微球制备系统及方法与流程

1.本发明涉及液滴喷射领域，特别是涉及一种微球制备系统及方法。


背景技术：

2.天然多糖由于很好的生物相容性，可以允许生物大分子透过而不发生变性，非特异性吸附低，而且容易获得，是最早用于生物分离的介质。天然多糖具有丰富的羟基，适用于在水溶液中进行生物大分子分离，而且羟基也是活性基团，可以进行多种多样的化学反应，可以赋予介质新的功能，从而制备出针对不同目标产物的高特异性分离介质；在广泛的使用范围内稳定，可以用碱液清洗，再生容易。
3.琼脂糖凝胶是天然多糖分离介质的一种典型代表，早在20世纪60年代就已经出现，它具有理想介质的许多特性：高亲水性、高度多孔性、含较多的可活化羟基、不与生物大分子发生非特异性吸附，是迄今为止应用最广泛的一种层析介质。由于琼脂糖上含有较多的可活化羟基，可以在一定的条件下接入不同的配基，作为亲和层析、疏水和离子交换色谱的介质，适用于蛋白质、核酸、肽类、糖类等多种生物分子的分离纯化。
4.琼脂糖凝胶微球的制备方法目前己知的主要有悬浮搅拌法(又称被称为乳化-冷却法)、喷射法、微流控法等。悬浮搅拌法是目前应用最广也最常用的方法，虽说各个生产厂家都形成了自己独特的生产工艺，但基本歩骤都是一定质量的琼脂糖加入纯水中高温加热溶解作为水相，然后利用一定的方法将其分散在预热到一定温度的油相里，之后降低温度，分散在油相中的琼脂糖微型液滴凝固成一个个微球，用有机溶剂洗去油相后即可得到琼脂糖微球。这种方法制备的琼脂糖微球粒径在几个微米到几千个微米不等，分布范围较宽，因而需要筛分后分级使用。这不但会造成原材料的浪费，也会导致生产成本的提高。即使琼脂糖凝胶微球进行了筛分，其粒径的均一性依然不高，这将为实际应用带来许多困难。
5.喷射法是设计特定的喷嘴，然后用高压氮气将加热后的琼脂糖溶液压过喷嘴，进而喷射到冰冷的乙醚水混合液中，热的琼脂糖溶液进入冷的乙醚水混合液后迅速冷却成固态，从而可以制得粒径相对均一的琼脂糖微球。喷射法从一定程度上制备出了粒径相对均一的琼脂糖微球，但缺点是需要耐高压的装置，喷头出口处由于温度的降低，使琼脂糖容易在此处凝固堵塞喷头。而且，由于受到喷头制作工艺的限制，无法制备粒径较小的琼脂糖微球。
6.微流控法最早是在电子机械领域内使用，用于琼脂糖微球的制备时主要是制备琼脂糖包埋微球。此种方法由于制备工艺精密，制得琼脂糖微球粒径均匀，但是缺点也很明显，操作过程缓慢，单次制备产量低，难以实现大规模放大，通常都是在实验室使用。
7.因此，开发出能稳定规模制备，同时获得粒径均一、不需要筛分的天然多糖类层析介质的生产设备和方法是所属领域的技术难题。


技术实现要素：

8.本技术提出一种微球制备系统，包括：
9.液体源，所述液体源中装具有第一液体；
10.液滴喷射器，所述液滴喷射器与所述液体源连通，并将所述第一液体以液滴的形态喷出；
11.液滴捕获装置，所述液滴捕获装置包括第二液体和驱动所述第二液体运动的液体驱动装置，所述液滴喷射器喷出的液滴进入所述第二液体中并随着所述第二液体运动，所述液滴在所述第二液体中形成微球。
12.在一个实施例中，所述液滴喷射器包括至少两个喷孔，所述第一液体经所述喷孔喷出。
13.在一个实施例中，所述喷孔数大于255。
14.在一个实施例中，所述液滴喷射器为压电式喷墨打印头、热发泡式喷墨打印头或者连续式喷墨打印头。
15.在一个实施例中，所述第一液体为琼脂糖溶液或者葡聚糖溶液。
16.在一个实施例中，所述第二液体包括石油醚、甲苯、二甲苯、或者硅油。
17.在一个实施例中，所述第二液体中包括表面活性剂。
18.在一个实施例中，所述液体源包括第一加热装置，所述第一加热装置对所述第一液体进行加热。
19.在一个实施例中，所述液滴喷射器包括第二加热装置，所述第二加热装置对所述液滴喷射器进行加热。
20.在一个实施例中，所述液滴捕获装置包括冷却装置，所述冷却装置对所述第二液体进行冷却。
21.在一个实施例中，所述液滴喷射器喷出的液滴温度大于50℃。
22.在一个实施例中，所述第二液体的温度小于所述液滴喷射器喷出液滴的温度。
23.在一个实施例中，所述微球制备系统还包括过滤装置，所述过滤装置位于所述液体源和所述液滴喷射器之间。
24.在一个实施例中，所述微球制备系统还包括液滴监测装置，所述液滴监测装置位于所述液滴喷射器与所述液滴捕获装置之间。
25.相应的，本技术还提出一种微球制备方法，采用上述的微球制备系统，所述方法包括：
26.将第一液体以液滴的形态喷出和驱动第二液体运动；
27.所述液滴进入第二液体中并随着所述第二液体运动，所述液滴在所述第二液体中形成微球。
28.在一个实施例中，所述第二液体表面运动的最高速度大于1米/秒。
29.在一个实施例中，所述第二液体表面运动的最高速度大于所述液滴喷出速度的1/10。
30.本技术所提出的微球制备系统及方法能够制备出尺寸均一的微球，并且微球的粒径可以根据需要调整，有利于大规模生产。
附图说明
31.图1是一个实施例的微球制备系统的结构图；
32.图2是一个实施例的微球制备系统的结构图；
33.图3是一个实施例的微球制备方法的流程图。
具体实施方式
34.在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
35.本技术提出一种微球制备系统，如图1所示，包括:液体源10、液滴喷射器20，液滴捕获装置30。所述液体源10中装具有第一液体11，所述液体源10可以是能够装液体的任意容器，例如瓶状或者罐状的容器，所述第一液体11是需要形成微球的溶液，在本实施例中，所述第一液体11是琼脂糖溶液或者是葡聚糖溶液，本领域技术人员可以理解的是，在其他实施例中，所述第一液体可以是其他需要形成微球的溶液。
36.所述液滴喷射器20为喷墨打印头，可以是连续式喷墨打印头或者是按需式喷墨打印头，按需式喷墨打印头可以是压电喷墨打印头和热发泡喷墨打印头，在本实施例中，所述液滴喷射器压电喷墨打印头和热发泡喷墨打印头均适用。所述液滴喷射器20与所述液体源10通过管道40连通，所述第一液体11进入液滴喷射器20中，所述液滴喷射器20将所述第一液体11以液滴21的形态喷出。所述液滴21的喷射过程为：所述第一液体11经过液滴喷射器20的压力腔进入到其喷孔中，在表面张力和液体重力的影响下，喷孔中会形成液柱，常规状态下的液体的表面张力和重力平衡，液体不会低落，而通过对压力腔施加压力，使压力腔内的液体产生形变，从而改变表面张力和重力失衡，使得液柱部分的断裂出来，断裂出的部分形成液滴被喷出。所述液滴喷射器中的喷孔数量最少为两个，在本实施例中大于255个，从而满足量产的需求。
37.所述液滴捕获装置30用于捕获所述液滴喷射器20喷出的液滴21，其包括流动的第二液体31和使第二液体运动的液体驱动装置32，所述第二液体31可以是石油醚、甲苯、二甲苯、硅油或者其中任意组成的混合溶液，并且所述第二液体31中还具有表面活性剂(例如十八烷基硫酸钠、硬脂酸钠等)用以降低表面张力。本实施例中，所述液滴捕获装置30可以是具有搅拌的反应釜，所述液体驱动装置可以是搅拌器，所述第二液体31在所述反应釜中被搅拌器搅拌从而运动，搅拌时，所述第二液体的表面不同的位置具有不同的线速度，最高的线速度大于1米/秒。在另一实施例中，所述液滴捕获装置30可以是液体喷射器，将所述第二液体31喷出形成持续运动的水滴、水柱、或水帘，同样的，所述第二液体喷出的速度大于1米/秒。所述液滴喷射器20喷出的液滴21具有较快的喷出速度(液滴离开喷孔时的速度)，所述喷出速度的十分之一小于所述第二液体的最高速度。所述液滴21经过短暂的飞行后(0-10s)进入所述第二液体31中并随着所述第二液体31运动。所述液滴喷射器20的同一个喷孔
喷出的前一个液滴与后一个液滴进入所述第二液体31中后，由于第二液体的运动速度较快，则前后两个液滴不会相互干扰，所述液滴21会在所述第二液体31中形成微球。采用本系统形成的微球，其粒径由液滴喷射器喷出的液滴决定，改变喷出液滴的大小，微球的尺寸也随着改变，并且液滴的大小均一，则微球的尺寸也均一，具备很高的应用价值。
38.以下以琼脂糖为例详细说明本系统制备微球的过程。
39.琼脂糖溶液的浓度可根据需要进行配制，所述琼脂糖溶液的温度大于50摄氏度，因此可以采用第一加热器对琼脂糖溶液进行加热，所述第一加热器位于所述液体源中，可以是附着在容纳琼脂糖溶液的容器表面，也可以是对所述琼脂糖溶液进行加热后再注入所述容器中。所述第一加热器的加热方式可以是水浴或者直接是对所述琼脂糖溶液加热。
40.所述琼脂糖溶液进入所述液滴喷射器的过程中，可以采取保温措施对管道进行保温，在琼脂糖溶液进入所述液滴喷射器后，为了防止溶液凝固，同样可以采用第二加热器对所述液滴喷射器中的溶液进行加热，所述第二加热器的加热方式可以与加热器相同，也可以不同。
41.所述液滴进入所述第二液体中后，需要冷却从而形成琼脂糖微球，这要求所述第二液体的温度小于所述液滴的温度，因此，可以采用冷却装置对第二液体进行冷却，所述冷却装置可以位于所述液滴捕获装置中，可以是附着在反应釜的表面，也可以是所述第二液体先进行冷却后再进入所述反应釜中。所述冷却装置的冷却方式可以是液体冷或者气体冷。
42.请参考图2，本系统还包括过滤装置50和液滴监测装置60，所述过滤装置50位于所述所述液体源10和所述液滴喷射器20之间，从而过滤出第一液体11中的杂质，所述过滤装置50可以是滤网。所述液滴监测装置60位于所述液滴喷射器20与所述液滴捕获装置30之间，便于观察喷出液滴21的形态，从而判断出液滴21是否符合相应要求，所述液滴监测装置60可以是墨滴观测仪。
43.相应的，本技术还提出一种微球制备方法，采用上述任意实施例所述的微球制备系统，所述方法如图3所示，包括：
44.s100：将第一液体以液滴的形态喷出和驱动第二液体运动；
45.s300：所述液滴进入第二液体中并随着所述第二液体运动，所述液滴在所述第二液体中形成微球。
46.具体的制备过程已在上述实施例中进行了阐述，此处不再进行过多的阐述，可以理解的是，这不会影响本领域技术人员对本方法的理解。
47.以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
48.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。