用于治疗恶病质的粪便物

1.本发明涉及用于治疗恶病质(cachexia)、特别是癌症相关的恶病质的粪便物(fecal matter)的用途。


背景技术：

2.癌症是一组身体细胞异常生长导致肿瘤形成的疾病。与良性肿瘤不同，癌症引起的肿瘤是恶性的，有可能转移和/或扩散到身体的其他部位。癌症是一种肿瘤形成的形式，其中细胞生长与周围健康组织不协调。癌细胞能够无限期生长，避免程序性细胞死亡。存活率(survival rate)在很大程度上取决于癌症的类型、诊断时间和治愈性治疗(curative treatment)的可用性(availability)。
3.被诊断为癌症的患者通常接受各种类型的治愈性治疗，可分为局部治疗(local treatment)，包括手术和放射治疗，以及全身治疗(systemic treatment)，包括免疫治疗、靶向治疗和化疗。另一种治疗癌症患者的方法是姑息治疗(palliative care)。这种类型的治疗旨在减少癌症患者的痛苦，并且提高他们的生活质量。用于癌症患者的姑息治疗最常见，但并非唯一地与晚期癌症相关，在晚期癌症中癌症无法治愈，并预计会导致患者死亡。姑息治疗可以与治愈性治疗相结合。
4.治愈性癌症治疗(curative cancer treatment)和姑息癌症治疗(palliative cancer treatment)可能会因恶病质而变得复杂，恶病质是一种导致肌肉质量损失的复杂综合征。恶病质也称为消瘦综合征(wasting syndrome)，可由多种医疗条件引起，但最常与晚期癌症有关，称为癌症恶病质。与以骨骼肌质量和功能丧失为特征的肌肉减少症不同，恶病质不能通过施用正确和充足的营养来治疗。恶病质在被诊断为胃-肠癌和胰腺癌的患者中尤为普遍。五分之四的末期或晚期癌症患者患有恶病质。癌症患者的恶病质降低了他们的生活质量，并与死亡率增加相关。
5.herremans等人(2019，int j mol sci)公开了肠道微生物群的失衡，即失调，已被证明会影响癌症恶病质。癌症恶病质的表型与乳杆菌科(lactobacillaceae)的水平的降低以及肠杆菌科(enterobacteriaceae)和副拟杆菌属(parabacteroides)的水平的增加有关。
6.wo 2016/196605 a1公开了一种通过操控共生微生物群(commensal microbiota)(也称为微生物区系(microflora))来治疗和/或预防癌症的方法。特别是，操控个体中微生物群(例如肠道微生物群)的数量、特性(identity)、存在和/或比例，以促进一种或多种联合治疗。
7.wo 2014/121298 a2公开了向个体施用治疗组合物，所述治疗组合物包含通过提供粪便材料(fecal material)并对所述材料进行使得孢子形成细菌纯化的处理步骤而产生的孢子形成细菌的纯化群体(purified population)。
8.wo 2019/171012 a1公开了一种用于移植粪便微生物群的大便(stool)收集方法和样品制备方法。所获得的粪便微生物群的均匀混合物(homogeneous mixture)可用于治
疗肠道菌群失调和治疗与这种菌群失调相关的病症。
9.上述方法在治疗癌症及其相关病症，特别是恶病质方面有改进的余地。仍然需要制定新的或改进的治疗策略，以提高患者的生活质量，延长患者的预期寿命，减少治疗的副作用，减少疾病并发症和/或提高对治疗的反应。本发明的目的是满足这种需要。


技术实现要素：

10.本发明人研究了自体(自身)来源的粪便物移植物(fmt)或同种异体供体来源的fmt对受体癌症患者的影响，其中同种异体供体在患有或不患有代谢综合征时，体重指数(body mass index，bmi)、homa-ir和年龄值不同。
11.本发明人还研究了所述同种异体fmt对可能与癌症、特别是恶病质相关的病症的影响。所述病症可能由潜在癌症引起，或者可能是癌症治疗的结果。
12.令人惊讶的是，本发明人发现，从至少一个供体个体获得的同种异体粪便物的用途(use)使得，在癌症或恶病质的治疗中，与自体fmt相比，以及与bmi较低和/或homa-ir值较高和/或年龄较高的供体相比，延长总生存时间(overall survival)、增加无进展生存期(progression-free survival，pfs)、对治疗(如化疗)更好的反应或降低其毒性/副作用，和/或改善生活质量，其中至少一个供体个体具有
13.至少30kg/m2的体重指数(bmi)；和/或
14.至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60岁的年龄。
15.发现与接受自体fmt的患者相比，在接受所述同种异体fmt 6个月后，癌症相关恶病质患者的pfs大约增加了一倍。此外，所述应用可减少(癌症相关)症状或并发症，和/或减少(癌症)治疗相关症状或并发症。
16.本发明人没有观察到接受所述同种异体粪便物的受体，与接受自体粪便物的受体相比或者与接受来自bmi低于30kg/m2和/或homa-ir值高于2.5和/或年龄高于60岁的供体的同种异体粪便物的受体相比，体重增加或bmi增加。
具体实施方式
17.本发明涉及一种同种异体粪便物在用于治疗恶病质和/或癌症中，特别是癌症相关恶病质的用途，其中同种异体粪便物从至少一个供体个体，例如至少2个、3个、4个供体个体获得，其中所述至少一个供体个体具有
18.至少30kg/m2的体重指数(bmi)；和/或
19.至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60岁的年龄。
20.因此，本发明涉及一种治疗恶病质或癌症，特别是癌症相关恶病质的方法，该方法包括向有需要的患者施用本文所述的同种异体粪便物。
21.所述治疗可显著提高总生存时间、无进展生存期(pfs)、对(化疗)治疗的反应、生活质量和/或减少(化疗)治疗的毒性/副作用。
22.存活时间是从疾病诊断到患者死亡之间的时间。无进展生存期(pfs)是指患者在疾病治疗期间和治疗后而疾病没有进展的生存时间。疾病的进展是疾病的增长、扩散或恶化。进展可以持续到器官衰竭或患者死亡。因此，pfs指示治疗的有效性，因为疾病(的进展)被(暂时)阻止了。
23.根据本发明的治疗优选地不用于增加体重和/或增加bmi。根据本发明的同种异体粪便物的移植通常不会导致受体体重和/或bmi的增加。
24.根据另一方面，根据本发明的治疗用于改善生活质量，优选地用于减少与疾病相关的症状或并发症和/或用于减少与(癌症)治疗相关的症状和并发症。令人惊讶的是，通过移植根据本发明的同种异体粪便物可以大大提高生活质量。
25.本文使用的生活质量(quality of life，qol)表示与个人或群体对主观幸福感的感知相关的客观人类需求得到满足的程度。qol的变化可以通过比较在不同时间点对幸福、生活满意度、效用(utility)和/或福利等相同问题的至少两个回答(response)来量化。
26.本文中使用的术语“供体(donor)”表示捐献粪便物的个体。因此，根据本发明的粪便物来源于供体，并且可以被施用至受体。本文使用的术语“同种异体(allogenic)”表示粪便物不是患者的粪便物，而是源自另一个体，例如同一物种。任选地，在处理后，将粪便物施用至患者。同种异体是“自体(autologous)”的反义词，后者表示粪便物是受体自己的粪便物，即从同一个体处获得并任选地在处理后施用至同一个体。
27.本文中使用的术语“体重指数(body mass index)”或“bmi”表示一个人的体重除以身高的平方得出的值，单位为kg/m2。bmi高于30kg/m2的供体通常被归类为肥胖。优选地，所述至少一个供体个体的(平均)体重指数(bmi)为至少31kg/m2，更优选地，(平均)bmi为至少32kg/m2，甚至更优选地(平均)bmi为至少33kg/m2，最优选地，(平均)bmi为至少34kg/m2。这些供体个体的粪便物可提高无进展生存期，并增加接受使用这些粪便物的fmt的癌症患者的总生存时间。
28.本文中使用的术语“homa-ir”是胰岛素抵抗稳态模型评估(homeostatic model assessment for insulin resistance)的缩写。“homa-ir”是指表示胰岛素抵抗的估计值，该值由人血液中的胰岛素和葡萄糖水平得出。homa-ir值可通过以下等式计算：
29.其中h是以mg/dl表示的homa-ir值，葡萄糖代表以mmol/l表示的血液中的空腹血糖水平，胰岛素代表以miu/l表示的血液中空腹胰岛素水平。iu(与酶活性有关)是国际单位(international unit)的缩写，也称为酶单位(enzyme unit)。酶活性是每单位时间转化的底物量。1iu等于每分钟转化1μmol的底物。
30.优选地，与前述内容一致，所述至少一个供体个体具有的homa-ir值为低于3.0mg/dl、2.9mg/dl、2.8mg/dl、2.7mg/dl、2.6mg/dl、2.5mg/dl或低于2.4mg/dl、2.3mg/dl、2.2mg/dl、2.1mg/dl或2.0mg/dl，优选地，低于1.9mg/dl、1.8mg/dl或1.7mg/dl，更优选地低于1.6mg/dl、1.5mg/dl、1.4mg/dl、1.3mg/dl、1.2mg/dl、1.1mg/dl，最优选地低于1.0mg/dl。发现从这些供体获得的粪便物增加了正面应答者(positive responder)的数量(即其中癌症稳定或未进展的癌症患者)。
31.可选地或同时，所述至少一个供体个体优选地具有至多60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50岁的年龄，更优选地至多49、48、47、46、45、44、43、42、41岁的年龄，甚至更优选地至多40、39、38、37、36、35岁，还更优选地至多34、33、32、31、30岁的年龄，最优选地至多29、28、27、26、25岁的年龄。年轻人的homa-ir值通常相对较低。发明人认为，与从年龄较大的供体获得的粪便物相比，从年龄至多例如60、50或40岁的供体获得的粪便物在治疗癌症
方面更有效。肠道微生物群是一个极其复杂的微生物群落，在个体之间随着时间的推移而变化。因此，粪便物的供体的年龄似乎会影响同种异体粪便物对癌症和相关病症的进展的有效性。众所周知，老年人的微生物群与年轻供体的微生物群不同，参见例如biagi et al(plos one.2010may 17；5(5):e10667)。
32.优选地，根据本发明的至少一个供体个体不具有代谢综合征。供体个体无代谢综合征可进一步提高使用此类供体个体粪便物的治疗效果，总生存时间可进一步延长，pfs可进一步增强，(癌症)治疗的副作用和疾病并发症可进一步减少，并且恶病质或癌症患者的生活质量可得到改善。根据bmi被归类为肥胖的人中，约有50％存在代谢综合征。令人惊讶的是，通过将患有代谢综合征的人排除在供体组之外，可以观察到上述改善。排除患有代谢综合征的供体似乎对fmt受体的胰岛素抵抗或胰岛素敏感性没有影响。
33.如果五种相互关联的身体状况中有三种同时出现，则可认为一个人患有代谢综合征。根据美国国家胆固醇教育计划(national cholesterol education program，ncep)成人治疗小组iii(adult treatment panel iii，atp iii)的定义，如本文所用，如果满足以下五个标准中的三个以上，则存在代谢综合征：
34.腰围超过40英寸或102厘米(男性)或超过35英寸或89厘米(女性)；
35.血压超过130/85mmhg；
36.空腹甘油三酯(tg)水平超过150mg/dl；
37.空腹高密度脂蛋白(hdl)胆固醇水平低于40mg/dl(男性)或低于50mg/dl(女性)；和
38.空腹血糖水平超过100mg/dl。
39.为了测量个体血液中的空腹血糖(葡萄糖)水平、空腹甘油三酯水平和空腹高密度脂蛋白胆固醇水平，在个体除水以外未进食或饮用任何东西至少8小时后，从个体身上抽取血液。技术人员熟悉用于量化这些水平的方法。
40.除了具有至少30kg/m2的体重指数(bmi)、至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60岁的年龄外，还可以通过具有至多40mm、39mm、38mm、37mm、36mm、优选地至多35mm、34mm、33mm、更优选地至多32mm、31mm、30mm、最优选地至多29mm、28mm、27mm、26mm、25mm的脊椎上皮褶(supraspinal skinfold)厚度来进一步选择至少一个供体个体。移植来自具有这种脊椎上皮褶厚度的供体的粪便物可能会进一步增加(pfs)，并可能导致更好的化疗反应，减少化疗的毒性/副作用，和/或改善生活质量，延长癌症患者的总生存期。因此，至少一个供体个体的脊椎上皮褶的优选地厚度可以在14mm至36mm之间，例如16mm至34mm，或18mm至32mm，或20mm至30mm，或22mm至28mm，或24mm至28mm的范围。
41.脊椎上皮褶厚度在脊椎上皮褶部位测量，该脊椎上皮褶部位也称为髂上部位(suprailiac site)。脊椎上皮褶部位是以下两条线的交叉点的部位：(1)髂棘(iliospinal)至腋前缘的线和(2)髂嵴点(iliocristale)水平处的水平线。髂棘是髂前上棘(anterior superior iliac spine，asis)顶端的最下方(most inferior)或最下部(undermost part)。髂嵴点是髂嵴(iliac crest)上的一点，其中从身体纵轴上的中髂嵴(midacilla)(腋窝中部)画出的线与髂骨(ilium)相交。
42.皮褶卡尺(skinfold caliper)可用于测量皮褶并确定该部位的皮肤厚度。卡尺是一种可用于测量物体相对部位之间距离的装置。通常，在身体的右侧进行测量。通过拉出并
握住(“夹住”)脊椎上皮褶部位的皮肤，形成双层皮肤和下层脂肪组织，其外端和纵向方向大致平行于被测个体的腰部至头部方向。卡尺施加在双层皮层的外端下方1cm处，并且以垂直于皮褶纵向的角度施加。用卡尺夹住皮褶两秒钟后，读取毫米(mm)读数。脊椎上皮褶厚度计算为两个这样的皮褶测量值和相关读数的平均值。
43.可选地或同时，至少一个供体个体的肩胛下皮褶的厚度优选地为至多45mm、44mm、43mm、42mm、41mm、40mm，优选地至多39mm、38mm、37mm、36mm、35mm，更优选地至多34mm、33mm、32mm、31mm、30mm，最优选地至多29mm、28mm、27mm，例如17mm至35mm。肩胛下皮褶的测量可以在肩胛下皮褶部位进行，当供体个体直立时，沿着从肩胛下以45
°
角侧向地(laterally)倾斜(obliquely)向下延伸的线，在2cm(0.8英寸)的部位处进行测量，方法与上述脊椎上皮褶厚度测量相似。肩胛下(subscapulare)是肩胛骨下角的最下端。
44.其他类型的皮褶部位可用于本发明，并在t.r.ackland、b.elliott和j.bloomfield于2009年的第二版的applied anatomy and biomechanics in sport中进行了描述。皮褶部位包括但不限于：肱三头肌皮褶部位、肱三头肌后部于肩峰中段-桡骨标志(midacromiale-radiale landmark)的水平的中线；肱二头肌皮褶部位，肱二头骨的最前部位于肩峰中段-桡骨标志的水平；腹部皮褶部位，为肚脐或脐中点右侧5厘米(2英寸)的部位；小腿内侧皮褶部位，为在最大周长水平处的小腿最内侧的部位；大腿前皮褶部位，为在大腿中线上的距腹股沟褶皱和髌骨前部等距的部位。其中，当个体站立时，手臂放松并垂直悬挂，肩峰是肩峰突最上和外侧边缘的点，桡骨是桡骨头部(head of the radius)最近端和外侧边缘处的点，并且肩峰中段-桡骨是与肩峰和桡骨标志等距的点。
45.在本发明的范围内，可以测量任何上述皮褶部位或其他皮褶部位处的皮褶厚度，以选择可以捐献同种异体粪便物以用于根据本发明的治疗的所述至少一个供体个体，其中同种异体粪便物如本文所限定。
46.除了通过具有至少30kg/m2的体重指数(bmi)、至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60岁的年龄、还可以通过肱三头肌皮褶部位的厚度至多40mm，优选地至多32mm，例如20mm至30mm，来选择所述至少一个供体个体。肱二头肌皮褶部位可以为至多25mm，优选地至多18mm，例如9mm至17mm。内侧小腿皮褶部位可以为至多39mm，优选地至多32mm，例如16mm至31mm。腹部皮褶部位可以为至多46mm，优选地至多38mm，例如28mm至37mm。
47.根据本发明，除了具有至少30kg/m2的体重指数(bmi)、至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60岁的年龄之外，所述至少一个供体个体被选择为具有腰围与身高之比优选地在0.45m/m和0.70m/m之间、更优选地在0.50m/m和0.65m/m之间、甚至更优选地在0.55m/m和0.65m/m之间，最优选地在0.58m/m和0.62m/m之间。因此，腰围是供体个体的身高(米)除以腰围(米)。移植来自具有这样腰围与身高之比的供体的粪便物可进一步增加pfs，并可进一步增强受体对化疗的反应，减少化疗的毒性/副作用，和/或改善生活质量，和/或延长癌症患者的总生存期。
48.腰围，也称为腹部周长，如本文所用，是指在脐部水平测量的腰围。脐部水平是指脐，也称为脐孔(belly button)或肚脐(navel)所在的水平。腰围可在脐孔位置用卷尺测量，其中，卷尺的纵向(longitudinal direction)垂直于从被测量腰围的个体的脚延伸至头部的纵轴。
49.可选地或同时，优选地，除了具有至少30kg/m2的体重指数(bmi)、至多2.5mg/dl的
homa-ir值和/或至多60岁的年龄之外，所述至少一个供体个体可被选择为例如对男性个体具有至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25的体脂百分比(body fat percentage)，和/或例如对于女性个体具有至多10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30的体脂百分比。dexa/dxa扫描通常被认为是一种准确的体脂百分比测试，但本领域技术人员非常清楚其他合适的方法，例如用于确定体脂百分比的生物电阻抗分析(bioelectrical impedance analysis，bia)。
50.在本发明的另一方面，所述至少一个供体个体的血浆肌酸激酶(creatine kinase)水平优选地为至少500iu/l、优选地至少650iu/l、最优选地至少800iu/l。这可能使得癌症和/或恶病质患者的总生存期延长、无进展生存期更长(pfs)、化疗反应更好、化疗毒性/副作用降低和/或生活质量提高。
51.肌酸激酶也称为磷酸肌酸激酶(phosphocreatine kinase)或肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase)(酶学委员会(enzyme commission)编号2.7.3.2)。它催化肌酸到磷酸肌酸的可逆反应。血浆中肌酸激酶的正常活性值在60-400iu/l之间。
52.根据本发明的用途可涉及测定一组受试者的bmi值、homa-ir值、年龄、腰围、腰围与身高之比、体脂百分比、空腹血胰岛素水平、空腹血糖水平、血液甘油三酯水平、空腹高密度脂蛋白(hdl)胆固醇水平和血压、脊椎上皮褶部位厚度、肩胛下皮褶厚度、血压中的一项或多项，随后选择一个或多个如本文定义的供体个体，例如一个或多个具有本文限定的bmi、homa-ir、年龄、腰围、腰围与身高之比、体脂百分比、空腹血胰岛素水平、空腹血糖水平、血液甘油三酯水平，空腹高密度脂蛋白(hdl)胆固醇水平、血压、脊椎上皮褶厚度和/或肩胛下皮褶厚度的供体个体。
53.所选择的供体可以例如具有以下任何相关特征或其组合：bmi值可以在30kg/m2至40kg/m2之间，例如在32kg/m2至35kg/m2之间；homa-ir值在0.3mg/dl和2.5mg/dl之间、例如在0.5mg/dl和0.9mg/dl之间；年龄在18至60岁之间、例如在20至40岁之间；腰围在80和120厘米之间、例如在95和105厘米之间；腰围与身高之比在0.45m/m至0.70m/m之间，例如在0.55至0.65m/m之间，男性个体的体脂百分比低于20％，女性个体的体脂百分比低于25％；空腹血胰岛素水平至多25miu/l，例如在3miu/l和8miu/l之间；空腹血糖水平至多130mg/dl、例如70mg/dl至100mg/dl之间；血液甘油三酯水平至多150mg/dl，例如50-150mg/dl；空腹高密度脂蛋白(hdl)胆固醇水平，男性为至少40mg/dl，女性为至少50mg/dl，例如男性为50-90mg/dl、女性为60-90mg/dl；脊椎上皮褶厚度为至多36mm，例如厚度在20mm和30mm之间；肩胛下皮褶厚度为至多40mm，例如厚度在20mm和32mm之间；和/或血压为至多140/90mmhg，例如血压在90/60mmhg和120/80mmhg之间。
54.所选择的供体个体的bmi可以在30kg/m2至40kg/m2之间，homa-ir值可以为0.5mg/dl至1.5mg/dl，和/或年龄可以在30岁以下。此类供体个体的bmi可在30kg/m2至35kg/m2之间，例如32kg/m2至34kg/m2。此类供体个体的homa-ir值可在0.5mg/dl至1.2mg/dl之间，例如0.5mg/dl至0.9mg/dl。供体个体的年龄可以在18和30岁之间，例如20至25岁。
55.优选地，供体个体的bmi在32kg/m2和36kg/m2之间，homa-ir值在0.3mg/dl至1.0mg/dl之间，年龄在20至30岁之间。这种供体的脊椎上皮褶厚度可以在16mm和32mm之间，例如20mm至28mm。该供体个体的腹部周长或腰围很可能超过102厘米，但可能没有代谢综合征。
56.优选地，供体个体的bmi在32kg/m2和36kg/m2之间、homa-ir值在0.3mg/dl和2.0mg/
dl之间或在0.3mg/dl和1.0mg/dl之间、年龄在20和30岁之间。这种供体的腰围与身高之比可以在0.54m/m和0.64m/m之间，例如0.56m/m至0.62m/m。该供体个体的腹部周长或腰围很可能超过102厘米，但优选地没有代谢综合征。
57.根据本发明的粪便物可以是粪便，即从肠(肛门)排出的排泄物，例如(早晨)大便或其一部分，和/或由此得到的组合物。粪便物可经纯化、悬浮于培养基中、过滤、离心或其他处理，例如稳定化和冷冻干燥，以获得适合口服施用或在接受主体的胃肠道内施用的组合物。
58.在本发明的一个方面中，所述粪便物包括总共至少5、6、7、8、9、10、11、12个选自细菌门和古细菌门(archaeal phyla)的不同门，优选地至少16个不同门、更优选地至少18个不同门，最优选地20个和34个之间的不同门。这可能使得癌症和/或恶病质患者的总生存期进一步延长，无进展生存期(pfs)更长，对(化疗)治疗的反应更好，毒性/副作用降低，和/或生活质量改善。
59.可通过16s rrna扩增子测序确定门的总数，如clarke等人在exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity，gut microbiota，2014中所述。
60.门可选自包括以下细菌门：酸杆菌门(acidobacteria)、放线菌门(actinobacteria)、产液菌门(aquificae)、装甲菌门(armatimonadetes)、拟杆菌门(bacteroidetes)、嗜热丝菌门(caldiserica)、衣原体门(chlamydiae)、绿菌门(chlorobi)、绿屈挠菌门(chloroflexi)、金矿菌门(chrysiogenetes)、蓝细菌门(cyanobacteria)、脱铁杆菌门(deferribacteres)、异常球菌属(deinococcus)、网球菌门(dictyoglomi)、难得菌门(elusimicrobia)、丝状杆菌门(fibrobacteres)、厚壁菌门(firmicutes)、梭杆菌门(fusobacteria)、出芽单胞菌门(gemmatimonadetes)，黏结球形菌门(lentisphaerae)、硝化螺菌门(nitrospira)、浮霉状菌门(planctomycetes)、变形菌门(proteobacteria)、螺旋体门(spirochaetes)、互养菌门(synergistetes)、柔壁菌门(tenericutes)、热脱硫杆菌门(thermodesulfobacteria)、栖热袍菌门(thermotogae)和疣微菌门(verrucomicrobia)；和/或包括古菌门：泉古生菌门(crenarchaeota)、广古生菌门(euryarchaeota)、初古生菌门(korarchaeota)、纳古生菌门(nanoarchaeota)和奇古菌门(thaumarchaeota)。优选地，根据本发明的粪便物包括拟杆菌门(bacteroidetes)、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和/或疣微菌门(verrucomicrobioa)(和eurachaeyota)。
61.在本发明的上下文中，癌症可以是任何类型的癌症，包括全身性和局部性(器官特异性)癌症。癌症可以是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃部的癌(gastric cancer)、胃-食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌(stomach cancer)、喉癌、甲状腺癌或子宫颈癌。
62.在本发明的特定实施方案中，癌症选自食管癌、胃癌、胃-食管连接癌和胰腺癌。患有这些类型癌症之一的患者特别受益于本文所述的，例如从至少一个供体个体获得的同种异体粪便物，其中所述至少一个供体个体具有
63.至少30kg/m2的体重指数(bmi)；和
64.至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60或至多40岁的年龄。
65.与从自体供体接受fmt的患者相比，接受本文所述同种异体供体fmt的这些类型癌
症患者的平均总生存时间可增加25％。此外，从具有bmi高于25(例如bmi高于30)、homa-ir值低于2.5(例如低于1.0)且年龄低于40岁的供体获得的粪便物特别适合于增加这些类型癌症患者的总生存时间和无进展生存期。
66.食管癌，或食道癌发生在食道(连接喉咙至胃的细长空心管)细胞中。食道将吞下的食物推向胃。食管癌引起的食道肿瘤的形成通过使食管变窄阻碍了这一推动。食管癌的常见症状是吞咽困难、喉咙嘶哑和胃周围疼痛。食管癌可分为两种主要类型：食管鳞状细胞癌(escc)和食管腺癌(eac)。escc的风险因素包括吸烟、饮酒和不良饮食。eac的风险因素包括吸烟、酸反流和肥胖。
67.食管癌的预后很差，因为只有13％-18％的患者在诊断后5年仍存活。一个重要的原因是相对较晚的诊断，因为在食管癌进入晚期(advanced stage)之前，症状通常不会出现。
68.胃部的癌(gastric cancer)，也称为胃癌(stomach cancer)，发生在胃细胞中。胃是位于食管和十二指肠之间的中空消化器官。胃酸和各种酶由胃分泌，以帮助消化食物。胃癌的常见症状是食欲不振、恶心和呕吐、胃酸过多性消化不良、黑便和体重减轻。胃癌的风险因素是幽门螺杆菌感染、吸烟、不良饮食和肥胖。胃癌的预后也很差。约32％的患者在诊断后5年仍存活。与食管癌一样，症状最常发生在癌症晚期，导致预后不良。
69.胃-食管连接癌发生于胃-食管连接处附近，即与胃相连的食管下部的腺细胞。胃-食管癌的常见症状包括吞咽时疼痛、体重减轻、恶心和呕吐。胃-食管癌被认为是食管癌的一种形式，治疗方法类似。风险因素包括肥胖、吸烟、饮酒和不良饮食。与食管癌和胃癌相似，胃-食管癌的五年存活率在很大程度上取决于癌症的诊断阶段，并且范围在5％-43％之间。
70.胰腺癌发生在胰腺细胞中，胰腺是位于胃附近的消化系统器官，调节血糖水平并中和进入十二指肠的酸。胰腺癌最常见的形式是胰腺的腺癌。胰腺癌的常见症状包括食欲不振、体重减轻、皮肤发黄和背痛。风险因素包括吸烟、糖尿病和肥胖。胰腺癌的预后很差，因为平均5年存活率只有6％。
71.根据本发明，癌症可能是转移性癌症。转移性癌症是指通过从原发地转移到附近组织而在局部扩散的癌症。对于许多类型的癌症，转移性癌症被称为iv期癌症。癌症扩散的过程称为转移。与局部性癌症相比，转移性癌症更难治疗。姑息治疗在转移性癌症中的应用更为常见。发明人已发现，在转移性癌症的情况下，同种异体fmt可大大提高生活质量(qol)。
72.癌症类型可选自腺癌、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)和未分化癌(undifferentiated carcinoma)。腺癌(ac)可在身体的不同部位发生。这是一种上皮细胞过度和异常生长的类型，上皮细胞合成物质以释放到身体其他部位(腺细胞)。腺癌是食管癌、胰腺癌、胃癌和胃-食管癌的常见形式。
73.鳞状细胞癌起源于鳞状细胞。当从顶部观察时，这些细胞显示为多边形板。这些细胞位于体腔内组织表面附近，允许化合物通过这些细胞(表面衬里细胞(surface lining cells))扩散。鳞状细胞癌是一种常见的食管癌。
74.当癌与任何正常的腺细胞或表面衬里细胞不相似时，它是未分化的。未分化癌的预后非常差，因为其临床病程比分化癌如腺癌和鳞状细胞癌更具侵袭性。
75.在本发明的另一方面，癌症伴有恶病质和/或肌肉减少症。本发明减少了恶病质对身体的有害影响，并使得总生存期延长，无进展生存期(pfs)更长，对化疗的反应更好，化疗毒性/副作用降低，和/或改善生活质量。
76.恶病质可以被描述为一种不可逆的消耗(wasting)状态，即身体逐渐衰弱和消瘦，这可能与癌症有关。与年龄相关的生理性肌肉萎缩和虚弱称为肌肉减少症。老年人合并恶病质可发生肌肉减少症。在恶病质中，骨骼肌和脂肪组织用于身体的营养，降低癌症患者耐受化疗和放疗的癌症治疗能力。一般来说，患有恶病质的癌症患者在体重减轻超过25％至30％时死亡。
77.本发明还涉及如本文所述的同种异体粪便物用于治疗恶病质、肌肉减少症和/或神经性厌食症的用途，例如，其中所述同种异体粪便物从至少一个供体个体获得，其中，所述至少一个供体个体如本文所限定，并具有，例如，
78.至少30kg/m2的体重指数(bmi)；
79.至多2.5mg/dl的homa-ir值和/或至多60岁的年龄。
80.充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病和艾滋病也可伴有恶病质和/或肌肉减少症，因此本发明包含这些疾病。此外，本发明还包括神经性厌食症，其特征可以是体重低、食物限制(food restriction)、害怕体重增加以及强烈的减肥欲望。诊断标准(dsm5)包括与导致低体重的需求相关的能量摄入限制、对体重增加的强烈恐惧或干扰体重增加的持续行为、对一个人的体重或体型的体验方式的干扰或对低体重的风险缺乏认识。
81.根据本发明的同种异体粪便物可施用到个体的小肠，优选地十二指肠。施用到十二指肠是有益的，因为粪便物不受十二指肠上游的胃肠道其他部分(如胃)的影响。十二指肠是小肠的第一部分，位于空肠和回肠之前，是小肠的最短部分。在人类中，十二指肠是一个25-38厘米的中空管，连接胃和十二指肠远端。它始于十二指肠球部，并且结束于十二指肠悬肌(suspensory muscle)。
82.优选地，根据本发明用途的同种异体粪便物是粪便或其一部分，优选地其纯化部分。通过纯化粪便物，可以更方便地将粪便物引入接受主体的十二指肠。由于净化后的粪便物中碎屑(debris)较少，其通过用于施用粪便物的探针的流速增加，从而减少探针的厚度，因此，减少接受主体的不适感。
83.本文所用的粪便物的一部分表示一种或多种特定组分，包括但不限于：酶、蛋白质、脂质、分子、微生物、病毒、细菌、真菌、酵母、古菌、化合物、复合物、固体、液体、颗粒和纤维。
84.本文所用的粪便物的纯化部分表示粪便物中不存在不期望的组分。
85.优选地，根据本发明用途的同种异体粪便物包含在液体介质和/或不包含直径大于10、25、50、75、100、200、400、600、800或1000μm的固体，优选地通过将同种异体粪便与水性介质混合并随后过滤和/或离心而获得。这大大降低了粪便物的粘度，增强了粪便物的流动，有助于粪便物在接受主体的胃肠道或十二指肠中的施用。液体介质可包括水或可补充有其他组分(例如盐)以提供等渗溶液的其他类型的液体。
86.优选地，根据本发明用途的同种异体粪便物与化疗剂组合，所述化疗剂优选地选自卡培他滨(capecitabine)或奥沙利铂(oxaliplatin)。这种与化疗剂的组合可以非常有效地治疗癌症，因为它可以延长总生存期、累积生存率，增强pfs并减少癌症和癌症治疗的
副作用。
87.卡培他滨是一种化疗剂，用于治疗各种癌症类型，如食管癌、胃癌和乳腺癌。卡培他滨在体内转化为5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶是一种胸苷酸合成酶抑制剂。胸苷酸合成酶是dna从头合成所必需的。由于细胞分裂需要dna合成，卡培他滨(capectiabine)抑制癌细胞的形成。
88.奥沙利铂是一种含有铂原子的化疗剂，可与卡培他滨一起使用。奥沙利铂具有细胞毒性，在dna中形成交联，阻止其复制和转录，导致细胞死亡。奥沙利铂通常用于治疗结直肠癌。
89.根据本发明的一个方面，根据本发明的粪便物包含在组合物，优选地药物组合物中，更优选地为液体或固体剂型，最优选地为胶囊、片剂或粉末，以便于将粪便物施用给受体。
90.进一步设想，根据本发明的粪便物以冻干和/或微胶囊形式存在。这些形式能够使粪便物得以保存，允许其储存更长时间，例如几个月或几年。
91.根据本发明的用途优选地涉及至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次单独施用从所述至少一个供体个体获得的粪便物至例如受体的小肠，优选地十二指肠，优选地在所述单独施用之间间隔至少1、2、3、4、5、6、7、8周。
92.根据本发明，粪便物可通过肠内施用，优选地通过口服、鼻或直肠施用，和/或通过鼻肠管施用。
93.对于口服施用的粪便物，例如自体粪便的一种或多种成分，优选地其冻干形式(参见例如tian h,et al.j clin gastroenterol.2015；或hecker mt,et al.open forum infect dis.2016)，可以固体剂型(例如胶囊、片剂和粉末)或液体剂型(如酏剂(elixirs)、糖浆和悬浮液)施用。也可以使用载体，例如活性炭。
94.粪便物可以用作药物和/或与生理上可接受的载体一起使用，该载体可以是任何惰性载体。例如，合适的生理或药学上可接受的载体的非限制性实例包括任何已知的生理或药物载体、缓冲液、稀释剂和赋形剂。应理解的是，合适的生理载体的选择将取决于本文教导的组合物的预定施用形式(例如，口服)和组合物的预定形式(例如，饮料、酸奶、粉末、胶囊等)。本领域技术人员知道如何选择适用于本文所教导的组合物或与本文所教导的组合物相容的生理上可接受的载体。
95.设想粪便物包含在(肠溶)包衣中和/或被(肠溶)包衣密封，优选地其中所述包衣在个体的胃环境中不溶解和/或崩解。这种包衣可以帮助粪便物到达预定的输送部位，例如十二指肠，而不会因胃的酸性环境而发生分解。优选地的(肠溶)包衣通过呈现在胃中的高酸性ph下稳定的表面而起作用，但在较低的ph下分解更快。例如，(肠溶)包衣不会溶于胃的胃酸(ph～3)，但会溶于小肠或十二指肠中的碱性(ph7-9)环境。
96.在本文及其权利要求书中，动词“包含(to comprise)”及其变体在其非限制性意义上用于表示包括该词后面的项，但不排除未具体提及的项。此外，通过不定冠词“一个(a)”或“一种(an)”提及一个要素并不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且只有一个要素。因此，不定冠词“一个(a)”或“一种(an)”通常意指“至少一个(at least one)”。
附图说明
97.图1：接受同种异体粪便物移植(fmt)的所有个体(时间0时ree最高的线)和接受自体fmt的所有个体(时间0时ree最低的线)的平均静息能量消耗(resting energy expenditures，ree)。阴影区域表示平均值的标准偏差。
98.图2：接受同种异体fmt的所有个体(时间0时脂肪百分比最低的线)和接受自体fmt的所有个体(时间0时脂肪百分比最高的线)的平均体脂肪百分比(用生物阻抗分析(bio impedance analysis，bia)测量)。阴影区域表示平均值的标准偏差。
99.图3：接受同种异体fmt的所有个体(时间0时vas得分最低的线)和接受自体fmt的所有个体(时间0时vas得分最高的线)的平均食欲(使用视觉模拟量表(visual analog scale)、vas、问卷测量)。阴影区域表示平均值的标准偏差。
100.图4：接受同种异体fmt的所有个体(时间0时bmi最低的线)和接受自体fmt的所有个体(时间0时bmi最高的线)的平均体重指数(bmi)。阴影区域表示平均值的标准偏差。
101.图5：接受同种异体fmt的个体的反应(左侧的三个条)和接受自体fmt的个体的反应(右侧的三个条)。每个个体被归类为三类之一：部分缓解(partial response)、稳定疾病和进展。
102.图6：接受同种异体fmt(虚线)的个体和接受自体fmt(实线)的个体的无进展存活概率。
103.图7：接受同种异体fmt的个体(虚线从100％开始)和接受自体fmt的个体(虚线从100％开始)的随时间变化的存活概率。
104.图8：接受同种异体fmt的个体(具有最高终点的粗线，用“ ”符号表示，一年后)和接受自体fmt的个体(具有最低终点的非粗线，用“ ”符号表示，一年后)在一年时间间隔内的累积生存率。
105.图9：从供体23接受同种异体fmt的个体(具有最高终点的线，用“ ”符号表示，一年后)、从所有其他供体接受同种异种fmt的个体(具有第二高终点的线，用“ ”符号表示，一年后)，以及接受自体fmt的个体(具有最低终点的线，用“ ”符号表示，一年后)在一年时间间隔内的累积生存率。
106.图10：从供体21接受同种异体fmt的个体(具有最高终点的线，用“ ”符号表示，一年后)、从供体23接受同种异种fmt的个体(具有第二高终点的线，用“ ”符号表示，一年后)、从供体14接受同种异体fmt的个体(具有第三高终点的线，用“ ”符号表示，一年后)，从供体22接受同种异体fmt的个体(在200天之前以零结束的线)，以及接受自体fmt的个体(具有最低终点的线，用“ ”符号表示，一年后)在一年时间间隔内的累积生存率。
107.实施例1
108.设计了一项随机双盲(double-blinded)安慰剂对照介入试验。该研究旨在纳入16例接受标准一线(first-line)姑息化疗的转移性或局部晚期食管癌或胃癌患者。该治疗涉及3周周期的卡培他滨(capacitabine)(1000mg/m2，从第1天到第14天每天2次)和奥沙利铂(第1天130mg/m2)，最多连续6个周期，随后是卡培他滨维持治疗(表1)。
109.表1：转移性或局部晚期食管癌或胃癌患者的化疗方案：capox治疗。
110.筛选和纳入
111.在amc(阿姆斯特丹医学院中心(academisch medisch centrum，amsterdam))进行了筛选访问。在筛选期间，验证了纳入和排除标准，并在口头和书面解释研究后，获得知情同意。记录病史并进行体检，包括体重、身高、腰围和臀围以及血压。如果发现参与者符合研究条件，则将他们随机分配到以下两个治疗组(treatment arms)：
112.1.自体粪便物移植(n＝12)
113.2.肥胖个体的同种异体粪便物移植(n＝12)
114.研究就诊和测量
115.在基线和4周后有2次额外的研究访问(12周的访问与定期门诊访问相结合)。每次就诊之前，个体都会禁食一晚。本研究期间获得的血液总量为180ml：0周、4周和12周时为60ml(后者与在门诊常规治疗随访期间的常规血液混合)。由于ct扫描是评估治疗反应的标准程序，因此本研究不需要额外的成像来测量肌肉质量(肌肉减少症)。
116.研究访问患者：基线、4周和12周
117.在两次访问之前，个体收集了48小时的粪便样本、晨便样本和24小时的尿液样本。首先评估静息能量消耗(ree)和生物阻抗分析(bia)。此外，对个体称重以确定其bmi，并抽取血液(每次访问抽取60ml)。填写了饥饿程度问卷并对化疗毒性进行评估，并按照不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events，ctcae)评分。在基线时，通过放置十二指肠管(使用coretrack)进行粪便移植。放置十二指肠管后进行粪便物灌输(faecal transfusion)(根据随机分组，自体或同种异体)。在粪便物移植的前一天，通过在晚餐后(晚上7点至午夜)饮用1升聚乙二醇(macrogol)进行肠道灌洗。
118.研究访问供体：基线
119.在基线时，供体收集了48小时的粪便样本、晨便样本(用于移植)和24小时的尿液样本。首先评估静息能量消耗(ree)和生物阻抗分析(bia)。饥饿程度调查表已填写完毕。每次捐赠都使用新鲜的晨便。
120.个体纳入标准为了有资格参加本研究，患者必须满足以下所有标准：-接受标准一线姑息化疗(卡培他滨/奥沙利铂)的转移性或局部晚期食管癌和/或胃癌的男性或女性患者-年龄在30-70岁之间
[0121]-使用计算机断层扫描(ct)扫描满足肌肉减少症的标准：根据患者身高对l3肌肉面积表面进行标准化，以计算l3肌肉指数，单位为cm2/m2。根据prado等人的方法，用于肌肉减少症的截断值(cutoff value)为男性52.4cm2/m2，女性38.5cm2/m2[0122]-符合《国际功能、残疾和健康分类》(international classification of functioning，disability and health(icf)3)，who 1、2或3。
[0123]-稳定用药，所有个体均使用ppi。
[0124]-个体应能够并愿意给予知情同意
[0125]
个体排除标准
[0126]
符合以下任何标准的潜在个体将被排除在参与本研究范围之外：
[0127]
吸烟、xtc、苯丙胺或可卡因滥用
[0128]
酒精滥用(》3/天)
[0129]
胆囊切除术
[0130]
cd4计数《240的hiv感染
[0131]
恶性肿瘤引起的慢性恶心、味觉改变、吞咽困难或机械性阻塞。
[0132]
有神经疾病或精神疾病史。
[0133]
糖尿病患者(有几项研究表明，高水平的nlr可能反映持续的血管炎症，并在dm甚至糖尿病前期的病理生理学中起重要作用)4。
[0134]
个体筛选
[0135]
从46名个体开始，3名患有糖尿病，1名接受了抗生素，2名未接受capox治疗，并且2名因不符合(icf)3而被排除在外。在其余38名个体中，10名个体被排除在外，因为这项研究对他们来说压力太大或负担太重，并且另外4名个体被排除在外，因为行程时间太长。其余24名患者随机分为2组。12名患者被置于自体移植组，并且其余12名患者被置于同种异体移植组。下表2示出了两组的这些患者的特征(自体(n＝12)和同种异体(n＝12))。其中n表示个体的数量，方括号包含最低和最高值(年龄或bmi)，括号之间的百分比表示特定类别(男性或女性)中的个体数量除以其中一组(自体或同种异体)中的总个体数，以百分比表示。
[0136]
表2：参与个体数据表2：参与个体数据
[0137]
在24名被选择的个体中，8名在研究期间被排除在外。在这8名个体中，3名在研究期间接受了抗生素治疗，3名个体死亡，4名个体退出研究。最后，16名个体完成了研究。
[0138]
供体纳入标准
[0139]
为了有资格作为粪便供体参与本研究，个体必须满足以下所有标准：
[0140]-白种人男性或女性
[0141]-18-70岁
[0142]-bmi》30kg/m2[0143]-供体排除标准
[0144]
符合以下任何标准的潜在供体将被排除在参与本研究的供体范围之外：
[0145]-存在慢性低度炎症或代谢综合征标准
[0146]-使用任何药物，包括ppi和抗生素
[0147]-存在2型糖尿病或高血压
[0148]-腹泻
[0149]-胆囊切除术
[0150]-hiv、hav、hbv、hcv、活动性cmv、活动性ebv、ibd
[0151]-不安全性行为(问卷)
[0152]-存在粪便细菌病原体(沙门氏菌属(salmonella)、志贺氏菌属(shigella)、弯曲杆菌属(campylobacter)、耶尔森氏菌属(yersinia))或寄生虫
[0153]-艰难梭菌(c.difficile)粪便物试验阳性
[0154]
上述病症风险增加的个人(同性恋接触、近期输血)将被排除在外，并且不会在医疗服务提供者中招募供体。
[0155]
样本量计算
[0156]
样本量计算基于视觉模拟量表(vas)的饱腹感(satiety)(主要终点)和食欲(次要终点)结果。基于同种异体瘦供体fmt时vas得分的预期平均增加15mm(sd 10mm)，而自体的fmt时增加5mm。取0.05和80％指数(power)的双侧p值(α)，总共需要16名个体。理想情况下，癌症患者将被分配给一个健康的肥胖供体，因此，粪便捐赠最多需要8个供体。在这16名患者之后进行中期分析，以重新进行指数(power)计算。
[0157]
主要研究参数/终点
[0158]-通过视觉模拟量表(vas)问卷测量的饱腹感
[0159]-通过生物阻抗分析(bia)测量的身体成分
[0160]-在基线和前3个周期的化疗(第12周)后通过ct扫描测量治疗反应
[0161]
总生存期(定义为pa诊断后的生存天数)。
[0162]
随机化、盲法(blinding)和治疗分配
[0163]
患者通过计算机程序(alea)进行随机分组。在两组中均通过联合粪便移植(combined fecal transplantation)来保证盲法。在粪便移植当天，个体和供体都将提供早晨的粪便。粪便的随机化和制备由一名研究助理完成。他/她是唯一知道个体接受了何种治疗的人，并且没有进一步参与研究。粪便被放在一个500ml的玻璃瓶中，看起来像一种棕色液体，无法辨认是来自供体还是受试者的粪便，并交给进行鼻肠管灌输的研究者。个体、供体和研究者均为设盲的(blinded)。在这一过程中获得了丰富的经验(过去8年中，在amc
进行了》300次粪便移植)。
[0164]
粪便物供体的筛选
[0165]
根据metc先前批准的faecal&fatlose试验方案(mec 07/114和11/023)，将彻底筛选潜在供体。供体粪便收集自肥胖供体，这些肥胖供体是根据荷兰血库协会(dutch blood bank association)(章节：供体排除标准)的指南进行筛选的。供体接受了间接热量测定(静息能量消耗)和生物阻抗分析(bia)，以及血液取样(60ml)。
[0166]
准备粪便灌肠(fecal clysma)用于粪便移植
[0167]
供体和受体在灌输当天(使用前24小时内产生)递送了新鲜粪便样本(平均150-250克)。在塑料瓶中收集粪便后，用盐水覆盖粪便物并在室温下保存。将收集时间记录下来。所有程序均在amc临床细菌学(clinical bacteriology)部门进行。所有步骤均由经验丰富的实验室合作者(co-worker)或研究人员在通风橱中执行。在10分钟内混合新鲜粪便溶液直至完全均质化。此后，将粪便溶液倒入一个干净的金属筛中，并去除大尺寸的食物碎片。重复此步骤。此后，通过干净的金属漏斗将均质溶液倒入1000ml无菌玻璃瓶中。此后，采集处理后的粪便灌输液(infusate)样本用于后续分析，并将瓶子保持在正常室温(17℃)下，直到患者完成肠道灌洗。
[0168]
肠道灌洗
[0169]
根据个体的体重(》60kg 4升，《60kg 3升)，在粪便移植前一晚用3-4升聚乙二醇(klean prep)灌洗肠道(根据标准方案)，以确保完全肠道灌洗(持续时间3-4小时)。
[0170]
粪便物灌输
[0171]
最后，经过滤和混合的粪便移植物(处理后《6小时)通过十二指肠管灌输入十二指肠。
[0172]
静息能量消耗(ree)
[0173]
在基线和4周后通过间接量热法测量ree。使用通风罩系统(ventilated hood system)在20分钟内测量氧气消耗和co2产生。通过这些测量，计算ree和呼吸商(respiratory quotient，rq)。rq表示呼出的二氧化碳与个体消耗的氧气量之比，并表示全身底物氧化(葡萄糖、脂肪和蛋白质氧化)。使用简化的weir方程来推断24小时的能量消耗。
[0174]
在12周的过程中，同种异体组和自体组个体的ree没有显著差异(图1)。此外，观察到各组内个体的ree随时间变化没有显著差异。因此，fmt似乎对接受fmt的个体的ree没有影响。
[0175]
生物阻抗分析(bia)
[0176]
在基线时和在4周和12周后使用bia测量身体成分。bia确定电流通过身体组织的电阻抗，然后可用于计算和估计身体脂肪。bia是一种安全、无创、廉价的评估身体成分的床边方法5。
[0177]
在12周的过程中，同种异体组和自体组的个体的脂肪百分比没有显著差异(图2)。此外，观察到各组内个体的脂肪百分比随时间的推移没有显著差异。因此，fmt似乎对接受fmt的个体的脂肪百分比没有影响。
[0178]
食欲评估(vas问卷)
[0179]
在基线和移植后4周和12周，个体(饱腹感vas之后)还被要求填写以下问卷以测量食欲水平：视觉模拟量表(vas)：测量食欲的水平
[0180]
用视觉模拟量表测量，fmt似乎对食欲没有影响(图3)。在12周的过程中，可以观察到同种异体组和自体组个体的食欲没有显著差异(图3)。此外，各组内个体的食欲随时间的推移没有显著差异。因此，fmt似乎对接受fmt的个体的食欲没有影响。
[0181]
个体bmi测量
[0182]
在试验开始时(基线)以及4周和12周时测量个体的bmi。如图4所示，在两组(同种异体组和自体组)中没有观察到个体bmi随时间的显著变化。
[0183]
ct扫描测量治疗反应
[0184]
在基线和化疗的前3个周期(12周)后，通过ct扫描测量个体对fmt的反应。使用实体瘤反应评价标准(response evaluation criteria in solid tumours，recist)将反应分为部分缓解、疾病稳定和进展。与接受同种异体fmt组相比，接受自体fmt组的进展明显更高，并且部分缓解降低(图5)。
[0185]
无进展生存期
[0186]
自体fmt组个体的中位无进展生存期为139天，而同种异体fmt组的个体中位无进展生存期为243天(图6)。104天的差异(p＝0.11)表明同种异体fmt对无进展生存期有深远影响。下表3示出了两组个体的无进展生存期(pfs)的时间和相应百分比。
[0187]
表3：无进展生存期百分比表3：无进展生存期百分比
[0188]
cox回归用于研究接受自体和同种异体fmt的个体之间癌症进展风险的差异。cox风险比为0.497(p＝0.13)，表明同种异体组个体的癌症进展风险比自体组个体低49.7％。
[0189]
总生存率(overall survival)
[0190]
自体fmt组个体的中位存活时间为331天，同种异体fmt组的个体中位存活时间为414天(图7)。因此，同种异体组个体的中位存活时间增加了83天(对数秩检验p＝0.22)。自体组的6个月存活概率为36.6％，而同种异体组的个体的存活概率为91.6％。自体组个体的1年存活概率(仍在进行中)为32.7％，而同种异体组的个体的1年存活概率为58.3％。
[0191]
cox风险比为0.561，表明接受同种异体fmt的个体的死亡风险比接受自体fmt的个体低56.1％。
[0192]
生活质量
[0193]
食管癌的存活时间很低，大多数人在诊断的第一年内死亡。因此，与接受自体fmt的个体相比，接受同种异体粪便物移植(fmt)个体无进展生存期增加104天是非常显著的效果。同种异体fmt的中位存活时间增加83天也是如此。出乎意料的是，接受肥胖供体粪便物的个体的食欲没有增加(图3)。
[0194]
除了提高存活期外，接受同种异体fmt的个体的生活质量也显著改善。姑息治疗的主要目标是优化生活质量。本发明尤其实现了这一目标，因为接受同种异体fmt的个体的恶病质症状减少。
[0195]
实施例2
[0196]
当粪便物供体的bmi为至少30时，同种异体粪便物移植(fmt)最有效。然而，在同种
异体组中，不同供体之间的fmt效果似乎存在差异。进一步研究了这种影响。
[0197]
fmt供体
[0198]
在接受同种异体fmt的患者组中，有4个不同的供体(供体14、供体21、供体22和供体23)。表4列出了这些供体的几个特点。
[0199]
表4：用于同种异体fmt的供体及其特征
[0200]
表4中所列的捐献(donations)表明同种异体fmt组中接受指定供体fmt的患者数量。例如，4名患者接受了来自供体22的fmt。表5给出了来自上述供体的同种异体组患者对fmt的反应。
[0201]
表5：患者对fmt的反应
[0202]
在自体fmt组的12名患者中，7名患者显示疾病进展，而5名患者显示疾病稳定或部分缓解。相比之下，同种异体fmt组的12名患者中只有2名显示疾病进展，而10名患者中的绝大多数显示疾病稳定或部分缓解。
[0203]
累积生存率
[0204]
累积生存率是指患者存活超过给定时间间隔的比例。图8给出了两组(自体fmt组和同种异体fmt组)患者一年后的累积生存率。
[0205]
从图8中可以看出，与接受自体fmt患者相比，接受同种异体fmt患者一年后的累积生存率更高。
[0206]
在图9中，将接受供体23的同种异体fmt的患者的累积生存率(一年后具有最高终点的线)与来自同种异体组和自体组的所有其他患者(一年之后具有最低终点的线)，以及同种异体的fmt组中的所有其他患者(具有终点位于其他两个线中间的线)进行了比较。因此，可以观察到供体23的fmt的大的积极效应(图9)。
[0207]
图10示出了与自体fmt组相比，每个特定供体患者的累积生存率。由此可见，接受供体21的fmt的唯一患者(见表5)在一年后仍然存活(一年后终点最高的线)，而接受供体22的fmt患者在一年时间点之前已经去世。接受供体23的fmt的六名患者中有四名在一年后仍然存活(一年后具有第二高终点的线)，而接受供体14的fmt的四名患者中，有两名在一年后仍然存活(一年后具有第三高终点的线)。接受自体fmt的12名患者中只有2名在一年后仍然
存活。
[0208]
影响同种异体fmt效果的因素
[0209]
因此，似乎存在供体特异性方面影响同种异体fmt的效果。最优选地，fmt供体的bmi高于30。由于bmi不是区分供体23和供体21和供体22的指标，本发明人量化了供体的胰岛素抵抗(insulin resistance)。
[0210]
胰岛素抵抗(ir)和β细胞功能(β)可通过稳态模型评估(homeostatic model assessment，homa)进行量化。通过使用空腹血糖和胰岛素水平，可以评估胰岛素抵抗(homa-ir)和β细胞功能(homa-β)。在接受同种异体fmt的患者组中，接受供体23的fmt的6名患者均表现出反应。供体23是一名健康的年轻橄榄球运动员，而供体14和供体21年龄较大，可能具有较高的homa-ir值。供体23的homa-ir值低于2.5，而供体14和供体21的homa-ir值均高于2.5。
[0211]
为了诊断运动员(如橄榄球运动员)的肥胖，可以通过皮褶测量来评估体脂肪，如果不行，也可以通过测量腰围与身高之比的方式。据估计，72％的运动员被bmi错误地归类为肥胖。
[0212]
此外，供体23比供体21和供体22年轻得多。因此，供体年龄对fmt的结果似乎也有影响。优选地，供体的年龄是40岁以下。基于供体23，除了上述因素外，从具有低的体脂肪和高的肌肉强度的供体接受fmt对患者似乎也有好处。
[0213]
实施例3
[0214]
将来自不同供体的同种异体粪便物施用给被诊断患有不同类型癌症的受体
[0215]
根据以下3个治疗组，具有如下所示癌症类型的患者(受体)在肠道灌洗后(如实施例1)通过十二指肠管施用接受同种异体粪便物：
[0216]
1.在0、8和16周时将来自具有bmi在18kg/m2和30kg/m2之间的供体的同种异体粪便物移植到受体。
[0217]
2.在0、8和16周时将来自具有bmi为至少30kg/m2的供体的同种异体粪便物移植到受体。
[0218]
2a.如治疗组2中的同种异体粪便物移植，其中供体的homa-ir值低于2.5mg/dl。
[0219]
2b.如治疗组2中的同种异体粪便物移植，其中供体为40岁或40岁以下。
[0220]
2c.如治疗组2a中的同种异体粪便物移植，其中供体没有代谢综合征。
[0221]
2d.如治疗组2c中的同种异体粪便物移植，其中供体的脊椎上皮褶厚度低于36mm，并且腰围与身高之比在0.50m/m和0.65m/m之间。
[0222]
表6：治疗方案
functioning,disability and health icf.int.classif.1149,1
–
22(2002).
[0229]
4.pusuroglu,h.et al.analiza por
ó
wnawcza liczby leukocyt
ó
w itypu leukocyt
ó
wgrupami pacjent
ó
w zizolowanym skurczowym,skurczowo-rozkurczowym ikardiol.pol.72,748
–
754(2014).
[0230]
5.norman,k.,wirth,r.,neubauer,m.,eckardt,r.&stob？？us,n.thebioimpedance phase angle predicts low muscle strength,impaired quality of life,and increased mortality in old patients with cancer.j.am.med.dir.assoc.16,173.e17
–
173.e22(2015).