氨氯地平给药方案的制作方法

1.本发明涉及用于治疗高血压的氨氯地平的给药方案。


背景技术：

2.高血压是世界范围内可预防的过早死亡的主要原因。据估计，全球有13.9亿人患有高血压，2015年导致约1070万人死亡。预计到2025年，全球将有超过15亿人受到影响。
3.在英国，约30％的成年人患有高血压；950万人被诊断出患有高血压，仅英格兰就有另外500万人可以患有高血压，但他们并不知情。新病例的年发病率为5-8％。医生的惰性(不适当的向上滴定，尤其是单一疗法)和患者对治疗的依从性差(尤其是基于多种药丸时)现在被认为是导致血压控制不佳的主要因素。
4.氨氯地平是一种长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，通过抑制钙流入血管平滑肌来降低外周血管阻力而发挥作用，用于治疗高血压和稳定型心绞痛。它是高血压最常用的处方药之一，2017年仅在美国就有超过7500万张处方。
5.该药物吸收良好(90％)，并且由于其半衰期长(约30-60h)，通常每天以批准的剂量每天给药一次。目前批准的剂量是每天2.5、5.0和10.0mg。
6.药物被缓慢吸收。通常，单次给药后的峰值水平在第一次给药后大约8小时出现，尽管这可能在6到9小时之间变化。由于在开始治疗后，在产生最大疗效时有三倍的积累，通常在5至8天内无法达到最高水平。
7.不幸的是，达到这种稳定状态的时间和积累的程度因人而异。因此，预测特定剂量是否适合特定受试者并不是一件简单的事情。
8.在稳定状态时，研究表明相同剂量的受试者之间的平均氨氯地平血药浓度的差异高达30％。此外，在下一次服药前的24小时内，从峰值水平到谷值水平存在大约25％的差异。
9.因此，对于任何一个受试者，总的动力学差异可能超过50％。这基本上意味着对于给定的反应，一个受试者在4mg的剂量下会反应良好，而另一个受试者会在2mg的剂量下得到更好的治疗，而不管药效学反应的差异和不良反应的问题。因此，非常需要为特定患者找到最佳剂量的氨氯地平，尤其是因为不被希望的副作用，这是影响患者依从性的一个因素。
10.除了上述正常的药代动力学可变性外，老年人的变异性特别高，其中消除半衰期可在50-90小时不等，导致总暴露量增加高达60％。
11.同样，合并症会影响氨氯地平的动力学。例如，肝病和心力衰竭会降低清除率，从而显着增加循环血浆水平。
12.因此，即使在相同剂量下，单独的氨氯地平的血浆浓度也会因受试者而异，而且如果不测量这些浓度，就不可能每天监测这些差异的影响。
13.使用日常监测和记录可以评估这些个体差异。
14.已证明血压的降低与循环血浆水平直接相关(donelly等人，2002)。因此，氨氯地平的可变药代动力学对其有效性具有深远影响，并且个体之间动力学参数的变化将相应地
改变反应。
15.这种关系可以使用基于线性和非线性药代动力学/药效学关系的不同数学模型来显示。已经提出了一些建议，但下面示出了三个实施例：
16.sbp＝134 4.85(性别)-1.22(c)线性模型fda
17.sbp＝119(1-0.164(c/c 8.24)非线性模型heo
18.sbp＝sbp
0-3.1.cexp(-0.52.t)非线性模型donnelly
19.其中sbp＝收缩压：性别＝男性为1，女性为0；c＝氨氯地平血浆浓度；t＝给药后的时间；sbp0＝基线bp
20.因此，可以使用这些群体模型来计算氨氯地平对任何给定血浆浓度的抗高血压效果，并允许对药物在不同剂量宽范围内的有效性进行建模。这需要从患者身上采集样品，然后在实验室进行分析。
21.明显现有已公布文件在本说明书中的列举或讨论不应必然地被视为承认所述文件是现有技术或公知常识的一部分。


技术实现要素：

22.本发明人惊奇且出乎意料地发现，氨氯地平的精确给药可以降低高血压患者的血压。剂量和血压之间的关系可以用于提供有关建议给药方案的信息。
23.如从下文提供的数据和信息中显而易见的，根据本文所述的具体给药方案施用氨氯地平使得可以减少副作用并更好地控制患者的血压。例如，根据本发明的具体给药方案施用氨氯地平可以显着减少或甚至完全消除可以包括水肿、头晕、潮红、心悸和疲劳的不良反应。
24.在第一方面，本发明提供了用于治疗患者高血压的氨氯地平，其中所述给药方案包括：
25.i.持续至少5天：
26.a)给予患者0mg至10mg氨氯地平的初始每日剂量；
27.b)表明患者的血压读数是使用血压装置在至少3个不同的天记录的；
28.c)表明患者所经历的任何副作用在至少3个不同的天被记录
29.ii.根据血压读数和患者报告的副作用，将氨氯地平的每日剂量增加或减少(如果不是0mg)1mg至2.5mg，或维持氨氯地平的每日剂量；和
30.iii.重复步骤(i)和(ii)，用增加、减少或维持的剂量代替步骤(a)中的初始每日剂量多次，直到指定的患者治疗期已经过去或直到达到目标血压。
31.在第二方面，用于治疗有需要的患者的高血压的方法包括根据上述给药方案向患者施用氨氯地平。
32.在第三方面，一种用于为患者生产氨氯地平给药方案的方法，包括使用血压装置，在至少3个不同的天记录患者的血压，并计算血压的移动平均值，并记录患者在至少3个不同的天经历的任何副作用，以及基于血压读数的移动平均值和患者报告的副作用产生氨氯地平给药方案。
33.上述方法的某些步骤可以在电子装置上执行的软件上执行。
34.在第四方面，组合物包含氨氯地平和药学上可接受的赋形剂，其中组合物中氨氯
地平的量为1mg、2mg、3mg、4mg、6mg、7mg、8mg、9mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg或30mg。
35.这些用途和方法在下文中称为本发明的用途和方法。
具体实施方式
36.通常，如果患者根据国家指南，优选根据nice/bihs cg127标准、其任何更新或类似的国家或国际高血压指南诊断为高血压，则上述用途和方法可以用于治疗患者，并且优选其中他们已经进行了24小时动态血压监测(abpm)记录或家庭血压监测。
37.在优选实施方式中，步骤b)包括确定血压读数的移动平均值，并且步骤(ii)中的升高、降低或维持基于血压的移动平均值。移动平均值优选3天移动平均值。这3天优选是连续的，但不是必须的，即星期一、星期二和星期三。
38.在一个优选实施方式中，用于计算移动平均值的读数在每天大约相同的时间获取，例如在醒来或上床睡觉时。这是有利的，因为它提供了更准确的血压变化图，并最大限度地减少了血压昼夜变化的任何影响。昼夜血压变化在普通人群中很常见。
39.本发明要求步骤(i)中的周期至少为5天。还要求在至少3个不同的天记录读数。因此，可以在第1、2和3天，或在第1、2和4天，或在第1、2和5天，或在第2、3和4天，等等进行读数。无论采用哪种排列，都会有足够的读数包含3天移动平均值。优选每天(优选在每天的同一时间)读取血压读数，并且优选连续几天计算3天移动平均值。
40.移动平均值是测量血压的首选方法，因为它能更准确地描述血压随时间的变化情况，并将异常高或低读数的影响降至最低。
41.在一些实施方式中，步骤(i)中的周期是预先确定的，或者由达到移动平均血压值的小于10％的可变性(更优选地小于7％的可变性)所花费的时间来确定。这可以意味着血压已达到稳定状态，因此可以确定是否改变剂量。
42.在上述用途和方法的步骤(i)中，预定周期可以是至少7天。例如，预定周期可以是至少10天、至少14天或至少21天。预定周期可以是约5天至约21天，或约7天至约14天。
43.初始每日剂量可以基于患者的病史和/或服用氨氯地平之前的副作用史来确定。
44.通常，步骤(i)中的每日剂量由医生或指定的医疗保健专业人员确定。它可以还由计算机上执行的软件自动确定。该确定可以包括审查检查患者的血压。
45.步骤(i)中的每日剂量可以是0mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的氨氯地平。
46.在上述用途和方法的步骤(i)中，在步骤(i)的预定周期内至少每隔一天记录患者的血压。例如，可以至少每天、至少每天两次、至少每天三次或至少每天四次记录患者的血压。在一个优选的实施方式中，患者的血压每天记录一次，通常在每天大约相同的时间记录。
47.希望尽可能多地记录患者的血压。获取血压读数的频率越高，提供的数据点就越多，从而可以更准确地确定患者的移动平均血压值。可以每隔一天、每天或一天两次记录血压。
48.这是因为bp是一个连续变量，随着身体和精神活动、睡眠以及自主神经、体液、机械、肌源性和环境刺激的各种变化而不断波动。
49.因此，患者在某一时期的诊所bp或家庭bp(hbp)可能与他/她白天和夜间的平均bp有很大差异。这对正确诊断和为患者开具治疗方案提出了挑战。
50.因此，可以优选每天在同一时间获取血压读数，例如在早上和晚上，例如在醒来后至少30分钟和睡前至少30分钟。
51.可以还优选在可能导致患者血压波动的活动之后至少30分钟获取血压读数。例如，吃饭、锻炼或洗热水澡/淋浴。
52.可以进一步优选的是，可以对血压进行校正，以考虑到因昼夜节律而产生的差异。
53.可以使用任何合适的血压装置来获取血压读数。合适的血压装置的实施例包括但不限于血压监测器和运动装置(例如运动手表/fitbits)。每次读数最好使用相同的装置。
54.在上述用途和方法的步骤(i)中，血压读数可以记录在电子装置上，例如在计算机、智能手机或平板电脑上，血压读数从而可以以电子方式存储和/或传递给医生或指定的医疗保健专业人员。
55.电子装置可以由患者和/或医生或指定的医疗保健专业人员使用。
56.血压读数可以以电子方式从血压监测器传输到电子装置，优选自动传输。
57.在上述用途和方法的步骤(i)中，记录副作用，包括但不限于水肿、心悸、潮红和/或头晕。
58.在上述用途和方法的步骤(i)中，在步骤(i)的预定周期内至少每隔一天记录一次副作用。例如，可以至少每天、至少每天两次、至少每天三次或至少每天四次记录副作用。
59.在上述用途和方法的步骤(i)中，可以在每天的同一时间记录副作用，例如可以在早上或晚上记录。
60.在上述用途和方法的步骤(i)中，副作用可以记录在电子装置上。例如，在计算机、智能手机或平板电脑上，可以将副作用以电子方式存储并传递给医生或指定的医疗保健专业人员。
61.上述用途和方法的副作用可以包括水肿、心悸、潮红、头晕、头痛、肿胀、皮肤反应、腹痛、疲劳、嗜睡、恶心或呕吐、牙龈肿胀、便秘、肌肉痉挛或睡眠不佳。
62.电子装置可以由患者和/或医生或指定的医疗保健专业人员使用。
63.通常，在步骤(i)中获得的血压读数和在步骤(i)中记录的副作用可以记录在同一电子装置上，从而使两组信息能够被存储和/或传递给医生或指定的医疗保健专业人员。
64.步骤(i)可以包括另外的步骤，其中除了记录副作用之外，还记录患者是否服用了所需的氨氯地平每日剂量。在一些实施方式中，记录每天服用氨氯多平的时间。患者是否已服用所需的氨氯地平每日剂量的记录可以由患者完成或可以由电子设备装置。例如，电子装置可以是记录片剂何时从包装中取出的电子包装。
65.在上述用途和方法的步骤(i)中，确定血压的移动平均值的读数。
66.然后可以使用移动平均血压值读数来确定步骤(i)中的氨氯地平剂量是否对患者正确，以及如果可能需要对剂量进行任何修改的话。
67.本发明人出人意料地发现这可以通过审查确定的移动平均血压值读数并结合患者报告的副作用来实现。如果结合剂量分析移动平均血压值和患者报告的副作用，则可以创建个性化的剂量/反应曲线，例如图3所示。剂量/反应曲线可以还称为剂量/pd曲线。这使得能够决定是否增加、减少维持氨氯地平剂量，并允许为患者确定个性化的“治疗窗口”。这
可以由医生或医疗保健专业人员执行或由计算机上的软件执行。
68.步骤(ii)中氨氯地平剂量的增加和减少可以包括与预定控制血压水平的比较，该控制血压水平可以是135mmhg收缩压和85mmhg舒张压。可以为患者个性化控制血压，并考虑年龄、别、体重或先前存在的医疗状况。
69.如本文所述，步骤(ii)中氨氯地平剂量的增加和减少可以包括与剂量/反应曲线的比较。在一个优选实施方式中，剂量/反应曲线可以已经针对患者进行了个性化。
70.在本发明的方法和用途的一些实施方式中，与剂量/反应曲线的比较最初使用标准化的群体剂量/反应曲线，例如图3中所示的类型。随着时间的推移，因此随着从患者身上获取更多不同剂量的血压读数，可以创建个性化的剂量/反应曲线，这可用于确定氨氯地平剂量的增加或减少，从而产生“个性化治疗窗口”。这可以使得选择具有最大bp效应而副作用最小的剂量。
71.氨氯地平的药代动力学(pk)在剂量宽范围内呈线性(见图1)，并且与测量血压变化的非线性模型一起，可以计算任何给定剂量的预期抗高血压活性，从而向上或向下改变单个患者的剂量。
72.如上所述，之前已经生成了模型来计算血浆浓度引起的血压下降，但没有模型可以计算剂量引起的bp降低。
73.然而，发明人发现，由于整个给药范围内的pk已被证明是线性的，因此，可以通过将pk给药信息与氨氯地平浓度的稳态血浆水平值相结合来计算任何剂量下的群体最大稳态水平(cmaxs’s)，所述稳定血浆水平发生在(例如)一周或更长时间的治疗之后。该原理(以及下文描述的计算)可以用于创建用于本发明的标准或个性化剂量/反应曲线。
74.使用heo非线性pkpd模型来计算氨氯地平治疗后收缩压和舒张压的变化，以及计算出的各剂量血浆水平，可以使用以下计算方法计算任何给定剂量氨氯地平的基线bp变化，其中c是任何时间的血浆浓度。
75.sdp＝119-(119*(1-(0.164*(c/c 8.24)
76.dbp＝71.3-(71.3(1-(0.164*(c/c 2.97)
77.使用公布的pk结果计算群体数据点，假设pk线性，在血浆水平范围内外推，然后使用heo模型计算全剂量/反应(pkpd)bp曲线。结果如表1和图2所示。这可以用作每个患者的初始起始模型，以根据所示的增量向上或向下调整其的剂量。
78.表1：计算群体氨氯地平稳态水平和结果bp变化
[0079][0080]
上述模型可以用于创建剂量/反应曲线，并且是可以用于本发明的剂量/反应曲线
的实施例。该模型可以用于选择初始剂量。上述模型可以还用于修改剂量。随着时间的推移，一旦收集了多个数据点，就可以在上述通用模型的基础上构建个性化模型。这允许更大的剂量个性化。
[0081]
图3使用表1中的数据显示了sbp和dbp的sigmoidal e max图。
[0082]
剂量/bp模型和参数是：
[0083]
δsbp＝e0 (emax*dn)/(ec50n dn)
[0084]
其中emax＝最大bp降低效果，e0＝0剂量(安慰剂)时的效果，n＝斜率，d＝剂量，ec50＝50％最大效果时的剂量
[0085]
表2：剂量/bp模型参数
[0086] 收缩期bp舒张期bpemax17.6mmhg11.3mmhge01.6mmhg1.8mmhgec504.9mg2.6mg斜率n1.641.85
[0087]
基于此模型，可以计算任何个体受试者在剂量向上或向下变化后可能出现的bp。
[0088]
因此，在本发明的一个方面，步骤(ii)中氨氯地平每日剂量的增加或减少使用下式计算：
[0089]
δsbp＝e0 (emax*dn)/(ec50n dn)，
[0090]
其中emax＝最大bp降低效果，e0＝0剂量(安慰剂)的效果，n＝斜率，d＝剂量，ec50＝50％最大效果时的剂量。
[0091]
以上可以用于创建用于本发明的剂量/反应曲线。
[0092]
设想当患者记录血压读数并改变剂量时，可以在上述计算中使用这些读数来提供患者特定的控制血压。
[0093]
因此，在本发明的另一方面，预定控制可以基于在步骤(i)中获得的平均血压读数。
[0094]
因此，在本发明的另一个方面，步骤(ii)中氨氯地平每日剂量的增加或减少可以取决于为患者专门创建的剂量/反应模型。例如，剂量/反应模型基于氨氯地平剂量给定增加时患者血压的变化率。
[0095]
在上述用途和方法中，步骤(ii)可以由在电子装置上执行的软件来执行。例如，在计算机、智能手机或平板电脑上。电子装置可以由患者和/或医生或指定的医疗保健专业人员使用。
[0096]
可以重复步骤(i)和(ii)。例如，它们可以重复至少3次。
[0097]
在一些实施方式中，步骤(i)和(ii)的重复，以增加、减少或维持的剂量代替步骤(a)中的初始每日剂量，重复多次，直到指定的患者治疗期已经过去或直到达到目标血压。指定的患者治疗期可以是大约16周。
[0098]
目标血压可以取决于个体患者，并且可以考虑到他们的病史和其他医疗状况。
[0099]
在上述用途和方法中，氨氯地平的剂量不可以超过30mg。
[0100]
在上述用途和方法中使用的氨氯地平可以是液体或固体形式。优选地，氨氯地平是固体制剂的形式。
[0101]
优选地，在上述用途和方法中使用的氨氯地平是口服给药的。例如，上述用途和方法中使用的氨氯地平可以通过口服途径以固体或液体制剂给药。
[0102]
用于本发明的剂型包括片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂、溶液剂、乳剂、水性或油性悬浮液剂、糖浆剂和酏剂或其他途径，例如鼻内、吸入、舌下或含服。
[0103]
上述用途和方法中使用的氨氯地平可以包含氨氯地平和药学上可接受的赋形剂，其中组合物中氨氯地平的量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、
[0104]
10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、
[0105]
21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg或30mg。
[0106]
本发明的一个方面(如上所述)是包含氨氯地平的组合物，其中组合物中氨氯地平的量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg，11mg、12mg、13mg、
[0107]
14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、
[0108]
25mg、26mg、27mg、28mg、29mg或30mg。
[0109]
该组合物可以配制用于口服给药。该组合物可以是液体形式。
[0110]
为避免疑义，在本说明书中，当我们使用术语“包含(comprising/comprises)”时，我们的意思是所描述的提取物或组合物必须包含所列的成分但可以任选地包含另外的成分。当我们使用术语“基本上由......组成(consisting essentially of/consists essentially of)”时，我们的意思是所描述的提取物或组合物必须包含所列的成分并且可以还包含少量(例如至多按重量计5％，或至多按重量计1％或按重量计0.1％)其它成分，条件是任何另外的成分不影响所述提取物或组合物的基本性质。当我们使用术语“由......组成(consisting of/consists of)”时，我们的意思是所描述的提取物或组合物必须仅包含所列的成分。
[0111]
如本文所用，术语“治疗”(和类似地，“正治疗”)具有其在医学领域中的正常含义。特别地，该术语可以指实现与疾病或病症(例如真菌感染)相关的一种或更多种临床症状的严重性的降低，这可以使用本领域技术人员已知的技术来确定(例如，由内科医生)，和/或减缓疾病或病症的进展(即增加疾病或病症进展到更严重状态所花费的时间，例如与预期在患者没有这么治疗的时间相比)。
[0112]
一方面，氨氯地平用于本文所述的给药方案中，作为在给药方案期间给药的唯一活性剂，适当地，氨氯地平是在给药方案期间给药的用于治疗高血压的唯一活性剂。一方面，在给药方案期间没有施用其他旨在降低血压的药物。例如，在一个方面，奥美沙坦、氯噻酮、他汀类药物或缬沙坦在给药方案期间不给药。
[0113]
为避免疑义，除非上下文另有规定，否则针对本发明的给定方面、特征或参数所规定的偏好、选项、特定特征等应被视为已与如针对本发明的相同或其他方面、特征和参数所规定的任何和所有其他偏好、选项特定特征等结合公开。
[0114]
本文所用的术语“约”，例如当提及可测量的值(例如反应混合物中特定组分的量或重量)时，是指指定量的
±
20％、
±
10％、
±
5％、
±
1％、
±
0.5％，或特别是
±
0.1％的变化。
附图说明
[0115]
图1.pk参数和剂量之间的线性关系(williams等人，1988)
[0116]
图2.剂量与bp降低的线性剂量反应
[0117]
图3.显示治疗窗口的剂量/bp降低的sigmoidal emax模型图
[0118]
图4.研究流程图
[0119]
图5.研究流程图
[0120]
图6.来自示例性试验中患者的平均血压与剂量滴定图(n＝患者数，w＝周，eos＝研究结束)
[0121]
图7a和7b.示例性试验中个体患者的vas水平和sbp(图7a)或dbp(图7b)与剂量滴定图
[0122]
实施例
[0123]
通过参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
[0124]
实施例1
–
研究氨氯地平剂量、血压和报告的副作用之间的关系
[0125]
本研究将调查副作用的耐受性以及这些副作用与氨氯地平处方剂量的关系。它将使用视觉模拟量表测量脚踝肿胀、头痛和任何其他报告的副作用的副作用。
[0126]
该研究将利用一系列问卷调查患者对药物的信念与患者依从性之间的关系。该研究的假设是，患者对副作用的耐受性(通过vas衡量)将与他们对药物必要性的信念(必要性问题)、对副作用的担忧和对药物的依从性有关。
[0127]
本研究将仅关注当前许可的最大10mg剂量范围内的剂量(尽管在选定患者的专科诊所中使用更高剂量)。
[0128]
患者年龄为18岁及以上，没有上限，并且都将根据nice/bihs cg127标准诊断为原发性高血压，治疗前有24小时abpm记录或治疗前有家庭读数。对于纳入较差的bp控制队列，包括5天磨合期在内的近期家庭bp记录将平均为140mmhg或更高(sbp)和/或90mmhg及更高(dbp)。患者将接受处方药治疗(至少一种药物)以降低血压，其中可以包括氨氯地平。患者可以有对氨氯地平不良反应的既往史。
[0129]
患者将在家中使用标准ce标记的血压测量装置测量血压，使用他们自己的装置或提供给他们以用于本研究的监视器。
[0130]
氨氯地平将以液体形式给药，以促进在合适的固体剂型待开发过程中实现特定剂量。如果从平均收缩压》＝140mmhg和/或舒张压》＝90mmhg的家庭记录中证实血压控制不足，则根据pi或辅助研究者和患者的同意，患者将每2周从基线剂量开始引入氨氯地平或逐毫克增加氨氯地平剂量。在研究诊所的每次远程会诊审查中，至少每2周，电子日记中记录的家庭血压读数和患者自己的电子日记报告中的关于治疗的任何不良反应将被用作讨论和决定进一步增加氨氯地平剂量的基础。
[0131]
氨氯地平的剂量将根据数字日记报告的患者需要和不需要的影响进行滴定。该日记将由临床医生审查，他们将在决定剂量滴定之前通过电子数据库直接审阅日记。
[0132]
将密切监测患者，至少每两周与pi或代表进行远程会诊，每天两次家庭血压测量，并在电子日记中每天记录一次任何不良影响。将通过信函/电子邮件通知每位患者的全科医生，告知他们在患者同意的情况下将参与治疗。
[0133]
患者手机中的电子日记为他们提供了过去七天内血压的图表和运行平均值，这可能使患者更容易将血压读数传递给医疗保健专业人员。该研究旨在避免增加全科医生的工作量。
[0134]
试验形式的流程图如图4和图5所示。
[0135]
该研究的主要目的是评估精确剂量的氨氯地平，以便在远程医疗管理方案下，通过以1mg或2mg的增量向上滴定氨氯地平来降低原发性高血压和bp控制不足的患者的血压。
[0136]
符合以下条件的患者将被纳入研究的干预部分：
[0137]
以前通过nice/bihs cg127标准记录的原发性高血压诊断，治疗前有24小时abpm记录或治疗前有家庭读数。
[0138]
或
[0139]
在5天的磨合期内获得的近期家庭血压记录平均高于140mmhg(sbp)和/或90mmhg(dbp)。
[0140]
接受处方药治疗(至少一种药物)以降低血压。
[0141]
旨在通过个性化氨氯地平剂量方案(以1-2mg步进间隔)以最佳方式控制他们的血压，并与基线剂量相比降低他们的家庭收缩压，同时最大限度地减少不必要的副作用。
[0142]
将评估基线和治疗结束随访时家庭测量的收缩压的变化。每个患者都将充当自己的控制者。
[0143]
次要目标包括：
[0144]
·
基线和eot之间的家庭测量的舒张压差异。
[0145]
·
使用数字日记评估研究药物的耐受性/副作用
[0146]
·
评估使用数字日记收集数据的可行性。
[0147]
·
收集患者报告的数据，包括使用数字日记对用药方案的满意度，以及患者完成的关于生活质量、药物信念和依从性的问卷。
[0148]
·
患者在随访前的最后一次治疗会诊中对使用数字日记的反馈
[0149]
·
深入了解在eot时实现目标bp《140和/或《90的患者人数。
[0150]
·
深入了解在eot时实现收缩压降低≥5mmhg的患者人数。
[0151]
·
深入了解在eot时实现收缩压降低≥10mmhg的患者人数。
[0152]
·
深入了解在eot时实现舒张压降低≥5mmhg的患者人数。
[0153]
·
评估将患者纳入家庭bp监测研究的难易程度
[0154]
表3列出了研究的主要和次要目标和终点。
[0155]
[0156][0157]
远程咨询将通过pi或辅助研究者与参与者之间预先约定的电话会诊进行(通过具有视频功能的装置，如手机、笔记本电脑、pc等以及相关的应用程序，如zoom、facetime等，或如果无法做到以上，则通过音频/电话进行)。
[0158]
作为远程会诊的一部分，参与者将被要求在pi(或代表)观察时执行3次血压测量
(如果可以进行视频会诊)，并将测量值直接记录到患者记录中，或者记录在纸上，然后将其传输到数据库中，或者直接记录到电子数据库中。
[0159]
表4列出了研究计划。
[0160]
[0161]
[0162]
[0163][0164]
试验评估
[0165]
患者评估将通过远程会诊(电话会议)和患者完成电子日记进行。
[0166]
筛查会诊
[0167]
同意与否将取决于讨论是否适宜/患者是否愿意尝试缓慢递增的氨氯地平剂量。
[0168]
患者将接受一次远程筛查前会诊和一次远程筛查会诊，在此期间将获得知情同意。
[0169]
患者将记录他们的临床病史，包括抗高血压药物在内的当前药物清单(以及相关的健康影响)。将记录他们的(自我报告的)身高和体重，并记录家庭测量的血压。标准的诊所预筛查表将由直线护理团队的成员填写并存储在现场的患者研究文件中。pis和icf的副本将张贴到患者的家庭住址或通过电子邮件发送给他们。
[0170]
收到签署的icf后，将由pi或代表会签(纸质版签名或docusign(如适用))。在确认资格后，将指导患者如何使用注册代码和wifi或移动数据热点下载研究电子日记。
[0171]
患者将接受电子日记的培训(仅在初始磨合期间每天两次记录家庭bp)。将对患者进行bp监测培训。将向患者发送家庭bp装置(如果患者还没有合适的设备)。患者收到装置后将进行bp监测培训。
[0172]
在进行基线会诊之前，将要求患者完成至少连续5天的每日两次血压读数(见下文)。
[0173]
重新筛查
[0174]
根据临床医生的判断，磨合期可以重复一次
[0175]
在研究期间血压升高的观察性队列中的患者，如果符合进入标准，可以由研究者自行决定是否加入干预性队列。
[0176]
基线会诊
[0177]
参加研究的资格将在此次访问期间得到确认。至少需要连续5天完成每天两次的sbp/dbp血压记录，即第-5天到第-1天。
[0178]
在基线会诊时，患者将测量他们的bp(3个读数)。结果将与临床医生一起审查。
[0179]
基线会诊可以分2个部分完成，以便患者有时间接受研究药物。患者收到研究药物后，将确认氨氯地平起始剂量，患者将接受给药方案培训。患者将完成四份纸质/在线问卷(eq5d、bmq、eoa、mmwfy)。将审查不良事件。
[0180]
患者将接受血压监测器使用的进修培训。
[0181]
研究会诊
[0182]
患者将在治疗期间至少每两周通过电话会议进行一次远程会诊(会诊3-11次)，以审查他们的血压、审查数字日记数据、审查不良事件并根据指示调整药物剂量。每两周将通过数据输入和患者自我报告结果的形式检查依从性。
[0183]
问卷调查
[0184]
患者将在基线和治疗随访结束时完成问卷调查。
[0185]
1.eq-5d
[0186]
euroqol-5维度的生活质量测量是使用最广泛的通用健康相关生活质量问卷。
[0187]
2.药物信念问卷(bmq)(horne,weinman&hankins 1999)
[0188]
该问卷分为两部分：第一部分探讨人们对一般药物必要性的看法(特定必要性)，第二部分探讨他们对特定药物如何影响他们的看法(具体问题)。这些可以单独或一起使用。具体问题结构包含情感和认知成分。问卷采用18项，4因素结构。该问卷已在包括心脏病患者在内的不同患者群体中广泛使用，并且在不同疾病群体中具有可接受的稳定性。
[0189]
3.依从性程度量表(voils，2012)
[0190]
voils量表测量不依从性的程度(3项)及其原因(21项)。voils工具将依从性视为评估不依从性程度的双重结构(它提供了可靠的数值，alpha＝0.84)。与比较测量和血压的相关性具有统计学意义，并提供了收敛性、判别性和同时有效性的证据。通过重测信度(组内相关性)检查不依从的原因。这些小到足以表明项目正在衡量不遵守的独立原因。
[0191]
4.让药物为您服务(weinman)(2019)
[0192]
该筛查工具旨在改进对医疗依从性的识别，并在常规会诊中对此进行讨论。它与bmq和morisky药物依从性量表(mmas 4)密切相关，并且对这些问卷具有良好的敏感性和特异性。该问卷有8个项目，是在与患者和临床医生协商后制定的。患者可以轻松快捷地完成。该研究将使用药物依从性问卷(voils)和“让药物为你服务”mmwfy问卷(weinman)调查患者对药物的信念(使用药物信念问卷bmq)与其依从性之间的关系。
[0193]
这一假设是患者对副作用的耐受性(由vas衡量)将与他们对药物治疗必要性的信念(必要性问题)、对副作用和对药物的依从性有关。认为氨氯地平是必要的并相信它会帮助他们的患者更有可能坚持服药并耐受副作用。这些患者很可能会获得更大的血压改善。
[0194]
5.用户体验问卷(ueq)
[0195]
这将被完成一次(在治疗研究访问结束时)，它是一份定制问卷，旨在评估患者对数字日记的体验。将向退出研究的患者提供问卷。
[0196]
跟进程序
[0197]
患者将在治疗结束后4周进行研究后随访，随访时间为-2/ 4周。
[0198]
将记录临床血压和任何不良事件，并审查研究后药物，以确保患者在其gp的护理下遵守研究后药物计划。
[0199]
退出标准
[0200]
患者可以随时退出试验，无需说明理由。
[0201]
pi/ci也可以出于以下任何原因将患者退出研究：
[0202]
1.任何妨碍进一步治疗的并发疾病。
[0203]
2.临床医生认为有理由停止治疗的患者病情的任何变化。
[0204]
3.受试者不能遵守研究访问或程序的任何其他原因。
[0205]
4.持续的不依从性
[0206]
患者过早退出研究的治疗部分-[0207]
安全随访将继续进行，直到患者的血压稳定，患者将重新接受其负责的hcp的护理。如果患者在研究的治疗(滴定)阶段退出，他们将获得研究问卷以供完成。
[0208]
如果患者在完成剂量滴定会诊1之前退出研究，则将招募另一名患者来代替他们。入组但退出的患者的医疗护理不会受到影响，并返回标准临床护理。
[0209]
提前退出程序
[0210]
在征得患者同意的情况下，患者退出研究后，将始终进行研究结束随访，在此纪录任何不良事件、家庭血压记录、电子日记中对药物的不良影响的自我评估、临床血压测量和任何临床相关安全检查(体检、血液检查，如果需要为患者提供良好护理)。
[0211]
如果患者停止服用研究药物，临床医生将提供同等的随访，直到预计的最终就诊日期(如果患者愿意)，以确保临床护理不以服用药物为条件。
[0212]
将始终提供研究后的后续访问，以确保患者稳定并重新回到他们的研究前方案或在研究访问结束时与gp和研究团队商定的替代方案进行治疗。
[0213]
研究者会做出决定，持续的不依从性将导致患者退出。让患者退出的其他原因还包括持续不参加诊所就诊。不符合要求的患者将由研究/诊所工作人员通过电话进行跟进，他们将通过电话或电子邮件三次尝试与患者联系，请求患者遵守或安排非研究就诊，然后将其标记为已退出。
[0214]
治疗访问结束
[0215]
在eos会诊期间，临床医生将审查血压结果、副作用、记录不良事件并记录患者(自我报告的)体重。患者将被要求从他们的智能手机中删除电子日记。临床医生将确认研究后的治疗计划，包括患者将改用何种药物。将要求患者完成四份问卷。
[0216]
试验结束(eot)定义
[0217]
本研究的eot定义将是最后一位患者的最后一次就诊。
[0218]
经申办方审核后，ci将负责向rec和mhra提交eot通知。rec和mhra必须在满足试验定义结束后的90天内收到eot通知。如果研究提前结束，ci将通知申办方、rec和mhra，包括
提前终止的原因(15天内)。
[0219]
实验室和样品
[0220]
本研究中没有计划采集样品进行实验室分析。
[0221]
试验药物
[0222]
试验用药品的名称和描述
[0223]
试验药物为氨氯地平1mg/ml口服溶液。这是一种口服溶液。每毫升含有1mg氨氯地平(苯磺酸盐)。
[0224]
对于高血压和心绞痛，通常的初始剂量是每天一次5mg(5ml)氨氯地平，根据个体患者的反应，最大剂量可以增加到10mg(10ml)。药物储存在琥珀色瓶(iii型玻璃)中，带有防儿童封口。这种药物使用制造商提供的剂量注射器口服给药。一瓶含有150ml。
[0225]
药物的法律地位
[0226]
该药物已获得使用许可：pl 00427/0234。该试验是根据临床试验授权(cta)进行的。因此，该药物仅供指定的研究人员、本协议中指定的参与者和试验中使用。
[0227]
产品特性总结(smpc)
[0228]
本试验将使用氨氯地平的产品特性总结(smpc)。
[0229]
药品供应和储存
[0230]
氨氯地平将由barts health pharmacy(st bartholomew医院药房)采购和储存。为方便研究，药房将存放小批量药物。这将位于whcrc内。它将以其原始包装存放在whcrc实验室内的温度监控冰箱(2-8℃)中。未开封瓶子的保质期为1年。一旦打开，必须在30天内使用。瓶子应直立存放在冰箱中。
[0231]
制造商
[0232]
氨氯地平的上市许可号为：pl 00427/0234。
[0233]
剂量表
[0234]
患者每天早上在完成家庭血压记录后服用一次液体氨氯地平。剂量将由研究医生指定，最初从0mg或5mg开始，并记录在患者研究文件中，每次就诊时将进行剂量增量，直到在第14周达到稳定血压和最小副作用之间的最佳平衡。
[0235]
患者将使用易于使用的刻度注射器从瓶子中抽取正确剂量的氨氯地平液体。
[0236]
用于研究目的的氨氯地平最大许可剂量为10mg。如果误食超过10mg/天，患者需要联系临床团队，以便提供行动方案。
[0237]
imp的分配
[0238]
氨氯地平将由直线团队在bh trust药房服务的指导下使用whcrc的附属药房配药。将为每次分配填写责任日志。患者档案也将更新，以记录患者收到氨氯地平的情况。imp将邮寄或快递给患者。whcrc和st.barts医院的实验室都有标准的存储操作程序，涵盖imp管理，包括温度监测、温度记录装置的校准、存储以及必要时imp的邮资/快递寄送。
[0239]
剂量修改
[0240]
应记录并尽量减少任何治疗中断。不完全给药可以导致剂量调整之间的时间延长。治疗中断将基于研究会诊中评估的药物耐受性。根据药物耐受性或pi或辅助研究者认为有正当理由的患者要求，最多允许3周的治疗中断。这将记录在患者研究文件中。
[0241]
根据研究的主要目标(第11.6节)，pi或辅助研究者将根据血压读数和副作用酌情
调整剂量。
[0242]
已知的药物反应和与其他疗法的相互作用
[0243]
氨氯地平1mg/ml口服溶液的smpc第4.5节概述了所有已知的药物反应和与其他疗法的相互作用(2018年2月12日)。
[0244]
既往用药和伴随用药
[0245]
在研究期间，将不鼓励食用可以改变氨氯地平吸收/代谢和/或作用的过量食品，例如葡萄柚。
[0246]
允许使用所有其他降血压药物，只要它们的剂量在研究期间保持稳定(当然，考虑到患者安全的意外变化)。
[0247]
试验限制
[0248]
氨氯地平禁用于以下患者：
[0249]
·
对二氢吡啶衍生物、氨氯地平或任何赋形剂过敏。
[0250]
·
严重低血压。
[0251]
·
休克(包括心源性休克)。
[0252]
·
左心室流出道阻塞(例如，高度主动脉狭窄)。
[0253]
·
急性心肌梗死后血流动力学不稳定的心力衰竭。
[0254]
依从性评估
[0255]
将通过审查数字日记中的患者数据条目来监控依从性。
[0256]
·
临床医生将根据患者的日记条目监测imp依从性，并确认患者是否继续试验。研究人员将在患者研究文件中记录不遵守协议研究程序的情况，并在电子数据库中报告。
[0257]
每种非研究性药品(nimp)的名称和描述
[0258]
此试验中没有nimps。
[0259]
试验后获得imp和护理的安排
[0260]
安全随访将在患者同意的情况下继续进行，直到血压稳定，患者重新接受gp的护理
[0261]
设备和装置
[0262][0263]
统计和数据分析
[0264]
样本量计算
[0265]
计算假设血压变化与基线相比为4mmhg/3mmhg，sbp的血压变化标准偏差为8.7mmhg，dbp.2的血压变化标准偏差为6.3mmhg
[0266]
需要以下数字才能在5％显着性水平上检测患者体内的特定变化。
[0267][0268]
主要结局分析
[0269]
主要终点的假设检验将在5％(2侧)显着性水平上进行。呈现的所有置信区间将为95％和2侧。
[0270]
将计算每个患者的平均血压。平均值(sd)将在基线和滴定后(14周)显示。将进行配对t检验，并计算从基线到14周的平均变化(95％ci)和p值。
[0271]
将使用分位数-分位数图和直方图评估变化变量的正态性，并识别异常值的出现。如果不满足模型假设，将使用非参数检验(wilcoxon符号秩)重复分析。
[0272]
将对按初始剂量(0mg或5mg)和使用其他降血压药物与单独使用氨氯地平进行分层的主要终点进行亚组分析。
[0273]
将对所有登记的患者和每个方案群体进行分析
[0274]
次要结局分析
[0275]
次要终点的分析将是描述性的。对于所有连续的次要终点，将在每个时间点显示平均值(sd)，并估计变化(95％ci)。对于分类次要终点，将显示数量和比例。此外，将使用问卷数据进行中介分析，以估计有关信念的直接和间接影响
[0276]
试验结果
[0277]
迄今为止，已有109名患者(n)开始了试验，其中39人已完成试验。图6中的图表显示了每次剂量滴定会诊时的估计平均血压(95％ci)。估计来自具有随机主体效应的纵向数据的线性混合模型，并且基于累积数据。研究开始时的平均血压基线被发现是：
[0278]
sbp＝146mmhg
[0279]
dbp＝88mmhg
[0280]
如图6所示，sbp和dbp都随着每次小剂量变化而降低，直到研究结束。最终平均sbp和dbp被发现已降至：
[0281]
sbp＝133mmhg
[0282]
dbp＝81mmhg
[0283]
此外，迄今为止，在试验期间未观察到导致治疗中止的毒性相关副作用。
[0284]
图7a(sbp)和7b(dbp)显示了完成研究的单个患者的点。结果表明，随着剂量的增加，血压会下降，并且在更高的剂量下，会出现由vas水平测量的副作用，即水肿。vas是一个0-100的等级(分类为：0为无副作用，1-25为轻度，26-50为中度，51-75为严重，76-100为非常严重)。如图所示，获得的vas评分表明，最终剂量为10mg(这是标准剂量)时副作用为轻度至中度，而长期治疗的决定可能是非标准(而不是标准)剂量，例如9mg，根据这些数据可能没有副作用或轻微的副作用。此外，副作用的出现发生在狭窄的剂量变化上。这表明给药方案能够最大限度地降低患者的血压，同时最大限度地减少引起的副作用。血压读数还显示了在一个小时间范围内(例如在一天或两天内)的可变性，从而显示了从给药方案的定期监
测和使用方案中的移动平均血压值获得的值。
[0285]
因此，试验结果表明，本发明的涉及精确给药氨氯地平的给药方案可以降低高血压患者的血压，同时使副作用最小化。剂量、血压和副作用之间的关系可以用于提供有关建议的给药方案的信息，并使之有可能既减少副作用又更好地控制患者的血压。
[0286]
参考文献
[0287]
amlodipine patient insert leaflet nda 19-787/s-042
[0288]
donnelly r；meredith p；miller s；howie c；elliott h pharmacodynamic modelling of the antihypertensive response to amlodipine.:clin pharm therap(1993)303-310
[0289]
fda amlodipine approval clinical pharmacology and biopharmaceutical review(2002):nda 19-787/s30
[0290]
heo y；holford n,；im k,；son y；park k,quantitative model for the blood pressure lowering interaction of valsartan and amlodipine:br j clin pharmacol(2016)82 1557
–
1567 1557
[0291]
williams d,；cubeddu l；amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers,j clin pharm(1988)28；990-994