲酸的水：乙腈(10:90)溶液中组成的流动相，经过3.00min，流速为0.8mL/min。固定相由C18,50*2.1mm,1.6μm柱组成。实验在35℃下进行。

方法H是指高pH分析，使用由5mM碳酸氢铵(pH 7.35)在梯度MeCN水溶液中组成的流动相，经过3.0min，流速为0.5mL/min。固定相由C18,50*2.1mm,2.5μm组成。实验在35℃下进行。

方法I是指高pH分析，使用由5mM碳酸氢铵(pH 7.35)在梯度MeCN水溶液中组成的流动相，经过3.0min，流速为0.5mL/min。固定相由C18,50*2.1mm,2.5μm组成。实验在35℃下进行。

使用了以下制备型HPLC方法：

制备型方法A是指低pH纯化，使用由0.1％甲酸在10-95％梯度的MeCN水溶液中构成的流动相，经过14.4min，流速为40mL/min。固定相由Waters Sunfire C18,30x 100mm,10μm组成。

制备型方法B是指高pH纯化，使用由0.2％氢氧化铵在30-95％梯度的MeCN水溶液中构成的流动相，经过10min，流速为40mL/min。固定相由Waters XBridge^TM C18 OBD^TM,30x 100mm,10μm组成。

实施例2：化学合成和表征

中间体1：6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-羧酸的合成

步骤1：甲基6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-羧酸酯

将甲基6-溴-1H-吲唑-4-羧酸酯(1.0g，3.92mmol)和TsOH.H2O(75mg，0.39mmol)在DCM(40ml)中合并，并加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.07ml，11.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，在此期间混合物变暗。将混合物用碳酸氢钠水溶液(饱和，100ml)猝灭，并将混合物剧烈搅拌5分钟。分离各相，水相用DCM(3x 80ml)萃取，将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 50g，用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(1.26g，92％)，为白色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝338.9/340.9(M H) ,RT＝1.34min.

步骤2：6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-羧酸

将甲基6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-羧酸酯(600mg，1.77mol)在THF(10ml)和水(10ml)中的溶液用氢氧化锂(132mg，5.31mmol)处理，并将混合物在60℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。用水(10ml)稀释残留物，并用1M HCl(aq)酸化至～pH1。然后用氯仿/异丙醇(3：1，4x 30ml)萃取混合物，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(566mg，97％)，为白色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝324.9/326.9(M H) ,RT＝1.14min.

中间体2：1-四氢吡喃-2-基-6-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)吲唑-4-羧酸的合成

步骤1：甲基1-四氢吡喃-2-基-6-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)吲唑-4-羧酸酯

将甲基6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-羧酸酯中间体1步骤1(300mg，0.88mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(295mg，1.06mmol)和K2CO3水溶液(1.2M，2.21ml，2.65mmol)在1,4-二噁烷(6ml)中合并，并将混合物用氮气喷射5分钟。加入1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二氯钯[Pd-118](58mg，0.09mmol)，并将混合物再喷射5分钟。将容器密封，并将混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(4x 30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 25g，用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(291mg，79％)，为黄色泡沫。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝433.1(M H) ,RT＝1.29min.

步骤2：使用中间体1步骤2所述的方法制备标题化合物，得到(175mg，62％)，为灰白色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝395.15(M H) ,RT＝1.11min.

中间体3：6-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-羧酸的合成

步骤1：甲基1-四氢吡喃-2-基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吲唑-4-羧酸酯

将甲基6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-羧酸酯(500mg，1.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(104mg，0.15mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)和三乙基胺(1.03ml，7.37mmol)在DMF(3ml)中合并，并将混合物用氮气喷射5分钟。加入乙炔基(三甲基)硅烷(1.0ml，7.37mmol)，短暂喷射混合物，密封容器。将混合物在100℃下加热2.5h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(5×50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化[Biotage 50g，用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱]，得到标题化合物(553mg，99％收率)，为浅棕色油状物。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝357.1(M H) ,RT＝1.54min.

步骤2：使用中间体1步骤2中所描述的方法，由甲基1-四氢吡喃-2-基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吲唑-4-羧酸酯制备标题化合物，得到浅棕色固体(342mg，75％)。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝270.95(M H) ,RT＝1.10min.

中间体4：4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸盐酸盐的合成

将甲基4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯[Tetrahedron(2014),70(17),2761-2765](5g，24.5mmol)在THF(150ml)中的悬浮液用三甲基硅烷醇钾(6.28g，49.0mmol)处理，将混合物在回流下加热1小时，然后加入HCl溶液(4M HCl的二噁烷溶液，15ml)，并继续加热15分钟，然后冷却至室温。过滤收集固体，用乙醚洗涤，抽干，得到标题化合物(7.98g，86％)，为淡黄色固体，含～40％残余KCl。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝191.2(M H) ,RT＝0.23min.

中间体5：8-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸的合成

步骤1：甲基8-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯

将4-甲氧基吡啶-2-胺(2g，16.1mmol)在水(150ml)中的悬浮液剧烈搅拌，同时缓慢加入二甲基丁-2-炔二酸酯(2.38ml，19.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。用DCM(100ml)稀释反应混合物，并在室温下静置过夜。分离各相，水相用DCM(2x 80ml)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发成残留物，残留物通过硅胶色谱纯化[Biotage 50g，用50-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱]，得到粗物质，用乙酸乙酯/庚烷研磨。过滤收集固体并用庚烷洗涤，得到标题化合物(850mg，23％)，为米色固体。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝235.2(M H) ,RT＝1.20min.

步骤2：使用中间体1步骤2中所描述的方法，由甲基8-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯制备标题化合物，得到白色固体(535mg，67％)。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝221.2(M H) ,RT＝0.31min.

中间体6：7-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸的合成

使用中间体1步骤2中所描述的方法，由甲基7-氯-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯[Tetrahedron(2014),70(17),2761-2765]制备标题化合物，得到淡黄色固体(195mg，51％)。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝225.1(M H) ,RT＝0.31min.

中间体7：{7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺的合成

步骤1：2-[(7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]异吲哚啉-1,3-二酮

将4-溴吡啶-2-胺(2g，11.6mmol)和2-(3-溴-2-氧代-丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.26g，11.6mmol)(US7105508,2006)在乙醇(40ml)中的悬浮液在回流下加热3小时，在此期间材料缓慢溶解，然后缓慢沉淀。将混合物冷却至室温，过滤收集固体，先后用MeOH和乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.09g，51％)，为白色固体。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝356.1/358.1(M H) ,RT＝1.49min.

步骤2：{7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺

将2-[(7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(3.09g，5.89mmol)和水合肼(2.9ml，59.0mmol)在乙醇(40ml)中合并，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集固体，并将滤液静置过夜。通过过滤收集更多固体。将滤液直接蒸发到硅胶(kp-NH)上，将固体沉淀到kp-NH硅胶短塞上，将系统用10％MeOH/DCM洗脱。蒸发洗脱剂，得到标题化合物(1.09g，72％收率)，为淡黄色固体

LCMS方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝226.1/228.1(M H) ,RT＝1.25min.

中间体8：{6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺的合成

步骤1：6-氯-2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶

将5-氯吡啶-2-胺(1.0g，7.78mmol)和1,3-二氯丙-2-酮(0.71mL，7.8mmol)在乙醇(7.4mL)中的悬浮液加热至80℃保持3小时。将混合物冷却至室温，并在真空下蒸发至干。残留物用碳酸氢钠(饱和，20mL)稀释，并用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机物在真空下蒸发，残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage；50gKPNH，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(435mg，28％收率％)，为橙色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝200.85(M H) ,RT＝0.64min.

步骤2：(6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺

将6-氯-2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶(750mg，3.73mmol)在氨溶液(7M溶于甲醇，5.3mL，37.3mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时，并在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，静置两天，然后在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化[Biotage；KP-NH 28g，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱]，得到标题化合物(83mg，9.2％收率)，为黄色粘性固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝181.9(M H) ,RT＝0.23min.

中间体9-13的合成

使用适当的氨基吡啶，以与中间体8相同的方式制备表1中所列的中间体。

表1

中间体14：N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺的合成

使用化合物1中所描述的方法，由1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羧酸和(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺制备，并通过硅胶色谱纯化[Biotage 50g，用0-10％MeOH/DCM洗脱]，得到标题化合物(950mg，83％)，为橙色固体。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝454./456.(M H) ,RT＝1.49min.

中间体15：2-氨基-2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙醇的合成

步骤1：2-甲基-N-[(1Z)-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺

在氮气气氛下，将6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲醛(550mg，3.43mmol)(Eur.J.Org.Chem.2015(18),3957)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(378mg，3.12mmol)在DCM(20mL)中的溶液用CuSO4.5H2O(1.0g，6.24mmol)处理，并将所得蓝色溶液在室温下搅拌85小时。将深绿色悬浮液通过硅藻土过滤，用DCM洗涤，滤液在真空下浓缩，并通过硅胶色谱纯化[Biotage 50g，用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱]，得到标题化合物(553mg，67％)，为灰白色固体。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝264.2(M H) ,RT＝1.37min.

步骤2：N-[2-羟基-1-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺

将2-甲基-N-[(1Z)-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(430mg，1.63mmol)和2-甲基丙-2-酸钾(550mg，4.90mmol)在微波瓶中合并，加入甲苯(无水，2.9mL)，混合物通过N2气流脱气，所得悬浮液在50℃加热16小时。将混合物冷却至室温，通过N2气流脱气，并在100℃下加热3小时。加入NH4Cl(饱和)淬灭紫色混合物，并用DCM(相分离柱)萃取，将有机相在真空下蒸发，得到紫色胶状物332mg。将胶状物溶于THF/水(6：1)3.5mL中，并用NaBO3.4H2O(440mg，2.85mml)处理，并将混合物在室温下搅拌1小时。用水稀释混合物，并用DCM萃取。将有机物干燥(硫酸镁)并在真空下蒸发，得到残留物，通过硅胶色谱纯化[Biotage KPNH 11g，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱]，得到标题化合物(非对映异构体混合物，70mg，14％)，为深色胶状物。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝295.9(M H) ,RT＝0.70/0.75min.

步骤3：使用化合物1中所描述的方法，从N-[2-羟基-1-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物，并通过离子交换[SCX-2]纯化，得到深色树胶(50mg 45％)。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝192.3(M H) ,RT＝1.09min.

中间体16：N-[(6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺的合成

使用化合物1中所描述的方法，由1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羧酸和(6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(市售)制备，并通过用冷乙酸乙酯研磨纯化，得到标题化合物(3.8g，98％)，为浅棕色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝401.1(M H) ,RT＝0.92min.

中间体17：3-{咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}-2,5-二氢-1H-吡咯二盐酸盐的合成

步骤1：叔丁基3-咪唑[1,2-a]吡啶-2-基-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯

将2-溴咪唑[1,2-a]吡啶(520mg，2.64mmol)、叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(935mg，3.17mmol)和K2CO3(1.2M水溶液，6.6ml，7.92mmol)的混合物在1,4-二噁烷(12ml)中合并，并用氮气喷射5分钟。加入Pd-118(86mg，0.13mmol)，并将混合物再喷射5分钟。将容器密封，并将混合物在100℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液(饱和，80ml)和盐水(3x 80ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发至残留物，通过硅胶色谱纯化(Biotage 25g，用50-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(669mg，89％)，为淡黄色固体

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝286.5(M H) ,RT＝0.90min.

步骤2：使用化合物1中所描述的方法，由叔丁基3-咪唑[1,2-a]吡啶-2-基-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯制备标题化合物，并用乙酸乙酯/庚烷研磨纯化，得到白色固体(606mg，100％)。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝186.0(M H) ,RT＝0.14min.

中间体18：N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

在-78℃下，向N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(中间体14)(750mg，1.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M的THF溶液，4.1mL，5.35mmol)。添加完成后，将混合物在-78℃下搅拌10分钟，并在3小时内升温至5℃。然后将混合物加热至室温并搅拌30分钟，然后将其冷却至-70℃并用DMF(414μL，5.35mmol)处理，并缓慢加热至室温过夜。加入HCl(2M，15mL)淬灭混合物，用NaOH水溶液(2M)碱化，用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下蒸发至干，得到标题化合物(460mg，42％，与N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的1：1混合物)，为棕色胶状物，无需进一步纯化即可使用。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝404.5(M H) ,RT＝0.90min.

中间体19：2-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}乙酸的合成

步骤1：乙基2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸酯

将5-甲基吡啶-2-胺(2g，18.5mmol)和4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(2.50ml，18.5mmol)在乙醇(20ml)中合并，将混合物回流加热3小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用碳酸氢钠水溶液(饱和，300ml)碱化，并用DCM(4x 150ml)萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(biotage 100g，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到深棕色油状物，通过硅胶色谱进一步纯化(biotage 55g kp-NH，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(3.3g，40％，纯度50％)，为浅棕色油状物。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝219.3(M H) ,RT＝1.34min.

步骤2：2-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}乙酸

使用中间体1步骤2中所描述的方法，由乙基2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸酯制备标题化合物，得到标题化合物(1.35g，95％)，为淡黄色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝190.95(M H) ,RT＝0.18min.

化合物1：N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

用HATU(150mg，0.4mmol)处理1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羧酸(75mg，0.3mmol)和DIPEA(271μL，1.52mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺二盐酸盐(85mg，0.37mmol)(市售)，并将溶液在室温下搅拌3小时。将棕色溶液用水稀释，并用DCM萃取(通过相分离色谱柱)，并将萃取液在真空下蒸发，得到棕色胶状物。将胶状物溶于甲醇(5mL)中，用4M 1,4-二噁烷盐酸盐(0.76mL，3.05mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶液，残留物通过硅胶色谱纯化[Biotage 25g，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱]，得到标题化合物(72mg，93％)，为米色固体。

LCMS方法C(电喷雾):m/z＝306.1(M H) ,RT＝1.99min.

化合物2-31的合成

以类似于化合物1的方式，使用合适的羧酸和氨基甲基咪唑并吡啶中间体或市售材料制备表2中的化合物，必要时包括脱保护。

表2

化合物32：N-[(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：N-[[6-(3-吡啶基甲基氨基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐

使用微波辐射，将N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(100mg，0.220mmol)、中间体14、3-吡啶基甲胺(273μL，2.20mmol)、碘化铜(6.3mg，0.0330mmol)、(2{S})-吡咯烷-2-羧酸(5.1mg，0.0440mmol)和碳酸钾(61mg，0.440mmol)在DMSO(0.6mL)中的混合物在150℃下加热15分钟。将反应混合物用10％MeOH的DCM(15mL)和水(15mL)稀释。收集有机相，水相用10％MeOH的DCM溶液(2x 15mL)萃取。将合并的有机物在减压下蒸发至干，并通过制备型HPLC纯化(方法A)，得到标题化合物(22mg，21％)，为黄色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝482.2(M H) ,RT＝0.77min.

步骤2：N-[(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐

使用化合物1中所描述的方法，从N-[[6-(3-吡啶基甲基氨基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到浅棕色固体(21mg 96％)。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝398.3(M H) ,RT＝2.76min.

化合物33：N-[(6-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}咪唑[1,2a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

以与化合物32相同的方式制备表3中的化合物

表3

化合物34：N-{[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：N-[[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺

将N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(120mg，0.25mmol)、中间体14、(3-甲氧基苯基)硼酸(45mg，0.29mmol)和K2CO3(1.2M水溶液，0.61ml，0.74mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中合并，并用氮气将混合物喷射5分钟。添加二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(16mg，0.02mmol)，并将混合物再喷射5分钟。将容器密封，并将混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(30ml)稀释。混合物用饱和碳酸氢钠(aq)(30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化Biotage 28g kp-NH，用0-100％乙酸乙酯/庚烷0-100％洗脱]，得到N-[[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(113mg，96％)，为白色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝482.25(M H) ,RT＝1.04min.

使用化合物1中所描述的方法，从N-[[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到白色固体(51mg，54％)。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝398.2(M H) ,RT＝3.50min.

化合物35-36的合成

以与化合物34类似的方式制备表4中的化合物。

表4

化合物37：N-({6-[(吡啶-3-基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：1-(噁烷-2-基)-N-({6-[(吡啶-3-基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺

将N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(75mg，0.165mmol)、中间体14、碳酸铯(161mg，0.495mmol)、吡啶-3-胺(19mg，0.198mmol)和XPhos Pd G3(14mg，0.0165mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在110℃搅拌2小时。加入更多的吡啶-3-胺(19mg，0.198mmol)和XPhos Pd G3(14mg，0.0165mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。将合并的有机物蒸发至干，通过制备型HPLC纯化[方法B，然后通过方法A]，得到N-[[6-(3-吡啶基氨基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺，为黄色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝468.2(M H) ,RT＝0.8min

步骤2：使用化合物1中所描述的方法，从N-[[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到白色固体(7.5mg，92％)。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝384.3(M H) ,RT＝2.75min

化合物38：N-({6-[(哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：叔丁基4-[[2-[[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]哌嗪-1-羧酸酯

将N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(50mg，0.110mmol)、中间体14、(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基-三氟-硼氢化钾(37mg，0.121mmol)、碳酸铯(108mg，0.330mmol)和Pd-118(3.6mg，5.50μmol)在THF(3.2mL)和水(0.8mL)中溶液，在氮气气氛下，于85℃搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机物在减压下蒸发至干，并通过制备型HPLC纯化[方法A]，得到标题化合物(30mg，48％)，为白色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝574.4(M H) ,RT＝0.88min.

步骤2：使用化合物1中所描述的方法，由叔丁基4-[[2-[[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]哌嗪-1-羧酸酯制备标题化合物，得到白色固体(7.5mg，92％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝390.3(M H) ,RT＝1.55min.

化合物39：N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：叔丁基N-[[2-[[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯和N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺

将N-[(6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(500mg，1.25mmol)(中间体16)和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(545mg，2.50mmol)在甲醇(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用氯化镍(II)(164mg，1.25mmol)处理，随后加入少量硼氢化钠(425mg，11.2mmol)。进一步分批加入NaBH4(212mg，5.5mmol)，并在0℃下继续搅拌1小时，然后在真空下蒸发粗反应物，并通过硅胶色谱纯化[Biotage；25g KP-NH，用40-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)，得到叔丁基N-[[2-[[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯(180mg，0.357mmol，50％)，为白色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝505.2(M H) ,RT＝0.96min.

用0-20％MeOH的乙酸乙酯溶液冲洗色谱柱，得到N-[[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(90mg，0.129mmol，18％)，为白色固体。

LCMS方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝405.1(M H) ,RT＝0.85min.

步骤2：N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺盐酸盐

将叔丁基N-[[2-[[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯(180mg，0.36mmol)用HCl(4M的二噁烷溶液，0.5mL)处理，将混合物在室温下搅拌65小时。将混合物蒸发至干，用MeOH/乙酸乙酯研制，得到标题化合物(98mg，70％)，为白色粉末。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝321.2(M H) ,RT＝2.38min.

化合物40：N-{[6-(乙酰胺基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

使用化合物39中描述的方法制备标题化合物，用乙酸酐代替叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯，得到白色固体(32mg，31％)。

LCMS方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝363.2(M H) ,RT＝2.36min.

化合物41：{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯盐酸盐的合成

步骤1：(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇

将6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲醛(Eur.J.Org.Chem.2015(18),3957)(165mg，1.03mmol)溶于甲醇(20ml)中，并在冰/水浴器中冷却。以单份形式加入NaBH4(195mg，5.15mmol)，并将泡腾混合物在冷却下搅拌30分钟。将反应混合物用碳酸氢钠(Sat，30ml)猝灭，并加热至室温。将混合物用3：1氯仿/异丙醇(4x 30ml)萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱法纯化[Biotage 28g KP-NH，用0-20％MeOH/DCM洗脱]，得到标题化合物(137mg，80％收率，98％)，为亮黄色油状残留物。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝163.2(M H) ,RT＝1.11min

步骤2：使用化合物1中所描述的方法，从(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇制备标题化合物，得到白色固体(187mg，90％)。

LCMS方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝163.2(M H) ,RT＝1.11min

化合物42：{N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：N-[[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺

在氮气气氛下，将N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(中间体18)(50％纯度与N-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(92mg，0.114mmol)在乙醇(4mL)中的溶液用硼氢化钠(13mg，0.342mmol)处理，所得混合物在室温下搅拌1小时。通过加入碳酸氢钠(饱和)猝灭反应混合物，并在真空下浓缩。残留物用DCM(相分离)萃取，萃取物在真空下蒸发成残留物，通过硅胶色谱纯化[Biotage KPNH 11g，用20-80％(10％MeOH的DCM/DCM溶液)洗脱，得到标题化合物(44mg，95％)。

LCMS方法B(电喷雾):m/z＝406.4(M H) ,RT＝1.27min

使用化合物1中所描述的方法，从N-[[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到米色固体(24mg，68％)。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝322.3(M H) ,RT＝2.30min

化合物43：N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1-(噁烷-2-基)-

1H-吲唑-4-甲酰胺

将N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(中间体14)(100mg，0.220mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(126mg，0.495mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18mg，0.0220mmol)和乙酸钾(65mg，0.660mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后加入乙酸(25μL，0.440mmol)和水(0.06mL)。将混合物搅拌1小时，然后加入过氧化氢(30％，2.86mL，28.0mmol)，并将混合物搅拌3小时。将混合物用硫代硫酸钠溶液(饱和，15mL)淬灭，用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取，并在减压下蒸发至干燥。残留物通过制备型HPLC纯化[方法B]，得到标题化合物(25mg，27％)，为白色粉末。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝392.1(M H) ,RT＝0.85min

步骤2：使用化合物1中所描述的方法，从N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到棕色粉末(7.3mg，37％)。

LCMS方法C(电喷雾):m/z＝308.1(M H) ,RT＝1.04min

化合物44：N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐的合成

步骤1：N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺

将N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(中间体18)(50％，100mg，0.114mmol)、STAB(48mg，0.228mmol)和甲基胺(8M的乙醇溶液，16μL，0.125mmol)在DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌3h。

在室温下搅拌反应混合物的同时，在48小时内分批加入更多的甲胺(8M的乙醇溶液，16μL，0.125mmol)和STAB(48mg，0.228mmol)。将反应混合物蒸发至干，通过离子交换[SCX-2]纯化，然后通过制备型HPLC[方法A]纯化，得到标题化合物(46mg，96％)，为黄色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝419.1(M H) ,RT＝0.74min

步骤2：使用化合物1中所描述的方法，从N-[[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到米色固体(25mg，58％)。

LCMS方法C(电喷雾):m/z＝390.3(M H) ,RT＝1.58min

化合物45-46的合成

以与化合物44相同的方式制备表4中的化合物

表4

化合物47：N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺的合成

步骤1：N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺

在-30℃，将溴化镁的乙醚溶液(3M，74μL，0.22mmol)在1min内滴加到N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰胺(中间体18)(75mg，0.186mmol)在THF(1mL)中的溶液中。然后将反应混合物加热至0℃并搅拌2h。加入NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机物干燥并蒸发至干，残留物通过制备型HPLC纯化(方法B)，得到标题化合物(31mg，40％)，为橙色固体。

使用化合物1中所描述的方法，从N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺制备标题化合物，得到白色粉末(14.6mg，59％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝336.2(M H) ,RT＝1.56min

化合物48的合成

以与化合物47相同的方式制备表5中的化合物

表5

化合物49：N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成

将N-[(6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物18)(400mg，1.16mmol)在水(6mL)、吡啶(12mL)和乙酸(3mL)的混合物中的悬浮液用次磷酸钠水合物(985mg，9.29mmol)处理，然后用雷尼镍(50％，1.20g，10.2mmol)处理，将混合物在氮气气氛下于100℃加热4.5小时。再加入雷尼镍(50％，0.6g，5.1mmol)，并继续加热1小时。将悬浮液冷却至室温，通过硅藻土床过滤除去Ni(R)(用水洗涤)。滤液用DCM(x4)萃取，将萃取物干燥(硫酸镁)，真空蒸发，得到含吡啶的悬浮液。真空下进一步蒸发得到固体残留物，将其悬浮在水中，过滤收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(205mg，51％)，为浅黄色固体。将水溶液用IPA/CHCl3(1：3)进一步萃取，萃取液在真空下蒸发至干燥。将残留物悬浮在水中，过滤收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(61mg，15％)，为浅黄色固体。

LCMS方法E(电喷雾):m/z＝348.1(M H) ,RT＝1.16min

化合物50：N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成

将化合物49的残余水溶液在真空下浓缩，将残余物溶解在MeOH中并通过离子交换(SCX-2，5g)纯化，将洗脱的级分在真空下蒸发为米色固体，通过制备型HPLC[方法B]纯化，得到标题化合物(7.5mg，2％)，为灰白色固体。

LCMS方法C(电喷雾):m/z＝349.2(M H) ,RT＝1.47min

化合物51：4-氧代-N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成

将N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物49)(50mg，0.144mmol)和2,2,2-三氟乙胺(29mg，0.288mmol)在DCE(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，然后加入STAB(92mg，0.432mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入STAB(92mg，0.432mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用DCM(3x 5mL)萃取。将合并的有机物干燥，蒸发至干，并通过制备型HPLC纯化[方法B]，得到标题化合物(34mg，53％)，为白色粉末。

LCMS方法E(电喷雾):m/z＝431.3(M H) ,RT＝1.18min

化合物52-55的合成

以与化合物47相同的方式制备表6中的化合物

表6

化合物56：N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成

在-30℃下，将苯基溴化镁(1M的THF溶液，207μL，0.207mmol)在1分钟内逐滴加入到N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物49)(30mg，0.0864mmol)在THF(2mL)中的溶液中。然后将反应混合物加热至0℃并搅拌2小时。继续搅拌16小时，在此期间反应升温至室温。将反应混合物重新冷却至-30℃，并用苯基溴化镁(1M的THF溶液，103μL，0.1mmol)处理，并将混合物在0℃下再搅拌30分钟。加入NH4Cl(饱和，10mL)淬灭混合物，用DCM(3x 15mL)萃取，将有机物干燥并蒸发至干，得到残留物，通过制备型HPLC[方法B]纯化，将级分冷冻干燥，得到白色泡沫状标题化合物(4.4mg，12％)。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝426.2(M H) ,RT＝3.10min

化合物57的合成

以与化合物56类似的方式制备表7中的化合物

表7

化合物58：N-({6-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成

将N-[(6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物23)(150mg，0.38mmol)、乙烯基(三氟)硼酸钾(76mg，0.57mmol)和K2CO3(1.2M水溶液，941μl，1.13mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中合并，并用氮气将混合物喷射5分钟。加入Pd-118(25mg，0.04mmol)，并将混合物再喷射5分钟。将容器密封，并将混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠(饱和，30ml)稀释，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 50ml)萃取，将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 28g kp-NH，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)。蒸发后的残留物用乙酸乙酯/庚烷研制。过滤收集固体，用庚烷洗涤，抽干，得到标题化合物(73mg，56％收率)，为白色固体。

LCMS方法E(电喷雾):m/z＝346.1(M H) ,RT＝1.17min

化合物59-61的合成

以与化合物58类似的方式制备表8中的化合物

表8

化合物62：2-(1H-吲唑-4-基)-5-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑的合成

步骤1：({[(苄氧基)羰基]氨基}氨基)[1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲酮

将1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羧酸(900mg，3.65mmol)、苄基N-氨基氨基甲酸酯(729mg，4.39mmol)和三乙基胺(1.53ml，11.0mmol)的溶液在DMF(10ml)中合并，加入HATU(2.08g，5.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用碳酸氢钠(饱和，100ml)和盐水(4x 100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 50g，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(1.42g，91％)，为浅粉红色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝393.15(M-H)^-,RT＝1.09min

步骤2：1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰肼

将苄基N-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羰基)氨基]氨基甲酸酯(500mg，1.17mmol)和碳载钯(10％wt，124mg，0.12mmol)的悬浮液悬浮在乙醇(50mL)中，并将混合物在氢气气氛(1atm)下在室温下剧烈搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，然后用氨水的MeOH溶液(7M)洗涤，滤液在真空下蒸发。残留物通过离子交换[SCX-2，10g]纯化，残留物用乙酸乙酯/庚烷研制，得到标题化合物(158mg，52％)，为淡黄色固体。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝261.0(M H) ,RT＝0.84min

步骤3：2-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}-N’-[1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-羰基]乙酰肼

使用化合物1中所述的偶联剂及DMF作为溶剂，通过将1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-甲酰肼与中间体19偶联来制备标题化合物，得到黄色固体(178mg，67％)。

LCMS方法A(电喷雾):m/z＝433.2(M H) ,RT＝0.84min

步骤4：4-[5-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]-1H-吲唑

将N’-[2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰肼(150mg，0.35mmol)在三氯化磷(5ml)中的悬浮液在100℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并缓慢倒入固体K2CO3和冰的浆料中。剧烈搅拌混合物[气体析出；显著放热]直到冰融化。用氯仿/异丙醇(3：1，4x 80ml)萃取混合物。将萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过离子交换纯化[SCX-2，10g]。残留物通过制备型HPLC纯化(方法B)，残留物用乙酸乙酯/庚烷研制，过滤收集固体，用庚烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物(21.3mg，19％)，为灰白色固体。

LCMS方法D(电喷雾):m/z＝331.2(M H) ,RT＝3.20min

进一步有机合成

中间体20：叔丁基N-{2-[2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基}氨基甲酸酯

步骤1：叔丁基N-[2-(6-硝基-3-吡啶基)乙基]氨基甲酸酯

将5-溴-2-硝基-吡啶(1000mg，4.93mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基-三氟-硼酸钾(1.36g，5.41mmol)、碳酸铯(4815mg，14.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化二氯甲烷络合物(302mg，0.369mmol)在甲苯(20mL)和水(5mL)中合并，并将混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)并用EtOAc(2x 30mL)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到棕色树胶，通过硅胶色谱纯化[Biotage 100g，用10％-80％EtOAc的庚烷溶液洗脱]，得到标题化合物(900mg，55％)，为灰白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝267.9(M H) ,RT＝1.06min.

步骤2：叔丁基N-[2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基甲酸酯

将叔丁基N-[2-(6-硝基-3-吡啶基)乙基]氨基甲酸酯(1.07g，4.00mmol)和Pd/C(10％)在EtOH(25mL)中合并。将混合物置于氢气氛下，将反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，真空蒸发滤液，得到无色油状标题化合物(1000mg，95％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝238.0(M H) ,RT＝0.66min.

步骤3：叔丁基N-(2-{2-[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚啉-2-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}乙基)氨基甲酸酯

使用中间体7步骤1所述的方法制备标题化合物，并用MeCN研制，得到标题化合物(600mg，38％)，为灰白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝421.55(M H) ,RT＝0.94min.

步骤4：叔丁基N-{2-[2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基}氨基甲酸酯

使用中间体7步骤2所述的方法制备标题化合物，得到标题化合物(170mg，41％)，为黄色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝291.10(M H) ,RT＝0.70min.

中间体21：4-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸盐酸盐

将铑(504mg，4.90mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液置于氮气氛下。加入4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯盐酸盐(中间体4，60％，1000mg，2.66mmol)。将混合物置于氢气氛下，将混合物在室温下搅拌4小时。过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到棕色树胶，静置结晶，得到标题化合物(600mg，97％)，为米色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝195.2(M H) ,RT＝0.28min.

中间体22：2-(氨基甲基)-N-苄基咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

步骤1：甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯

使用中间体8步骤1所述的方法制备标题化合物，得到(741mg，48％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝225.1(M H) ,RT＝1.31min.

步骤2：甲基2-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯

将甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(740mg，3.29mmol)、二-叔丁基亚胺基二碳酸酯(1.07g，4.94mmol)、NaI(50mg，0.33mmol)和K2CO3(1.37g，9.88mmol)的混合物在乙腈(40mL)中合并，将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水(1mL)，将混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并用DCM(4x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 50g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-50％洗脱)，得到标题化合物(1.13g，77％，91％纯度)，为粘性黄色油状物，静置后固化。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝406.2(M H) ,RT＝1.72min.

步骤3：2-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸

将甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(740mg，3.29mmol)、二-叔丁基亚胺基二碳酸酯(1.07g，4.94mmol)、NaI(50mg，0.33mmol)和K2CO3(1.37g，9.88mmol)的混合物在乙腈(40mL)中合并，将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水(1mL)，将混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残留物悬浮在碳酸氢钠水溶液(饱和，50mL)中，并用DCM(4x80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 50g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-50％洗脱)，得到标题化合物(1.13g，77％，91％纯度)，为粘性黄色油状物，静置后固化。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝406.2(M H) ,RT＝1.72min.

步骤3：2-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸

将甲基2-[[双(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(500mg，1.23mmol)溶于THF(25mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(240mg，5.98mmol)，黄色溶液立即脱色，并将混合物在室温下搅拌70分钟。将反应混合物用HCl(2M，pH～5)酸化，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(405mg，84％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝392.2(M H) ,RT＝1.17min.

步骤4：叔丁基N-{[6-(苄基氨甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯

使用实施例1中所述的偶联条件制备，并通过硅胶色谱纯化(Biotage 25gkp-Sil，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱)，得到标题化合物(493mg，99％)，为粉红色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝481.25(M H) ,RT＝1.13min.

步骤5：2-(氨基甲基)-N-苄基咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺二盐酸盐

将叔丁基N-[[6-(苄基氨甲酰基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸酯(493mg，1.03mmol)在甲醇(20mL)中的溶液用HCl(4M的二噁烷溶液，3mL，12mmol)处理，并将混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发至干燥，得到标题化合物(346mg，95％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝281.05(M H) ,RT＝0.71min.

中间体23：2-(叠氮甲基)-6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶

将2-(氯甲基)-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶盐酸盐(532mg，2.45mmol)、三乙基胺(1mL，7.35mmol)和NaI(111mg，0.74mmol)的悬浮液悬浮在DMF(5mL)中，然后加入叠氮化钠(175mg，2.70mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应混合物，并用氯仿/异丙醇(3：1,4x 30mL)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 28g kp-NH，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱)，得到标题化合物(291mg，63％)，为无色油状物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝188.2(M H) ,RT＝1.33min.

中间体24：4-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

步骤1：4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

将4-溴-1H-吲唑(2.3g，11.7mmol)和甲基苯磺酸一水合物(444mg，2.33mmol)在DCM(50mL)中的溶液用3,4-二氢-2H-吡喃(1.60mL，17.5mmol)处理，混合物在室温下搅拌2小时，在此期间溶液变成棕色。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应混合物，分离各相，水相用DCM(2x 80mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 50g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-50％洗脱)，得到标题化合物(3.4g，91％)，为浅黄色油状，静置后固化为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝281.1/283.1(M H) ,RT＝1.74min.

步骤2：1-(噁烷-2-基)-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1H-吲唑

将4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1g，3.56mmol)、CuI(68mg，0.36mmol)、PdCl2(PPh3)2(125mg，0.18mmol)和三乙基胺(1.5mL，3.03mmol)在无水THF(7.5mL)中合并，并用氮气喷射混合物5分钟。加入乙炔基(三甲基)硅烷(739μl，5.34mmol)，密封容器，并将混合物在80℃加热48小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和盐水(2x 80mL)洗涤混合物，用硫酸钠干燥有机相，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 50g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-50％洗脱)，得到被起始物质污染的棕色油状的粗标题化合物(1.15g，52％，48％纯度)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝299.0(M H) ,RT＝1.52min.

步骤3：4-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

将三甲基-[2-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)乙炔基]硅烷(1.15g，1.93mmol)在甲醇(30mL)中的溶液用K2CO3(100mg，0.72mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。所得残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 25g kp-Sil，用TMBE/庚烷0-40％洗脱)，得到浅黄色油状的标题化合物(207mg，39％)，静置后缓慢固化。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝226.95(M H) ,RT＝1.23min.

中间体25：(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺三盐酸盐

步骤1：叔丁基N-({6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯

在0℃下，将2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-腈(2.60g，15.1mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(3.7mL，20.9mmol)在THF(35mL)和DCM(35mL)中的悬浮液用N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.085g，0.697mmol)和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(3.40g，15.6mmol)处理，使混合物升温至室温，并在室温下搅拌65小时。真空浓缩反应混合物，将残留物悬浮在水-CH3CN(1：1，15mL)中，并超声处理20min。过滤固体，然后再次用水-MeCN处理。真空干燥所得固体，得到标题化合物(2.78g，63％)，为灰白色固体。滤液通过反相色谱纯化(Biotage 400g)，用5-100％(0.1％甲酸的MeCN溶液)的0.1％甲酸溶液洗脱，得到另一批标题化合物(414mg，10％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝273.3(M H) ,RT＝1.38min.

步骤2：叔丁基N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸酯

用雷尼镍(50％，18.97g，0.162摩尔)处理叔丁基N-[(6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(5.00g，18.4mmol)和磷酸钠水合物(15.57g，0.147mol)在水(50mL)、吡啶(100mL)和乙酸(50mL)的混合物中的悬浮液，并将混合物在氮气气氛下于100℃加热一小时。通过硅藻土垫热过滤除去雷尼镍(用水洗涤，然后用甲醇洗涤)。真空浓缩滤液以除去甲醇，并用DCM(50mL x 4)萃取蓝色溶液。萃取物在真空下蒸发，得到米色胶状物，用水研制，得到白色固体。过滤收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥过夜，得到标题化合物(4.13g，82％)，为灰白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝276.2(M H) ,RT＝1.33min.

步骤3：叔丁基N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯

将叔丁基N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(340mg，0.988mmol)和环己基甲胺(224mg，1.98mmol)在乙醇(6.8mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并分批加入NaBH4(75mg，1.98mmol)。使反应混合物升温至室温，并继续搅拌2小时。反应混合物在DCM(80mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)之间分配。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage KP-NH 28g，用0-20％甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物(360mg，97％)，为浅黄色油状物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝373.3(M H) ,RT＝1.76min.

步骤4：(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺三盐酸盐

室温下，向叔丁基N-[[6-[(环己基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(360mg，0.908mmol)在甲醇(4.1379mL)中的溶液中加入HCl(4M溶于二噁烷，2.4mL，9.6mmol)。将溶液在50℃下搅拌1小时。将溶液冷却至室温，并减压浓缩至干。将残留物(浅黄色玻璃)溶于甲醇(～3mL)中，并向搅拌的溶液中逐滴加入乙醚(～20mL)。过滤收集所得沉淀，在真空烘箱中于40℃干燥4小时，得到标题化合物(359mg，100％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝273.3(M H) ,RT＝1.77min.

中间体28：{6-[(苄氧基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺二盐酸盐

步骤1：甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯

将甲基6-氨基吡啶-3-羧酸酯(8.8g，57.8mmol)和1,3-二氯丙烷-2-酮(11.0g，86.8mmol)在乙腈(120mL)中合并，并将混合物回流加热。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液(～150mL)碱化，并用氯仿/异丙醇(3：1，4x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage,100g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱)，得到标题化合物(6.33g，49％)，为灰白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝225.1(M H) ,RT＝1.33min.

步骤2：甲基2-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯

将甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(6.33g，28.2mmol)、二-叔丁基亚胺基二碳酸酯(9.80g，45.1mmol)、NaI(425mg，2.82mmol)和K2CO3(11.7g，84.5mmol)在乙腈(200mL)和水(5mL)中合并，并将混合物在70℃下加热3小时。

将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，用DCM(3x 150mL)萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 340g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-50％洗脱)，得到标题化合物(8.51g，74％)，为非常淡黄色的油状物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝406.2(M H) ,RT＝1.71min.

步骤3：2-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸

将甲基2-[[双(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(2.12g，5.23mmol)溶于THF(30mL)和水(10mL)中，并加入氢氧化锂(455mg，18.2mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物以除去THF。残留物用HCl(1M)小心酸化至～pH2，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(1.99g，97％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝392.3(M H) ,RT＝1.13min.

步骤4：2-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸

将2-[[双(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸(800mg，2.04mmol)溶于THF(无水，40mL)中，并加入硼烷的THF溶液(1M，4.7mL，4.7mmol)。混合物在室温下搅拌。进一步加入硼烷THF(1M，4.7mL，4.7mmol)，并继续搅拌过夜。第二次加入后呈黄色溶液。将反应混合物用甲醇(40mL)猝灭，将混合物在室温下搅拌30分钟，并回流加热24小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并用氯仿/异丙醇(3：1 4x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 28g kp-NH，用甲醇/DCM 0-20％洗脱)，得到标题化合物(356mg，44％)，为无色油状残留物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝378.3(M H) ,RT＝1.49min.

步骤5：{6-[(苄氧基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺二盐酸盐

将叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-[[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(350mg，0.93mmol)溶于THF(无水30mL)中，并在冰/水浴中冷却。加入氢化钠(60％wt，溶于矿物油，371mg，9.27mmol)，并将混合物在冷却下搅拌15分钟。加入苄基溴(220μl，1.85mmol)，并将混合物搅拌，同时加热至室温。再加入氢化钠(60％wt，溶于矿物油，371mg，9.27mmol)，混合物继续搅拌16小时。用水(20mL)缓慢淬灭反应混合物(放出气体)，并将混合物搅拌5分钟，然后用氯仿/异丙醇(3∶1，4×30mL)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 28g kp-NH，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱)，得到粗中间体(356mg，37％，41％纯度)，为无定形固体。将叔丁基N-[[6-(苄氧基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸酯(356mg，0.31mmol，41％纯度)溶解在甲醇(5mL)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液，1mL，4mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发，得到标题化合物(252mg，97％，41％纯度)，为无色泡沫状残余物，无需进一步纯化即可使用。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝268.3(M H) ,RT＝1.26min.

中间体29：{6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺二盐酸盐

使用苄胺以与中间体25相同的方式制备标题化合物，得到白色固体(99mg，98％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝267.2(M H) ,RT＝1.32min.

中间体30：N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺

该中间体的制备方法与化合物49相同，由2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-腈和酸开始，得到米色固体(349mg，49％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝348.1(M H) ,RT＝1.29min.

中间体31：N-({7-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

该中间体的制备方法与化合物49相同，由2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-7-腈开始，并与中间体4偶联，得到标题化合物，为米色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝348.2(M H) ,RT＝1.19min.

中间体32：叔丁基N-{1-[2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基}-N-(环己基甲基)氨基甲酸酯

步骤1：5-{1-[(环己基甲基)氨基]乙基}吡啶-2-胺

将1-(6-氨基-3-吡啶基)乙酮(1.05g，7.71mmol)和环己基甲胺(5.24g，46.3mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在90℃下搅拌36小时。将反应混合物冷却至0℃，然后加入NaBH4(584mg，15.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并用水和NaOH(1M)猝灭。水相用IPA-CHCl3(1：4,3x 30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色树胶，用酸性反相色谱法(biotage100 g)纯化，得到标题化合物(1.00g，48％)，为浅棕色树胶。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝234.3(M H) ,RT＝1.51min

步骤2：叔丁基N-[1-[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基]-N-(环己基甲基)氨基甲酸酯

将1,3-二氯丙烷-2-酮(702mg，5.53mmol)和5-[1-(环己基甲基氨基)乙基]吡啶-2-胺(1000mg，3.69mmol)在乙腈(50mL)中的溶液回流搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(965mg，4.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(45mg，0.369mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(1.3mL，7.37mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮在EtOAc(100mL)中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到棕色胶状物，通过高pH反相色谱法纯化(biotage C18 Snap 100g)，得到标题化合物(400mg，27％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝406.3(M H) ,RT＝1.97min.

步骤3：叔丁基N-[1-[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基]-N-(环己基甲基)氨基甲酸酯

室温下，将叔丁基N-[1-[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基]-N-(环己基甲基)氨基甲酸酯(400mg，0.985mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液用叠氮化钠(231mg，3.55mmol)和碘化钠(15mg，0.0985mmol)处理，将混合物回流搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，并用水(50mL)猝灭。用DCM(3×15mL)萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(410mg，98％)，为深棕色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝413.4(M H) ,RT＝1.98min.

步骤4：叔丁基N-[1-[2-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基]-N-(环己基甲基)氨基甲酸酯

将叔丁基N-[1-[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]乙基]-N-(环己基甲基)氨基甲酸酯(300mg，0.727mmol)和Pd/C(10％，50mg，0.0470mmol)在EtOH(10mL)中合并。用氮气将混合物冲洗三次，置于氢气氛下，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将固体残留物用甲醇洗涤。真空浓缩滤液至干燥，得到标题化合物(280mg，100％)，为黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝387.3(M H) ,RT＝1.95min.

中间体33：6-溴-4-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

使用中间体24中描述的步骤从6-溴-4-碘-1H-吲唑制备标题化合物，得到(737mg，96％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝304.95/306.95(M H) ,RT＝1.39min

中间体34：2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

步骤1：甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯

将甲基6-氨基吡啶-3-羧酸酯(5.3g，34.8mmol)和1,3-二氯丙烷-2-酮(6.63g，52.3mmol)在乙腈(50mL)中合并，并将混合物回流加热6小时。将反应混合物冷却至室温，残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)中。混合物用3：1氯仿/异丙醇(3x 100mL)萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物通过Biotage Isolera^TM色谱纯化(100g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱)，得到粗物质，用EtOAc/庚烷研磨。过滤收集固体并在抽滤下干燥，得到3.35g(43％)标题化合物，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝225.1(M H) ,RT＝1.32min

步骤2：[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(700mg，3.12mmol)在无水THF(20mL)中的溶液，并在冰/水浴中冷却。缓慢加入DIBAL(1M溶于PhMe，8.6mL，8.6mmol)，得到黄色溶液，将混合物冷却搅拌2小时。滴加甲醇(5mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(70mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤，残留物用DCM充分冲洗。将滤液相分离，水层用DCM(80mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。用Et2O研制所得残留物，过滤收集固体，得到标题化合物(384mg，60％)，为浅黄色固体。

MS16 IPC：LC-MS(电喷雾):m/z＝196.8(M H) ,RT＝0.31min

步骤3：[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

将[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇(380mg，1.93mmol)、NaI(29mg，0.19mmol)和NaN3(300mg，4.61mmol)在DMF(2mL)中合并，并将混合物在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释反应混合物，并用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。用EtOAc/庚烷仔细研磨固体，过滤收集固体，得到309mg(79％)标题化合物，为浅黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝204.2(M H) ,RT＝1.10min

步骤4：[2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

将4-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑中间体24(280mg，1.19mmol)、[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇(265mg，1.31mmol)和硫酸铜(40mg，0.25mmol)在DMF(3mL)和水(1mL)中合并，并加入抗坏血酸钠(261mg，1.31mmol)。混合物在室温下搅拌45分钟。用3：1氯仿/异丙醇(50mL)和水(30mL)稀释反应混合物，分离各相。水相用3：1氯仿/异丙醇(2x 30mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage，28g kp-NH，先后用EtOAc/庚烷0-100％和0-20％甲醇/EtOAc洗脱)，得到粗物质，用甲醇/Et2O/庚烷研制，过滤收集所得的絮凝剂固体，得到标题化合物(376mg(71％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝430.3(M H) ,RT＝1.38min

步骤5：2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

将[2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇(380mg，0.88mmol)悬浮在DCE(30mL)中，并加入Dess-Martin高碘酸盐(1.13g，2.65mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)猝灭，并用3：1氯仿/异丙醇(4x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物用EtOAc/庚烷研制，过滤收集固体，得到标题化合物(371mg，94％)，为米色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝428.2(M H) ,RT＝1.45min

中间体35：2-[[4-(6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

以类似于中间体34的方式从中间体33制备标题化合物，得到淡黄色固体(906mg，99％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝506.2/508.2(M H) ,RT＝1.58min

以类似于中间体34的方式从5-碘-1H-吲唑开始制备标题化合物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝428.2(M H) ,RT＝1.42min

中间体36：5-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

使用中间体24中描述的步骤从5-碘-1H-吲唑制备标题化合物，得到黄色油状物(1.03g，94％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝227.10(M H) ,RT＝1.22min.

中间体37：2-({4-[1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

使用中间体24中描述的步骤从中间体36制备标题化合物，得到淡黄色固体(143mg，98％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝428.2(M H) ,RT＝1.42min

中间体38：4-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

使用中间体24描述的方法，由4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备标题化合物，得到

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝228.15(M H) ,RT＝1.078min

中间体39：[2-({4-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

使用中间体34步骤4中所描述的方法，从中间体38制备中间体，得到灰白色固体(314mg，73％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝431.05(M H) ,RT＝0.78min

中间体40：2-({4-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

使用中间体34步骤5中所描述的方法，从中间体39制备中间体，得到淡黄色固体(249mg，77％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝429.65(M H) ,RT＝0.95min

中间体42：(2,3,4,5,6-五氟苯基)3-苯基丙酸酯

在氮气下，将五氟苯酚(135mg，0.732mmol)加入到3-苯基丙酸(100mg，0.666mmol)、N,N’-二环己基聚碳化二亚胺(0.18mL，0.799mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(8.1mg，0.0666mmol)在无水THF(4mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。所得残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-30％洗脱)，得到无色油状物(135mg，64％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):不电离，RT＝1.46min

中间体43：{6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲胺三盐酸盐

以与中间体29相同的方式制备中间体，得到标题化合物(390mg，97％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝273.3(M H) ,RT＝1.52min

中间体44：1-环己基-2-(三丁基甲锡烷基甲氧基)乙胺：

在室温下，向2-氨基-2-环己基乙醇(150mg，1.05mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中加入2-甲基丙戊酸钾(153mg，1.36mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入三丁基(碘甲基)锡烷(451mg，1.05mmol)在THF(2mL)中的溶液，并继续搅拌72小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)缓慢猝灭，然后倒入到EtOAc/水(4：1，50mL)的混合物中。分离各层，水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 15mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(Biotage KP-Sil25g；0-10％2M氨的甲醇/DCM溶液)，得到标题化合物(330mg，64％)，为黄色油状物。

¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ0.80–0.97(m,15H),0.98–1.56(m,18H),1.60–1.84(m,5H),2.02(s,2H),2.67–2.76(m,1H),3.15–3.23(m,1H),3.38(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),3.68(d,J＝10.3Hz,1H),3.74(d,J＝10.3Hz,1H).

中间体45：(2S)-3,3-二甲基-1-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丁烷-2-胺：

以与中间体44相同的方式，从(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇制备标题化合物，得到黄色油状物(465mg，85％)。

¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ0.85–0.93(m,24H),1.24–1.35(m,7H),1.42–1.59(m,7H),2.65(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),3.06–3.14(m,1H),3.43(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.65–3.71(m,1H),3.72–3.77(m,1H).

中间体46：(2R)-3,3-二甲基-1-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丁烷-2-胺：

以与中间体44相同的方式，从(2R)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇制备标题化合物，得到黄色油状物(470mg，87％)。

¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ0.81–0.98(m,24H),1.25–1.34(m,6H),1.35–1.61(m,8H),2.65(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),3.05–3.15(m,1H),3.44(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.64–3.70(m,1H),3.70–3.78(m,1H).

中间体47：[6-[rac-(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2基]甲胺三盐酸盐。

步骤1：叔丁基N-[[6-[rac-(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯

向叔丁基N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(中间体25步骤2)(183mg，0.67mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2.5mL)中的溶液中加入1-环己基-2-(三丁基甲锡烷基甲氧基)乙胺(90％，330mg，0.665mmol)在DCE(4mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。同时，在室温下分别搅拌2,6-二甲基吡啶(0.16mL，1.33mmol)、铜(2 )双(三氟甲磺酸盐)(484mg，1.33mmol)和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2.5mL)的混合物1小时。冷却至室温后，将亚胺溶液滴加到催化剂溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时，形成透明的深绿色溶液。用DCM(25mL)稀释反应混合物，并用10％NH4OH(10mL)水溶液淬灭。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(152mg，55％)，为浅黄色油状物。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝415.4(M H) ,RT＝3.66min

步骤2：[6-[rac-(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2基]甲胺三盐酸盐。

室温下，向叔丁基N-[[6-[rac-(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(153mg，0.368mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。将溶液在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残留物溶于甲醇(3mL)中，向搅拌的溶液中逐滴加入乙醚(20mL)。过滤收集所得沉淀，在真空烘箱中于40℃干燥4小时，得到标题化合物(129mg，78％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝315.3(M H) 游离碱,RT＝2.80min.

中间体48：叔丁基N-[[6-[rac-(3S,5R)-5-甲基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯

在一个玻璃瓶(40mL透明螺旋盖)中加入叔丁基N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(中间体25步骤2)(138mg，0.500mmol)，并使用H0073-甲基吗啉试剂盒将其装入基于SYNPLEChem胶囊的合成器中。反应混合物完成后(11小时)，将含有溶液的产物在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(82mg，45％)，为无色油状物。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝347.3(M H),RT＝2.28min.

中间体49：叔丁基N-[[6-(9-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯.

以与中间体48相同的方式制备中间体，得到标题化合物(105mg，49％)，为无色油状物。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝425.3(M H),RT＝2.75min

中间体50：[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺

以类似于中间体7的方式，由2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物，得到浅棕色固体(650mg，65％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝216.2(M H) ,RT＝1.29min.

以类似于化合物1的方式，使用合适的羧酸和氨基甲基咪唑并吡啶中间体或市售材料制备表9中的化合物，必要时包括脱保护。

表9

化合物66：4-[5-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1,3,4-噻唑-2-基]-1H-吲唑

将N’-[2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-甲酰肼(化合物62步骤3)(250mg，0.58mmol)悬浮于1,4-二噁烷(10mL)中，并加入Lawesson试剂(1.17g，2.89mmol)。将容器密封，在110℃下加热混合物，加热时固体溶解。将反应混合物冷却至室温并静置过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，并用氯仿/异丙醇(3：1，4x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage kp-NH 28g，先后用EtOAc/庚烷0-100％和甲醇/EtOAc 0-20％洗脱)，得到粗物质，用EtOAc研磨。过滤收集固体并用庚烷冲洗，得到标题化合物(112mg，56％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝347.2(M H) ,RT＝3.33min

化合物69：4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑

步骤1：4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

将2-(叠氮甲基)-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶(中间体23，120mg，0.64mmol)和4-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(中间体24，189mg，0.83mmol)在DMF(3mL)和水(0.5mL)中的溶液用CuSO4(31mg，0.19mmol)和抗坏血酸钠(38mg，0.19mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌一小时。30分钟内发现沉淀。用水(20mL)稀释反应混合物，过滤收集固体，用水洗涤，然后依次用甲醇、EtOAc和庚烷研制，抽干，得到标题化合物(209mg，79％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝414.3(M H) ,RT＝3.93min.

步骤2：4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑

将4-[1-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(100mg，0.24mmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液用HCl(4M的二噁烷溶液，2mL，8mmol)处理，使之溶解。混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，用甲醇/EtOAc/庚烷研制残留物，过滤收集固体。通过制备型HPLC(方法B)纯化残留物，蒸发各部分，得到标题化合物(13mg，16％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝330.2(M H) ,RT＝3.15min.

化合物158：N-[(6-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物49)(70mg，0.20mmol)和3-氯苯胺(51mg，0.40mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2mL)中合并，并将混合物在室温下搅拌。向NaBH4(70mg，1.85mmol)中加入几滴甲醇-放出气体-将混合物在室温下短暂搅拌。反应混合物用甲醇(20mL)猝灭-放出气体-将混合物在真空下蒸发。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，并用氯仿/异丙醇(3：1,3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

通过制备型HPLC(方法B)纯化残留物，合并含清洁产物的组分，并在真空下蒸发。残留物在genevac中于40℃真空干燥，得到标题化合物(47mg，50％)，为淡黄色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝459.3(M H) ,RT＝2.96min.

化合物168：N-[(6-{[(1-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

室温下，向N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物49)(100mg，0.288mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2mL)中的溶液中加入2-氨基-2-环己基-乙醇(0.062mL，0.317mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残留物(淡黄色油)通过制备型HPLC纯化(方法B)。合并含有级分的产物，减压浓缩，得到中间体亚胺(55mg，38％)，为白色固体。室温下，向亚胺(52mg，0.105mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入NaBH4(36mg，0.96mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯(40mL)和Na2CO3(2M，30mL)之间分配。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(16mg，31％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝475.3(M H) ,RT＝2.56min.

以与化合物51、158或168相同的方式制备表10中的化合物，并通过方法B纯化。

表10

化合物191：4-氧代-N-({6-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用化合物32所述程序从化合物23制备标题化合物，并通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到棕色固体(29mg，22％)。

方法E：LC-MS(电喷雾):m/z＝439.3(M H) ,RT＝1.83min.

化合物235：N-({6-[2-(苄基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

步骤1：叔丁基N-(2-{2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}乙基)氨基甲酸酯

使用化合物1中所描述的方法将中间体4与中间体20偶联，来制备标题化合物，并通过反相色谱法纯化(400g，高pH值法)，得到灰白色固体(900mg，63％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝463.3(M H) ,RT＝1.39min.

步骤2：N-{[6-(2-氨基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用中间体22步骤5中所述的脱保护，来制备标题化合物，并通过反相色谱法纯化(60g，高pH值法)，得到白色固体(100mg，12％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝363.2(M H) ,RT＝2.67min.

步骤3：N-({6-[2-(苄基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用化合物51中所述的程序从苯甲醛制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化(方法B)，得到标题化合物(7.8mg，8.9％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝353.2(M H) ,RT＝3.44min.

化合物236：N-({6-[2-(环己基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用化合物51中所描述的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(48mg，56％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝445.3(M H) ,RT＝3.78min.

化合物237：4-氧代-N-({6-[(苯基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

在氮气气氛下，于0℃，将HATU(140mg，0.368mmol)、苯甲酸(30mg，0.246mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液用N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.128mL，0.737mmol)处理30min，然后加入N-[[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺化合物50(122mg，0.245mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过反相HPLC(方法B)纯化粗产物，得到标题产物(25mg，21％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝453.1(M H) ,RT＝3.04min.

化合物238：N-({6-[(环己基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

以与化合物237相同的方式，使用环己烷羧酸制备标题化合物，得到标题化合物(35.2mg，35％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝459.2(M H) ,RT＝3.20min.

化合物239：4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用实施例1中所描述的方法通过化合物100的脱保护，来制备标题化合物，产物通过制备型HPLC(方法B)纯化，然后进行离子交换(SCX-2)，得到白色固体(8mg，19％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝446.2(M H) ,RT＝3.18min.

化合物240 4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

以与化合物239相同的方式制备标题化合物，得到标题化合物(8mg，19％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝446.2(M H) ,RT＝3.18min.

化合物241N-[(6-{[(氮杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

以与化合物1相同的方式制备标题化合物，起始物料为叔丁基3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯，并使用化合物239中概述的脱保护作用，得到标题化合物(24mg，30％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝404.3(M H) ,RT＝2.83min.

化合物242：N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺

使用中间体30，以与化合物51类似的方式制备标题化合物，得到米色固体(16mg，33％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝431.4(M H) ,RT＝2.87min.

使用适当的胺和中间体30，以与化合物242类似的方式制备表10中的化合物。

表10

化合物243 4-氧代-N-[(7-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用中间体31，以与化合物51类似的方式制备标题化合物，得到淡黄色固体(45mg，69％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝453.3(M H) ,RT＝2.58min.

使用适当的胺和中间体31，以与化合物243类似的方式制备表11中的化合物。

表11

化合物245：N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]环丙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将含有N-[(6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺化合物18(300mg，0.871mmol)在THF(24mL)中的悬浮液的3颈烧瓶冷却至-78℃，并用四异丙氧基钛酸盐(634μL，2.09mmol)处理，然后用溴(乙基)镁(3M，1336μL，4.01mmol)处理，将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入(乙醚)(三氟)硼(438μL，3.49mmol)，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使混合物缓慢升温至室温过夜。将棕色混合物冷却至-78℃，用四异丙氧基钛(634μL，2.09mmol)逐滴处理，然后用溴(乙基)镁(3M，1336μL，4.01mmol)处理，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入(乙醚)(三氟)硼(438μL，3.49mmol)。将深色混合物在-78℃下再搅拌30分钟，使其升温至室温，并静置搅拌7天。加入HCl(1M，50mL)将深色混合物淬灭，并用DCM洗涤。将水层碱化(6M NaOH，pH～12)，导致Ti盐沉淀。通过硅藻土过滤悬浮液(用DCM洗涤，然后用IPA/CHCl3(1：3)洗涤)，并分离各相。在真空下蒸发萃取物，得到棕色残余物500mg，通过离子交换进一步纯化[SCX-2，用甲醇洗涤，然后用DCM洗涤，并用2M氨的甲醇溶液洗脱]。真空蒸发洗脱部分，得到棕色残余物。将残留物悬浮在DCE(2mL)中，用环己烷甲醛(17μL，0.128mmol)处理，然后用NaB(OAc)3H(41mg，0.192mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌16小时。加入碳酸氢钠水溶液将混合物淬灭，并用DCM(相分离柱)萃取。真空蒸发有机物，残留物通过制备型HPLC纯化(方法B)，真空蒸发相关级分，得到棕色树胶状标题化合物(2.9mg，9％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝471.4(M H) ,RT＝3.31min.

化合物247：N-{[6-(2-氨基-3-苯基丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

步骤1：(2-硝基乙基)苯

将[(E)-2-硝基乙烯基]苯(1.50g，10.1mmol)加入到硅胶(604mg，10.1mmol)在氯仿(75mL)和IPA(22.5mL)中的搅拌悬浮液中。将黄色混合物冷却至0℃，并在20分钟内分4份加入NaBH4(837mg，22.1mmol)。将所得多相混合物在0℃剧烈搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将悬浮液冷却至0℃，并小心加入HCl水溶液(0.2M)，直至观察不到气体析出。过滤混合物，并用DCM(30mL)洗涤。用水(50mL)洗涤滤液，分离有机相，水相用DCM(3x 20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x 30mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状标题化合物(1.15g，61％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝没有质量离子(M H) ,RT＝1.13min.

步骤2：N-[[6-[(E)-2-硝基-3-苯基-丙-1-烯基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

在0℃，向N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺化合物49(100mg，0.288mmol)和2-硝基乙基苯(82mg，0.432mmol)在无水甲醇(1mL)中的搅拌悬浮液中加入乙酸(16μL，0.288mmol)和丁-1-胺(28μL，0.288mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物在50℃搅拌2小时，然后加入1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2.5mL)，并将溶液在50℃搅拌过夜5天。将混合物用丁-1-胺(28μL，0.288mmol)和乙酸(16μL，0.288mmol)复溶，并在室温下搅拌24小时。真空去除溶剂。用水稀释混合物，用EtOAc(4x 10mL)萃取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化残留物，得到标题化合物(22mg，16％)，为黄色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝481.2(M H) ,RT＝1.00min.

步骤3：N-[[6-(2-氨基-3-苯基-丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将NaBH4(3.8mg，0.101mmol)溶于乙醇(1mL)中，并冷却至0℃。向其中缓慢加入N-[[6-[(E)-2-硝基-3-苯基-丙-1-烯基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(22mg，0.05mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液，并在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌180分钟。将混合物冷却至0℃，并用NH4Cl(饱和)猝灭。真空除去溶剂，用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释混合物，分离各层，用EtOAc(3x 10mL)萃取混合物，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩成黄色固体。然后向N-[[6-(2-硝基-3-苯基-丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(18mg，0.0373mmol)在甲醇(1mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入氯化铵(10mg，0.187mmol)，将混合物在50℃下加热。然后加入铁(10mg，0.187mmol)，将反应混合物加热至65℃，并搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，浓缩滤液。通过制备型HPLC(方法A)纯化混合物，得到标题化合物(7.0mg，41％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝453.3(M H) ,RT＝3.31min.

化合物248：(环己基甲基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺

步骤1：6-氨基-N-(环己基甲基)吡啶-3-甲酰胺

将6-氨基吡啶-3-羧酸(500mg，3.62mmol)、环己基甲胺(820mg，7.24mmol)和三乙基胺(1.51mL，10.9mmol)在DMF(3mL)中合并，并加入HATU(2.06g，5.43mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应混合物，并用3：1氯仿/异丙醇(3x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过Biotage Isolera^TM色谱法纯化(28g kp-NH，先后用EtOAc/庚烷0-100％和甲醇/EtOAc 0-20％洗脱)，得到粗物质，再通过Biotage Isolera^TM色谱法进一步纯化(60g C18-Ultra，乙腈 0.1％NH3/水 0.1％NH3 10-100％)，得到(298mg，35％)的标题化合物，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝234.3(M H) ,RT＝1.36min

步骤2：2-(氯甲基)-N-(环己基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

将6-氨基-N-(环己基甲基)吡啶-3-甲酰胺(290mg，1.24mmol)和1,3-二氯丙烷-2-酮(237mg，1.86mmol)在乙腈(10mL)中合并，并将混合物回流加热3天。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，并用3：1氯仿/异丙醇(4x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过Biotage Isolera^TM色谱法纯化(25g kp-Sil，先后用EtOAc/庚烷0-100％和甲醇/EtOAc 0-20％洗脱)，得到(143mg，38％)标题化合物，为灰白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝306.3(M H) ,RT＝1.52min

步骤3：2-(叠氮甲基)-N-(环己基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

将2-(氯甲基)-N-(环己基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(140mg，0.46mmol)、碘化钠(69mg，0.46mmol)和NaN3(45mg，0.69mmol)在DMF(2mL)中合并，并将混合物在室温下搅拌22小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应混合物，并用3：1氯仿/异丙醇(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物用EtOAc/庚烷研磨，过滤收集固体，得到标题化合物(100mg，70％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝313.3(M H) ,RT＝1.52min

步骤4：N-(环己基甲基)-2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

将2-(叠氮甲基)-N-(环己基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(100mg，0.32mmol)和4-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑中间体24(101mg，0.32mmol)溶于DMF(3mL)和水(0.5mL)中，并加入硫酸铜(10mg，0.06mmol)和抗坏血酸钠(64mg，0.32mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用3：1氯仿/异丙醇(30mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。水相用3：1氯仿/异丙醇(2x 30mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(Biotage 11gkp-NH，先后用EtOAc/庚烷0-100％和甲醇/EtOAc 0-20％洗脱)，得到标题化合物(171mg，99％)，为白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝589.3(M H) ,RT＝1.18min

步骤5：N-(环己基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

将N-(环己基甲基)-2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(80mg，0.15mmol)和2-氟吡啶(53μl，0.62mmol)在DCM-无水(4mL)中合并，并在冰/水浴中冷却。逐滴加入三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(107μl，0.63mmol)，得到黄色溶液，短暂搅拌，然后加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(160μl，0.91mmol)和三(五氟苯基)硼烷(15mg，0.03mmol)，搅拌混合物，同时加热至室温6小时。加入K2CO3(100mg)和甲醇(20mL)，混合物在室温下培养16h，回流培养1h。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用3：1氯仿/异丙醇(3x 30mL)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物用EtOAc/庚烷研磨，过滤收集固体。残留物通过反相色谱纯化(方法B)，将含清洁产物的级分合并，真空蒸发，得到标题化合物(17mg(26％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝441.4(M H) ,RT＝3.09min

化合物249：N-(环己基甲基)-2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺

将N-(环己基甲基)-2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺化合物248步骤4(40mg，0.07mmol)悬浮于甲醇(1mL)中，并用4M HCl的二噁烷溶液(1mL)处理。混合物在室温下培养5h，然后在真空下蒸发。将残留物装入SCX-2型柱(2g)中，用DCM和甲醇冲洗柱子，然后用7M NH3/甲醇洗脱。真空蒸发碱性洗脱液，残留物在Genevac中干燥，得到标题化合物(8mg，23％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝455.3(M H) ,RT＝2.88min

化合物250：(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺

将2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛(中间体34)(70mg，0.16mmol)和2,2-二甲基丙烷-1-胺(57mg，0.66mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(2mL)中合并，并将混合物在室温下搅拌1小时。向NaBH4(70mg，1.85mmol)中加入几滴甲醇，然后用甲醇(20mL)猝灭，真空下蒸发混合物。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，并用3：1氯仿/异丙醇(3x40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残留物溶于甲醇(3mL)中，用4M HCl的二噁烷溶液(3mL)处理，将混合物在室温下培养2h，然后真空蒸发。将残留物重新溶于甲醇中，并装入SCX-2柱(5g)中。用DCM和甲醇冲洗系统，然后用7N NH3/甲醇洗脱。将碱性洗脱液真空蒸发。残留物用EtOAc/庚烷研磨，过滤收集固体，得到标题化合物(45mg，64％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝415.3(M H) ,RT＝3.69min

化合物251：4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑

步骤1：4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑

在将2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛(中间体34)(70mg，0.164mmol)和4,4-二甲基哌啶(43μL，0.328mmol)在DCE(1.8mL)中的混合物在50℃下搅拌5分钟，加入NaB(OAc)3H(104mg，0.49mmol)，将混合物在50℃下搅拌4小时。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物，用3：1CHCl3/IPA稀释，分离各相，用CHCl3/IPA萃取含水混合物，通过TELOS相分离柱干燥有机层，并在真空下浓缩。将残留物溶于甲醇(2.5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(2.5mL)，在室温下搅拌2h，然后在真空下蒸发。残留物通过反相色谱法(方法B)纯化，得到标题化合物(23mg，32％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝441.4(M H) ,RT＝3.17min

化合物252：[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基][(3,3-二氟环丁基)甲基]胺

将2-[[4-(6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛中间体35(70mg，0.12mmol)、(3,3-二氟环丁基)甲胺盐酸盐(37mg，0.24mmol)和三乙基胺(50μl，0.36mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2mL)中合并，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向NaBH4(70mg，1.85mmol)中加入几滴甲醇，并将混合物短暂搅拌，然后用甲醇(20mL)猝灭，并将混合物在真空下蒸发。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，并用3：1氯仿/异丙醇(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残留物重新溶解在甲醇(3mL)中，用4M HCl的二噁烷溶液(3mL)处理，并在室温下培养16小时。在真空下蒸发反应混合物。将残留物装入SCX-2型柱(2g)中，用DCM和甲醇冲洗系统，然后用7M NH3/甲醇洗脱。将碱性洗脱液真空蒸发。所得残留物通过反相色谱法(方法B)纯化，得到标题化合物(17mg，27％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝527.2/529.2(M H) ,RT＝3.69min

以与化合物252类似的方式制备表12中的化合物

表12

化合物253：(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇

步骤1：[2-({4-[6-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

以与中间体34步骤4相同的方式制备标题化合物，得到灰色固体(795mg，68％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝508.15/510.15(M H) ,RT＝1.00min

步骤2：(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇

将[2-[[4-(6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇(87mg，0.17mmol)悬浮在甲醇(3mL)中，并用HCl处理(4M的二噁烷溶液，3mL，12mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下蒸发。用甲醇/Et2O研制残留物，过滤收集固体。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(14mg，19％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝424.1/426.1(M H) ,RT＝2.14min

化合物254：(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺

使用化合物250中所描述的方法，从中间体37制备标题化合物，得到灰白色固体(42mg，65％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝415.3(M H) ,RT＝3.57min

化合物255：((环己基甲基)[1-(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]胺

使用化合物248中所描述的方法，从中间体32步骤3和中间体24制备标题化合物，得到灰白色固体(27mg，25％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝455.4(M H) ,RT＝4.03min.

化合物256：(2,2-二甲基丙基)({2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)胺

使用化合物250中描述的步骤，从中间体40制备标题化合物，得到淡黄色固体(31mg，32％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝416.3(M H) ,RT＝3.09min

化合物257：{2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲醇

使用化合物253中所描述的方法，从中间体39制备标题化合物，得到白色固体(1mg，2％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝347.2(M H) ,RT＝2.30min.

μμ

化合物263：N-{[6-(吗啉-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

向N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物49)(119mg，0.343mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中的溶液中加入[(2-氨基乙氧基)甲基]三丁基甲锡烷(125mg，0.343mmol)在DCE(4mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌2小时。同时，在室温下分别搅拌2,6-二甲基吡啶(0.080mL，0.685mmol)、铜(II)双(三氟甲磺酸盐)(249mg，0.685mmol)和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2mL)的混合物1小时。冷却至室温后，将亚胺溶液滴加到催化剂溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时，形成透明的深绿色溶液。用DCM(25mL)稀释反应混合物，并用10％NH4OH(10mL)水溶液淬灭。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(39mg，28％)，为绿色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝405.3(M H) ,RT＝1.59min

以与化合物263相同的方式制备表12中的化合物

表13

化合物231：N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺

向1-[rac-(2R)-四氢吡喃-2-基]吲唑-4-羧酸(35mg，0.142mmol)),[6-[rac-(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺三盐酸盐(中间体47)(60mg，0.142mmol)和DIPEA(0.12mL，0.708mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(65mg，0.170mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在EtOAc(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩至干。将残留物溶于甲醇(3mL)中，并加入4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(30mg，46％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝459.4(M H) ,RT＝2.96min

化合物264：N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺：

向4-氧代色烯-2-羧酸(22mg，0.118mmol)、[6-[rac-(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺-三盐酸盐(50mg，0.118mmol)和DIPEA(0.10mL，0.590mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.142mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在EtOAc(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(15mg，26％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝487.4(M H) ,RT＝3.33min

化合物232：N-({6-[4-(2,2-二甲基丙基)吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺：

在室温下，向N-[(6-吗啉-3-基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物263)(38mg，0.09mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中加入2,2-二甲基丙醛(0.04mL，0.38mmol)和乙酸(0.011mL，0.188mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后在2小时内分小份加入NaB(OAc)3H(100mg，0.470mmol)。然后将反应混合物在40℃搅拌过夜。加入更多的2,2-二甲基丙醛(0.041mL，0.376mmol)和NaB(OAc)3H(100mg，0.470mmol)，并将反应混合物在40℃再搅拌24小时。将反应混合物用DCE(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(14mg，31％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝475.4(M H) ,RT＝3.17min

化合物233：N-({6-[(3S,5R)-5-甲基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺.

室温下，向叔丁基N-[[6-[rac-(3S,5R)-5-甲基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(中间体48)(80mg，0.231mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入HCl(4M溶于二噁烷，1mL，4mmol)。将溶液在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。向残留物中加入DMF(2mL),4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸中间体4(60％，73mg，0.231mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.20mL，1.15mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入HATU(105mg，0.277mmol)，并继续搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(41mg，42％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝419.3(M H) ,RT＝1.81min

化合物234：N-{[6-(9-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺：

使用中间体49，以与化合物233类似的方式制备标题化合物，得到标题化合物(415mg，38％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝497.3(M H) ,RT＝2.27min

中间体4：4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸的改进合成

步骤1：甲基4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯

向剧烈搅拌的吡啶-2-胺(10.00g，0.105mol)在水(1000mL)中的溶液中缓慢加入二甲基丁-2-炔二酸酯(16mL，0.126mol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。

该混合物分两批加工。用DCM(3x100 mL)萃取每一半物质，通过TELOS相分离器并浓缩。

也分两个批次纯化该物质。将一半物质干燥装载到KP-NH二氧化硅上，装载到KP-NH二氧化硅栓塞上，并用EtOAc的庚烷溶液(50％、70％和100％)洗脱，并将黄色溶液浓缩，得到淡黄色固体。

用DCM(150mL)稀释后半部分物质，用松散的二氧化硅处理，搅拌5分钟，然后过滤。用DCM(～1L)洗涤滤饼，浓缩滤液，得到淡黄色固体。

将两个批次合并，用Et2O研制，过滤收集固体，得到标题化合物(6.57g，30％)，为灰白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝205.1(M H) ,RT＝0.79min

步骤2：4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸

室温下，将甲基4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸酯(6.57g，32.2mmol)溶于HCl(aq)(～8M，7.5mL)中，并将溶液回流加热2小时。

将混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，在过滤器上干燥，得到标题化合物(5.03g，81％)，为白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝191.1(M H) ,RT＝0.29min

化合物266：4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-酚

步骤1：{[2-({4-[6-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}(环丁基甲基)胺

使用化合物250中所描述的方法，从中间体35制备标题化合物，得到淡黄色固体(487mg，48％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝508.3/510.3(M H) ,RT＝1.49min

步骤2：4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-酚

向微波小瓶中加入{[2-({4-[6-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}(环丁基甲基)胺(85mg，0.148mmol)、铜(1 )碘化物(2.8mg，0.0148mmol)和喹啉-8-酚1-氧化物(10mg，0.0591mmol)在DMSO(1.3mL)和水(1.3mL)中的溶液，混合物通过N2气流脱气，然后加入氢氧化铯(66mg，0.443mmol)在水中的溶液，将混合物进一步脱氧，然后将小瓶密封并在110℃的微波中辐射4.5小时。

混合物通过离子交换纯化(SCX-2 10g)，用MeOH洗涤，并用氨溶液(3MMeOH溶液)洗脱。将洗脱的级分真空蒸发。

1.残留物用MeOH(0.5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(1.7mL)稀释，并在室温下搅拌1小时，在40℃下搅拌18小时。

2.真空除去溶剂，通过碱性反相色谱法纯化，并将相关级分冷冻干燥，得到标题化合物(12mg，19％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝429.3(M H) ,RT＝3.02min

化合物267：4-[1-[[6-[[(1-羟基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-酚

步骤1：1-[({[2-({4-[6-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}氨基)甲基]环丁烷-1-醇

使用化合物250中所描述的方法，从中间体35制备标题化合物，得到棕色固体(357mg，66％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝591.3/593.3(M H) ,RT＝1.57min

步骤2：4-[1-[[6-[[(1-羟基环丁基)甲基氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-酚

将1-[[[2-[[4-(6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇(150mg，0.25mmol)、tBuBrettPhos Pd G3(22mg，0.03mmol)和NaOtBu(29mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷-无水(10ml)中合并，将混合物用氮气喷射5分钟。加入丙-2-醇(0.4ml，5.26mmol)，进一步短暂喷射混合物，密封容器，并在100℃下将混合物加热2小时。

将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。将残留物重新溶于MeOH(3ml)中，用HCl的二噁烷溶液(4M，3ml)处理，并在室温下培养18小时。

将反应混合物真空蒸发，残留物通过碱性反相色谱法纯化。合并含产物的级分，并在真空下蒸发，得到粗物料。

残留物进一步通过制备型HPLC[方法B]纯化，得到标题化合物(7mg，6％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝445.4(M H) ,RT＝1.53min

化合物268：1-[[[2-[[4-(5-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

步骤1：4-乙炔基-5-甲氧基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

以类似于中间体24的方式，由4-溴-5-甲氧基-1H-吲唑制备，得到棕色油状标题化合物(296mg，34％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝257.3(M H) ,RT＝1.62min

步骤2：[2-({4-[5-甲氧基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

使用中间体34步骤4中所描述的方法，使用4-乙炔基-5-甲氧基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑和中间体34步骤3制备，得到标题化合物(264mg，45％)，为灰白色固体。

方法F：LC-MS(电喷雾):m/z＝460.4(M H) ,RT＝0.48min

步骤3：2-({4-[5-甲氧基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

将[2-[[4-(5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇(264mg，0.57mmol)和MnO2(499mg，5.75mmol)在DCE(10ml)中合并，并将混合物回流加热1小时。

将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。残留物用MeOH和3：1氯仿/异丙醇冲洗，合并的滤液在真空下蒸发，得到265mg(80％收率，79％纯度)灰色固体标题化合物。

方法F：LC-MS(电喷雾):m/z＝458.4(M H) ,RT＝0.52min

步骤4：1-[[[2-[[4-(5-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

以与化合物252类似的方式制备标题化合物，并通过相色谱法(方法B)纯化，得到白色固体(23mg，30％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝459.3(M H) ,RT＝2.97min

化合物269：1-[[[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

将1-[[[2-[[4-(6-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇(化合物267步骤1)(400mg，0.68mmol)、tBuBrettPhos Pd G3(58mg，0.07mmol)和NaOtBu(78mg，0.81mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中合并，将混合物用氮气喷射5分钟。加入无水甲醇-(0.3ml，7.41mmol)，将混合物进一步短暂喷射，并将混合物在100℃加热2小时。

将反应混合物冷却至室温并静置过夜。

反应混合物在真空下浓缩。将残留物重新溶解在甲醇(10ml)中，用HCl的二噁烷溶液(4M，10ml)处理，并在50℃下加热1小时。

将反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。残留物通过离子交换纯化(SCX-2，10g)，用DCM和甲醇洗涤。用氨(7N的MeOH溶液)洗脱系统，真空蒸发碱性洗脱液。

残余物通过碱性反相色谱纯化，将含产物的级分合并，并在真空下蒸发。残留物用MeOH/Et2O研磨，过滤收集固体，得到标题化合物(87mg，28％)，为灰白色固体

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝459.4(M H) ,RT＝2.10min

真空蒸发滤液，得到第二批所需产物(72mg)，为淡黄色固体，通过制备型HPLC(方法B)进一步纯化，得到进一步标题化合物(50mg，16％)，为灰白色固体。

化合物270：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

以类似于化合物269的方式，从{[2-({4-[6-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}(环丁基甲基)胺(化合物266步骤1)制备标题化合物，得到白色固体(7mg，30％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝443.3(M H) ,RT＝3.55min

化合物271：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(5-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

以与化合物252类似的方式，使用来自化合物268步骤3的中间体制备标题化合物，并通过碱性反相色谱法纯化，得到淡黄色固体(88mg，68％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝443.3(M H) ,RT＝3.55min

化合物272：4-[1-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-3-胺

步骤1：4-乙炔基-1H-吲唑-3-胺

以类似中间体24的方式，从4-碘-1H-吲唑-3-胺开始制备标题化合物，得到浅棕色固体(92mg，31％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝158.2(M H) ,RT＝1.23min

步骤2：4-[1-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-3-胺

使用中间体34步骤4中所述方法，使用4-乙炔基-1H-吲唑-3-胺和中间体23制备，得到标题化合物(38mg，41％)，为灰白色固体。

方法E：LC-MS(电喷雾):m/z＝345.2(M H) ,RT＝1.10min

以与中间体48相同的方式，由商业试剂和中间体25步骤2，制备表14中的中间体。

表14

以与化合物233相同的方式，由中间体4和表15中的适当中间体制备表15中的实施例。

表15

以与化合物252类似的方式，由中间体35制备表16中的化合物。

表16

中间体51：4-[1-[[6-[[叔丁氧基羰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸

步骤1：

步骤1：甲基4-乙炔基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯

以与中间体24相同的方式，由4-溴-1H-吲唑-6-羧酸甲酯制备标题化合物，得到棕色固体(712mg，57％)。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝285.05(M H) ,RT＝1.27min

步骤2：甲基4-[1-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸酯

使用中间体34中所描述的方法，从中间体51步骤1制备，得到标题化合物(867mg，62％)，为浅棕色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝486.3(M H) ,RT＝1.50min

步骤3：甲基4-[1-[[6-[[叔丁氧基羰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸酯

将甲基4-[1-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸酯(860mg，1.77mmol)和1-环丁基甲胺(302mg，3.54mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(8ml)中合并，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后再加入1-环丁基甲胺(302mg，3.54mmol)，继续搅拌1.5小时。

加入硼氢化钠(536mg，1.42mmol)，并滴加几滴MeOH(放出气体)，混合物在室温下短暂搅拌。

将反应混合物在真空下蒸发，将残留物悬浮在NaHCO3(饱和，50ml)中，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 80ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

将残留物溶于MeOH(20ml)中，用Boc2O(773mg，3.54mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后再加入Boc2O(773mg，3.54mmol)，并将混合物搅拌16小时。

再加入Boc2O(773mg，3.54mmol)，继续搅拌2小时。

将反应混合物真空蒸发，残留物溶于EtOAc(80ml)，用NaHCO3(饱和，2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发。

残留物通过用短硅胶垫冲洗进行纯化，用0-100％EtOAc/庚烷洗脱[DP以～80％洗脱]，得到标题化合物(360mg，26％)，为浅棕色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝655.5(M H) ,RT＝2.02min

步骤4：4-[1-[[6-[[叔丁氧基羰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸

将甲基4-[1-[[6-[[叔丁氧基羰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸酯(360mg，0.55mmol)和氢氧化锂(120mg，5.01mmol)在THF(10ml)和水(5ml)中合并，并将混合物在室温下搅拌18小时。

将反应混合物真空浓缩，用水(15ml)稀释，并用HCl(1M)酸化。用氯仿/异丙醇(3：13x 40ml)萃取混合物，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(279mg，72％)，为浅棕色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝641.6(M H) ,RT＝1.27min

化合物297：4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-羧酸

将4-[1-[[6-[[叔丁氧基羰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸中间体51(50mg，0.08mmol)悬浮在甲醇(1ml)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液，1ml，4mmol)，将混合物在室温下温育2小时。

反应混合物在真空下浓缩，残留物通过碱性制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(18mg，51％)，为浅黄色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝457.3(M H) ,RT＝2.26min

化合物298：4-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1H-吲唑-6-甲酰胺

将4-[1-[[6-[[叔丁氧基羰基(环丁基甲基)氨基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-羧酸中间体51(70mg，0.099mmol)和三乙基胺(42μl，0.298mmol)在无水THF(5ml)中合并，加入氯甲酸异丁酯(19μl，0.149mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入氨水(28％水溶液，0.2ml，1.4mmol)，混合物在室温下进一步搅拌15分钟。

用NaHCO3(饱和，30ml)终止反应混合物，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 30ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

将残留物悬浮在甲醇(2ml)中，并用HCl(4M溶于二噁烷，2ml)处理。将混合物在室温下培养2小时。

在真空下蒸发反应混合物。残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(19mg，42％)，为浅棕色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝456.3(M H) ,RT＝3.09min

使用合适的胺，以与化合物298类似的方式制备表17中的实施例。

表17

中间体52：2-[[4-(6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

以类似于中间体34的方式，从6-氯-4-碘-1H-吲唑制备标题化合物，得到米色固体(370mg，36％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝462.3(M H) ,RT＝1.58min

实施例302：1-[2-[[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(环丁基甲基)甲胺

使用化合物250所述的程序，从中间体52制备标题化合物，得到灰白色固体(41mg，34％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝447.3(M H) ,RT＝3.86min

使用实施例302所述的方法，由中间体52制备表18中的化合物。

表18

中间体53：2-({4-[6-氯-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

以类似于中间体34的方式，从4-溴-7-氟-1H-吲唑制备标题化合物，得到浅棕色固体(739mg，95％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝446.2(M H) ,RT＝1.50min

实施例305：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

使用化合物250所述的程序，从中间体53制备标题化合物，得到白色固体(15mg，23％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝431.3(M H) ,RT＝3.55min

使用实施例305所述的方法，由中间体53制备表19中的化合物。

表19

实施例309：1-[[[2-[[4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环戊胺

将2-[[4-(7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛中间体53(90mg，0.19mmol)和叔丁基[1-(氨基甲基)环戊基]氨基甲酸酯(81mg，0.38mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(3ml)中合并，并将混合物在室温下搅拌1小时。

加入NaBH4(50mg，1.32mmol)，并滴加几滴MeOH(放出气体)，混合物在室温下短暂搅拌。

反应混合物用MeOH(30ml)猝灭(放出气体)，并真空蒸发。将残留物悬浮在NaHCO3(饱和，30ml)中，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 30ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

残留物通过SiO2色谱纯化(28g kp-NH，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱，然后用MeOH/EtOAc 0-20％洗脱)，得到标题化合物(70mg，54％)，为无色残留物，将其溶于甲醇(3ml)，用HCl(4M的二噁烷溶液，2ml)处理，室温孵育16小时。在真空下蒸发反应混合物。残留物通过离子交换(SCX-2，5g)纯化，用DCM和MeOH洗涤，并用NH3/MeOH(7N)洗脱。将洗脱液真空蒸发，将残留物干燥，得到标题化合物(25mg，50％)，为淡黄色固体。

方法E：LC-MS(电喷雾):m/z＝460.2(M H) ,RT＝0.96min

实施例310：N-[[6-[(4,4-二甲基-1-哌啶基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-氟-4-氧代-色烯-2-甲酰胺

步骤1：乙基5-氟-4-氧代-色烯-2-羧酸酯

将1-(2-氟-6-羟基苯基)乙酮(700mg，4.54mmol)和草酸二乙酯(1.4mL，10.4mmol)在乙醇(23ml)中的溶液用NaOEt(21wt％溶液，7.3mL，19.5mmol)处理，得到深棕色溶液。将混合物加热回流30分钟，在此期间形成黄色沉淀。

将混合物在冰中冷却并酸化(c.HCl)，在此期间黄色沉淀溶解并形成白色沉淀。过滤除去固体，用少量EtOH洗涤，真空蒸发滤液。

将残留物溶于EtOAc(20mL)，用盐水/水(1：1，20mL)洗涤。水相用EtOAc(2x 20ml)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 50g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-50％洗脱)，得到标题化合物(600mg，56％)，为灰白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝237.1(M H) ,RT＝1.42min

步骤2：5-氟-4-氧代-色烯-2-羧酸

在室温下，向乙基5-氟-4-氧代-色烯-2-羧酸酯(600mg，2.54mmol)在乙酸(8mL)中的溶液中加入氯化氢(6M，4.0mL，24.0mmol)，并将反应在90℃下搅拌16小时。

将混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。将残留物悬浮在CH3CN-水(1：1，5mL)中，通过过滤收集固体，用少量水和CH3CN洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(520mg，98％)，为米色固体。

方法E：LC-MS(电喷雾):m/z＝209.0(M H) ,RT＝1.50min

步骤3：N-[[6-[(4,4-二甲基-1-哌啶基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-氟-4-氧代-色烯-2-甲酰胺

使用实施例1中所描述的方法，以DMF为溶剂，通过将5-氟-4-氧代-色烯-2-羧酸与中间体43偶联制备标题化合物，得到灰白色固体(4.6mg，2％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝463.3(M H) ,RT＝4.03min

中间体54：2-({4-[6-氯-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

步骤1：4-(3-溴-5-氟-苯基)吗啉

将3-溴-5-氟苯胺(1.00g，5.26mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)ethane(0.79mL，6.32mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(2.8mL，15.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃下搅拌16小时。

加入更多的1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.40mL，3.16mmol)，并将混合物在110℃下加热4小时。

将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(1x 50mL)洗涤，然后用盐水(5x 50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黑色油状粗物质。

残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage KP-NH 30g，用EtOAc：庚烷5-50％洗脱)，得到所需产物和起始物料的混合物，为橙色油状物，静置后结晶。进一步进行SiO2色谱(Biotage KP-Sil 25g，用EtOAc：庚烷，0-30％洗脱)，得到标题产物(740mg，50％)，为淡黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝260.4/262.4(M H) ,RT＝1.74min

步骤2：2-溴-6-氟-4-吗啉-苯甲醛

用三氯化磷(0.13mL，1.27mmol)逐滴处理4-(3-溴-5-氟-苯基)吗啉(300mg，1.15mmol)在DMF(无水，5mL)中的冷(0℃)溶液。添加完成后，将混合物加热至60℃并搅拌16小时。

通过将反应混合物滴加到冰冷的碳酸氢钠饱和溶液(10mL)中来终止反应。用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取水溶液，用盐水(3x 10mL)洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(268mg，65％)，为淡黄色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝287.9/289.9(M H) ,RT＝1.10min

步骤3：4-(4-溴-1H-吲唑-6-基)吗啉

将肼(55％，10mL，0.132mol)加入到2-溴-6-氟-4-吗啉代-苯甲醛(4.30g，12.1mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中，并将反应在100℃下搅拌16小时。

将反应冷却至室温，并在真空下蒸发。将残留物溶于EtOAc(100ml)中，用水(100ml)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到淡黄色固体，通过SiO2色谱纯化(Biotage 25g，用10-90％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(2.90g，76％)，为淡黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝282.1/284.1(M H) ,RT＝1.41min

步骤4：2-({4-[6-氯-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

使用中间体24步骤1、2和3以及中间体34步骤4和5中所描述的方法，由4-(4-溴-1H-吲唑-6-基)吗啉制备标题化合物，得到米色固体(1.0g，83％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝513.3(M H) ,RT＝1.41min

实施例311：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(6-吗啉-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

使用化合物250所述的方法，从中间体53制备标题化合物，得到白色粉末(104mg，26％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝498.4(M H) ,RT＝2.56min

实施例312：6-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-N-[[6-[(4,4-二甲基-1-哌啶基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺三盐酸盐。

向叔丁基N-[2-[2-[4-[[6-[(4,4-二甲基-1-哌啶基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基氨甲酰基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-6-基]氧基乙氧基]乙基]氨基甲酸酯(30mg，0.0426mmol)中加入HCl(4M的二噁烷溶液，3.1mL，12.4mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，得到呈棕褐色固体的标题化合物(20mg，72％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝520.3(M H) ,RT＝4.11min

中间体55：叔丁基N-[[6-[(Z)-叔丁基亚磺酰基亚胺基甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯

在氮气氛下，将叔丁基N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯中间体25步骤2(1.00g，3.63mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(533mg，4.40mmol)在DCE(无水，97mL)中的溶液用硫酸铜(1.76g，10.9mmol)处理，将所得蓝色溶液回流加热44小时，并在室温下再放置5天。

将深绿色悬浮液通过硅藻土过滤，用DCM洗涤，滤液在真空下浓缩，并通过SiO2色谱纯化[Biotage KPNH 28g，用50-100％EtOAc/庚烷洗脱]，得到标题化合物(725mg，53％)，为浅黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝379.3(M H) ,RT＝1.49min

实施例313：N-[[6-[1-(环丁基甲基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

步骤1：叔丁基N-[[6-[1-(叔丁基亚磺酰基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯

在室温下，在1分钟内向叔丁基N-[[6-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚胺基甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯中间体54(110mg，0.291mmol)在干燥DCM(14mL)中的溶液中滴加苄基氯化镁溶液(1.5M溶于THF，969μL，1.45mmol)，并将溶液搅拌16小时。加入前几滴后，反应混合物变得浑浊，但在加入完成后变得清澈。

加入NH4Cl(饱和)终止反应，并用DCM(相分离柱)萃取。在真空下蒸发有机物，得到浅色胶状物，通过SiO2色谱纯化[Biotage KPNH 11g，用EtOAc洗脱]，得到米色泡沫状标题化合物(非对映异构体的2：1混合物，102mg，75％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝471.3(M H) ,RT＝1.54&1.59min

步骤2：叔丁基N-[[6-(1-氨基-2-苯基-乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯

将叔丁基N-[[6-[1-(叔丁基亚磺酰基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(185mg，0.39mmol)在THF(9.25mL)和水(1.85mL)中的溶液用分子碘(20mg，0.08mmol)处理，并将混合物在60℃下加热16小时。

将混合物冷却至室温，加入硫代硫酸钠(饱和，10ml)猝灭，并用DCM(相分离柱)萃取。将有机物在真空下蒸发，并通过SiO2色谱纯化[Biotage KPNH 11g，用50-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，然后用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱]。得到白色粉末状的标题化合物(30mg，7％收率)。

在分离过程中，在层间观察到白色固体。过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(40mg，28％)，为白色粉末。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝367.3(M H) ,RT＝1.46min

步骤3：叔丁基N-[[6-[1-(环丁基甲基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯

使用化合物250中所描述的方法，从叔丁基N-[[6-(1-氨基-2-苯基-乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯制备标题化合物，得到白色粉末(21mg，22％)以及双烷基化产物(30mg，31％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝435.4(M H) ,RT＝1.78min

步骤4：N-[[6-[1-(环丁基甲基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将叔丁基N-[[6-[1-(环丁基甲基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(30mg，0.07mmol)溶于氯化氢(4M的二噁烷溶液，0.17mL，0.7mmol)中，并在室温下搅拌1小时。

真空除去溶剂，将所得粗物质溶于DMF(1mL)，加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.06mL，0.35mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。

在另一个烧瓶中，将叔丁基N-[[6-[1-(环丁基甲基氨基)-2-苯基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(30mg，0.07mmol)、HATU(39mg，0.1mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.06mL，0.35mmol)在DMF(1mL)中在室温下混合并搅拌5分钟，然后加入胺溶液，混合物在室温下搅拌2小时。

加入水(2mL)和IPA/CHCl3(1/4,5mL)，分离各层(相分离柱)。真空浓缩有机滤液，得到棕色油状物。通过反相色谱法纯化(Biotage 12g，水/MeCN 0.1％NH3,10至90％)，然后冷冻干燥过夜，得到标题化合物(8.0mg，23％)，为淡黄色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝507.3(M H) ,RT＝4.13min

实施例314：

以与实施例313步骤4相同的方式，从实施例313步骤3中分离的双烷基化产物制备标题化合物，得到白色粉末(10mg，25％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝575.4(M H) ,RT＝4.86min

中间体56：2-({4-[7-氯-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-

1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

以类似于中间体34的方式，从4-溴-7-氯-1H-吲唑制备标题化合物，使用化合物268步骤3中所述的氧化作为最后一步，得到灰色固体(388mg，75％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝462.2(M H) ,RT＝1.54min

实施例315：1-[2-[[4-(7-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-N-(环丁基甲基)甲胺

以与实施例305类似的方式，从中间体56制备标题实施例得到白色固体(58mg，40％)。

方法E：LC-MS(电喷雾):m/z＝447.2(M H) ,RT＝1.37min

实施例316：1-[[[2-[[4-(7-氯-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基氨基]甲基]环丁醇

以与实施例315相同的方式制备标题化合物，得到白色固体(20mg，14％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝463.2(M H) ,RT＝3.09min

实施例317：[2-[[4-(6-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

以类似于化合物253的方式，从4-溴-6-氟-1H-吲唑制备标题化合物，得到白色固体(20mg，6％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝364.6(M H) ,RT＝2.71min

中间体57：2-({4-[6-氟-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

以类似于中间体34的方式，从4-溴-6-氟-1H-吲唑制备标题化合物，得到沙质固体(472mg，96％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝446.7(M H) ,RT＝1.49min

实施例318：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(6-氟-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

以与化合物250类似的方式，从中间体57制备标题化合物，得到灰白色固体(30mg，29％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝431.4(M H) ,RT＝2.79min

使用实施例318所述的方法，由中间体57制备表20中的化合物。

表20

实施例321：N-[[2-[[4-(6-环丙基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-2,2-二甲基-丙烷-1-胺

将装有溴(环丙基)锌(0.5M的THF溶液，0.38mL，0.188mmol)、THF(0.3mL)和N-[[2-[[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-2,2-二甲基-丙烷-1-胺(31mg，0.0628mmol)化合物229的压力瓶用氮气脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(3.6mg，3.14μmol)，用氮气将反应脱气2分钟，然后将反应加热至50℃。

进一步。加入四(三苯基膦)钯(0)(3.6mg，3.14μmol)和溴(环丙基)锌(0.5M的THF溶液，0.38mL，0.188mmol)，并将反应脱气5分钟，然后加热至65℃保持2小时。

加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷络合)(2.6mg，3.14μmol)，并将反应加热至70℃保持18小时。

将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用MeOH(10mL)洗涤。真空除去溶剂，得到红色/棕色油状物。将粗混合物通过反相色谱纯化[水/MeCN 0.1％NH3，0-100％]，得到含有产物的部分清洁级分。真空浓缩这些级分得到黄色残余物(5mg)。

通过反相色谱再纯化[水/MeCN 0.1％NH3，0-100％]，然后冷冻干燥过夜，得到标题化合物(1.2mg，3.8％收率)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝455.4(M H) ,RT＝3.15min

中间体58：[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲胺三盐酸盐

以类似于中间体25的方式制备标题化合物，得到淡黄色固体(953mg，95％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝245.1(M H) ,RT＝2.02min

实施例322：N-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺

按照与实施例1相同的方式制备标题化合物，将1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-羧酸和中间体58偶联，然后脱保护，得到白色粉末(7.8mg，10％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝389.4(M H) ,RT＝2.38min

中间体59：6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-胺

步骤1：4-甲基-N-(5-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺

用(对甲苯磺酰氯(11.47g，55.5mmol)处理5-甲基吡啶-2-胺(5.00g，46.2mmol)在吡啶(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌20小时。该添加导致橙色和轻微放热。

真空除去溶剂，残留物用MeOH研制，过滤收集固体，用MeOH洗涤，真空干燥，得到标题化合物(10.9g，90％)，为白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝263.2(M H) ,RT＝0.96min

步骤2：2-[5-甲基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)-1,2-二氢吡啶-1-基]乙酰胺

在氮气气氛下，将4-甲基-N-(5-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(3.00g，11.4mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(2.2mL，12.6mmol)在DMF-无水(36mL)中的悬浮液用碘代乙酰胺(2.33g，12.6mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌20小时。

真空除去溶剂，残留物用DCM/EtOAc(30mL)研碎，但产物太易溶。加入EtOAc，直至出现浊点，并将混合物陈化。过滤收集固体，并在烧结物上干燥，得到标题化合物(5.3g，>100％)，为白色固体。该物质无需进一步纯化即可使用。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝320.0(M H) ,RT＝0.88min

步骤3：6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-胺

在氮气气氛下，将2-[5-甲基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)-1,2-二氢吡啶-1-基]乙酰胺(3.60g，11.3mmol)在DCM(40mL)中的悬浮液用(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(7.9mL，56.4mmol)缓慢处理，并将混合物在室温下搅拌16小时。在添加过程中，固体溶解，溶液变暗至接近黑色。

加入NaHCO3(饱和)小心地淬灭该暗溶液。真空除去溶剂，残留物用EtOAc(x2)萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到深色胶状物，通过离子交换纯化[SCX-2(5g)，用甲醇洗涤，用氨的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物(476mg，29％)，为深色胶状物。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝147.9(M H) ,RT＝0.17min

中间体60：4-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用中间体24所述的程序，从4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶制备标题化合物，得到棕色油状标题化合物(243mg，33％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝228.3(M H) ,RT＝1.40min

中间体61：2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

使用中间体34中描述的程序，从中间体60制备标题化合物，得到标题化合物(290mg，95％)，为非常淡黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝429.3(M H) ,RT＝1.39min

实施例324：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

以与化合物250类似的方式，从中间体61制备标题化合物，得到白色固体(45mg，47％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝414.3(M H) ,RT＝3.20min

以与实施例324类似的方式制备表21中的化合物。

表21

以与化合物250类似的方式，由中间体34制备表22中的化合物。

表22

实施例329：2-[[4-(1H-吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶甲酸酯

步骤1：4-溴-1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-咪唑

将4-溴-1H-咪唑(500mg，3.40mmol)、K2CO3(1.41g，10.2mmol)和2-(氯甲基)-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶盐酸盐(886mg，4.08mmol)的混合物在DMF(8ml)中合并，并在室温下搅拌1.5小时，然后加入NaI(30mg，0.20mmol)，并继续搅拌19小时。

用NaHCO3(饱和，50ml)稀释反应混合物，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 50ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage,28g kp-NH，先后用EtOAc/庚烷0-100％和MeOH/EtOAc 0-20％洗脱)，得到标题化合物(836mg，84％)，为白色固体，含少量区域异构体产物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝291.1/293.1(M H) ,RT＝1.31min

步骤2：4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑

将1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(300mg，0.91mmol)、2-[(4-溴咪唑-1-基)甲基]-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶(319mg，1.10mmol)和K2CO3(1.2M水溶液，2.28ml，2.74mmol)在1,4-二噁烷(6ml)中合并，并将混合物用氮气喷射5分钟。加入PdCl2dppf(67mg，0.09mmol)，进一步短暂喷射混合物，并将容器密封。将混合物在90℃下加热2小时。

进一步加入PdCl2dppf(67mg，0.09mmol)，用氮气短暂喷射混合物，并在100℃下进一步加热4小时。将反应混合物冷却至室温并静置周末。

用NaHCO3(饱和，50ml)稀释反应混合物，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 50ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage,28g kp-NH，先后用EtOAc/庚烷0-100％和MeOH/EtOAc 0-20％洗脱)，得到棕色油状粗标题化合物(229mg，27％收率，45％纯度)。未尝试进一步纯化；直接进行到下一步。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝413.2(M H) ,RT＝0.87min

步骤3：2-[[4-(1H-吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶甲酸酯

将4-[1-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(229mg，0.56mmol)在甲醇(5ml)中的溶液用HCl(4M的二噁烷溶液，5ml)处理，并将混合物在室温下培养18小时。

反应混合物在真空下蒸发，残留物通过SiO2反相色谱纯化(12g C18-Ultra，用乙腈 0.1％NH3/水 0.1％NH3 10-100洗脱)，将相关级分合并，得到粗物质，用MeOH/EtOAc/庚烷研磨。过滤收集固体，得到100mg灰色固体。

通过制备型HPLC[酸性方法A]纯化该物质，得到标题化合物(20mg，9％)，为白色固体。

方法E：LC-MS(电喷雾):m/z＝329.1(M H) ,RT＝1.00min

实施例330：N-[[6-[2-氰基-1-(环丁基甲基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

步骤1：叔丁基N-[(6-{2-氰基-1-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]乙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯

将含有N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.28mL，2.00mmol)的THF(2.5mL)溶液的烘箱干燥的烧瓶冷却至-78℃，并加入正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.3mL，2.00mmol)，同时将温度保持在-78℃。添加完成后，将混合物在环境温度下搅拌20分钟。

将混合物冷却至-78℃，加入乙腈(0.10mL，2.00mmol)在THF(1mL)中的溶液，将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后将四分之一的混合物注入单独的烘箱干燥烧瓶中，冷却至-78℃，搅拌20分钟，然后滴加叔丁基N-[[6-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚胺基甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯中间体55(190mg，0.502mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌20分钟。

滴加另外四分之一的LDA混合物，并将反应在-78℃下搅拌15分钟。

滴加另外四分之一的LDA混合物，并将反应在-78℃下搅拌15分钟。

滴加剩余的LDA混合物，并将反应在-78℃下搅拌15分钟。

通过滴加NH4Cl(饱和)淬灭反应，并将反应升温至室温。用EtOAc(5mL)稀释混合物，分离各层。将水层用乙酸乙酯(5mL)萃取。有机层用盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到红色粘稠油状物。

粗产物通过SiO2反相色谱纯化(Biotage 12g，水/MeCN( 0.1％NH3)，梯度为90：10至20：80)，真空浓缩产物级分，随后冷冻干燥过夜，得到目标产物(110mg，52％)，为灰白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝420.3(M H) ,RT＝1.35min

步骤2：叔丁基N-{[6-(1-氨基-2-氰基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}氨基甲酸酯

将叔丁基N-[[6-[1-(叔丁基亚磺酰基氨基)-2-氰基-乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(110mg，0.26mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用碘(13mg，0.052mmol)处理，混合物在60℃加热18小时。

再加入碘(13mg，0.052mmol)，继续加热4小时。

将混合物冷却至室温，加入硫代硫酸钠(饱和，10ml)猝灭，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩。

通过SiO2反相色谱纯化(12g C18色谱柱，水/MeCN 0.1％NH3梯度)，得到黄色油状的所需产物(20mg，23％)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝316.3(M H) ,RT＝1.23min

步骤3：叔丁基N-[(6-{2-氰基-1-[(环丁基甲基)氨基]乙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯

将叔丁基N-[[6-(1-氨基-2-氰基-乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(20mg，0.06mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.055mL，0.32mmol)在DCM(0.3mL)和甲醇(0.06mL)中合并。向黄色悬浮液中加入环丁烷甲醛(6.4mg，0.0761mmol)，将反应在室温下搅拌1小时。

真空浓缩反应以除去任何过量的醛，将所得的粗黄色油状物溶解在DCM(0.5mL)中。加入硼氢化钠(22mg，0.57mmol)，然后滴加一滴甲醇，将反应在室温下搅拌30分钟。滴加水(3mL)终止反应。加入IPA/CHCl3(1：4，5mL)并分离(相分离柱)。将有机滤液真空浓缩，得到标题化合物(21mg，75％)，为淡黄色残留物，无需进一步纯化即可使用。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝384.4(M H) ,RT＝1.53min

步骤4：N-[[6-[2-氰基-1-(环丁基甲基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将叔丁基N-[[6-[2-氰基-1-(环丁基甲基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(21mg，0.06mmol)溶解在氯化氢溶液((4M的二噁烷溶液，0.14mL，0.55mmol)中，并在室温下搅拌1小时。

真空除去溶剂，将所得粗物质溶于DMF(1mL)中，用N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.048mL，0.274mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。

在一个单独的烧瓶中，在室温下，在DMF(1mL)中合并(4-氧代吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-羰基)氧基锂(11mg，0.0548mmol)、HATU(31mg，0.0821mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.048mL，0.274mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入胺溶液，所得混合物在室温下搅拌2小时。

加入水(2mL)和IPA/CHCl3(1：4，5mL)，分离各层(相分离柱)。真空浓缩有机滤液，得到绿色油状物。用二氧化硅纯化(反相，12g柱，水/MeCN 0.1％甲酸，10-90％)，真空浓缩含产物的级分，得到不纯物质。

用二氧化硅进一步纯化该化合物(反相12g柱，水/MeCN 0.1％NH3，10-90％)。并冷冻干燥，得到标题化合物(4.5mg，18％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝456.4(M H) ,RT＝2.53min

实施例333：4-氧代-N-[(6-哌嗪-2-基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

使用化合物231所述的程序，从实施例49制备标题化合物，得到白色固体(12mg，15％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝404.2(M H) ,RT＝1.39min

实施例334：N-[[6-(6-环己基-4-氧代-2-哌啶基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

步骤1：叔丁基N-[环己基(对甲苯磺酰基)甲基]氨基甲酸酯

将环己烷甲醛(2.24g，20.0mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.34g，20.0mmol)、4-甲苯磺酸钠(3.56g，20.0mmol)、水(40mL)、甲醇(20mL)和甲酸(5mL)的混合物搅拌15分钟(直至其变得均匀)，然后在室温下静置18小时。抽吸滤出结晶产物，依次用水(30mL)和乙醚(30mL)洗涤，并在真空烘箱中于45℃干燥4小时，得到标题化合物(4.81g，65％)，为白色固体。

¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ1.03–1.45(m,14H),1.58–1.72(m,2H),1.74–1.80(m,2H),2.06–2.20(m,1H),2.35–2.49(m,4H),4.44–4.70(m,1H),4.87–5.21(m,1H),7.28–7.36(m,2H),7.73–7.80(m,2H).

步骤2：4-氨基-4-环己基-丁烷-2-酮盐酸盐

在0℃下，向叔丁基N-[环己基(对甲苯磺酰基)甲基]氨基甲酸酯(1.84g，5.00mmol)在THF-无水(30mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(95％，1.18g，10.0mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后通过注射器滴加3-氧代丁酸叔丁酯(0.79g，5.00mmol)在THF-无水(10mL)中的溶液。让反应缓慢升温至室温，并搅拌2小时。然后将反应冷却至0℃(冰浴)，并用NH4Cl(饱和，12.5mL)猝灭。加入乙醚(50mL)，分离有机层。水层用乙醚(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到透明无色油状物。将油状物用HCl(3M，15mL)处理，在有效搅拌下将混合物加热回流2小时。在减压下除去水和过量的HCl，得到棕色油状的标题化合物(0.86g，79％)，无需进一步纯化即可使用。

¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ1.05–1.90(m,11H),2.23(s,3H),2.80(dd,J＝19.0,9.1Hz,1H),3.01(dd,J＝19.0,3.2Hz,1H),3.38–3.48(m,1H).

步骤3：N-[[6-(6-环己基-4-氧代-2-哌啶基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

向4-氨基-4-环己基-丁烷-2-酮盐酸盐(54mg，0.24mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入DL-脯氨酸(5.5mg，0.0477mmol)、硫酸镁(29mg，0.24mmol)、三乙基胺(0.033mL，0.24mmol)和N-[(6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺实施例49(92mg，0.24mmol)，将混合物在室温下搅拌6小时。加入NaHCO3(饱和，10mL)，并用EtOAc(3x 15mL)萃取混合物。合并的萃取液用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。

残留物通过开放式制备型HPLC(方法B)纯化。将含组分的产物合并，减压浓缩至干。

将残留物溶于乙腈和水(1：1，4mL)中并冻干，得到标题化合物(24mg，19％)，为灰白色固体，为顺式和反式非对映异构体的7：3混合物。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝499.4(M H) ,RT＝2.99min

实施例335：1-[2-(1H-吲唑-4-基)噻唑-5-基]-1-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙醇

步骤1：(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-[2-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)噻唑-5-基]甲酮

将(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-[2-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)噻唑-5-基]甲醇化合物258步骤1(190mg，0.43mmol)溶于DCM(5ml)中的溶液用Dess-Martin高碘酸盐(271mg，0.64mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌2小时。

用NaHCO3(饱和，20ml)终止反应，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 20ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 25g kp-Sil，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱)，得到标题化合物(117mg，53％)，为黄色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝444.2(M H) ,RT＝1.35min

步骤2：1-[2-(1H-吲唑-4-基)噻唑-5-基]-1-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)乙醇

将(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-[2-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)噻唑-5-基]甲酮(110mg，0.25mmol)在THF(无水，10ml)中的悬浮液在冰/水浴器中冷却。逐滴加入MeMgBr(3M的Et2O溶液，165μl，0.496mmol)，并将暗红色混合物在冷却下搅拌45分钟。

将反应混合物用NH4Cl(饱和，20ml)猝灭，加热至室温，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 20ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。

将残留物溶于甲醇(3ml)中，用HCl(4M溶于二噁烷，3ml)处理，并在室温下培养3小时。

在真空下蒸发反应混合物。残留物通过离子交换(SCX-2型柱，5g)纯化，用DCM和MeOH洗涤，并用NH3/MeOH(7M)洗脱，在真空下蒸发碱性洗脱剂。

通过制备型HPLC(方法B)纯化残留物，合并含清洁产物的组分，并在真空下蒸发。残留物用EtOAc/庚烷研制，得到标题化合物(32mg，34％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝376.3(M H) ,RT＝3.24min

中间体62：4-叠氮-1H-吲唑

步骤-1：1H-吲唑-4-胺

在室温下，向4-硝基-1H-吲唑(50.0g，153.33mmol)的MeOH(500ml)溶液中加入Pd/C(50％湿)(10％，5.00g)。将反应混合物置于氢气氛下，在室温下搅拌5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用另外的甲醇(3x 200ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到标题化合物(14.0g，34％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝134.0(M H) ,RT＝0.49min

步骤-2：4-叠氮-1H-吲唑

向1H-吲唑-4-胺(0.50g，3.14mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.16g，12.57mmol)，然后在0℃下加入叠氮化钠(0.97g，15.7mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。重复该过程5次，将合并的反应物倒入水(250ml)中。用乙酸乙酯(3X 100mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。粗物质通过SiO2(60-120)色谱纯化，用15％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.90g，25％)。

LCMS：1.504min,MS：ES 160.1(M 1)；

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝160.1(M H) ,RT＝1.50min

步骤-3：4-叠氮-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

在0℃下，向4-叠氮基-1H-吲唑(1.0g，6.3mmol)在EtOAc(10ml)中的溶液中加入二氢吡喃(1.30g，15.5mmol)，然后加入TFA(0.07g，0.63mmol)，并将所得反应混合物在70℃下搅拌4小时。

将反应混合物冷却至室温，倒入到饱和NaHCO3(饱和，100ml)中，用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。粗物质通过SiO2(60-120)色谱纯化，用8％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.9g，59％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝244.1(M H) ,RT＝2.07min

中间体63：2-(丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶

步骤-1：咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲醇

将乙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(10.00g，52.5mmol)在THF(40ml)中的溶液滴加到LiAlH4(2M的THF溶液，34.2mL，68.3mmol)在THF(60mL)中的冷(0℃)溶液中，所得反应混合物在0℃搅拌1小时。用NaOH(10％，50ml)猝灭反应混合物，通过硅藻土过滤浆液。用甲醇的DCM溶液(10％7x 50ml)萃取滤液。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物(7.5g，96％)。

方法H：LC-MS(电喷雾):m/z＝149.3(M H) ,RT＝1.22min

步骤-2：2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶

在0℃下，向咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲醇(7.50g，50.7mmol)在DCM(100ml)中的溶液中滴加SOCl2(4.4ml，60.7mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。混合物用NaHCO3(饱和，200ml)稀释，并用DCM(4x 50ml)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物(6.5g，39.14mmol)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝166.9(M H) ,RT＝1.10min

步骤-3：2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶

将2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶(1.50g，9.0mmol)、碳酸钾(3.72g，27.0mmol)和Cu-I(0.17g，0.9mmol)在DMF(15ml)中的混合物通过N2流脱氧15分钟。加入TMS乙炔(6.3ml，45.0mmol)，并将所得混合物在70℃下加热10小时。用冰冷却的水(300ml)稀释混合物，并用EtOAc(3x 150ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过SiO2柱色谱纯化，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.13g，6.3％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝229.1(M H) ,RT＝1.31min

步骤-4：2-(丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶

在-20℃温度下，向2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶(0.23g，1.0mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加TBAF(1M的THF溶液，0.10ml，1.0mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后用NaHCO3(饱和，50ml)稀释并用EtOAc(4x 30ml)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物(0.15g，96％)。

方法I：LC-MS(电喷雾):m/z＝157.28(M H) ,RT＝1.62min

实施例336：4-(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲唑

将2-(丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶中间体63(0.10g，0.64mmol)、4-叠氮-1H-吲唑中间体62(0.1g，0.64mmol)、抗坏血酸钠(0.013g，0.064mmol)和CuSO4(0.037g，0.230mmol)在叔丁醇：水(1：1，3ml)中的混合物在微波反应器中于100℃加热30分钟。将所得混合物减压浓缩，残余物通过反相柱色谱纯化，使用C18硅胶和产物(在30％MeCN的水溶液下洗脱)，得到标题产物(32mg，16％)。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝316.3(M H) ,RT＝2.94min

实施例337：[(3,3-二氟环丁基)甲基][(2-{[1-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺

步骤1：甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯

在室温和氮气气氛下，向6-氨基烟酸甲酯(40.0g，262.8mmol)在乙腈(400ml)中的搅拌溶液中加入1,3-二氯丙-2-酮(66.73g，525.6mmol)，并将所得反应混合物在80℃加热16小时。将混合物冷却至室温，用NaHCO3(饱和，500ml)稀释，并用DCM(3x 500ml)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，通过SiO2柱色谱纯化(60-120)，用5％丙酮/DCM洗脱，得到标题化合物(28.0g，64％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝225.2(M H) ,RT＝0.95min

步骤2：(2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇

在0℃，在氮气气氛下，向甲基2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯(9.50g，42.3mmol)在THF(干燥，200ml)中的搅拌溶液中加入DIBAL-H(1M的THF溶液，168.8ml，168.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在0℃下冷却，用MeOH(70ml)猝灭，并用DCM(500ml)稀释。所得浆液通过硅藻土垫过滤，用DCM(3x 250ml)洗涤。滤液用NaHCO3(饱和，2X 100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，通过SiO2柱色谱纯化(60-120)，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(4.0g，42％)。

方法H：LC-MS(电喷雾):m/z＝197.4(M H) ,RT＝1.42min

步骤3：(2-(丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇

在氮气气氛下，室温下，向密封管中的(2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(0.50g，2.5mmol)在THF(干燥，10mL)中的搅拌溶液中加入乙炔基溴化镁(0.5M的THF溶液，40ml，20mmol)，并将混合物在70℃加热16小时。将所得反应混合物在室温下冷却，用碳酸氢铵(饱和，25ml)稀释，并用DCM(3x 30ml)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，通过柱色谱(中性氧化铝)纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.197g，42％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝187.1(M H) ,RT＝0.63min

步骤4：(2-((1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇

在室温下，在氮气气氛下，向(2-(丙-2-炔-1-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(0.19g，1.0mmol)在叔丁醇：水(1：1，10ml)中的搅拌溶液中加入4-叠氮-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑中间体62(0.24g，1.0mmol)、抗坏血酸钠(0.019g，0.10mmol)和CuSO4(0.063g，0.4mmol)，将所得混合物在100℃加热16小时。将混合物冷却至室温，用水(25ml)稀释，并用MeOH：DCM(10％，3x 30ml)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，通过柱色谱(中性氧化铝)纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.25g，67％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝430.2(M H) ,RT＝1.20min

步骤5：2-((1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

在0℃下，氮气气氛下，向(2-((1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(0.25g，0.58mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入Dess–Martin高碘酸盐(0.424g，1.164mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。

混合物用NaHCO3(饱和，25ml)稀释，并用DCM(3x 30ml)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物(0.25g，100％)。

方法G：LC-MS(电喷雾):m/z＝428.2(M H) ,RT＝1.34min

步骤6：1-(2-((1-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-N-((3,3-二氟环丁基)甲基)甲胺

在室温下，向3,3-二氟环丁基)甲胺盐酸盐(0.118g，0.878mmol)在DCE(10ml)中的搅拌溶液中加入Et3N(0.140ml，1.170mmol)。在室温下先后加入2-((1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛(0.250g，0.585mmol)和AcOH(0.003g，0.058mmol)，将混合物搅拌10-15分钟，然后将混合物冷却至0℃，加入Na(OAc)3BH(0.42g,2.340mmol)，将混合物在室温下搅拌15小时。

将混合物冷却至0℃，加入NaBH4(0.018g，0.585mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用水(25ml)稀释混合物，并用DCM(3x 30ml)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到中间产物。

将中间产物溶于1,4-二噁烷(5.0ml)中，冷却至0℃，并滴加HCl(4M溶于二噁烷，0.400ml，1.652mmol)，所得混合物在室温下搅拌1小时。

将混合物用DCM(15ml)稀释，用NaHCO3(饱和，50ml)猝灭，并用DCM(3x 50ml)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并使用C18硅胶通过反相快速色谱法纯化，用30％乙腈水溶液洗脱，得到标题化合物(37mg，14％)，为白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝449.4(M H) ,RT＝2.48min

中间体64：4-[1-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-6-腈

以类似于中间体34的方式，从4-溴-1H-吲唑-6-腈制备标题化合物，得到米色粉末(313mg，78％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝453.3(M H) ,RT＝2.96min

实施例338：4-{1-[(6-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-1H-吲唑-6-腈

使用化合物250所述的程序，从中间体64制备标题化合物，得到灰白色固体(42mg，38％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝438.4(M H) ,RT＝2.73min

实施例339：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

步骤1：4-(1H-咪唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

将1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(700mg，1.75mmol)、4-溴-1H-咪唑(397mg，2.62mmol)、Pd(OAc)2(39mg，0.17mmol)、A-ta-Phos(111mg，0.42mmol)和K2CO3(1.2M水溶液，4.4ml，5.25mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中合并，将混合物用氮气喷射5分钟。将容器密封，并将混合物在115℃加热3小时。将混合物冷却至室温，并加入更多的K2CO3(1.2M水溶液，1ml，1.2mmol)、Pd(OAc)2 39mg，0.17mmol)和A-ta-Phos(111mg，0.42mmol)，用氮气喷射混合物5分钟，并在115℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，并加入更多的K2CO3(1.2M水溶液，1ml，1.2mmol)、Pd(OAc)2 39mg，0.17mmol)和A-ta-Phos(111mg，0.42mmol)，用氮气喷射混合物5分钟，并在115℃下加热17小时。

将反应混合物冷却至室温，用水(40ml)稀释，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 40ml)萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage kp-NH 28g，先后用EtOAc/庚烷0-100％和MeOH/EtOAc 0-20％洗脱)，得到标题化合物(405mg，73％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝269.2(M H) ,RT＝1.35min

步骤2：[2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇

将4-(1H-咪唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(400mg，1.27mmol)、[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇中间体34步骤2(274mg，1.39mmol)、Cs2CO3(1.24g，3.80mmol)和NaI(19mg，0.13mmol)在DMF(10ml)中合并，并将混合物在80℃加热一小时。将混合物冷却至室温，再加入[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇(274mg，1.39mmol)，将混合物在80℃加热16小时。

将反应混合物冷却至室温，用水(80ml)稀释，并用氯仿/异丙醇(3：1,3x 50ml)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage,28g kp-NH，先后用EtOAc/庚烷0-100％和MeOH/EtOAc 0-20％洗脱)，得到标题化合物(259mg，31％)，为淡粉色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝429.3(M H) ,RT＝1.33min

步骤3：2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛

使用化合物268步骤3中所描述的方法，从2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇制备标题化合物，得到粗标题化合物(241mg，57％)，为粉红色固体，无需进一步纯化即可直接使用。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝427.2(M H) ,RT＝1.40min

步骤4：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

将2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲醛(250mg，0.59mmol)和1-环丁基甲胺(100mg，1.17mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(3ml)中合并，并将混合物在室温下孵育1.5小时。加入NaBH4(67mg，1.76mmol)和几滴MeOH，将混合物静置5分钟，然后用MeOH(20ml)猝灭。将混合物真空蒸发，残留物用NaHCO3(饱和，20ml)稀释，用氯仿/异丙醇(3：1，3x30ml)萃取，将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 28g kp-NH，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱，然后MeOH/EtOAc0-20％)，随后通过反相色谱进一步纯化(30g C18 Ultra，用乙腈 0.1％NH3/水 0.1％NH3 10-100洗脱)，得到标题化合物(83mg，27％)，为黄色残留物。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝496.3(M H) ,RT＝1.59min

步骤5：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1H-吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

将N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-基)咪唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺(83mg，0.17mmol)溶于MeOH(3ml)中,并用HCl(4M溶于二噁烷，3ml，12mmol)处理，并将混合物在室温下孵育2小时。过滤反应混合物，残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(16mg，27％)，为白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝412.3(M H) ,RT＝3.30min

实施例340：N-[(6-{[N-(环丁基甲基)乙酰胺基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺

将N-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺化合物212(72mg，0.17mmol)在DCE(5ml)中的溶液用乙酸酐(162μl，1.71mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌1小时。

用NaHCO3(饱和，20ml)终止反应，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 10ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。残留物通过离子交换(SCX-2，2g)纯化，用DCM和MeOH洗涤，并用NH3(7M溶于MeOH)洗脱。将碱性洗脱液在氮气流下蒸发。

残留物通过制备型HPLC纯化(方法B)，真空蒸发，得到标题化合物(59mg，75％)，为淡黄色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝459.3(M H) ,RT＝3.18min

实施例341：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[3-(1H-吲唑-4-基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

步骤1：1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-腈

在烘箱干燥的三颈25mL RBF中加入氰化锌(459mg，3.91mmol)、4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.00g，3.56mmol)、Pd(PPh3)4(206mg，0.178mmol)和无水DMF(9mL)。烧瓶配有回流冷凝器，用氮气冲洗组件，然后通过通入氮气流5分钟使反应混合物脱氧。将反应置于100℃的预热加热块中，并在此温度下搅拌3小时。将反应冷却至室温，并用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。水相用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到淡红色油状固体，通过SiO2色谱纯化(Biotage 25g)，用EtOAc/庚烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(697mg，86％)，为白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝228.3,(M H) ,RT＝1.6min.

步骤2：1-四氢吡喃-2-基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吲唑

向烧瓶中加入1-四氢吡喃-2-基吲唑-4-腈(627mg，2.76mmol)、甲醇钠(1.34g，24.8mmol)和无水甲醇(10mL)，将所得悬浮液在室温下搅拌1小时，然后加入甲酸酰肼(4.81g，80.0mmol)，并将反应在65℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残留物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，分离各相，并用EtOAc(20mL)萃取水溶液。合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 25g)，用EtOAc/庚烷0-100％洗脱，然后用MeOH/DCM(0-50％)洗脱，得到标题化合物(113mg，12％)，为黄色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝270.2,(M H) ,RT＝1.22min.

步骤3：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[3-(1H-吲唑-4-基)-1,2,4-三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

将1-四氢吡喃-2-基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吲唑113mg，0.344mmol)、氢化钠(60％，14mg，0.344mmol)和DMF(无水2mL)的悬浮液在室温下搅拌20分钟，在此期间，其产生深红棕色。加入含有叔丁基N-[[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯(138mg，0.378mmol)的DMF(无水2mL)溶液，烧瓶配有回流冷凝器，将反应在90℃搅拌2小时。

将混合物冷却至室温，用水(1mL)稀释，浓缩成棕色油状，用水(5mL)稀释，并用DCM(20mL和2x 5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状物(303mg)。将残留物溶于乙醇(5mL)，用HCl(4M的二噁烷溶液，6mL)处理，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，将所得残留物悬浮在HCl(4M的1,4-二噁烷溶液，4mL)中，并在室温下搅拌45分钟。将混合物真空浓缩，得到棕色固体，将其溶于甲醇(～50mL)中，所得溶液用NaHCO3(饱和，10mL)、DCM(20mL)和IPA/CHCl3(1：3，20mL)稀释。分离有机相，水相用IPA/CHCl3(1：3，20 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状粗产物(240mg)，通过制备型HPLC纯化(方法B)。将含有级分的产物合并，用盐水(10mL)稀释，并用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x 5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到标题化合物(60mg，42％)，为黄色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝413.4,(M H) ,RT＝2.57min.

中间体65：叔丁基N-{[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯

步骤1：[(6-氯吡啶-3-基)甲基](环丁基甲基)胺

将1-环丁基甲胺(1.80g，21.2mmol)在DCE(30mL)中的溶液先后用6-氯吡啶-3-甲醛(2.50g，17.7mmol)和硫酸镁(1.06g，8.83mmol)处理，将反应在室温下搅拌1.5小时。加入硼氢化钠(0.67g，17.7mmol)和MeOH(0.5mL)，混合物在室温下搅拌17小时。加入更多的硼氢化钠(1.54g，40.7mmol)和甲醇(1.5mL)，并将混合物在室温下搅拌5小时，在40℃下搅拌1.5小时。将混合物倒入NaHCO3(饱和，50mL)中，搅拌20分钟。分离各相，水相用DCM(2x25 mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤。将合并的水相用DCM(25mL)萃取。合并所有有机相，用MgSO4干燥并浓缩。得到黄色油状物，通过SiO2色谱纯化(Biotage Kp-Sil 50g)，用EtOAc洗脱。得到浅黄色油状标题化合物(1.89g，46％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝210.9,(M H) ,RT＝2.95min.

步骤2：叔丁基N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯

将二碳酸二叔丁酯(3.76g，17.2mmol)在MeCN(30mL)中的溶液加入到含有1-(6-氯-3-吡啶基)-N-(环丁基甲基)甲胺(3.44g，14.4mmol)的烧瓶中，并将混合物在80℃回流2小时。将混合物冷却至室温并浓缩，得到黄色油状物，通过SiO2色谱纯化(Biotage Kp-Sil 100g)，用EtOAc的庚烷溶液(0-15％)洗脱，得到无色油状标题化合物(4.47g，100％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝311.2,(M H) ,RT＝4.32min.

步骤3：叔丁基N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯

向烘箱干燥的100mL双颈RBF中加入叔丁基N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯(4.40g，14.2mmol)、XPhos(1350mg，2.83mmol)和Pd2dba3(648mg，0.708mmol)。烧瓶配有回流冷凝器，并用氮气冲洗组件。加入THF(无水，47mL)，通过氮气鼓泡30分钟对所得溶液进行脱氧。在剧烈搅拌下，在5分钟内逐滴加入[双(三甲基硅烷基)氨基]锂(1M的THF溶液，21mL，21.2mmol)，并将混合物置于70℃的预热加热块中，搅拌2小时。

将混合物冷却至室温，倒入到NaHCO3(饱和，50mL)中并搅拌5分钟，然后用DCM(2x50 mL)萃取混合物。水相用盐水(30mL)稀释，并用DCM(2x50 mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤。盐水洗液用DCM(50mL)萃取。合并所有有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粘稠棕色油状的粗产物，通过SiO2色谱纯化(Biotage，Amino Duo D 55g)，用EtOAc庚烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(3.25g，75％)，为浅橙色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝292.3,(M H) ,RT＝4.24min.

步骤4：叔丁基N-[[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯

将叔丁基N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯(3.16g，10.3mmol)在DME(无水，45mL)中的混合物用1,3-二氯丙-2-酮(1.44g，11.3mmol)处理，并将混合物在80℃下搅拌加热1.5小时。加入更多1,3-二氯丙-2-酮(260mg，2mmol)，并将混合物在80℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，并用NaHCO3(饱和，2x15 mL)洗涤。用EtOAc(2x20 mL)萃取水溶液，将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物，为橙色-棕色半固体。将产物在中性氧化铝(～250g)上色谱纯化，以EtOAc/庚烷：1：3(500mL)、1：2(500mL)、1：1(1.5L)的梯度分步洗脱，得到标题化合物(1.90g，49％)，为淡黄色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝364.2,(M H) ,RT＝3.89min.

步骤5：叔丁基N-[[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯

向小瓶中加入叠氮化钠(300mg，4.62mmol)、碘化钠(28mg，0.185mmol)、叔丁基N-[[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯(700mg，1.85mmol)和DMF(3.7mL)。所得悬浮液在室温下搅拌2小时。将混合物用水(3mL)稀释，并用EtOAc(3x10 mL)萃取。合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的粗产物，静置时部分固化。该物质通过SiO2色谱法纯化(Botage 25g)，用EtOAc/庚烷(0-50％)洗脱。产物得到标题化合物(719mg，99％，为黄色油状物。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝371.4,(M H) ,RT＝3.91min.

实施例342：2-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

步骤1：2-乙炔基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

将2-氯吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(700mg，3.88mmol)、PdCl2dppf(284mg，0.39mmol)、碘化铜(74mg，0.39mmol)和三甲胺(2.6mL，18.5mmol)的混合物在DMF(无水，4mL)中合并，并用氮气喷射。加入乙炔基(三甲基)硅烷(1.6mL，11.6mmol)，用氮气短暂喷射混合物，并在100℃下搅拌16小时。

将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3(饱和，50mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和，50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 28g SNAP NH，用0-50％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(302mg，46％)，为棕色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝171.2(M H) ,RT＝1.14min

步骤2：2-[1-[[6-[(环丁基甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

将2-乙炔基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(86mg，0.505mmol)、叔丁基N-[[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-(环丁基甲基)氨基甲酸酯中间体65(170mg，0.459mmol)和CuSO4(4.6mg，0.0282mmol)在DMF(2mL)和水(0.5mL)中合并。加入抗坏血酸钠(137mg，0.688mmol)，混合物在室温下搅拌1.5小时。

用氯仿/异丙醇(3：1，40ml)和水(30ml)稀释混合物，分离各相，并用CHCl3/IPA(3；1,3x20 mL)萃取水溶液。将合并的有机物用水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩成残留物。

将该物质溶于甲醇(0.5mL)中，加入HCl(4M的二噁烷溶液，5mL)，并将混合物搅拌1小时，然后在真空下除去溶剂。

残留物通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(92mg，46％)，为灰白色固体。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝441.4(M H) ,RT＝2.49min.

实施例343：N-[(1-甲氧基环丁基)甲基]-1-[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

步骤1：2-溴-6-氟-4-甲氧基-苯甲醛

在-78℃，向N-异丙基丙烷-2-胺(3.4mL，24.4mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，10mL，24.4mmol)，并将混合物搅拌15分钟，然后滴加1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(5.00g，24.4mmol)在THF(10ml)中的溶液，并将混合物在-78℃搅拌20分钟。滴加DMF(1.1mL，12.2mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用HCl(1M，50ml)猝灭，并温热至室温。用EtOAc(3x 50ml)萃取混合物，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage,340g)，用EtOAc/庚烷0-30％洗脱，得到标题化合物(3.20g，56％)，为黄色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝232.9/234.9(M H) ,RT＝1.13min.

步骤2：4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑

将肼(55％，2.6mL，34.8mmol)加入到2-溴-6-氟-4-甲氧基-苯甲醛(2.70g，11.6mmol)在1,4-二噁烷(55mL)中的溶液中，并将混合物在100℃下搅拌42小时。将混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残留物溶于EtOAc(60ml)中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 100g)，用EtOAc/庚烷10-50％洗脱，得到标题化合物(750mg，26％)，为灰白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝226.9/228.9(M H) ,RT＝1.08min.

步骤3：4-溴-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

向4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(620mg，2.65mmol)和甲基苯磺酸一水合物(50mg，0.26mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.75mL，7.95mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2天，然后在真空下浓缩。将残留物溶于EtOAc(60ml)中，用水和碳酸氢钠(饱和)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发。残留物通过SiO2色谱纯化(Biotage 100g kp-Sil)，用EtOAc/庚烷0-25％洗脱，得到标题化合物(720mg，81％)，为白色胶状物。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝310.95/313.00(M H) ,RT＝1.43min.

步骤4：4-乙炔基-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑

使用中间体24步骤2和3中所述的化学方法，从4-溴-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑制备标题化合物，得到无色油状物(210mg，34％)，静置后固化为白色固体。

方法A：LC-MS(电喷雾):m/z＝257.1(M H) ,RT＝1.22min.

步骤5：N-[(1-甲氧基环丁基)甲基]-1-[2-[[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

使用化合物268步骤2、3和4中所述的化学方法，由4-乙炔基-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑和[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲醇制备标题化合物，得到白色固体(95mg，65％)。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝473.5(M H) ,RT＝2.43min.

实施例344：4-[1-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]三唑-4-基]异喹啉

将2-(叠氮甲基)-6-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶中间体23(50mg，0.27mmol)、4-乙炔基异喹啉(49mg，0.32mmol)和抗坏血酸钠(80mg，0.40mmol)在DMF(2ml)和水(0.5ml)中合并，加入CuSO4(4mg，0.03mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，在此期间形成沉淀。

用水(15ml)稀释混合物，过滤收集固体。残留物通过反相色谱纯化(方法B)，得到标题化合物(24mg，26％)，为灰白色固体。

方法D：LC-MS(电喷雾):m/z＝341.3(M H) ,RT＝3.33min.

中间体66：叔丁基N-{[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}氨基甲酸酯

步骤1：叔丁基N-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸酯

将6-氨基吡啶-3-甲腈(1.00g，8.39mmol)和叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(3.66g，16.8mmol)在MeOH(32mL)中的溶液冷却至0℃，并用氯化镍(II)(1.10g，8.39mmol)处理，然后加入少量硼氢化钠(2.86g，75.6mmol)。搅拌混合物，并使其升温至室温过夜。

继续搅拌24小时，然后将黑色悬浮液真空蒸发，加入NaHCO3(饱和)猝灭，并加入EtOAc。通过硅藻土过滤除去固体(用EtOAc洗涤)。分离各相，水相用EtOAc萃取。有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发至棕色泡沫状，通过SiO2色谱纯化(Biotage KPNH 28g)，用0-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到米色泡沫状标题化合物(734mg，28％)，以及之前的洗脱产物(178mg)。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝224.3(M H) ,RT＝1.24min.

步骤2：叔丁基N-[[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯

将叔丁基N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]氨基甲酸酯(730mg，3.27mmol)和1,3-二氯丙烷-2-酮(450μL，4.90mmol)在MeCN(20mL)中的溶液在80℃下搅拌20小时。

将混合物冷却至室温，蒸发至干燥，并通过二氧化硅色谱纯化(Biotage28 gKP-NH)，用EtOAc的庚烷溶液(50-100％)洗脱，得到标题化合物(581mg，52％)，为米色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝296.2(M H) ,RT＝1.53min.

步骤3：：叔丁基N-{[2-(叠氮甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基}氨基甲酸酯

将叔丁基N-[[2-(氯甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯(581mg，1.96mmol)和NaI(30mg，0.196mmol)在DMF(4mL)中的溶液用NaN3(255mg，3.93mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌17小时。

棕色悬浮液用碳酸氢钠(饱和，10ml)猝灭，并用氯仿/异丙醇(3：1，3x 80ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残留物用EtOAc/庚烷研制，过滤收集固体，得到标题化合物(400mg，67％)，为米色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝303.2(M H) ,RT＝1.42min.

实施例345：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(4-异喹啉基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

步骤1：叔丁基N-[[2-[[4-(4-异喹啉基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯

在氮气气氛下，将异喹啉-4-甲醛(100mg，0.636mmol)悬浮在MeOH(无水，1mL)中，并向混合物中加入THF(无水，1mL)、二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(245mg，1.28mmol)和K2CO3(264mg，1.91mmol)，搅拌5小时。

叔丁基N-[[2-[[4-(4-异喹啉基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯

加入中间体66(193mg，0.636mmol)和碘化铜(1)(25mg，0.131mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。

加入水，并用CHCl3/IPAx 3萃取混合物。将有机萃取物合并、干燥(硫酸镁)并在真空下蒸发，得到粗物质，

通过SiO2色谱纯化(Botage，KP-NH)，用庚烷/EtOAc 50-100％洗脱，然后用5％MeOH的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物(84mg，29％)，为灰白色固体。

方法B：LC-MS(电喷雾):m/z＝456.4(M H) ,RT＝1.42min.

步骤2：N-(环丁基甲基)-1-[2-[[4-(4-异喹啉基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺

向[2-[[4-(4-异喹啉基)三唑-1-基]甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]甲胺(13mg，0.0368mmol)在DCE(1.0mL)中的溶液中加入环丁烷甲醛(3.1mg，0.0368mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(16mg，0.0737mmol)，将反应在40℃下搅拌2小时。

将反应冷却至室温，真空除去溶剂。加入水(5ml)和NaOH(1M，2.0ml)，并用IPA-CHCl3(1：4，3x 3ml)萃取水溶液。将有机物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到黄色胶状物，通过制备型HPLC纯化(方法B)，得到标题化合物(2.1mg，13％)，为灰白色固体，以及双烷基化副产物。

方法C：LC-MS(电喷雾):m/z＝424.4(M H) ,RT＝2.87min.

中间体67：[rel-(1S,2R,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]甲胺和[rel-(1S,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]甲胺

根据Tetrahedron,49(8),1649-1664,1993制备。

缩写：

HATU-[二甲基氨基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵-六氟磷酸盐

DCM-二氯甲烷

DIPEA-N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺

DEAD-二乙基偶氮二羧酸酯

DMF-二甲基甲酰胺

EtOAc-乙酸乙酯

EtOH–乙醇

MeCN-乙腈

RT-保留时间

相分离柱-Telos相分离器6mL

STAB–三乙酰氧基硼氢化钠

THF–四氢呋喃

XPHOS-二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦

实施例3：METTL3/14甲基转移酶测定

生化分析-METTL3_14RFMS

建立酶测定法来测定抑制RNA甲基转移酶活性的IC50值。所用的酶是全长his标记的METTL3，在杆状病毒表达系统中与全长FLAG标记的METTL14共表达。酶促反应在室温下在384孔板中进行，最终反应体积为20μL，含有20mM TrisCl pH 7.6，1mM DTT，0.01％吐温-20。将5nM终浓度的METTL3/14与各种化合物浓度预温育10分钟，随后加入0.2M终浓度的合成RNA底物(5’P-uacacucgaucuggacuaaagcugcuc-3’)和0.5M终浓度的S-腺苷-甲硫氨酸(SAM)。反应在室温下再温育60分钟，然后加入40μL 7.5％TCA和两种内标产品(D4-SAH和¹³C10-SAH)淬灭。终止后，将平板密封，离心并在4℃下储存，直至分析。注：检测下限为IC50＝5nM。

质谱分析

使用RapidFire^TM质谱(RF/MS)平台在无标记的情况下测量RNA甲基转移酶活性。在安捷伦RF300集成自动进样器/固相萃取(SPE)系统上分析停止的且稳定的检测板，该系统与ABSciex 4000质谱仪相连，用于生成产品S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，并分别标准化为两种内部产品标准的信号比。溶剂A是含有0.1％(v/v)TCA的水。溶剂B为乙腈/0.1％醋酸铵(8：2，v/v)。更具体地说，将平板以4350rpm离心10分钟，样品在真空下抽吸600ms，然后装载到C18固相萃取柱上，并用溶剂A以1.5mL/min的流速洗涤3秒钟。用溶剂B以1mL/min的流速将保留的产品和内标洗脱3秒钟，最后用溶剂A将柱子重新平衡500毫秒。产品(SAH)的质量转移为384.9/135.9Da。两个内部产品标准(IS1：D4-SAH和IS2：¹³C10-SAH)的转移分别为389.1/135.8Da和395.0/134.2Da。将SAH/IS1和SAH/IS2的比值用于矩阵效应的归一化。根据各个化合物的稀释系列计算IC50值。在不同的抑制剂浓度下测量化合物的效力，并将其标准化至不含RNA底物和不含抑制剂(仅含二甲基亚砜)的对照孔。

结果：

实施例4：细胞测定方案

MOLM-13和MOLM-14细胞培养

MOLM-13和MOLM-14细胞(购自Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)于1995年从一名患有急性髓性白血病(AML)的20岁男子的血液中建立，具有悬浮生长的圆形形态。将它们定期保存在无菌组织培养条件下，并在含有10％的FBS的RPMI 1640培养基中以0.4-2x10⁶/ml的密度生长。

用METTL3抑制剂处理MOLM-13和MOLM-14细胞

将MOLM-13或MOLM-14细胞悬液铺在24孔组织培养板中，最终浓度为200,000/mL，含或不含50ng/ml IFNγ。将METTL3抑制剂(化合物15、化合物54、化合物55和化合物53)溶解在DMSO中，在200x终浓度时生成滴定曲线，然后将化合物在组织培养基(RPMI 1640，10％FBS)中稀释，然后加入到MOLM-13或MOLM-14细胞中，最终DMSO浓度为0.5％，最终体积为1mL。将细胞在37℃孵育4天，此时移出600μl细胞悬液用于m6A的质谱分析。将600μl含有适当浓度METTL3抑制剂/IFNγ的新鲜培养基加入到剩余的细胞悬浮液中。然后将细胞再培养7天，定期取样细胞悬液进行增殖和细胞表面标记分析。

细胞增殖分析

在规定时间点(4、5、6和7)天将细胞混合以保持均匀的细胞悬液。根据制造商的说明，取出25μl该细胞悬液并加入到白色384孔板中，加入25μl的Cell Title Glo试剂(Promega)，并在室温下孵育10分钟，然后测量发光强度。

细胞表面标记的分析

通过流式细胞术测量细胞表面CD标记。6天后取出300μl均质细胞悬液。将样品在含0.5％BSA的PBS中洗涤，并重新悬浮在1ml PBS 0.5％BSA中。向所有样品中加入5μl的anti-CD14-FITC、5μl的anti-CD11b-APC和2μl的DAPI，并在室温下在黑暗中孵育15分钟。在Becton Dickinson LSRII对样品进行分析。

从细胞样品中分离单个核苷。

通过离心收集化合物处理的细胞，并使用基于二氧化硅过滤器的方法提取总RNA含量(PureLink^TMPro 96total RNA Purification Kit ThermoFisher Scientific Catalog number：12173011A)。通过在消化缓冲液中每孔加入1μl消化酶混合物来消化高达10g的RNA，最终浓度：Tris-HCl pH 8(4mM)、MgCl2(5mM)、NaCl(20mM)，总体积高达100μl。

通过将benzonase(250U/μl,Sigma Aldrich Cat#E1014-25KU)、来自Crotalus adamanteus venom的磷酸二酯酶I(10mU/μl,Sigma Aldrich Cat#P3243)和热敏磷酸酶(Antarctic phosphatase)(5U/μl,NEB Cat#M0289L)以1：10：20的比例混合来制备消化酶混合物。将其在37℃孵育过夜。

第二天，将等体积的¹³C,¹⁵N-标记的尿苷(Sigma Aldrich Cat#645672，先前已去磷酸化)的0.1％甲酸溶液加入到每个反应中，随后通过30kDa分子量截止过滤器(Sigma,Cat#UFC503096)过滤，将其制备用于LC-MSMS。

m6A的质谱分析

使用Thermo Scientific U3000 UPLC系统，通过Acquity 100mm x 2.1mm C-18HSS T3柱，以2-98％[0.1％甲酸/乙腈]的梯度对样品进行解析，并在QExactive-HF Orbitrap高分辨率质谱仪(ThermoFisher Scientific Cat#IQLAAEGAAPFALGMBFZ)上以正全扫描模式进行分析，使用随附的Xcalibur软件对结果进行反卷积。通过保留时间和准确的质量鉴定目标核苷(包括腺苷、胞苷、鸟苷、尿苷、¹³C,¹⁵N标记的尿苷和m6A)，并与纯化的标准品进行比较并相应地定量。

图1显示了概述过程的时序示意图。

结果

在MOLM13细胞中测试了METTL3抑制剂化合物15(IC50 520nM)、化合物54(16nM)、化合物55(66nM)、化合物53(27nM)，浓度范围为50-0.1μM

第4天分离总RNA。METTL3抑制剂显示m6A的剂量依赖性降低，这与它们在初级酶筛选中的活性相关，见图2。

每24小时(第3天-第7天)测量一次增殖。METTL3抑制剂显示MOLM13增殖的剂量依赖性降低，这与它们在初级酶筛选和m6A水平的活性相关，见图3。

通过流式细胞仪在第6天测量CD14的表达。METTL3抑制剂显示出在MOLM13细胞中CD14细胞表面表达的剂量依赖性增加，这与它们在初级酶筛选和m6A水平的活性相关，见图4。

对化合物54在其他细胞系(MOLM14、Kasumi-1、NOMO-1、THP.1和KCL-22)中的增殖进行了研究，见图5和6。在其他AML细胞系中也观察到类似的效力特征，表明这并不特异于一种特定的AML细胞系。

MOLM13 CTG-细胞增殖分析

CTG试验(Caov3细胞系)

细胞培养：使Caov-3细胞(HTB-75，批号：70016791，ATCC)在DMEM(11960-04431053-028,Gibco)生长，补充有10％胎牛血清(1600-44,Gibco)、1mM丙酮酸钠(11360-039,Gibco)和2mM谷氨酰胺(35050-038,Gibco)，温度37℃，含5％CO2。

细胞处理和细胞生长评估：以1500个细胞/孔在白色384-Viewplate(6007480，PerkinElmer)中接种后18小时，用抑制METTL3/14活性的化合物(10次连续半对数稀释，30μM作为最高浓度)处理Caov3细胞120小时。处理后，将Coav-3细胞在室温下用CellTiter-Glo试剂(G7571，Promega)孵育10分钟。在微孔板读数器(Ensight,PerkinElmer)上进行发光信号的测量。

Caov3 CTG试验–增殖试验

编号段落

以下编号的段落用于定义本发明的特定方面和实施方案。

段1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，

X–Y–Z

(I)

其中：

X选自：

其中：

R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f独立地选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或者选自C(O)、O、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是C3-8环烷基、杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；NRt1Ru1、ORt1、C(O)Rt1、C(O)ORt1、OC(O)Rt1、C(O)N(Rt1)Ru1、N(Rt1)C(O)Ru1、S(O)yRt1(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt1)Ru1、N(Rt1)SO2Ru1或(CH2)zNRt1Ru1(其中z是1、2或3)，其中Rt1和Ru1各自独立地选自氢或C1-4烷基；且当Z1是C3-8环烷基或杂环基时，Z1任选地与C3-6环烷基或杂环基螺稠合；

R1a’选自氢和甲基；

R2a、R2b和R2c选自氢或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

Y选自：

其中：

R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢；

或者R3a1与R3a2、R3b1与R3b2、R3c1与R3c2、R3d1与R3d2、R3e1与R3e2、R3f1与R3f2、R3g1与R3g2、R3h1与R3h2、R3i1与R3i2、R3j1与R3j2、R3k1与R3k2、R3l1与R3l2、R3m1与R3m2、R3n1与R3n2、或R3o1与R3o2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

Z选自：

其中：

R4、R7、R4a和R7a独立地选自氢和甲基；

R5、R5a和R5b独立地选自氢和卤素；

R6、R8、R6a和R8a独立地选自氢、卤素和甲基；

R9、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；或者

R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者

R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；

A1选自CR12和N；

A2选自CR13和N；

A3选自CR14和N；

A4选自CR15和N；

A5选自CR16和N；

A6选自CR17和N；

A7选自CR18和N；

A8选自CR19R20和NR21；

A9选自CR22R23和NR24；

A10选自CR25R26和NR27；

A11选自CR28R29和NR30；

R12和R14独立地选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R13选自氢、卤素、氰基和甲基；

R15选自氢、甲氧基和甲基；

R16选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳

基；

R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R19、R20、R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基；

R28和R29选自氢、甲氧基和甲基；

R21、R24、R27和R30是氢；且

n是0、1或2。

段2.根据段1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

X选自：

其中：

R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f独立地选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基；

R1a’选自氢和甲基；

R2a、R2b和R2c选自氢或下式的基团：

-L2a-L2b-Q2

其中

L2a不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L2b选自O、S、SO、SO2、N(Rn)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rn)、N(Rn)C(O)、N(Rn)C(O)N(Ro)、S(O)2N(Rn)、或N(Rn)SO2，其中Rn和Ro各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q2是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rp)Rq、N(Rr)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rp)Rq、N(Rr)SO2Rp或(CH2)zNRpRq(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自氢或C1-4烷基；

Y选自：

其中：

R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、羟基和卤素；且其中C1-6烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢；

或者R3a1与R3a2、R3b1与R3b2、R3c1与R3c2、R3d1与R3d2、R3e1与R3e2、R3f1与R3f2、R3g1与R3g2、R3h1与R3h2、R3i1与R3i2、R3j1与R3j2、R3k1与R3k2、R3l1与R3l2、R3m1与R3m2、R3n1与R3n2、或R3o1与R3o2可以连接形成螺稠合C3-4环烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基和羟基；

Z选自：

其中：

R4、R7、R4a和R7a独立地选自氢和甲基；

R5、R5a和R5b独立地选自氢和卤素；

R6、R8、R6a和R8a独立地选自氢、卤素和甲基；

R9、R10和R11独立地选自氢、NH2、卤素、氰基和C1-6烷基；或者

R9与R10可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统，或者

R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元饱和或不饱和环系统；

A1选自CR12和N；

A2选自CR13和N；

A3选自CR14和N；

A4选自CR15和N；

A5选自CR16和N；

A6选自CR17和N；

A7选自CR18和N；

A8选自CR19R20和NR21；

A9选自CR22R23和NR24；

A10选自CR25R26和NR27；

A11选自CR28R29和NR30；

R12和R14独立地选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R13选自氢、卤素、氰基和甲基；

R15选自氢、甲氧基和甲基；

R16选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R17选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R18选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和5元或6元杂芳基；

R19、R20、R25和R26选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；

R22和R23选自氢、卤素、氰基和甲基；

R28和R29选自氢、甲氧基和甲基；

R21、R24、R27和R30是氢；且

n是0、1或2。

段3.根据段1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是：

且R1a、R1b、R1a’和R2a各自如权利要求1所定义。

段4.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b、R1c和R1d、R1e和R1f中的一个选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-3烯基或-O-C1-6烷基，且另一个选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基。

段5.根据段4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1c和R1e选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-3烯基或-O-C1-6烷基

且R1b、R1d和R1f选自氢、氰基、卤素或下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基。

段6.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a、R1c和R1e选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-3烯基和-0-C1-4烷基。

段7.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基，任选被一个或多个羟基取代；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是C1-6烷基、C2-3烯基、C3-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中

Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羧基、三氟甲基、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个C1-4烷基取代。

段8.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R1b、R1d和R1f选自氢、卤素、氰基或选自下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基；

L1b不存在或者是N(Rr)，其中Rr是氢；且

Q1是C1-6烷基，且其中

Q1被下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是苯基。

段9.根据段1至8中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1是5元或6元芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基，其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、NRtRu、ORt，其中Rt和Ru独立地选自氢或C1-4烷基；或者Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在；

L1d不存在；且

Z1是5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个C1-4烷基取代。

段10.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b和R2c是氢。

段11.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X选自

段12.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是

段13.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y选自：

段14.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a1、R3b1、R3c1、R3d1、R3e1、R3f1、R3g1、R3h1、R3i1、R3j1、R3k1、R3l1、R3m1、R3n1和R3o1独立地选自氢和C1-6烷基；且其中C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代基取代。

段15.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a2、R3b2、R3c2、R3d2、R3e2、R3f2、R3g2、R3h2、R3i2、R3j2、R3k2、R3l2、R3m2、R3n2和R3o2为氢。

段16.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是1。

段17.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y选自：

段18.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是

段19.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z选自：

段20.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4、R5、

R6、R7、R8、R4a、R5a、R5b、R6a、R7a和R8a为氢。

段21.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1是CR12，

且其中R12是氢。

段22.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A2是CR13，

且其中R13是氢。

段23.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A3是CR14，

且其中R14是氢或氯。

段24.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A4是CR15，

且其中R15是氢或甲氧基。

段25.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A5是CR16，

且其中R16是氢。

段26.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A6是CR17，

且其中R17选自氢、卤素、C1-4炔基和5元或6元杂芳基。

段27.根据段26的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R17是5元杂芳基。

段28.根据前述段中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z选自：

段29.根据段1或段2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

X是

Y选自：

且

Z选自

段30.根据段29的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

X是

Y是且

Z是

段31.根据段29的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

X是

Y是且

Z是

段32.根据段1或段2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R9与R10连接在一起形成稠合的5元或6元不饱和环系统，或者R10与R11可以连接在一起形成稠合的5元或6元不饱和环系统。

段33.根据段1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R1a、R1c和R1e独立地选自氢、C2-3烯基、氰基、卤素、C1-6-烷基、OR^t，其中R^t是C1-4烷基；且

R1b、R1d和R1f独立地选自氢、氰基、卤素和下式的基团：

-L1a-L1b-Q1

其中

L1a不存在或者是C1-3亚烷基、C3-4环亚烷基，任选地被一个或多个选自

C1-2烷基、卤素、羟基或氧代的取代基取代；

L1b不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rr)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rr)、

N(Rr)C(O)、N(Rr)C(O)N(Rs)、S(O)2N(Rr)或N(Rr)SO2，其中Rr和Rs各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Q1是氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、芳基、杂环基或杂芳基；且其中Q1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：

C1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NRtRu、ORt、C(O)Rt、C(O)ORt、OC(O)Rt、C(O)N(Rt)Ru、

N(Rt)C(O)Ru、S(O)yRt(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Ru、N(Rt)SO2Ru或(CH2)zNRtRu(其中z是1、2或3)，其中Rt和Ru各自独立地选自氢或C1-4烷基；或者

Q1任选地被一个或多个下式的基团取代：

-L1c-L1d-Z1

其中

L1c不存在或者是任选地被C1-2烷基或氧代取代的C1-3亚烷基；

L1d不存在或选自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rv)C(O)N(Rw)、S(O)2N(Rv)、或N(Rv)SO2，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-2烷基；且

Z1是苯基或5-6元杂芳基；其中Z1任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、氨基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基。

段34.选自下列任一种的化合物或其药学上可接受的盐：

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

6-溴-N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-乙炔基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

8-甲氧基-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；

7-氯-N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-氟咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-甲氧基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-({7-溴咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-(2-羟基-1-{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}乙基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-(3-{咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-1H-吲唑；

N-[(6-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}咪唑[1,2a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1H-吡唑-5-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[[6-(3-氯苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(吡啶-3-基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(乙酰胺基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯；

{6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基1H-吲唑-4-羧酸酯盐酸盐；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-羟基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(甲基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺二盐酸盐；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-1H-吲唑-4-甲酰胺；N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-甲酰基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(氨基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[羟基(苯基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(1-羟基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-环丙基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({7-乙烯基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(羟基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

2-(1H-吲唑-4-基)-5-[(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑；

N-{[6-(2-氨基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基N-(2-{2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}乙基)氨基甲酸酯；

N-苄基-2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

7-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H,6H,7H,8H,9H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

6-氨基-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；

N-({6-[(苄氧基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-7-氟-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；8-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

6-溴-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]喹啉-3-甲酰胺；

N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]乙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

6-氯-N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-吲唑-4-甲酰胺；

4-[5-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1,3,4-噻唑-2-基]-1H-吲唑；

4-[1-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

N-[(6-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基-2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氯苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[苄基(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2-苯基丙烷-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4-氟苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(4,4,4-三氟丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-4-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3,3,3-三氟丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(噁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3-环丙基苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(3-苯基吡咯烷-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基环丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1,3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基3-{[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸酯；

N-{[6-({[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

叔丁基2-{[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸酯；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环丙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3,3-二氟环丁基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环己基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4,4-二氟环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[({双环[1.1.1]戊烷-1-基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-甲基环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(氧杂环戊烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

甲基3-甲基-2-[({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]丁酸酯；

N-[(6-{[(噁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(叔丁基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(二乙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(吡咯烷-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[3-(吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(二环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[({螺[2.2]戊烷-1-基}甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(5,5-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(4,4-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-甲基环戊基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(丙基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(叔丁氧基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(噁烷-2-基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-苄基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2,2-二氟环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2,2-二甲基环丙基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-叔丁基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(2,2-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(6-{[(2,3,3-三甲基丁烷-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[({[1,1’-双(环丙烷)]-1-基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环戊基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(2,6-二甲基吗啉-4-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

甲基1-({2-[({4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)哌啶-3-羧酸酯；

N-[(6-{[(2-氟-2-甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(1-环己基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(4-氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(1-羟基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环戊基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(3,3-二氟环戊基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(环丁基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[2-(3,3-二氟环丁基)乙基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2-氟环丁基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-({6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[({[(1r,3r)-3-氟环丁基]甲基}氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[2-(苄基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[2-(环己基氨基)乙基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(苯基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基甲酰胺基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-3-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

4-氧代-N-{[6-({[(哌啶-2-基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(氮杂环丁烷-3-基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(环己基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2-环丙基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

4-氧代-N-({6-[(哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4H-色烯-2-甲酰胺；N-{[6-({[(4-氯苯基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({6-[(苄基氨基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；N-{[6-({[(1-甲基环己基)甲基]氨基}甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-[(6-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

4-氧代-N-[(7-{[(2-苯基乙基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(7-{[(环己基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-[(6-{1-[(环己基甲基)氨基]环丙基}咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-{[6-(2-氨基-3-苯基丙基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

(环己基甲基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

N-(环己基甲基)-2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基][(3,3-二氟环丁基)甲基]胺；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基](2,2-二甲基丙基)胺；

[(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基](环己基甲基)胺；

6-溴-4-[1-({6-[(4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；

(2-{[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇；

(2,2-二甲基丙基)[(2-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)甲基]胺；

((环己基甲基)[1-(2-{[4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]胺；

(2,2-二甲基丙基)({2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲基)胺；

{2-[(4-{1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]咪唑[1,2-a]吡啶-6-基}甲醇；

N-({6-[(3R,5S)-5-叔丁基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-叔丁基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-环己基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺；

N-({6-[4-(2,2-二甲基丙基)吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；

N-({6-[(3S,5R)-5-甲基吗啉-3-基]咪唑[1,2-a]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺；和

N-{[6-(9-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]甲基}-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲酰胺。

段35.一种药物组合物，其包含根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上

可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

段36.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于治疗。

段37.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于治疗增殖性病况。

段38.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于治疗癌症。

段39.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于治疗白血病。

段40.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于治疗AML白血病或慢性髓性白血病。

段41.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于抑制METTL3活性。

段42.根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据段35的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病、神经性疾病、炎性疾病或感染性疾病。

段43.根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。

段44.根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

段45.根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗白血病的药物中的用途。

段46.根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗AML白血病或慢性髓性白血病的药物中的用途。

段47.根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于

治疗自身免疫性疾病、神经性疾病、炎性疾病或感染性疾病的药物中的用途。

段48.根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于抑制METTL3活性的药物中的用途。

段49.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物。

段50.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物。

段51.一种治疗白血病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物。

段52.一种治疗AML白血病或慢性髓性白血病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物。

段53.一种治疗自身免疫性疾病、神经性疾病、炎性疾病或感染性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物。

段54.一种体外或体内抑制METTL3活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物接触。

段55.一种体外或体内抑制转移的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据段1至34中任一段的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据段35的药物组合物接触。

段56.一种组合，其包含根据段1至段34中任一段的化合物、或其药学上可接受的盐，及一种或多种其它治疗剂。