包括卡培他滨的快速分散药物组合物的制作方法

1.本发明总体上涉及药物组合物，其包括卡培他滨或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂，在口服施用前该药物组合物旨在分散于水中。本发明还涉及制备所述药物制剂的方法，该药物制剂在水或其它水性液体(例如果汁)中快速崩解，其中快速崩解是指使用15℃至25℃的纯化水，所述药物组合物在少于3分钟内崩解(欧洲药典崩解试验，ph.eur disintegration test)。


背景技术：

2.卡培他滨是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是抗肿瘤药5'-脱氧-5-氟尿苷(5'-dfur)的前药，通过口服全身施用。卡培他滨由罗氏实验室(roche laboratories)在美国以商品名希罗达销售。卡培他滨的化学名称为5'-脱氧-5-氟-n-[(戊氧基)羰基]-胞苷，具有以下结构式：
[0003][0004]
卡培他滨目前在美国被批准用于结肠癌、结肠直肠癌和乳腺癌的治疗。在这些适应症中，卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m2，每天口服施用两次(每天总剂量相当于2500mg/m2)，施用14天，然后停止施用7天，每3周为一个周期，根据需要持续。治疗的平均持续时间通常是3至6周的周期。目前批准的单位剂型是包含150mg和500mg卡培他滨的薄膜包衣片剂。
[0005]
这些目前批准的卡培他滨薄膜包衣片剂可能难以被儿童和老年人群以及患有吞咽障碍和阻塞的患者吞咽。
[0006]
取决于片剂的大小，目前市场上的卡培他滨片剂在水中崩解通常需要约7-12分钟(usp崩解试验)。目前在这些片剂中使用的传统赋形剂，例如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，其本身不能克服卡培他滨在片剂中的粘结性。最终结果是市场上的片剂由于表面侵蚀而缓慢崩解，因此在口服施用于吞咽困难的患者之前，不太容易在水中快速分散或崩解。
[0007]
公布号为no.wo2008/040665的pct公开了包括卡培他滨和至少一种崩解剂的薄膜包衣药物组合物，所述组合物在usp崩解仪中于37℃的水中在少于2分钟内崩解，并具有8-13scu的硬度。
[0008]
公布号为no.wo2010/069795的pct公开了包括卡培他滨和至少一种崩解剂的薄膜包衣药物组合物，该崩解剂由甘露醇(90％)、交联聚维酮(5％)和聚乙酸乙烯酯(5％)的配方组成，所述组合物的特征在于在usp崩解仪中于37℃的水中在少于2.5分钟内崩解，并且具有8-23scu的硬度。
[0009]
cn102988320b公开了包括80％卡培他滨、7.5％微晶纤维素、7.5％羧甲基纤维素钠和5％聚乙烯吡咯烷酮的卡培他滨分散片剂的制备方法。
[0010]
对患者最为方便并且提供优于传统剂型的优点的卡培他滨药物配方的开发需求一直存在。考虑到以上公开的卡培他滨相关现有技术的努力，仍然存在对旨在分散于水或果汁中的配方的需求。因此，需要开发药物组合物，其包括卡培他滨或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物在口服施用前旨在分散于水或果汁中。


技术实现要素：

[0011]
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，优选为片剂形式，具体为可分散的，尤其为快速分散的，优选为片剂形式的药物组合物，进一步具体为水分散的，尤其为快速水分散的，优选为片剂形式的药物组合物，其包括卡培他滨和至少一种药学上可接受的赋形剂，优选地该药物组合物旨在在口服施用前分散于水和/或其它水性液体中；具体地，该药物组合物的特征在于，使用15℃至25℃的纯化水时，使用纯化水的崩解时间少于3分钟(欧洲药典usp崩解试验)。
[0012]
在本发明的另一方面，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨、约10％w/w至约25％w/w的稀释剂、约1％w/w至约5％w/w的崩解剂、约1％w/w至约5％w/w的助流剂和约0.1％w/w至约2％w/w的润滑剂。
[0013]
在本发明的另一方面，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨、约10％w/w至约25％w/w的稀释剂、约1％w/w至约5％w/w的崩解剂、约1％w/w至约5％w/w的助流剂、约0.1％w/w至约2％w/w的润滑剂、约0.5％w/w至约5％w/w的甜味剂和约0.1％w/w至约1.5％w/w的调味剂。
具体实施方式
[0014]
本发明涉及片剂形式的快速崩解药物组合物，其包括卡培他滨或其药学上可接受的盐。
[0015]
在根据本发明的药物组合物中，用作活性成分的卡培他滨是指卡培他滨及其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体、溶剂化物、水合物、无定形和晶体形式或其组合。
[0016]
本发明进一步提供了一种药物组合物，优选为片剂形式，具体为可分散的，尤其为快速分散的，优选为片剂形式的药物组合物，进一步具体为水分散的，尤其为快速水分散的，优选为片剂形式的药物组合物，其包括卡培他滨和至少一种药学上可接受的赋形剂，优选地该药物组合物旨在在口服施用前分散于水和/或其它水性液体中；具体地，该药物组合物的特征可在于，使用15℃至25℃的纯化水时，使用纯化水的崩解时间少于3分钟(欧洲药典崩解试验)。
[0017]
本发明中最常用的卡培他滨为卡培他滨碱。存在于药物组合物中的卡培他滨的量应为药物组合物重量的约50％w/w至约85％w/w，更优选为药物组合物的约60％w/w至约80％w/w，最优选为药物组合物的约65％w/w至约75％w/w(基于该组合物的总重量)。具体地，药物组合物(其可以为可分散的，具体为水分散的，尤其为快速分散的，具体为快速水分散的)可以为片剂形式，其包括卡培他滨和进一步包括药学上可接受的赋形剂，赋形剂选自
稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、甜味剂和调味剂。
[0018]
包括卡培他滨的片剂(其可以为可分散的，具体为水分散的，尤其为快速分散的，具体为快速水分散的片剂)可以包括混合物，优选为压制的混合物，该混合物包括：
[0019]
a)颗粒，具体为通过制粒，尤其通过干法制粒(重压或辊压)制备的颗粒，所述颗粒包括卡培他滨，和
[0020]
b)药学上可接受的赋形剂或者包括或由两种或多种药学上可接受的赋形剂组成的混合物(该药学上可接受的赋形剂在本文中称为颗粒外赋形剂，药学上可接受的赋形剂或者包括或由两种或多种进一步的药学上可接受的赋形剂组成的混合物在本文中也称为颗粒外相)。
[0021]
根据一个实施例，术语“颗粒(granulate)”和“颗粒(granule(s))”可以具有相同的含义。
[0022]
该颗粒可以包括一种或多种进一步的药学上可接受的赋形剂，这些一种或多种进一步的药学上可接受的赋形剂在本文中也可以称为颗粒内赋形剂。颗粒中存在的赋形剂在本文中称为颗粒内使用的赋形剂。存在于药物组合物，尤其为片剂中的包括卡培他滨的颗粒在本文中也可称为颗粒内相。
[0023]
在一个实施例中，包括卡培他滨的片剂(尤其为可分散的，具体为水分散的，尤其为快速分散的，具体为快速水分散的包括卡培他滨的片剂)可以包括选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、甜味剂和调味剂的药学上可接受的赋形剂。
[0024]
在一个实施例中，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨、约10％w/w至约25％w/w的稀释剂、约1％w/w至约5％w/w的崩解剂、约1％w/w至约5％w/w的助流剂和约0.1％w/w至约2％w/w的润滑剂。
[0025]
在另一个实施例中，本发明提供了快速水分散的组合物，其包括约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨、约10％w/w至约25％w/w的稀释剂、约1％w/w至约5％w/w的崩解剂、约1％w/w至约5％w/w的助流剂、约0.1％w/w至约2％w/w的润滑剂、约0.5％w/w至约5％w/w的甜味剂和约0.1％w/w至约1.5％w/w的调味剂。
[0026]
优选为片剂形式的本发明的药物组合物，可以根据本技术中公开的任何程序获得，尤其是通过包括以下步骤的方法获得：
[0027]
i.制备卡培他滨颗粒，
[0028]
ii.将卡培他滨颗粒与颗粒外赋形剂混合，
[0029]
iii.将润滑剂与步骤ii)获得的混合物混合以获得最终的压制混合物，
[0030]
iv.将步骤iii)获得的压制混合物压制成片剂。
[0031]
如本文所使用的术语“快速分散片剂”是指在施用前旨在分散于水和/或其它水性液体(例如果汁，优选为苹果汁)中，得到分散体(优选为均匀分散体)的片剂。使用15℃至25℃的纯化水时，根据本发明的快速分散片剂可以在少于3分钟内使用纯化水崩解(欧洲药典崩解试验)。本发明中使用的术语“分散片剂”、“药物组合物”、“药物制剂”、“药物配方”、“组合物”、“配方”、“药物”、“快速崩解片剂”、“固体药物制剂”、“最终剂型”、“最终产品”、“片剂剂型”、“最终组合物”、“片剂”，全部均等同地表征“快速分散片剂”，其包括卡培他滨和至少一种药学上可接受的赋形剂，在口服施用前旨在分散于水和/或其它水性液体中。
[0032]
本发明中使用的稀释剂选自淀粉及其衍生物，例如玉米淀粉，预胶化淀粉，和糊
精，纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素或复合的微晶纤维素(例如硅化微晶纤维素))，碳水化合物及其衍生物，具体为简单碳水化合物或其衍生物(例如葡萄糖、乳糖和蔗糖、糖醇(例如甘露醇、木糖醇和山梨醇))，磷酸的金属盐(例如无水或水合形式的磷酸氢钙)，或本文未具体列出的其它稀释剂及其组合。基于片剂剂型的总重量，稀释剂优选以约10％w/w至约25％w/w的量存在于片剂中。具体地，优选的稀释剂为微晶纤维素。在本发明中，所有稀释剂包含在颗粒内部分中。
[0033]
本发明中使用的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和低取代羟丙纤维素。优选地，在本发明中使用交联聚维酮作为崩解剂。基于片剂剂型的总重量，崩解剂优选以约1％w/w至约5％w/w的量存在于片剂中。在本发明中，所有崩解剂包含在颗粒内部分中。
[0034]
本发明中使用的助流剂选自滑石、煅制氧化硅(胶体二氧化硅)、氧化镁、硅酸盐(例如硅酸镁)、聚乙二醇或本文未具体列出的其它助流剂或者其组合。本发明中最优选使用的助流剂为胶体二氧化硅。基于片剂剂型的总重量，本发明组合物中助流剂的优选量在约1％w/w至约5％w/w的范围内。在前述实施例中，基于片剂剂型的总重量，助流剂可以以至少1％w/w的量包含在颗粒内。在前述实施例中，助流剂可以包含在颗粒内和颗粒外的部分中。已经发现，基于片剂剂型的总重量，助流剂以至少1％w/w的量包含在颗粒中有利地改善了片剂剂型的崩解时间、硬度和溶出特性。基于总的快速分散片剂剂型，助流剂以约1％w/w至约2％w/w的量存在于颗粒内部分中。基于总的快速分散片剂剂型，助流剂以约1％w/w至约2％w/w的量存在于颗粒外部分中。更优选地，作为助流剂的胶体二氧化硅存在于颗粒内和颗粒外的部分中。存在于颗粒内部分的助流剂的量应为配方中助流剂总量的约20％w/w至80％w/w。此外，存在于颗粒外部分的助流剂的量应为配方中助流剂总量的约20％w/w至80％w/w。
[0035]
本发明中使用的润滑剂为硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、甘油二十二烷酸酯。最优选使用的润滑剂为硬脂酸镁。基于片剂剂型的总重量，本发明组合物中润滑剂的优选量在约0.1％w/w至约2％w/w的范围内。润滑剂包含在颗粒内和颗粒外的部分中。
[0036]
本发明中使用的甜味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、葡萄糖、果糖、甘草酸铵、麦芽糖、甘露醇、山梨醇和木糖醇和/或其组合。基于片剂剂型的总重量，本发明中使用的甜味剂在约0.5％w/w至约5％w/w的范围内。
[0037]
本发明中使用的调味剂选自以下香料剂实例：其选自胡椒薄荷香料、清凉香料(薄荷醇)、调味油、调味芳香油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油、苦杏仁油。调味剂包括香草、巧克力香料、柑橘油、水果香精(例如橙、草莓、香蕉)及其任意组合。基于片剂剂型的总重量，本发明中使用的调味剂在约0.1％w/w至约1.5％w/w的范围内。
[0038]
在本发明的一个实施例中，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括：
[0039]
(a)约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨，
[0040]
(b)约10％w/w至约25％w/w的微晶纤维素，
[0041]
(c)约1％w/w至约5％w/w的交联聚维酮，
[0042]
(d)约1％w/w至约5％w/w的胶体二氧化硅，和
[0043]
(e)约0.1％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。
[0044]
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括：
[0045]
(a)约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨，
[0046]
(b)约10％w/w至约25％w/w的微晶纤维素，
[0047]
(c)约1％w/w至约5％w/w的交联聚维酮，
[0048]
(d)约1％w/w至约5％w/w的胶体二氧化硅，和
[0049]
(f)约0.1％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁，
[0050]
其中一半量的胶体二氧化硅在颗粒内，一半量的胶体二氧化硅在颗粒外。
[0051]
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括：
[0052]
(a)约50％w/w至约85％w/w的卡培他滨，
[0053]
(b)约10％w/w至约25％w/w的微晶纤维素，
[0054]
(c)约1％w/w至约5％w/w的交联聚维酮，
[0055]
(d)约1％w/w至约5％w/w的胶体二氧化硅，和
[0056]
(e)约0.1％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁，
[0057]
其中基于片剂总重量，片剂包括约1％w/w至约2％w/w的颗粒内胶体二氧化硅和约1％w/w至约2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。
[0058]
在本发明的具体实施例中，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括：
[0059]
(a)约73％w/w的卡培他滨，
[0060]
(b)约2.2％w/w的交联聚维酮，
[0061]
(c)约18.8％w/w的微晶纤维素，
[0062]
(d)约3％w/w的胶体二氧化硅，
[0063]
(e)约1％w/w的硬脂酸镁。
[0064]
在本发明的另一个实施例中，本发明提供了快速水分散片剂的组合物，其包括：
[0065]
(a)约73％w/w的卡培他滨，
[0066]
(b)约2.2％w/w的交联聚维酮，
[0067]
(c)约18.8％w/w的微晶纤维素，
[0068]
(d)约3％w/w的胶体二氧化硅，
[0069]
(e)约1％w/w的硬脂酸镁。
[0070]
其中一半量的胶体二氧化硅在颗粒内，一半量的胶体二氧化硅在颗粒外。
[0071]
在本发明的一个实施例中，本发明涉及快速水分散片剂，其包括：
[0072]
(i)颗粒内组分：
[0073]
卡培他滨1000mg交联聚维酮30mg胶体二氧化硅20mg微晶纤维素257mg硬脂酸镁3.25mg
[0074]
和
[0075]
(ii)颗粒外组分：
[0076]
胶体二氧化硅20mg硬脂酸镁9.75mg
[0077]
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及快速水分散片剂，其主要由以下组成：
[0078]
(i)颗粒内组分：
[0079]
卡培他滨1000mg交联聚维酮30mg胶体二氧化硅20mg微晶纤维素257mg硬脂酸镁3.25mg
[0080]
和
[0081]
(ii)颗粒外组分：
[0082]
胶体二氧化硅20mg硬脂酸镁9.75mg
[0083]
在本发明的另一个实施例中，本发明涉及快速水分散片剂，其由以下组成：
[0084]
(i)颗粒内组分：
[0085]
卡培他滨1000mg交联聚维酮30mg胶体二氧化硅20mg微晶纤维素257mg硬脂酸镁3.25mg
[0086]
和
[0087]
(ii)颗粒外组分：
[0088]
胶体二氧化硅20mg橙或草莓香料10mg阿斯巴甜20mg硬脂酸镁9.75mg
[0089]
本发明人已经发现，如果在不使用水溶性粘合剂的情况下制备该配方，本发明片剂实现了在少于3分钟内崩解的快速崩解特性。
[0090]
本发明人已经发现，如果片剂硬度不超过一定值，崩解时间少于3分钟。片剂的硬度优选在100n至200n之间。使用electrolab eh-01p硬度计测试硬度，每次测试10片片剂并计算平均片剂硬度。
[0091]
提供以下实施例以说明本发明。然而，应当理解，本发明不限于以下实施例中描述的具体条件或细节。这些实施例不应解释为限制本发明，因为这些实施例仅提供了有助于理解和实施本发明及其各个方面的具体方法。尽管为了公开本发明的目的，已经阐述了本发明的某些优选和可选实施例，但是本领域技术人员可以对所公开的实施例进行修改。
[0092]
实施例
[0093]
实施例1：卡培他滨的快速分散片：
[0094]
组成
[0095][0096]
将卡培他滨、颗粒内部分的赋形剂交联聚维酮、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁混合并掺合至多20分钟，并用辊式压实机压实。压块或通过振动造粒机和在搅拌机中收集。将颗粒外部分的赋形剂胶体二氧化硅、橙/草莓香料和阿斯巴甜与混合的颗粒内部分混合，并在搅拌机中混合。进一步加入颗粒外部分的硬脂酸镁并混合，形成最终的压制混合物，将其压制成片剂。
[0097]
对比例1：不含颗粒内助流剂的配方。
[0098]
组成
[0099]
[0100][0101]
按照实施例1中公开的方法制造片剂，但不使用颗粒内的胶体二氧化硅。
[0102]
实施例2：硬度测试：
[0103]
(iii)用electrolab eh-01p硬度计测试实施例1和对比例1的片剂的硬度，每次测试10片实施例1和对比例1的片剂，平均片剂硬度计算如下
[0104]
实例实施例1对比例1片剂硬度148n至152n98n至102n
[0105]
实施例3：崩解测试：
[0106]
使用15℃至25℃的纯化水对实施例1和对比例1的片剂进行崩解测试(欧洲药典崩解测试)。
[0107]
实例实施例1对比例1崩解时间1分12秒4分50秒
[0108]
观察到具有颗粒内胶体二氧化硅(助流剂)的实施例1具有较短的崩解时间。