化合物和使用方法
1.对相关申请的交叉引用
2.本技术根据35u.s.c.
§
119(e)要求2020年2月24日提交的u.s.临时申请no.62/980,954和2020年12月4日提交的u.s.临时申请no.63/121,418的权益，其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
3.本文中提供适合作为蛋白激酶的调节剂的化合物和药物组合物、以及它们用于治疗至少部分地由蛋白激酶介导的病症的方法。
背景技术：
4.人axl属于包括mer的受体酪氨酸激酶的tam亚家族。tam激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白iii型结构域构成的细胞外配体结合结构域。axl在许多肿瘤细胞类型中过表达并且最初是从患有慢性髓细胞性白血病的患者中克隆出来的。当过表达时，axl表现出转化潜力。认为axl信号转导通过激活增殖和抗细胞凋亡信号转导通路引起肿瘤生长。axl与包括但不限于肺癌、骨髓性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌的癌症相关。axl的过表达导致患有指定癌症的患者较差的预后。
5.mer如axl的激活传递引起肿瘤生长和激活的下游信号转导通路。mer结合例如可溶性蛋白gas-6等配体。gas-6与mer结合诱导mer在其细胞内结构域上的自身磷酸化，导致下游信号激活。mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最可能是通过产生可溶性mer细胞外结构域蛋白作为诱骗受体(decoy receptor)。肿瘤细胞分泌可溶形式的细胞外mer受体，其降低可溶性gas-6配体激活内皮细胞上的mer的能力，导致癌症进展。
6.c-met为包括met、ron和sea的异质二聚体受体酪氨酸激酶(rtk)的亚家族的原型成员。c-met的表达发生在包括上皮细胞、内皮细胞和间充质细胞的多种多样的细胞类型中，其中受体的激活诱导细胞迁移、侵袭、增殖和与侵袭性细胞生长相关的其它生物学活性。通过c-met受体激活的信号传导是肿瘤细胞的许多特性的原因。
7.因此，对于调节axl、mer和c-met激酶以治疗癌症的新化合物存在需求。
技术实现要素：
8.本文中提供抑制c-met、axl、mer和/或kdr的化合物。在某些实施方案中，如本文中所述，该化合物为式(i)的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物。
9.本文中还提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一些实施方案提供在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或
立体异构体的混合物、或者如本文中所述的药物组合物。
11.一些实施方案提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的如本文中所述的化合物、或者其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物、或者如本文中所述的药物组合物，其中疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。
12.本公开还提供包括该药物组合物的组合物、包括该化合物的试剂盒、和使用(或给予)和制造该化合物的方法。本公开进一步提供用于治疗至少部分地由c-met、axl、mer和/或kdr活性介导的疾病、病症或病况的方法的化合物和/或组合物。此外，本公开提供该化合物或其组合物在制造用于治疗至少部分地由c-met、axl、mer和/或kdr介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。
具体实施方式
13.定义
14.如在本说明书中使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
15.不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于表示取代基的连接点。例如，-c(o)nh2通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端的破折号是为方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描述，而不失去它们通常的含义。穿过或垂直穿过结构中的线的末端绘制的波浪线或虚线表示基团的指定连接点。除非化学上需要或结构上需要，否则书写或命名化学基团的顺序不会指示或暗示方向性(directionality)或立体化学。
16.前缀“c
u-v”表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“c
1-6
烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。
17.本文中提及“约”一个值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量
±
10％。在其它实施方案中，术语“约”包括指示量
±
5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括指示量
±
1％。此外，术语“约x”包括对“x”的描述。此外，除非上下文另外明确地规定，否则单数形式“一种/一个(a)”和“所述/该(the)”包括复数引用。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物并且提及“测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等价物。
[0018]“烷基”是指未支化或支化的饱和烃链。如本文中所使用的，烷基具有1至20个碳原子(即，c
1-20
烷基)、1至12个碳原子(即，c
1-12
烷基)、1至8个碳原子(即，c
1-8
烷基)、1至6个碳原子(即，c
1-6
烷基)或1至4个碳原子(即，c
1-4
烷基)。烷基的实例包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基以化学名称命名或通过分子式来鉴定时，可以涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(ch2)3ch3)、仲丁基(即，-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即，-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即，-c(ch3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(ch2)2ch3)和异丙基(即，-ch(ch3)2)。
[0019]“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，c
2-20
烯基)、2至8个碳原子(即，c
2-8
烯基)、2至6个碳原子(即，c
2-6
烯基)或2至4个碳原子(即，c
2-4
烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
[0020]“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，c
2-20
炔基)、2至8个碳原子(即，c
2-8
炔基)、2至6个碳原子(即，c
2-6
炔基)或2至4个碳原子(即，c
2-4
炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
[0021]“烷氧基”是指基团“烷基-o
‑”
。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
[0022]“烷硫基”是指基团“烷基-s
‑”
。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-s(o)
‑”
。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-s(o)2‑”
。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-s(o)
2-烷基。
[0023]“酰基”是指基团-c(o)ry，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
[0024]“酰氨基”是指意指基团-c(o)nr
yrz
的“c-酰氨基”基团和意指基团-nryc(o)rz的“n-酰氨基”基团二者，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义，或者ry和rz一起形成环烷基或杂环烷基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0025]“氨基”是指基团-nr
yrz
，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0026]“脒基”是指-c(nry)(nr
z2
)，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0027]“芳基”是指具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的芳香族碳环基团，包括稠合体系。如本文中所使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即，c
6-20
芳基)、6至12个碳环原子(即，c
6-12
芳基)、或6至10个碳环原子(即，c
6-10
芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖或者以任何方式与以下定义的杂芳基重合。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环系为杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环烷基稠合，所得环系为杂环烷基。
[0028]“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基
‑”
。
[0029]“氨基甲酰基”是指
–
c(o)nr
yrz
。“o-氨基甲酰基”是指-o-c(o)nr
yrz
并且“n-氨基甲酰基”是指-nryc(o)orz，其中ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0030]“羧基酯”或“酯”是指-oc(o)r
x
和-c(o)or
x
二者，其中r
x
为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0031]“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和环状烷基，包括稠环体系、桥环体系和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子的碳环稠环体系(即，至少一个非芳香族环)。如本文中所使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即，c
3-20
环烷基)、3至12个环碳原子(即，c
3-12
环烷基)、3至10个环碳原子(即，c
3-10
环烷基)、3至8个环碳原子(即，c
3-8
环烷基)、或3至6个环碳原子(即，c
3-6
环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、十氢萘基和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。在一些实施方案中，“环烷基”的一个或多个环碳可以任选被羰基替代。此类环烷基的实例包括环己酮-4-基等。此外，术语环烷基旨在涵盖具有一个或多
个与环烷基环稠合(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，环戊烷和环己烷等的苯并衍生物或噻吩基衍生物。包含稠合芳香族环的环烷基可以通过包括稠合芳香族环的成环原子的任何成环原子连接。更进一步，当在同一碳原子上存在两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、或螺[5.5]十一烷基。
[0032]“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基
‑”
。
[0033]“胍基”是指-nryc(＝nrz)(nr
yrz
)，其中各ry和rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0034]“肼基”是指-nhnh2。
[0035]“亚氨基(imino)”是指基团-c(nry)rz，其中ry和rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0036]“酰亚氨基(imido)”是指基团-c(o)nryc(o)rz，其中ry和rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0037]“卤素(halogen)”或“卤素/卤代(halo)”是指占据周期表的viia族的原子，例如氟、氯、溴或碘。
[0038]“卤代烷基”是指如以上所定义的未支化或支化的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素替代。例如，在残基被超过一个卤素取代的情况下，其可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来指代。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的烷基，所述卤素基团可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、和1,2-二溴乙基等。
[0039]“卤代烷氧基”是指如以上所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素替代。
[0040]“羟基烷基”是指如以上所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被羟基替代。
[0041]“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基，条件是与分子的其余部分的连接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳原子和杂原子的未支化或支化的饱和链。通过实例的方式，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-nr
y-、-o-、-s-、-s(o)-、和-s(o)
2-等，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。杂烷基的实例包括例如醚类(例如，-ch2och3、-ch(ch3)och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch2och3等)、硫醚类(例如，-ch2sch3、-ch(ch3)sch3、-ch2ch2sch3、-ch2ch2sch2ch2sch3等)、砜类(例如，-ch2s(o)2ch3、-ch(ch3)s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)2ch2ch2och3等)和胺类(例如，-ch2nrych3、-ch(ch3)nrych3、-ch2ch2nrych3、-ch2ch2nrych2ch2nrych3等，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基、或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义)。如本文中所使用的，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子、或1至4个碳原子和1至3个杂原子、1至2个杂原子、或1个杂原子。
[0042]“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠环的芳香族基团，具有一个或多个独立地选自氮、氧、硼、磷和硫的环杂原子。如本文中所使用的，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，c
1-20
杂芳基)、3至12个环碳原子(即，c
3-12
杂芳基)、或3至8个碳环原子(即，c
3-8
杂芳基)和独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系、5-7元环系或5-6元环系，各自独立地具有独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有包括碳原子和独立地选自氮、硫和氧的1、2、3或4个杂原子环成员的5-14个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有包括碳原子和独立地选自氮、硫和氧的1、2、3或4个杂原子环成员的5-14个或5-10个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环n可以为n-氧化物。
[0043]
在某些情况下，稠合杂芳基是指与另一杂芳基环稠合的杂芳基环。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任一环结合。具有单个或多个稠环、包含至少一个杂原子的任何芳香族环均被认为是杂芳基，而无论与分子的其余部分的连接如何(即，通过稠环中的任一者)。杂芳基不涵盖或与如以上所定义的芳基重合。
[0044]“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基
‑”
。
[0045]“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基，具有一个或多个独立地选自硼、磷、氮、氧和硫的环杂原子。术语“杂环烷基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环烷基)、桥连杂环烷基、稠合杂环烷基和螺杂环烷基。杂环烷基可以为单个环或多个环，其中所述多个环可以是稠合的、桥连的或螺环的。杂环烷基的一个或多个环碳原子和环杂原子可以任选被氧化以形成氧代基或硫代基或者其它氧化的键(例如，c(o)、s(o)、c(s)或s(o)2、n-氧化物等)或者氮原子可以被季铵化。杂环烷基可以通过环碳原子或环杂原子连接。包含至少一个杂原子的任何非芳香族环均被认为是杂环烷基，而无论如何连接(即，可以通过碳原子或杂原子结合)。如本文中所使用的，杂环烷基具有2至20个环碳原子(即，c
2-20
杂环烷基)、2至12个环碳原子(即，c
2-12
杂环烷基)、2至10个环碳原子(即，c
2-10
杂环烷基)、2至8个环碳原子(即，c
2-8
杂环烷基)、3至12个环碳原子(即，c
3-12
杂环烷基)、3至8个环碳原子(即，c
3-8
杂环基)、或3至6个环碳原子(即，c
3-6
杂环烷基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原
子。杂环烷基的实例包括例如氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基(decahydroisoquinolyl)、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当在同一碳原子上存在两个取代位置时，术语“杂环烷基”还包括“螺杂环烷基”。螺杂环烷基环的实例包括例如双环体系和三环体系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。
[0046]
此外，术语杂环烷基旨在涵盖包含至少一个杂原子的任何非芳香族环，该环与一个或多个芳基环或杂芳基环稠合，而无论与分子的其余部分的连接如何(即，包含稠合芳香族环的杂环烷基可以通过包括稠合芳香族环的环原子的任何环原子连接)。稠合杂环烷基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环烷基可以经由稠合体系的任一环结合。
[0047]“杂环烷基烷基”是指基团“杂环烷基-烷基
‑”
。
[0048]“肟”是指基团-cry(＝noh)，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0049]“磺酰基”是指基团-s(o)2ry，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
[0050]“亚磺酰基”是指基团-s(o)ry，其中ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。亚磺酰基的实例为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
[0051]“磺酰氨基”是指基团-so2nr
yrz
和-nryso2rz，其中ry和rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一者可以任选被取代，如本文中所定义。
[0052]
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。此外，术语“任选取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子可以被除了氢以外的部分替代或者可以不被除了氢以外的部分替代。
[0053]
本文中使用的术语“取代的”意指任何上述基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、和/或杂烷基)，其中至少一个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与非氢原子的键替代，所述非氢原子例如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酰
基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-nhnh2、＝nnh2、亚氨基、酰亚氨基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-s(o)oh、-s(o)2oh、磺酰氨基、硫醇、硫酮基(thioxo)、n-氧化物或-si(ry)3，其中各ry独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
[0054]
在某些实施方案中，“取代的”包括任何上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地被以下替代：氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-nrkrh、-nrkc(＝o)rh、-nrkc(＝o)nrkrh、-nrkc(＝o)orh、-nrks(＝o)
1-2
rh、-c(＝o)rk、-c(＝o)ork、-oc(＝o)ork、-oc(＝o)rk、-c(＝o)nrkrh、-oc(＝o)nrkrh、-ork、-srk、-s(＝o)rk、-s(＝o)2rk、-os(＝o)
1-2rk
、-s(＝o)
1-2
ork、-nrks(＝o)
1-2
nrkrh、＝nso2rk、＝nork、-s(＝o)
1-2
nrkrh、-sf5、-scf3或-ocf3。在某些实施方案中，“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被-c(＝o)rk、-c(＝o)ork、-c(＝o)nrkrh、-ch2so2rk、或-ch2so2nrkrh替代。在前述事项中，rk和rh是相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与以下基团的键替代：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫酮基、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、n-杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、和/或杂芳基烷基，或者rk、rh和ri中的二者连同它们所连接的原子一起形成任选被氧代基、卤素或者任选被氧代基、卤素、氨基、羟基或烷氧基取代的烷基取代的杂环烷基环。
[0055]
可以使用某些常用的替代化学名称。例如，例如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等二价基团也可以分别称为“亚烷基(alkylene)”基团或“亚烷基(alkylenyl)”基团、“亚芳基(arylene)”基团或“亚芳基(arylenyl)”基团。此外，除非另有明确说明，否则在基团的组合在本文中称为一个部分例如芳基烷基或芳烷基的情况下，最后提及的基团包含如下原子，该部分通过所述原子连接至分子的其余部分。
[0056]
通过用无限附加的其它取代基来定义取代基而得到的聚合物或类似的不明确的结构(例如，具有取代烷基的取代芳基，所述取代烷基自身被取代芳基取代，该取代芳基进一步被取代杂烷基取代，等)不旨在包括在本文中。除非另有说明，本文中所述的化合物中的连续取代的最大数量为三个。例如，取代芳基被两个其它取代芳基连续取代限于((取代芳基)取代芳基)取代芳基。类似地，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻的氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式对技术人员而言是公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文中定义的其它化学基团。
[0057]
在某些实施方案中，如本文中所使用的，短语“一个或多个”是指一个至五个。在某些实施方案中，如本文中所使用的，短语“一个或多个”是指一个至三个。
[0058]
本文中给出的任何化合物或结构旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式(同位素体(isotopologue))。这些形式的化合物也可以称为并且包括“同位素富集的类似物”。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代以外，同位素标记的化合物具有本文中描述的结构。可以引入所公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、
氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i和
125
i。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中引入例如3h和
14
c等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射性治疗。
[0059]
术语“同位素富集的类似物”包括本文中所述的化合物的“氘代类似物”，其中一个或多个氢被氘替代，例如碳原子上的氢。此类化合物表现出增强的代谢抗性并且因此在对哺乳动物、特别是人类给药时对于增加任何化合物的半衰期是有用的。参见，例如，foster,“deuterium isotope effects in studies of drug metabolism,”trends pharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的手段、例如通过采用其中一个或多个氢已被氘替代的起始物料来合成此类化合物。
[0060]
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有改善的与分布、代谢和排泄(adme)相关的dmpk(药物代谢和药代动力学)性质。用例如氘等较重的同位素取代可以提供源于更大的代谢稳定性的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善(参见，例如，a.kerekes等人，j.med.chem.2011,54,201-210；r.xu等人，j.label compd.radiopharm.2015,58,308-312)。
18
f、3h、
11
c标记的化合物可用于pet或spect或其它成像研究。通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行以下描述的方案中或实施例和制备中公开的过程来制备本公开的同位素标记的化合物及其前药。应当理解，将该上下文中的氘视为本文中所述的化合物中的取代基。
[0061]
本文中呈现的化合物的一个或多个构成原子可以被天然丰度或非天然丰度的原子同位素替代或取代。在一些实施方案中，该化合物包括至少一个氘原子。例如，本文中呈现的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替代或取代(例如，c
1-6
烷基的一个或多个氢原子可以被氘原子替代，例如-ch3被替代为
–
cd3)。在一些实施方案中，该化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子可以被氘原子替代或取代。将同位素包括在有机化合物中的合成方法是本领域已知的(deuterium labeling in organic chemistry，alan f.thomas编著(new york,ny.,appleton-century-crofts，1971；the renaissance of h/d exchange，jens atzrodt、volker derdau、thorsten fey和jochen zimmermann编著，angew.chem.int.ed.2007，7744-7765；the organic chemistry of isotopic labelling，james r.hanson编著，royal society of chemistry，2011)。同位素标记的化合物可以用于各种研究例如nmr光谱、代谢实验和/或测定。
[0062]
此类较重的同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集系数(isotopic enrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子旨在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，将该位置理解为以天然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，具体指定为氘(d)的任何原子旨在表示氘。此外，在一些实施方案中，提供相应的氘代类似物。
[0063]
在很多情况下，本公开的化合物能够借助氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在形成酸式盐和/或碱式盐。
[0064]
还提供本文中描述的化合物的药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘代类
似物、异构体(例如立体异构体)、异构体的混合物(例如立体异构体的混合物)和前药。
[0065]“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人类制药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它物质。
[0066]
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。此外，如果本文中所述的化合物作为酸加成盐来获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反地，如果产物为游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规过程、通过将游离碱溶解于合适的有机溶剂中并且用酸处理该溶液来产生加成盐、特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无毒的无机酸和有机酸制备。可以通过常规的化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备此类盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(mecn)是优选的。合适的盐的列表参见remington's pharmaceutical sciences，第l7版，(mack publishing company，easton，1985)，第1418页，berge等人，j.pharm.sci.，1977，66(1)，1-19和stahl等人，handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(wiley，2002)。
[0067]
一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示的是哪种互变异构体，也无论互变异构体之间的平衡的性质如何，化合物均被本领域普通技术人员理解为包括酰胺互变异构体和亚胺酸互变异构体二者。因此，含有酰胺的化合物被理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。同样地，含有亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
[0068]
本发明的化合物或它们药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和在绝对立体化学方面可以定义为(r)-或(s)-或者对于氨基酸定义为(d)-或(l)-的其它立体异构形式。本发明旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性的( )和(-)、(r)-和(s)-或者(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成单体(chiral synthon)或手性试剂来制备、或者使用常规技术例如色谱法和分级结晶(fractional crystallization)来拆分。用于单个对映异构体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文中所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，否则该化合物旨在包括e几何异构体和z几何异构体二者。
[0069]“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同的原子构成但是具有不同的三维结构的化合物，所述化合物是不可互换的。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
[0070]“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子但是彼此不为镜像的立体异构体。
[0071]
如本文中所描述的化合物的相对中心使用“粗键”样式(粗线或平行线)以图形方式表示，并且绝对立体化学使用楔形键(粗线或平行线)来描述。
[0072]“前药”意指当对哺乳动物类受试者给予此类前药时在体内释放根据本文中所述
的结构的活性母体药物的任何化合物。通过以使修饰物可以在体内裂解以释放母体化合物的方式修饰本文中所述的化合物中存在的官能团来制备本文中所述的化合物的前药。可以通过以使修饰物在常规操作中或在体内裂解为母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备前药。前药包括本文中所述的化合物，其中本文中所述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基与可以在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合。前药的实例包括但不限于本文中所述的化合物中的羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺类、胍类和氨基甲酸酯类(例如，n,n-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用在以下中讨论：t.higuchi和v.stella，“pro-drugsasnoveldeliverysystems”，a.c.s.研讨会系列的第14卷；“designofprodrugs”，h.bundgaard编，elsevier，1985；和bioreversiblecarriersindrugdesign，edwardb.roche编，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987，其各自通过引用以其整体并入本文。
[0073]
术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被置换的原子或原子团，其带有成键电子。离去基团的非限制性实例包括卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、九氟丁烷磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基、和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基等。
[0074]
术语“酰胺偶联条件”是指胺和羧酸在碱的存在下使用偶联剂偶联以形成酰胺的反应条件。偶联剂的非限制性实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)与羟基苯并三唑一水合物(hobt)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、和1-羟基-7-氮杂苯并三唑等。碱的非限制性实例包括n-甲基吗啉、吡啶、吗啉和咪唑等。
[0075]
术语“保护基团”是指化合物的一部分，其掩盖或改变官能团的性质或者作为整体的化合物的性质。保护基团的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能为在母体药物的合成中用作中间体。用于保护/去保护的化学保护基团和策略是本领域公知的。参见：“protectivegroupsinorganicchemistry”，theodoraw.greene(johnwiley&sons,inc.，newyork，1991)。保护基团经常用于掩盖某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如，以有序且有计划的方式形成和破坏化学键。化合物的官能团的保护改变除了所保护的官能团的反应性以外的其它物性，例如极性、亲油性(疏水性)、以及可以借助常用的分析工具来测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以有生物学活性或无生物学活性。
[0076]
羟基的保护基团(即“羟基保护基团”)的非限制性实例包括甲氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、亚苄基缩醛(benzylideneacetal)、缩丙酮(acetonide)和甲硅烷基醚等。
[0077]
缩写和首字母缩略词的列表
[0078]
缩写含义
[0079]
amphos2pdcl2双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii)
[0080]
anhyd.无水
[0081]
aq水性
[0082]
δ化学位移(ppm)
[0083]
dce二氯乙烷
[0084]
dcm二氯甲烷
[0085]
diea二异丙基乙胺
[0086]
dmap二甲基氨基吡啶
[0087]
dmf二甲基甲酰胺
[0088]
dmso二甲亚砜
[0089]
dppf1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
[0090]
dmac二甲基乙酰胺
[0091]
temed或tmeda四甲基乙二胺
[0092]
dmfdean,n-二甲基甲酰胺二乙缩醛
[0093]
eq或equiv.当量
[0094]
et乙基
[0095]
etoac乙酸乙酯
[0096]
etoh乙醇
[0097]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸酯n-氧化物
[0098]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱
[0099]
lc-ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱-质谱分析
[0100]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0101]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱分析
[0102]
mw或mw
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
微波
[0103]
m/z
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质荷比
[0104]
nbs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-溴代琥珀酰亚胺
[0105]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振波谱
[0106]
o/n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过夜
[0107]
ph
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苯基
[0108]
pd(pph3)4或tetrakis 四(三苯基膦)钯(0)
[0109]
prep
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
制备型
[0110]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0111]
tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层色谱
[0112]
化合物
[0113]
本文中提供式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：
[0114][0115]
其中：
[0116]
环b为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基，具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的9-10元杂芳基，或具有1或2个氮原子作为环成员的6元杂芳基；
[0117]
x1为n或cr
11
；
[0118]
x2为n、ch或cr3；
[0119]
x3为n或ch；
[0120]
x4为n或cr1；
[0121]
x5为n或cr2；
[0122]
x6为n、ch或cr3；
[0123]
x1、x4和x5中的不超过一者为n；
[0124]
z1为n、c或ch；
[0125]
z2为n、nr
13
、-c(＝o)-或cr5；
[0126]
z3为n、nr
12
、cr6、-c(＝o)-、-c(＝s)-；
[0127]
z4为n、nr4、cr
10
、-c(＝o)-或键；
[0128]
z5为n、-cor8、-c(＝o)-或cr
14
；
[0129]
z1、z2、z3和z4中的一者或二者各自独立地选自n、nr
13
、nr
12
和nr4；
[0130]
z2、z3、z4和z5中的不超过二者为
–
c(＝o)-；
[0131]
为单键或双键；
[0132]
r1和r2各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、cn、no2、ora、sra、nhora、c(o)ra、c(o)nrara、c(o)ora、c(o)nras(o)2ra、oc(o)ra、oc(o)nrara、nhra、nrara、nrac(o)ra、nrac(＝nra)ra、nrac(o)ora、nrac(o)nrara、c(＝nra)ra、c(＝noh)ra、c(＝noh)nra、c(＝ncn)nrara、nrac(＝ncn)nrara、c(＝nra)nrara、nrac(＝nra)nrara、nras(o)ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、s(o)ra、s(o)nrara、s(o)2ra、s(o)2nrac(o)ra、p(o)rara、p(o)(ora)(ora)、b(oh)2、b(ora)2、和s(o)2nrara，其中r1和r2中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0133]
各r3独立地选自卤素、oh、cn、-cooh、-conh(c
1-6
烷基)、-so2(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、和c
3-c6环烷基，其中r3中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2和c
3-c6环烷基各自任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代；
[0134]
r4、r
12
和r
13
各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、cn、no2、ora、sra、nhora、c(o)ra、c(o)nrara、c(o)ora、c(o)nras(o)2ra、oc(o)ra、oc(o)nrara、nhra、nrara、nrac(o)ra、n＝c(nrara)2、nrac(＝nra)ra、nrac(o)ora、nrac(o)nrara、c(＝nra)ra、c(＝noh)ra、c(＝noh)nra、c(＝ncn)nrara、nrac(＝ncn)nrara、c(＝nra)nrara、nrac(＝nra)nrara、nras(o)ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、s(o)ra、s(o)nrara、s(o)2ra、s(o)2nrac(o)ra、p(o)rara、p(o)(ora)(ora)、b(oh)2、b(ora)2、和s(o)2nrara，其中r4、r
12
和r
13
中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0135]
r5、r6和r
10
各自独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、cn、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
卤代烷氧基、oh、c
1-4
烷基-c(o)-、c
1-4
烷基-oc(o)-、-conh(c
1-4
烷基)、nh2、-nhc
1-4
烷基、或
–
n(c
1-4
烷基)2，其中r5、r6和r
10
中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
烷基-c(o)-和-nh(c
1-4
烷基)或
–
n(c
1-4
烷基)2的c
1-4
烷基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0136]
各r7独立地选自卤素、oh、coora、cora、conrara、cn、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、conrara、nracora、nraconrara、so2ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-；其中r7中的c
1-c6烷基、c
1-6
烯基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0137]
r8为h、任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基、或羟基保护基团；
[0138]
r9为h或任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0139]r11
选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中r
11
中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0140]r14
为h、卤素、cn、或任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0141]
或者r
13
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0142]
或者r4和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0143]
或者r
10
和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0144]
或者当z4为键时，r
13
和r6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0145]
或者当z4为键时，r
12
和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0146]
或者当z4为键时，r6和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0147]
或者r
12
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0148]
或者r6和r4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0149]
或者r6和r
10
连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0150]
各ra独立地选自由以下组成的组：h、cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中ra中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rd取代基取代；
[0151]
或者任何两个ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8
元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0152]
各rb独立地选自由以下组成的组：卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、oh、nh2、no2、nhorc、orc、src、c(o)rc、c(o)nrcrc、c(o)orc、c(o)nrcs(o)2rc、oc(o)rc、oc(o)nrcrc、c(＝noh)rc、c(＝noh)nrc、c(＝ncn)nrcrc、nrcc(＝ncn)nrcrc、c(＝nrc)nrcrc、nrcc(＝nrc)nrcrc、nhrc、nrcrc、nrcc(o)rc、nrcc(＝nrc)rc、nrcc(o)orc、nrcc(o)nrcrc、nrcs(o)rc、nrcs(o)2rc、nrcs(o)2nrcrc、s(o)rc、s(o)nrcrc、s(o)2rc、s(o)2nrcc(o)rc、si(rc)3、p(o)rcrc、p(o)(orc)(orc)、b(oh)2、b(orc)2、和s(o)2nrcrc；其中rb中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的rd取代基取代；
[0153]
各rc独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中rc中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rf取代基取代；
[0154]
或者任何两个rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0155]
各rd独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中rd中的c
1-c6烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0156]
各re独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、c
6-c
10
芳基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基，其中re中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基各自任选被1、2或3个rf取代基取代；
[0157]
或者任何两个re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0158]
各rf独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、乙烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基，其中rf中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、苯基、c
3-c6环烷基、4-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、oh、cn、-cooh、-nh2、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4卤代烷氧基、苯基、c
3-c
10
环烷基、5-6元杂芳基、和4-6元杂环烷基；
[0159]
各rg独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、-coo-c
1-c4烷基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基；
[0160]
式(i)中的环氮原子任选被氧化；
[0161]
下标m为0、1或2；并且
[0162]
下标n为0、1、2、3或4。
[0163]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(i
′
)的化合物。本文中提供式(i
′
)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：
[0164][0165]
其中：
[0166]
环b为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基，或具有1或2个氮原子作为环成员的6元杂芳基；
[0167]
x1为n或cr
11
；
[0168]
x2为n、ch或cr3；
[0169]
x3为n或ch；
[0170]
x4为n或cr1；
[0171]
x5为n或cr2；
[0172]
x6为n、ch或cr3；
[0173]
x1、x4和x5中的不超过一者为n；
[0174]
z1为n、c或ch；
[0175]
z2为n、nr
13
、-c(＝o)-或cr5；
[0176]
z3为n、nr
12
、cr6、-c(＝o)-、-c(＝s)-；
[0177]
z4为n、nr4、cr
10
、-c(＝o)-或键；
[0178]
z5为n、-cor8、-c(＝o)-或cr
14
；
[0179]
z1、z2、z3和z4中的一者或二者各自独立地选自n、nr
13
、nr
12
和nr4；
[0180]
z2、z3、z4和z5中的不超过二者为
–
c(＝o)-；
[0181]
为单键或双键；
[0182]
r1和r2各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、cn、no2、ora、sra、nhora、c(o)ra、c(o)nrara、c(o)ora、c(o)nras(o)2ra、oc(o)ra、oc(o)nrara、nhra、nrara、nrac(o)ra、nrac(＝nra)ra、nrac(o)ora、nrac(o)nrara、c(＝nra)ra、c(＝noh)ra、c(＝noh)nra、c(＝ncn)nrara、nrac(＝ncn)nrara、c(＝nra)nrara、nrac(＝nra)nrara、nras(o)ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、s(o)ra、s(o)nrara、s(o)2ra、s(o)2nrac(o)ra、p(o)rara、p(o)(ora)(ora)、b(oh)2、b(ora)2、和s(o)2nrara、其中r1和r2中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0183]
各r3独立地选自卤素、oh、cn、-cooh、-conh(c
1-6
烷基)、-so2(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、和c
3-c6环烷基，其中r3中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、和c
3-c6环烷基各自任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代；
[0184]
r4、r
12
和r
13
各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、cn、no2、ora、sra、nhora、c(o)ra、c(o)nrara、c(o)ora、c(o)nras(o)2ra、oc(o)ra、oc(o)nrara、nhra、nrara、nrac(o)ra、n＝c(nrara)2、nrac(＝nra)ra、nrac(o)ora、nrac(o)nrara、c(＝nra)ra、c(＝noh)ra、c(＝noh)nra、c(＝ncn)nrara、nrac(＝ncn)nrara、c(＝nra)nrara、nrac(＝nra)nrara、nras(o)ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、s(o)ra、s(o)nrara、s(o)2ra、s(o)2nrac(o)ra、p(o)rara、p(o)(ora)(ora)、b(oh)2、b(ora)2、和s(o)2nrara，其中r4、r
12
和r
13
中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0185]
r5、r6和r
10
各自独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、cn、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
卤代烷氧基、oh、c
1-4
烷基-c(o)-、c
1-4
烷基-oc(o)-、-conh(c
1-4
烷基)、nh2、-nhc
1-4
烷基、或
–
n(c
1-4
烷基)2，其中r5、r6和r
10
中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
烷基-c(o)-和-nh(c
1-4
烷基)或
–
n(c
1-4
烷基)2的c
1-4
烷基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0186]
各r7独立地选自卤素、oh、coora、conrara、cn、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、conrara、nracora、nraconrara、so2ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-；其中r7中的c
1-c6烷基、c
1-6
烯基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚
烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0187]
r8为h、任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基、或羟基保护基团；
[0188]
r9为h或任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0189]r11
选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中r
11
中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0190]r14
为h、卤素、cn、或任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0191]
或者r
13
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0192]
或者r4和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0193]
或者r
10
和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0194]
或者当z4为键时，r
13
和r6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0195]
或者当z4为键时，r
12
和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0196]
或者当z4为键时，r6和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0197]
或者r
12
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0198]
或者r6和r4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取
代基取代；
[0199]
或者r6和r
10
连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0200]
各ra独立地选自由以下组成的组：h、cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中ra中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rd取代基取代；
[0201]
或者任何两个ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0202]
各rb独立地选自由以下组成的组：卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、oh、nh2、no2、nhorc、orc、src、c(o)rc、c(o)nrcrc、c(o)orc、c(o)nrcs(o)2rc、oc(o)rc、oc(o)nrcrc、c(＝noh)rc、c(＝noh)nrc、c(＝ncn)nrcrc、nrcc(＝ncn)nrcrc、c(＝nrc)nrcrc、nrcc(＝nrc)nrcrc、nhrc、nrcrc、nrcc(o)rc、nrcc(＝nrc)rc、nrcc(o)orc、nrcc(o)nrcrc、nrcs(o)rc、nrcs(o)2rc、nrcs(o)2nrcrc、s(o)rc、s(o)nrcrc、s(o)2rc、s(o)2nrcc(o)rc、si(rc)3、p(o)rcrc、p(o)(orc)(orc)、b(oh)2、b(orc)2、和s(o)2nrcrc；其中rb中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的rd取代基取代；
[0203]
各rc独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中rc中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rf取代基取代；
[0204]
或者任何两个rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0205]
各rd独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)
re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中rd中的c
1-c6烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0206]
各re独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、c
6-c
10
芳基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基，其中re中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基各自任选被1、2或3个rf取代基取代；
[0207]
或者任何两个re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0208]
各rf独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、乙烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基，其中rf中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、苯基、c
3-c6环烷基、4-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、oh、cn、-cooh、-nh2、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4卤代烷氧基、苯基、c
3-c
10
环烷基、5-6元杂芳基、和4-6元杂环烷基；
[0209]
各rg独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、-coo-c
1-c4烷基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基；
[0210]
式(i
′
)中的环氮原子任选被氧化；
[0211]
下标m为0、1或2；并且
[0212]
下标n为0、1、2、3或4。
[0213]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为式(i
″
)的化合物。本文中提供式(i
″
)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：
[0214][0215]
其中：
[0216]
环b为具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基，或具有1或2个氮原子作为环成员的6元杂芳基；c1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0235]
r5、r6和r
10
各自独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、cn、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
卤代烷氧基、oh、c
1-4
烷基-c(o)-、c
1-4
烷基-oc(o)-、-conh(c
1-4
烷基)、nh2、-nhc
1-4
烷基、或
–
n(c
1-4
烷基)2，其中r5、r6和r
10
中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
烷基-c(o)-和-nh(c
1-4
烷基)或-n(c
1-4
烷基)2的c
1-4
烷基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0236]
各r7独立地选自卤素、oh、coora、cora、conrara、cn、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、conrara、nracora、nraconrara、so2ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-；其中r7中的c
1-c6烷基、c
1-6
烯基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0237]
r8为h、任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基、或羟基保护基团；
[0238]
r9为h或任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0239]r11
选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中r
11
中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0240]r14
为h、卤素、cn、或任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0241]
或者r
13
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0242]
或者r4和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0243]
或者r
10
和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0244]
或者当z4为键时，r
13
和r6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立
地选择的rg取代基取代；
[0245]
或者当z4为键时，r
12
和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0246]
或者当z4为键时，r6和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0247]
或者r
12
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0248]
或者r6和r4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0249]
或者r6和r
10
连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0250]
各ra独立地选自由以下组成的组：h、cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中ra中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rd取代基取代；
[0251]
或者任何两个ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0252]
各rb独立地选自由以下组成的组：卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、oh、nh2、no2、nhorc、orc、src、c(o)rc、c(o)nrcrc、c(o)orc、c(o)nrcs(o)2rc、oc(o)rc、oc(o)nrcrc、c(＝noh)rc、c(＝noh)nrc、c(＝ncn)nrcrc、nrcc(＝ncn)nrcrc、c(＝nrc)nrcrc、nrcc(＝nrc)nrcrc、nhrc、nrcrc、nrcc(o)rc、nrcc(＝nrc)rc、nrcc(o)orc、nrcc(o)nrcrc、nrcs(o)rc、nrcs(o)2rc、nrcs(o)2nrcrc、s(o)rc、s(o)nrcrc、s(o)2rc、s(o)2nrcc(o)rc、si(rc)3、p(o)rcrc、p(o)(orc)(orc)、b(oh)2、b(orc)2、和s(o)2nrcrc；其中rb中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的rd取代基取代；
[0253]
各rc独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔
基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中rc中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rf取代基取代；
[0254]
或者任何两个rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0255]
各rd独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中rd中的c
1-c6烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0256]
各re独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、c
6-c
10
芳基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基，其中re中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基各自任选被1、2或3个rf取代基取代；
[0257]
或者任何两个re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0258]
各rf独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、乙烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基，其中rf中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、苯基、c
3-c6环烷基、4-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、oh、cn、-cooh、-nh2、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4卤代烷氧基、苯基、c
3-c
10
环烷基、5-6元杂芳基、和4-6元杂环烷基；
[0259]
各rg独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、-coo-c
1-c4烷基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基；
[0260]
式(i
″
)中的环氮原子任选被氧化；
[0261]
下标m为0、1或2；并且
[0262]
下标n为0、1、2、3或4。
[0263]
在式(i)或者其药学上可接受的盐或立体异构体的一些实施方案中，
[0264]
环b为具有1或2个氮原子作为环成员的6元杂芳基；
[0265]
x1为n或cr
11
；
[0266]
x2为n、ch或cr3；
[0267]
x3为n或ch；
[0268]
x4为n或cr1；
[0269]
x5为n或cr2；
[0270]
x6为n、ch或cr3；
[0271]
x1、x4和x5中的不超过一者为n；
[0272]
z1为n、c或ch；
[0273]
z2为n、nr
13
、-c(＝o)-或cr5；
[0274]
z3为n、nr
12
、cr6、-c(＝o)-、-c(＝s)-；
[0275]
z4为n、nr4、cr
10
、-c(＝o)-或键；
[0276]
z5为cor8、-c(＝o)-或cr
14
；
[0277]
z1、z2、z3和z4中的一者或二者各自独立地选自n、nr
13
、nr
12
和nr4；
[0278]
z2、z3、z4和z5中的不超过二者为
–
c(＝o)-；
[0279]
为单键或双键；
[0280]
r1和r2各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、cn、no2、ora、sra、nhora、c(o)ra、c(o)nrara、c(o)ora、c(o)nras(o)2ra、oc(o)ra、oc(o)nrara、nhra、nrara、nrac(o)ra、nrac(＝nra)ra、nrac(o)ora、nrac(o)nrara、c(＝nra)ra、c(＝noh)ra、c(＝noh)nra、c(＝ncn)nrara、nrac(＝ncn)nrara、c(＝nra)nrara、nrac(＝nra)nrara、nras(o)ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、s(o)ra、s(o)nrara、s(o)2ra、s(o)2nrac(o)ra、p(o)rara、p(o)(ora)(ora)、b(oh)2、b(ora)2、和s(o)2nrara，其中r1和r2中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0281]
各r3独立地选自卤素、oh、cn、-cooh、-conh(c
1-6
烷基)、-so2(c
1-6
烷基)、-so2nh(c
1-6
烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、和c
3-c6环烷基，其中r3中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、和c
3-c6环烷基各自任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代；
[0282]
r4、r
12
和r
13
各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、cn、no2、ora、sra、nhora、c(o)ra、c(o)nrara、c(o)ora、c(o)nras(o)2ra、oc(o)ra、oc(o)nrara、nhra、nrara、nrac(o)ra、n＝c(nrara)2、nrac(＝nra)ra、nrac(o)ora、nrac(o)nrara、c(＝nra)ra、c(＝noh)ra、c(＝noh)nra、c(＝ncn)nrara、nrac(＝ncn)nrara、c(＝nra)nrara、nrac(＝nra)nrara、nras(o)ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、s(o)ra、s(o)nrara、s(o)2ra、s(o)2nrac(o)ra、p(o)rara、p(o)(ora)(ora)、b(oh)2、b(ora)2、和s(o)2nrara，其中r4、r
12
和r
13
中的c
1-6
烷
基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-14
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
亚烷基-、c
3-14
环烷基-c
1-4
亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rb取代基取代；
[0283]
r5、r6和r
10
各自独立地为h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、cn、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
卤代烷氧基、oh、c
1-4
烷基-c(o)-、c
1-4
烷基-oc(o)-、-conh(c
1-4
烷基)、nh2、-nh(c
1-4
烷基)、或
–
n(c
1-4
烷基)2，其中r5、r6和r
10
中的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
烷基-c(o)-和-nh(c
1-4
烷基)或
–
n(c
1-4
烷基)2的c
1-4
烷基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0284]
各r7独立地选自卤素、oh、coora、conrara、cn、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、conrara、nracora、nraconrara、so2ra、nras(o)2ra、nras(o)2nrara、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-；其中r7中的c
1-c6烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、苯基-c
1-c2亚烷基、和(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0285]
r8为h、任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基、或羟基保护基团；
[0286]
r9为h或任选被1、2或3个独立地选择的rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0287]r11
选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中r
11
中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0288]r14
为h、卤素、cn、或任选被1或2个rg取代基取代的c
1-6
烷基；
[0289]
或者r
13
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0290]
或者r4和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0291]
或者r
10
和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、稠合5或6元杂芳基、或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5或6元杂芳基、或稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0292]
或者当z4为键时，r
13
和r6连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立
地选择的rg取代基取代；
[0293]
或者当z4为键时，r
12
和r5连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0294]
或者当z4为键时，r6和r5连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合苯基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合苯基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0295]
或者r
12
和r
10
连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0296]
或者r6和r4连同它们所连接的原子一起形成4至7元稠合杂环烷基或5至6元稠合杂芳基，其中4至7元稠合杂环烷基和5至6元稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代；
[0297]
或者r6和r
10
连同它们所连接的原子一起形成稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、或稠合杂芳基，其中稠合c
3-7
环烷基、4至6元稠合杂环烷基、5至6元稠合杂芳基、和稠合杂芳基各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代并且其中稠合c
3-7
环烷基或4至6元稠合杂环烷基的一个或两个环碳原子任选被羰基替代；
[0298]
各ra独立地选自由以下组成的组：h、cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中ra中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-14元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-14元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rd取代基取代；
[0299]
或者任何两个ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0300]
各rb独立地选自由以下组成的组：卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、oh、nh2、no2、nhorc、orc、src、c(o)rc、c(o)nrcrc、c(o)orc、c(o)nrcs(o)2rc、oc(o)rc、oc(o)nrcrc、c(＝noh)rc、c(＝noh)nrc、c(＝ncn)nrcrc、nrcc(＝ncn)nrcrc、c(＝nrc)nrcrc、nrcc(＝nrc)nrcrc、nhrc、nrcrc、nrcc(o)rc、nrcc(＝nrc)rc、nrcc(o)orc、nrcc(o)nrcrc、nrcs(o)rc、nrcs(o)2rc、nrcs(o)2nrcrc、s(o)rc、s(o)nrcrc、s(o)2rc、s(o)2nrcc(o)rc、si(rc)3、p(o)rcrc、p(o)(orc)(orc)、b(oh)2、b(orc)2、和s(o)2nrcrc；其中rb中的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自进一步任选被1、2或3个独立地选择的rd取代基取代；
[0301]
各rc独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-；其中rc中的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
10
芳基、c
3-c
10
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立地选择的rf取代基取代；
[0302]
或者任何两个rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0303]
各rd独立地选自由以下组成的组：c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、卤素、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、cn、nh2、nhore、ore、sre、c(o)re、c(o)nrere、c(o)ore、oc(o)re、oc(o)nrere、nhre、nrere、nrec(o)re、nrec(o)nrere、nrec(o)ore、c(＝nre)nrere、nrec(＝nre)nrere、nrec(＝noh)nrere、nrec(＝ncn)nrere、s(o)re、s(o)nrere、s(o)2re、nres(o)2re、nres(o)2nrere、和s(o)2nrere；其中rd中的c
1-c6烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基、c
3-c
10
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、c
3-c
10
环烷基-c
1-c4亚烷基-、(5-10元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、和(4-10元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-各自任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0304]
各re独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷基-c
1-c4亚烷基-、c
6-c
10
芳基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基，其中re中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基-c
1-c4亚烷基-、(5或6元杂芳基)-c
1-c4亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-c
1-c4亚烷基-、c
2-c4烯基、和c
2-c4炔基各自任选被1、2或3个rf取代基取代；
[0305]
或者任何两个re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环烷基，其中每一者任选被1、2或3个独立地选择的rf取代基取代；
[0306]
各rf独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基，其中rf中的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、苯基、c
3-c6环烷基、4-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、oh、cn、-cooh、-nh2、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4卤代烷氧基、苯基、c
3-c
10
环烷基、5-6元杂芳基、和4-6元杂环烷基；
[0307]
各rg独立地选自由以下组成的组：卤素、oh、cn、cooh、-coo-c
1-c4烷基、nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、和c
3-c6环烷基；
[0308]
式(i)中的环氮原子任选被氧化；
[0309]
下标m为0、1或2；并且
[0310]
下标n为0、1、2、3或4。
[0311]
在式(i)或其子式的一些实施方案中，式(i)或其子式中的任何环氮原子任选被氧化。
[0312]
一些实施方案提供式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中为并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
[0313]
一些实施方案提供式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中为为并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
[0314]
一些实施方案提供式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环b为2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基或吡唑-1-基。
[0315]
一些实施方案提供式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环b为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或3-哒嗪基。
[0316]
一些实施方案提供式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
[0317]
环a为为其中单波浪线表示与环b的连接点并且双波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
[0318]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ia)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0319]
[0320]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ia-1)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0321][0322]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ia-2)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0323][0324]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ib)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0325][0326]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ib-1)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0327][0328]
在一些实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ib-2)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0329][0330]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ic)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0331][0332]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ic-1)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0333][0334]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ic-2)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0335][0336]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(id)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0337][0338]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ie)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0339][0340]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(if)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0341][0342]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ij)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0343][0344]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(ik)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0345][0346]
在本文中所述的一些或任何实施方案中，式(i)的化合物为具有式(im)的结构的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0347][0348]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环b为2-吡啶基，3,吡啶基，4-吡啶基，或具有1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基。
[0349]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环b为2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基或吡唑-1-基。
[0350]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环b为2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基或吡唑-1-基。
[0351]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1为h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤素、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、(c
1-6
烷基)nhc(o)-、或(c
1-6
烷基)-so2nh-。在一些此类实施方案中，r1中的c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基任选被1、2、3、4或5个rb取代基取代。
[0352]
一些实施方案提供任何前述式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2为h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤素、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、(c
1-6
烷基)nhc(o)-、cf3、(c
1-6
烷基)-oc(o)-、吡啶基、(c
1-6
烷基)-so2nh-、或任选被rg取代的1h-吡唑-4-基。在一些此类实施方案中，r2中的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基任选被1、2、3、4或5个rb取代基取代。
[0353]
如本文中所使用的，“任何前述式”或“本文中所述的任何式”的实施方案是指式(i)、(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ib)、(ib-1)、(ic)、(ic-1)、(ic-2)、(id)、(ie)、(ij)、(ik)和/或(im)、和/或其任意组合的实施方案。
[0354]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，r1和r2各自独立地选自h、c
1-6
烷氧基或c
1-6
烷氧基-c
1-6
烷氧基；或者选自h、甲氧基或甲氧基乙氧基。
[0355]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中x2为ch或cr3，其中r3为卤素。
[0356]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中n为0，或者其中n为1、2、3或4，各r7独立地选自卤素、c
1-6
烷基、和c
1-6
烷氧基。
[0357]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r9为h或甲基。在一些实施方案中，r9为h。
[0358]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中x1为n。
[0359]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中x3为ch。
[0360]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中x2为cf。一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中x2为ch。
[0361]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中各r4独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、和n＝c[n(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)]2，其中r4中的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、和n＝c[n(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)]2各自任选被1或2个独立地选择的rb或rg取代基取代。在一些实施方案中，r4选自h或甲基。
[0362]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r
12
和r
13
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、oh、nh2、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、和n＝c[n(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)]2，其中r4中的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-nh(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)2、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-4
亚烷基-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-c
1-4
亚烷基-、5-6元杂芳基、(5-6元杂芳基)-c
1-4
亚烷基-、和n＝c[n(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)]2各自任选被1或2个独立地选择的rg取代基取代。
[0363]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5、r6和r
10
各自独立地选自h、ch3、丙烯-2-基、br、cl、cn、甲氧基、2-氟乙基、异丙基、ch3c(o)-、oh、叔丁基、乙基、羟甲基、异丙硫基、和甲氧基甲基。在一些实施方案中，r5和r6各自独立地选自h或甲基。在一些实施方案中，r
10
选自h、cn、卤素或ch3c(o)-。
[0364]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中各r8独立地为h或c
1-6
烷基。在一些实施方案中，z5为cor8，其中r8为h或c
1-6
烷基；或者r8为h。在一些实施方案中，z5为-c(＝o)-。
[0365]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r
14
为h或卤素。
[0366]
一些实施方案提供本文中所述的任何式的化合物或者其药学上可接受的盐或立
体异构体，其中x6为ch或cr3，其中r3为卤素。
[0367]
上述任何实施方案适用于任意组合的式(i)及其子式。如本文中所使用的，“式(i)及其子式”是指式(i)、(i
′
)、(i
″
)、(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ib)、(ib-1)、(ib-2)、(ic)、(ic-1)、(ic-2)、(id)、(ie)、(if)、(ij)、(ik)、(im)、和/或其任意组合。
[0368]
在一些实施方案中，提供选自表1a的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，提供选自表1b的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，提供选自表1c的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，提供选自表1a和/或表1b和/或表1c的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0369]
表1a
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374][0375]
或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0376]
表1b
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386][0387]
或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0388]
表1c
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409][0410]
或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
[0411]
治疗方法和用途
[0412]“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”为用于获得包括临床结果的有益或期望的结果的途径。有益或期望的临床结果可以包括以下中的一种或多种：a)抑制疾病或病况(例如，减少由疾病或病况导致的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病况的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病况相关的一种或多种临床症状的发展(例如，使疾病或病况稳定、预防或延迟疾病或病况的恶化或进展、和/或预防或延迟疾病或病况的播散(例如，转移))；和/或
c)缓解疾病，即，引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病况的部分缓解或全部缓解、增强另一种药物的效果、延缓疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。
[0413]“预防(prevention)”或“预防(preventing)”意指对疾病或病况的任何处理，所述处理使疾病或病况的临床症状不发展。在一些实施方案中，可以将化合物给予处于风险中或者具有疾病或病况的家族史的受试者(包括人类)。
[0414]“受试者”是指已经为或将为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物(包括人类)。本文中所述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
[0415]
本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药、或氘代类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”意指当给予受试者时足以有效治疗以提供例如改善症状或减缓疾病进展等治疗益处的量。例如，治疗有效量可以为足以减轻镰状细胞病的症状的量。治疗有效量可以取决于受试者、所治疗的疾病或病况、受试者的体重和年龄、疾病或病况的严重程度、和给药方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
[0416]
可以将本文中所述的方法应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在有生命的个体内，如在动物或人体内。在该情况下，可以将本文中所述的方法治疗性地用于个体。“离体”意指在有生命的个体的外部。离体细胞群的实例包括体外细胞培养物和包括从个体获得的流体或组织样品的生物样品。此类样品可通过本领域公知的方法来获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在该情况下，本文中所述的化合物和组合物可以用于各种各样的目的，包括治疗性目的和实验目的。例如，本文中所述的化合物和组合物可以离体使用以确定针对给定适应症、细胞类型、个体和其它参数的本公开的化合物给药的最佳计划表和/或剂量。从此类用途收集的信息可以用于实验目的或者用于临床以设定用于体内治疗的方案。本文中所述的化合物和组合物可能会适合的其它离体用途如下所述或者对本领域技术人员将变得显而易见。可以对所选择的化合物进行进一步表征以考察在人类受试者或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。可以使用本领域技术人员公知的方法来考察此类性质。
[0417]
本文中提供在受试者中调节蛋白激酶的体内活性的方法，该方法包括对受试者给予治疗有效量的式(i)或其子式(例如，式(i
′
)、(i
″
)、(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ib)、(ib-1)、(ic)、(ic-1)、(ic-2)、(id)、(ie)、(ij)、(ik)、和/或(im)、和/或其任意组合)的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体，或者本文中所述的药物组合物。
[0418]
本文中提供在受试者中治疗疾病、病症或综合征的方法，该方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的式(i)或其子式(例如，式(i
′
)、(i
″
)、(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ib)、(ib-1)、(ic)、(ic-1)、(ic-2)、(id)、(ie)、(ij)、(ik)、和/或(im)、和/或其任意组合)的化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体、或者本文中所述的药物组合物，其中疾病、病症或综合征至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来介导。在一些情况下，蛋白激酶为axl、kdr、mer或met。
[0419]
本文中提供用于治疗癌症的方法。
[0420]“癌症”包括例如以下的肿瘤类型，肿瘤类型包括乳腺、结肠、肾脏、肺、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤、以及其它细胞增殖性疾病状
态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatous hanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤(insulinorna)、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威耳姆氏肿瘤(wilm's tumor)[肾母细胞瘤(nephroblastoma)]、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、前列腺小细胞癌)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣(osteocartilaginous exostoses))、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤(xanthoma)、畸形性骨炎(osteitis defornians))、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤(gliomatosis))、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层细胞-鞘细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、史脱力-雷迪格细胞瘤(sertoli-leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(botryoid sarcoma)(胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤(keloid)、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤；以及甲状腺的癌症，包括甲状腺髓样癌。因此，如本文中提供的术语“癌细胞”包括受上述病况中的任一者困扰的细胞。
[0421]
在一个实施方案中，癌症选自卵巢癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺髓样癌、肝癌、胃肠癌、胰腺癌、骨癌、血液癌、皮肤癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、和输卵管癌。
[0422]
在另一实施方案中，疾病或病症为卵巢癌。
[0423]
在另一实施方案中，疾病或病症为前列腺癌。
[0424]
在另一实施方案中，疾病或病症为肺癌。
[0425]
在另一实施方案中，疾病或病症为甲状腺髓样癌。
[0426]
在另一实施方案中，疾病或病症为肝癌。
[0427]
在另一实施方案中，疾病或病症为胃肠癌。
[0428]
在另一实施方案中，疾病或病症为胰腺癌。
[0429]
在另一实施方案中，疾病或病症为骨癌。
[0430]
在另一实施方案中，疾病或病症为血液癌。
[0431]
在另一实施方案中，疾病或病症为皮肤癌。
[0432]
在另一实施方案中，疾病或病症为肾癌。
[0433]
在另一实施方案中，疾病或病症为乳腺癌。
[0434]
在另一实施方案中，疾病或病症为结肠癌。在另一实施方案中，疾病或病症为输卵管癌。在另一实施方案中，疾病或病症为肝癌，其中肝癌为肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤或血管瘤。
[0435]
在另一实施方案中，疾病或病症为胃肠癌，其中胃肠癌为食管的癌症，其为鳞状细胞癌、腺癌或平滑肌肉瘤；胃的癌症，其为癌或淋巴瘤；胰腺的癌症，其为导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或血管活性肠肽瘤；小肠的癌症，其为腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤；或者大肠的癌症，其为腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤或平滑肌瘤。
[0436]
在另一实施方案中，疾病或病症为胰腺的癌症，其中胰腺的癌症为导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或血管活性肠肽瘤。
[0437]
在另一实施方案中，疾病或病症为骨癌，其中骨癌为骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨性外生骨疣、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、或骨样骨瘤。
[0438]
在另一实施方案中，疾病或病症为血液癌，其中血液癌为骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、或骨髓增生异常综合征。
[0439]
在另一实施方案中，疾病或病症为皮肤癌，其中皮肤癌为恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤。
[0440]
在另一实施方案中，疾病或病症为肾脏肿瘤或肾细胞癌。
[0441]
在另一实施方案中，疾病或病症为乳腺癌。
[0442]
在另一实施方案中，疾病或病症为结肠癌肿瘤。
[0443]
在另一实施方案中，疾病或病症为输卵管癌。
[0444]
联合疗法
[0445]
如本文中所公开的化合物可以作为单一疗法给药或者与一种或多种其它疗法组合(“共同给药”)用于治疗疾病或病症，例如与过度增殖(hyper-proliferation)相关的疾病或病症例如癌症。可以与本文中公开的化合物组合使用的疗法包括：(i)手术；(ii)放射疗法(例如，伽马辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)；(iii)内分泌疗法；(iv)辅助疗法、免疫疗法、car t-细胞疗法；和(v)其它化学治疗剂。
[0446]
术语“共同给药(co-administered)”(“共同给药(co-administering)”)是指同时给药或者任何方式的分开依次给药如本文中所述的化合物和一种或多种其它活性药物成分(包括细胞毒药剂和放射治疗)。如果给药不是同时的，则化合物在彼此接近的靠近的时间给药。此外，化合物是否以相同的剂型给药并不重要，例如一种化合物可以局部给药并且另一种化合物可以口服给药。
1bb(cd137)、cd30、cd40、baffr、cd7、nkg2c、nkp80、cd160、b7-h3或cd83配体的激动剂(例如，其激动性抗体或抗原结合片段、或可溶性融合物)。在其它实施方案中，效应细胞组合包括双特异性t细胞衔接子(bispecific t cell engager)(例如，与cd3和肿瘤抗原(例如，尤其是egfr、psca、psma、epcam、her2)结合的双特异性抗体分子)。
[0453]
在一个实施方案中，治疗方法包括如本文中所公开的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种细胞毒性剂的共同给药。如本文中所使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，at
211
、1
131
、1
125
、y
90
、re
186
、re
188
、sm
153
、bi
212
、p
32
、pb
212
和lu的放射性同位素)；化学治疗剂；生长抑制剂；例如溶核酶等酶及其片段；和毒素例如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
[0454]
示例性细胞毒性剂可以选自抗微管药剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素药剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号传导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡药剂、ldh-a的抑制剂；脂肪酸生物合成的抑制剂；细胞周期信号转导抑制剂；hdac抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢的抑制剂。
[0455]“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼、硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、盐孢菌素a(salinosporamide a)、卡非佐米、l7-aag(格尔德霉素(geldanamycin))、根赤壳菌素(radicicol)、乳酸脱氢酶a(ldh-a)、氟维司群、舒尼替尼、来曲唑、甲磺酸伊马替尼、fmasunate、奥沙利铂、5-fet(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素、拉帕替尼、洛那法尼(lonafamib)(sch 66336)、索拉非尼、拜耳实验室)、吉非替尼、ag1478；烷化剂例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类例如苯并多巴、卡波醌、美妥多巴(meturedopa)、和乌瑞多巴(uredopa)；乙烯亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰类(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括强的松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)和多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石倍癌霉素(talc duocarmycin)(包括合成类似物、kw-2189和cb1-tm1)；五加素(eleutherobin)；潘卡他汀(pancrati statin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀、曲磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、
尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γii和卡奇霉素ωi(angew chem.inti.ed.engl.1994 33:183-186)；达尼霉素(dynemicin)，包括达尼霉素a；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯帕米霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团(chromoprotein enediyne antibiotic chromophores))、阿克那霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡拉宾辛(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮杂-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星、吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯啉代多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、氮杂尿苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾酮内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；亚丝醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；罗尼达宁(lonidainine)；美登木素生物碱例如美登素和安丝菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(jhs natural products,eugene,ore.)；雷佐生(razoxane)；根霉菌素(rhizoxin)；西唑呋喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecenes)，尤其是t-2毒素、疣孢菌素a(verracurin a)、杆孢菌素a(roridin a)和蛇行菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪
(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷"ara-c")；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如，紫杉醇、(不含cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(american pharmaceutical partners,schaumberg,ill.)、和多西他赛(docetaxel)/多西他赛(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；cpt-ll；拓扑异构酶抑制剂rfs 2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；类视黄醇，例如视黄酸；以及任意上述物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
[0456]
化学治疗剂还包括(i)起到调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素药剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮(onapristone)、和柠檬酸托瑞米芬(toremifme citrate)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，芳香酶调节肾上腺中的雌激素产生，如，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑和阿那曲唑；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、普雷马林(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式视黄酸、芬维a胺(fenretinide)以及曲沙他滨(troxacitabine)(l,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中涉及的信号转导通路中的基因，如，例如，pkc-α,ralf和h-ras的表达的那些；(vii)核糖酶，例如vegf表达抑制剂(例如，)和her2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如，)和her2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如，和ril-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如以及(ix)任意上述物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
[0457]
如上所述，化学治疗剂还包括抗体，包括阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、托西莫单抗(tositumomab)、和抗体药物偶联物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)。作为与本发明的化合物组合的药剂具有治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿特利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐珠单抗美沙胆碱(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗美沙胆碱(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥单抗(cidfusituzumab)、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗
(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、纳武单抗(nivolumab)、诺洛维珠单抗(nolovizumab)、努马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、pectuzumab、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、热利维珠单抗(reslivizumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、替他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托拉珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、和作为经基因修饰以识别白细胞介素-12p40蛋白的重组仅人序列全长igg
l
λ抗体的抗白细胞介素-12(abt-8744695，wyeth research and abbott laboratories)。化学治疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、美替拉酮(metoprine)、环孢素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗、阿利维a酸、别嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活性卡介苗(bcg live)、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、埃罗替尼、非格司亭、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺法特玛单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、vm-26、6-tg、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、atra、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸、及其药学上可接受的盐。
[0458]
化学治疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、去炎松醇(triamcinolone alcohol)、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-l7-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-l7-丁酸酯、氯倍他索-l7-丙酸酯、氟可龙己酸酯(fluocortolone caproate)、氟可龙新戊酸酯(fluocortolone pivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(imsaid)例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(feg)及其d-异构体形式(feg)(imulan biotherapeutics、llc)；抗风湿药物，例如硫唑嘌呤、环孢素(环孢素a)、d-青霉胺、金盐、羟基氯喹、来氟米特(leflunomide)、米诺环素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、肿瘤坏死因子α(tnfα)阻滞剂例如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、戈利木单抗(simponi)、白细胞
介素1(il-l)阻滞剂例如阿那白滞素(anakinra)、t细胞共刺激阻滞剂例如阿巴西普(abatacept)、白细胞介素6(il-6)阻滞剂例如托珠单抗(tocilizumab)；白细胞介素13(il-l3)阻滞剂例如来瑞组单抗(lebrikizumab)；干扰素α(ifn)阻滞剂例如罗他珠单抗(rontalizumab)；β7整合素阻滞剂例如rhumabβ7；ige通路阻滞剂例如抗-ml prime；分泌型同源三聚体lta3和膜结合型异源三聚体ltal/l32阻滞剂例如抗淋巴毒素α(lta)；各种各样的研究药剂例如硫铂(thioplatin)、ps-341、苯丁酸酯(phenylbutyrate)、et-i8-och3、或法尼基转移酶抑制剂(l-739749、l-744832)；多酚类例如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavins)、黄烷醇(flavanols)、原花青素(procyanidins)、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂例如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)；β-拉帕醌(β-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、东莨菪素(scopolectin)、和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟(tegafur)；贝沙罗汀；双膦酸盐，例如氯膦酸盐、依替膦酸盐、ne-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐或利塞膦酸盐；和表皮生长因子受体(egf-r)；疫苗，例如疫苗；哌立福辛(perifosine)、cox-2抑制剂(例如塞来昔布或依托考昔)、蛋白酶体抑制剂(例如ps341)；cci-779；替吡法尼(tipifamib)(r11577)；奥拉非尼(orafenib)、abt510；bcl-2抑制剂例如奥利默森钠(oblimersen sodium)、匹克生琼(pixantrone)；法尼基转移酶抑制剂例如洛那法尼(lonafamib)(sch 6636)；以及任意上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述物质中的两种以上的组合，例如chop(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写)；和folfox(奥沙利铂与5-fu和亚叶酸组合的治疗方案的缩写)。化学治疗剂还包括聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂：奥拉帕尼(olaparib)、芦卡帕尼(rucaprib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talzoparib)。
[0459]
在一些实施方案中，如本文中公开的化合物可以与任何本文中公开的激酶抑制剂用于联合疗法以用于治疗例如癌症等疾病。示例性激酶抑制剂包括伊马替尼、巴瑞替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、吡非尼酮、帕唑帕尼、克唑替尼、维莫非尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、鲁索替尼、阿西替尼、博舒替尼(bosutinib)、瑞格非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、普纳替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、达拉非尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、尼达尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、乐伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿贝西利(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、艾乐替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布格替尼(brigatinib)、恩考芬尼(encorafenib)、厄达替尼(erdafitinib)、依维莫司(everolimus)、福坦替尼(fostamatinib)、gilter、拉罗替尼(larotrectinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、奈妥舒迪(netarsudil)、奥希替尼(osimertinib)、培米替尼(pemigatinib)、培西达替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、西罗莫司(temsirolimus)、xl-092、xl-147、xl-765、xl-499、和xl-880。在一些实施方案中，如本文中所述的化合物可以与hsp90抑制剂(例如，xl888)、肝x受体(lxr)调节剂、与类视色素相关的孤儿受体γ(rory)调节剂、检查点抑制剂例如ck1抑制剂或ck1α抑制剂、wnt通路抑制剂(例如，sst-215)、或盐皮质激素受体抑制剂(例如，埃沙西林酮(esaxerenone))或xl-888组合使用以用于治疗本文中公开的疾病例如癌症。在一些实施方
案中，如本文中公开的化合物可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合以用于治疗癌症：akt1、akt2、akt3、tgf-βr、pka、pkg、pkc、cam-激酶、磷酸化酶激酶、mekk、erk、mapk、mtor、egfr、her2、her3、her4、1ns-r、igf-1r、ir-r、pdgfαr、pdgfβ/r、csfir、kit、flk-ii、kdr/flk-1、flk-4、flt-1、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、ron、sea、trka、trkb、trkc、flt3、vegfr/flt2、flt4、ephal、epha2、epha3、ephb2、ephb4、tie2、src、fyn、lck、fgr、btk、fak、syr、frk、jak(jak1和/或jak2)、abl、alk、cdk7、cdk12、kras、和b-raf。
[0460]
在一些实施方案中，可以与本公开的化合物组合用于治疗癌症和感染的抑制剂的非限制性实例包括fgfr抑制剂(fgfr1、fgfr2、fgfr3或fgfr4，例如，培米替尼(pemigatinib))、egfr抑制剂(也已知为erb-1或her-1；例如埃罗替尼、吉非替尼、凡德他尼、奥希替尼、西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗(necitumumab)或帕尼单抗(panitumumab))、vegfr抑制剂或通路阻滞剂(例如贝伐单抗、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、瑞格非尼、普纳替尼、凡德他尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、乐伐替尼、阿柏西普(ziv-aflibercept))、parp抑制剂(例如奥拉帕尼、芦卡帕尼(rucaparib)、维利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、jak抑制剂(例如，鲁索替尼、巴瑞替尼、伊他替尼(itacitinib))、ido抑制剂(例如，依帕卡司他(epacadostat)、nlg919、或bms-986205、mk7162)、lsd1抑制剂、tdo抑制剂、pi3k-δ抑制剂(例如，帕萨西布(parsaclisib))、pi3k-γ抑制剂例如pi3k-γ选择性抑制剂、pim抑制剂、csf1r抑制剂、tam受体酪氨酸激酶(tyro-3、axl和mer)、腺苷受体拮抗剂(例如，a2a/a2b受体拮抗剂)、hpk1抑制剂、趋化因子受体抑制剂(例如ccr2或ccr5抑制剂)、shp1/2磷酸酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(hdac)例如hdac8抑制剂、血管生成抑制剂、白细胞介素受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(bromo and extra terminal family member)(例如，溴域抑制剂(bromodomain inhibitor)或bet抑制剂)、或者其组合。
[0461]
在一些实施方案中，对于癌症的治疗，如本文中公开的化合物可以与pd-l的抑制剂或pd-l1的抑制剂组合使用，所述pd-l的抑制剂或pd-l1的抑制剂例如为抗-pd-l单克隆抗体或抗-pd-l1单克隆抗体，例如，纳武单抗(opdivo)、派姆单抗(keytruda、mk-3475)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、西利单抗(cetrelimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、信迪利单抗(sintilimab)、ab122、jtx-4014、bgb-108、bcd-100、bat1306、lzm009、ak105、hlx10、和tsr-042、amp-224、amp-514、pdr001、度伐利尤单抗(durvalumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)、ck-301、bms 936559、和mpdl3280a。在一些实施方案中，抗-pd-1单克隆抗体为纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、pdr001、mga012、pdr001、ab122、或amp-224。在一些实施方案中，抗-pd-1单克隆抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗-pd1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中，抗-pd1抗体为纳武单抗。
[0462]
在一些实施方案中，对于癌症的治疗，如本文中公开的化合物可以与pd-l1的抑制剂组合使用。与人pd-l1结合的抗体包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、替雷利珠单抗(tislelizumab)、bms-935559、medi4736、faz053、kn035、cs1001、cbt-502、a167、sti-a101、ck-301、bgb-a333、msb-2311、hlx20、kn035、aunp12、ca-170、bms-986189和ly3300054。在一些实施方案中，抗-pd-ll单克隆抗体为bms-935559、medi4736、mpdl3280a、
或msb0010718c。在一些实施方案中，抗-pd-ll单克隆抗体为阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗。
[0463]
ctla-4抑制剂，例如，抗-ctla-4抗体，例如，伊匹单抗(yervoy)、曲美木单抗(tremelimumab)和agen1884；和磷脂酰丝氨酸抑制剂，例如，巴维昔单抗(bavituximab)(pgn401)；对细胞因子(il-10和tgf-b等)的抗体；其它抗癌药剂例如西米普利单抗(cemiplimab)。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为pd-l1和ctla-4的抑制剂，例如，抗-pd-l1/ctla-4双特异性抗体或抗-pd-1/ctla-4双特异性抗体。与pd-l1和ctla-4结合的双特异性抗体包括ak104。
[0464]
在一些实施方案中，本公开的化合物可以与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的结构域中的一者靶向pd-1、pd-l1、ctla-4、gitr、ox40、tim3、lag3、cd137、icos、cd3或tgf(i受体。在一些实施方案中，双特异性抗体与pd-1和pd-l1结合。在一些实施方案中，与pd-1和pd-l1结合的双特异性抗体为mcla-136。在一些实施方案中，双特异性抗体与pd-l1和ctla-4结合。在一些实施方案中，与pd-l1和ctla-4结合的双特异性抗体为ak104。在一些实施方案中，双特异性抗体与pd-l1和cd137结合。在一些实施方案中，与pd-l1和cd 137结合的双特异性抗体为mcla-145。
[0465]
药物组合物和给药方式
[0466]
本文中提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，本文中还提供了如下药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物以及一种或多种选自载体(carrier)、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物(vehicle)。合适的药学上可接受的媒介物可以包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以制药领域公知的方式来制备。参见，例如，remington’s pharmaceutical sciences，mace publishing co.，philadelphia，pa.第17版(1985)；和modern pharmaceutics，marcel dekker,inc.，第3版(g.s.banker&c.t.rhodes编)。
[0467]
药物组合物可以以单剂量或多剂量给药。药物组合物可以通过包括例如直肠途径、口腔途径、鼻内途径和透皮途径的各种方法来给药。在某些实施方案中，药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂给药。
[0468]
一种给药方式为肠胃外给药，例如，通过注射。可以引入本文中所述的药物组合物用于通过注射给药的形式包括例如水性悬浮液或油性悬浮液、或使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳剂、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、和类似的药用媒介物。
[0469]
口服给药可以为本文中所述的化合物的另一给药途径。可以经由例如胶囊或肠溶包衣片剂来给药。在制成包括至少一种本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物的药物组合物时，活性成分通常借助赋形剂来稀释和/或包封在可以为胶囊、囊片、纸或其它容器的形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体物质的形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为如下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊片、扁形胶囊(cachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液剂、和无菌包装的粉末。
[0470]
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿
拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
[0471]
可以将包括至少一种本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物的组合物配制为在通过采用本领域已知的过程给予至受试者之后提供活性成分的快速释放、持续释放或延迟释放。用于口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。在美国专利no.3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出了控释系统的实例。用于本文中公开的方法的另一制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类透皮贴剂来以受控制的量提供本文中所述的化合物的连续或不连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构成和使用是本领域公知的。参见，例如，u.s.专利no.5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以构成为用于药剂的连续递送、脉冲递送或按需递送。
[0472]
为了制备固体组合物例如片剂，可以将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，其包含本文中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物的均质混合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为同样有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。
[0473]
可以将本文中所述的化合物的片剂或丸剂包衣或者以其它方式复配以提供获得延长作用的优点的剂型或者保护免受胃酸条件的影响。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者之上的包膜(envelope)的形式。两种组分可以由肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完好无损地进入十二指肠或延迟释放。多种多样的材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种高分子酸以及高分子酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等物质的混合物。
[0474]
用于吸入或吹入的组合物可以包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂、和散剂。液体或固体组合物可以包含如本文中所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服途径或经鼻呼吸途径给予组合物以产生局部或全身作用。在其它实施方案中，可以通过使用非活性气体将在药学上可接受的溶剂中的组合物雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入或者可以将雾化装置连接至面罩(facemask tent)或间歇正压呼吸机。可以优选口服或经鼻从以适当的方式递送制剂的装置来给予溶液剂、混悬剂或散剂组合物。
[0475]
给药
[0476]
用于任何特定受试者的本技术的化合物的具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、经历治疗的受试者中的药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可以表示为每千克受试者体重的本文中所述的化合物的毫克数(mg/kg)。在约0.1和150mg/kg之间的剂量会是合适的。在一些实施方案中，约0.1和100mg/kg会是合适的。在其它实施方案中，在0.5和60mg/kg之间的剂量会是合适的。当在尺寸相差很大的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童和成年人中使用药物时、或者当将例如犬等非人类受试者中的有效剂量转换为适合于人类受试者的剂量时，根据受试者的体重进行归一化是特别有用的。
[0477]
化合物的合成
[0478]
可以使用本文中公开的方法及其常规修改来制备化合物，考虑到本文中的公开内容和本领域公知的方法，这将是显而易见的。除了本文中的教导以外，还可以使用常规且公知的合成方法。本文中所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述来完成。如果可获得，可以例如从sigma aldrich或其它化学品供应商处商购试剂。
[0479]
本文中所述的化合物的典型实施方案可以使用下述通用反应方案来合成。考虑到本文中的描述，将显而易见的是，可以通过用具有相似结构的其它物质替代起始物料来改变通用方案以产生相应不同的产物。以下是对合成的描述，以提供起始物料可以如何变化以提供相应的产物的多个实例。给定限定了取代基的所需产物，通常可以通过检查来确定必需的起始物料。起始物料通常从商业来源获得或者使用公开的方法合成。对于合成作为本公开中描述的实施方案的化合物，检查要合成的化合物的结构将提供各取代基的特性。给定本文中的实施例，通过简单的检查过程，最终产物的特性将通常使必需起始物料的特性显而易见。通常，本文中所述的化合物在室温和压力下通常是稳定且可分离的。
[0480]
如本文中公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需求以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学记载于例如kocienski，protecting groups，(thieme，2007)；robertson，protecting group chemistry，(牛津大学出版社，2000)；smith等人，march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure，第6版(wiley，2007)；peturssion等人，"protecting groups in carbohydrate chemistry,"j.chem.educ.，1997，74(11)，1297；和wuts等人，protecting groups in organic synthesis，第4版，(wiley，2006)。
[0481]
以下方案提供与制备本发明的化合物相关的一般指导。本领域技术人员将理解，方案中所示的制备可以利用有机化学的一般知识来修改或优化以制备本发明的各种化合物。
[0482]
如本文中公开的式i或任何子式的化合物和某些中间体可以例如使用如方案1-4中示出的过程来制备。以下方案中采用的变量如整个说明书中所定义。
[0483]
方案1.
[0484][0485]
如方案1中所示，式i的化合物可以通过标准方法从羧酸a和苯胺b来合成，从而使用例如hatu等本领域公知的适合于该转化的偶联剂、在例如dmf等有机溶剂中、在例如diea等碱的存在下、在室温或升高的温度下形成酰胺键，其中q为离去基团(包括但不限于br、cl、i和三氟甲磺酸酯等)。
[0486]
方案2.
[0487][0488][0489]
如方案2中所示，可以由从溴代羧酸d(其中q为离去基团，包括cl、br、i或三氟甲磺酸酯)和苯胺b开始的两步法制成式i的化合物，使用例如hatu等本领域公知的适合于该转化的偶联剂、在例如dmf等有机溶剂中、在例如diea等碱的存在下、在室温或升高的温度下将溴代羧酸d和苯胺b通过标准方法偶联在一起以形成酰胺键，从而形成式e的化合物。在第二步骤中，可以通过使用本领域技术人员已知的偶联化学与式f的硼酸或酯化合物偶联，将式e的化合物转化为式i的化合物。完成该类型偶联的典型过程涉及在水和例如二噁烷等与水混溶的溶剂的混合物中在例如磷酸三钾等无机碱的存在下使用含钯配合物作为催化剂。
[0490]
方案3.
[0491][0492]
如方案3中所示，可以通过通常在室温下、在适当的溶剂中用nbs处理来从羧酸f制备式d的化合物(q＝br)。
[0493]
方案4.
[0494][0495]
如方案4中所示，可以通过使式g的化合物与式h的化合物在例如碳酸铯等碱的存在下、在合适的有机溶剂中、通常在室温下反应来制备式j的化合物。可以通过通常在水和例如甲醇或乙醇等醇的溶剂混合物中、在升高的温度下用氯化铵和铁的混合物还原硝基来从式j的化合物制成式b的化合物。
[0496]
方案5.
[0497][0498]
如方案5中所示，还可以通过使式k的化合物与式l的化合物在例如2,6-二甲基吡啶等适当的溶剂中、在催化量的二甲基氨基吡啶的存在下、在升高的温度下反应来合成式j的化合物。可以通过通常在水和例如甲醇或乙醇等醇的溶剂混合物中、在升高的温度下用氯化铵和铁的混合物还原硝基来从式j的化合物制备式b的化合物。
[0499]
实施例
[0500]
包括以下实施例以展示本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中很好地发挥作用的技术，并且因此可以被认为构成其实践的具体模式。然而，本领域技术人员鉴于本公开应当理解，可以在公开的具体实施方案中作出很多改变并且仍然获得相似或类似的结果而不偏离本公开的精神和范围。
[0501]
合成实施例
[0502]
提供以下实施例用于进一步说明的目的并且不旨在限制请求保护的本发明的范围。包括以下实施例以展示本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了在本公开的实践中很好地发挥作用的技术，并且因此可以被认为构成其实践的具体模式。然而，本领域技术人员鉴于本公开应当理解，可以在公开的具体实施方案中作出很多改变并且仍然获得相似或类似的结果而不偏离本公开的精神和范围。
[0503]
通用过程a：4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(6)
[0504][0505]
步骤1：将化合物1(32mmol)和化合物2(5.92g，32mmol)在甲苯(50ml)中的混合物在105℃下搅拌1.5h并且冷却至室温。添加己烷(50ml)并且将悬浮液过滤以得到棕色固体。将该固体与ph2o(50ml)混合并且将所得混合物在220-230℃下搅拌1h、冷却至室温并且倒入et2o(100ml)中。将所得悬浮液过滤，用et2o洗涤并且干燥以得到通常为棕色固体的化合物3(收率：25-85％)。
[0506]
步骤2：将化合物3(4.8mmol)、化合物4(6.8mmol)和cs2co3(6.6g，20mmol)在乙腈(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加etoac(80ml)并且将所得混合物过滤。将滤液蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱来纯化以得到化合物5(20-50％)。
[0507]
步骤3：将化合物5(1.8mmol)、nh4cl(500mg，9.3mmol)和fe(260mg，4.6mmol)在meoh/水(20/5ml)中的混合物回流1h然后冷却至室温。将所得混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以除去meoh。向残余物中添加饱和nahco3水溶液(6ml)并且将所得水性混合物
用etoac萃取。将有机萃取物经无水na2so4干燥并且蒸发以得到通常为棕色固体的化合物6(收率：50-100％)。
[0508]
按照用于合成4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺6的通用过程a制成以下中间体：
[0509][0510]
4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(i-1)：c
16h14
fn3o3的ms：m/z 316(mh )。
[0511]
4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(i-2)：c
16h15
n3o3的ms：m/z298(mh )。
[0512]
3-氟-4-((7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(i-3)：c
15h12
fn3o2的ms：m/z286(mh )。
[0513]
4-((7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(i-4)：c
15h13
n3o2的ms：m/z268(mh )。
[0514]
3-氟-4-((6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(i-5)：c
15h12
fn3o2的ms：m/z286.0(mh )。
[0515]
4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(i-6)：c
14h10
fn3o的ms：m/z 256(mh )。
[0516]
4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯胺(i-8):c
16h13
f2n3o3的ms：m/z 334.0(mh
)。
[0517]
通用过程b：4-(喹啉-4-基氧基)苯胺(10)
[0518][0519]
步骤1：向化合物7(44.7mmol，1eq)和化合物8(62.5mmol，1.4eq)在2,6-二甲基吡啶(50ml)中的混合物中添加dmap(1.10g，9.0mmol，0.2eq)。将混合物在140℃下搅拌36h。将反应冷却至室温，添加meoh(32g)，然后添加k2co3水溶液(4g，在水(62g)中)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。将所得沉淀物过滤并且用水(200ml)洗涤以得到作为黄色固体的化合物9(收率：50-60％)。
[0520]
步骤2：向化合物9(6.1mmol，1eq)在etoh(40ml)和水(8ml)中的混合物中添加fe(1.71g，30.6mmol，5.0eq)和nh4cl(2.62g，49.0mmol，8.0eq)。将混合物在85℃下搅拌3h。将反应过滤，并且将滤液经无水na2so4干燥并浓缩以得到粗制产物。向该粗制产物中添加etoac(150ml)和dcm(150ml)。将所得混合物过滤，并且将滤液浓缩以得到作为黄色固体的化合物10(收率：50-70％)。
[0521]
按照用于合成4-(喹啉-4-基氧基)苯胺10的通用过程b制成以下中间体：
[0522][0523]
3-氟-4-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(i-7)：c
16h13
fn2o2的ms：m/z 285.0(mh )。
[0524]
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(i-9)：c
17h15
fn2o3的ms：m/z 315(mh
)。
[0525]
4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(i-10)：c
17h16
n2o3的ms：m/z 297.2(mh
)。
[0526]
通用过程c：铃木反应
[0527][0528]
将化合物c1(1eq)、硼酸/酯c2(1-5eq)、催化pd/pr3络合物例如但不限于pd(pph3)4(5-10mol％)、pd(dppf)cl2(mol 10-20％)、pd(amphos)2cl2(10-20mol％)/sphos(1eq)和碱(2-5eq)例如但不限于cs2co3、k2co3、na2co3、k3po4、kf在二噁烷/水(1/1至5/1)(1.5-5ml/mmol c1)中的混合物脱气并且用氮气吹扫3次。将所得混合物在80-160℃下、在存在或不存在微波辐射的情况下、在氮气气氛下搅拌直至通过lc-ms和/或tlc监测到起始物料c1被耗尽(0.5-20hr)。然后将反应混合物减压浓缩。向所得残余物中添加水并且将所得混合物用etoac洗涤、然后用dcm洗涤。将水相用2n hcl水溶液酸化至ph 2-5。如果产生悬浮液，则将混合物过滤，将固体用水洗涤并且减压干燥以得到粗制化合物c3。如果没有产生可过滤固体，则将酸性水相用有机溶剂例如但不限于etoac或dcm萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4或mgso4干燥并且浓缩以提供粗制化合物c3。粗制化合物c3通过硅胶色谱纯化或者直接用于后续步骤而不进行进一步纯化(收率：9-97％)。
[0529]
通用过程d：hatu偶联
[0530][0531]
向化合物c3(1eq)在dmf(2-5ml/mmol c3)中的溶液中添加苯胺d1(0.7-1.1eq)、hatu(1.1-2eq)和diea(3-5eq)。搅拌混合物(室温至40℃)直至基于lc-ms和/或tlc化合物c3被耗尽(4-15h)。将反应用水淬灭并且用etoac萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和nacl水溶液洗涤(3-5次)，经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到化合物d2(收率：6-63％)。
[0532]
实施例1：6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(13)
[0533][0534]
步骤1：2,3-二甲氧基-8-(4-硝基苯氧基)-1,5-萘啶(12)：将化合物11(2.10g，10.0mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.50g，10.8mmol)和cs2co3,(6.6g，20.2mmol)在dmf中的混合物在80℃下搅拌2h，用水淬灭并且用etoac萃取(2x)，将合并的萃取物用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥并且蒸发以得到作为灰白色固体的粗制中间产物(2.68g，c8h9brclno2的ms，发现：268(mh ))。将该中间产物(2.68g，10.0mmol)与在meoh(40ml)中的naome(3.0g，55.5mmol)混合并且在70℃下加热过夜。将反应混合物浓缩以除去meoh并且将所得残余物在水和etoac之间分配。将etoac相用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥并且蒸发以得到作为油状物的粗制化合物12(3.0g)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。c9h
12
brno3的ms：m/z 262/264(mh )。
[0535]
步骤2：6-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(13)：化合物12(3.0g，粗品)与在甲苯(60ml)中的二苯基酮亚胺(diphenylmethanimine)(3.6g，20mmol)、pd(oac)2(360mg，1.61mmol)、binap(1.3g，2.08mmol)和nao
t
bu(1.6g，16.7mmol)混合。将所得混合物用氩气脱气并且在85℃下搅拌过夜。将反应混合物在水和etoac之间分配。将有机相分离并且减压蒸发至干。向残余物中添加thf(40ml)和2m hcl水溶液(40ml)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物的ph用nahco3调节至ph 10并且用etoac萃取。将萃取物浓缩并且将所得残余物在硅胶上进行层析(在己烷中的0-90％ etoac)以得到作为棕色油状物的化合物13(1.4g，从化合物11的收率为71％)。c9h
14
n2o3的ms：m/z 199(mh )。
[0536]
可以通过在实施例1中调整用于制成化合物13的过程来制成以下化合物：
[0537][0538]
5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(13-1)：用以下方法替代步骤1：向5-溴吡啶-3-醇(2g，11.5mmol，1eq)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.4g，17mmol，11.5eq)在dmf(20ml)中的混合物中添加cs2co3(4.9g，14.9mmol，1.3eq)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，并且用水(5
×
30ml)洗涤，用饱和nacl水溶液(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为黄色固体的3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(4.2g，粗品)，其用于替代步骤2中的化合物12。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.55(d,1h),7.47(d,1h),6.50(t,1h),5.30(s,2h),4.06-4.00(m,2h),3.65-3.59(m,2h),3.33-3.23(m,3h)。
[0539]
5-(苄氧基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(13-2)：用4-甲氧基苄基氯替代1-溴-2-甲氧基乙烷。c
13h14
n2o2的ms：m/z 231.0(mh )。
[0540]
实施例2：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(17)
[0541][0542]
3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺(17)：按照用于合成4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺6的通用过程a中概述的三个步骤从化合物13制成化合物17。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.47(d,1h),7.64(s,1h),7.05(t,1h),6.61
–
6.50(m,2h),6.46(dd,1h),5.47(s,2h),4.31(t,2h),4.04(s,3h),3.76(t,2h),3.34(s,3h)；c
18h18
fn3o4的ms：m/z 360.2(mh )。
[0543]
可以通过在实施例2中调整用于制成化合物17的过程来制成以下化合物：
[0544][0545]
实施例3：4-((6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(24)
[0546]
[0547]
步骤1：(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(19)：在氮气下，将化合物18(2.5g，11mmol)添加至配备有磁力搅拌棒的经烘箱干燥的圆底烧瓶中。在氮气下将无水乙醚(50ml)添加至烧瓶中，然后添加tmeda(5.0ml，3.0eq)。将均质混合物冷却至-78℃并且在氮气下搅拌15min。将正丁基锂(10ml，在己烷中为2.5m)滴加至混合物中。在完成添加之后，将混合物升温至-20℃并且在该温度下搅拌2h。2h后，将混合物冷却至-78℃，将weinreb酰胺添加至混合物中，此后使混合物升温至-20℃并且在氮气下搅拌2h。将混合物在低温下用水淬灭。使用etoac来萃取水层。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将残余物吸附至硅胶上并且通过快速色谱(etoac:己烷)纯化以得到作为灰白色固体的化合物19(745mg，收率：25％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.61(bs,1h),9.20(s,1h),7.10(s,1h),3.97(s,3h),2.64(s,3h),1.54(s,9h)。
[0548]
步骤2：(e)-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20)：将化合物19(745mg，2.79mmol)溶解于甲苯中并且将dmfdea(1.46ml，2.0eq)添加至所得溶液中。将反应混合物在80℃下加热。反应完成后，将溶液减压浓缩以除去甲苯。将etoac添加至残余物中，并且将混合物在减压下吸附至硅胶上并且通过快速色谱(etoac:己烷)纯化以得到作为橙色固体的化合物20(800mg，收率：89％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.50(bs,1h),9.03(s,1h),7.79(d,1h),6.95(s,1h),5.56(d,1h),3.97(s,3h),3.21(s,3h),2.96(s,3h),1.51(s,9h)；c
16h23
n3o4的ms：m/z 322(mh )。
[0549]
步骤3：6-甲氧基-1,7-萘啶-4-醇(21)：将化合物20(800mg，2.49mmol)溶解于dcm(12.45ml，0.2m)中并且滴加三氟乙酸(3.81ml，20eq)。将所得混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩以除去三氟乙酸。将残余固体悬浮于etoac中，并且滴加少量的饱和nahco3水溶液直至固体溶解至有机层中。将各相分离并且将固体nacl添加至水层中。将所得混合物用dcm萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到粗制化合物21(435mg，收率：99.2％)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.76(s,1h),7.97(d,1h),7.24(s,1h),6.02(d,1h),3.91(s,3h)；c9h8n2o2的ms：m/z 177(mh )。
[0550]
步骤4：4-氯-6-甲氧基-1,7-萘啶(22)：将化合物21(435mg，2.47mmol)悬浮于pocl3(6.5ml)中并且将混合物在80℃下加热2h。反应完成后，通过减压浓缩除去大部分过量的pocl3。将etoac添加至残余物中，并且将所得混合物在冰浴中冷却。滴加饱和nahco3水溶液直至所有残余pocl3被耗尽。将有机相与水相分离并且减压浓缩。将dcm添加至所得残余物中。将所得溶液经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为灰白色固体的化合物22(353mg，收率：73％)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.24(s,1h),8.79(d,1h),7.92(d,1h),7.28(s,1h),4.03(s,3h)；c9h7cln2o的ms：m/z 195(mh )。
[0551]
步骤5：3-氟-4-((6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基)苯胺(23)：将化合物22(353mg，1.81mmol)溶解于在20ml微波管中的无水dmf(9ml，0.2m)中。将cs2co3(1.77g，3.0eq)添加至混合物中，然后添加化合物23(461mg，2.0eq)。将混合物用氮气脱气5min，然后密封并且在85℃下、在微波辐射下加热15min。反应完成后，将混合物用dcm稀释并且过滤。将滤液用水洗涤并且减压浓缩。将所得残余物再次用dcm稀释并且再次用水洗涤。将各相分离，并且将有机相经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物吸附至硅胶上并且通过快速柱色谱纯化以得到作为浅棕色固体的化合物24(402mg，收率：77.7％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ
9.15(s,1h),8.62(d,1h),7.39(s,1h),7.10(t,1h),6.66(d,1h),6.56(d,1h),6.48(d,1h),5.54(s,2h),4.01(s,3h)；c
15h12
fn3o2的ms：m/z 286(mh )。
[0552]
使用与实施例3中用于制成化合物24相同的5步合成来制成以下化合物：
[0553][0554]
4-((6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(24a)：用(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯替代化合物18。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.29(s,1h),8.85(d,1h),8.25(s,1h),7.13(t,1h),6.85(d,1h),6.57(d,1h),6.48(d,1h),5.71(s,2h)；c
14
h9clfn3o的ms：m/z 290(mh )。
[0555]
实施例4：3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(27)
[0556][0557]
在-70℃下、在氮气下，将化合物25(1g，6.64mmol，0.83ml，1eq)在dcm(5ml)中的溶液滴加至化合物26(745mg，6.64mmol，1eq)和et3n(0.92ml，6.64mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中。一旦完成化合物25溶液的添加，使所得反应混合物升温至15℃持续12h。将反应混合物在真空下浓缩，并且将所得残余物溶解于etoac(30ml)中，依次用水(2
×
15ml)和饱和nacl水溶液(2
×
15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩以得到作为黄色固体的化合物27(1.0g，收率：66.6％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.64(br s,1h),8.22(br dd,1h),8.15(d,1h),7.40-7.50(m,1h),4.27(q,2h),3.50(s,2h),1.35-1.30(m,3h)。
[0558]
以与实施例4中的化合物27类似的方式制成以下化合物：
[0559][0560]
3-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(27-2)：用3-氟吡啶-4-胺替代化合物26。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.99(s,1h),8.51
–
8.40(m,1h),8.41
–
8.29(m,2h),4.31(q,2h),3.56(s,2h),1.35(t,3h)；c
10h11
fn2o3的ms：m/z 227.0(mh )。
[0561]
3-氧代-3-(吡啶-4-基氨基)丙酸乙酯(27-3)：用吡啶-4-胺替代化合物26。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.57(s,1h),8.44(d,2h),7.54(d,2h),4.13(q,2h),3.51(s,2h),1.20(t,3h)；c
10h12
n2o3的ms：m/z 209.0(mh )。
[0562]
3-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)丙酸乙酯(27-4)：用吡啶-3-胺替代化合物26。1h nmr
(400mhz，dmso-d6)δ10.40(s,1h),8.71(d,1h),8.29(dd,1h),8.05
–
7.96(m,1h),7.36(dd,1h),4.13(q,2h),3.49(s,2h),1.21(t,3h)；c
10h12
n2o3的ms：m/z 209.0(mh )。
[0563]
3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(27-5)：用2-氟吡啶-4-胺替代化合物26。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(s,1h),8.13(d,1h),7.41(d,1h),7.32
–
7.21(m,1h),4.36
–
4.24(m,2h),3.53(s,2h),1.36(t,3h)。
[0564]
3-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(27-6)：用5-氟-6-甲基吡啶-2-胺替代化合物26并且用3-氯-3-氧代丙酸甲酯替代化合物25。c
10h11
fn2o3的ms：m/z 227(mh )。3-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(27-7)：用2-甲基吡啶-4-胺替代化合物26并且用3-氯-3-氧代丙酸甲酯替代化合物25。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.58(s,1h),8.31(d,1h),7.44(d,1h),7.35(dd,1h),3.65(s,3h),3.53(s,2h),2.41(s,3h)；c
10h12
n2o3的ms：m/z 208.9(mh )。
[0565]
3-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(27-8)：用2-甲氧基吡啶-4-胺替代化合物26并且用3-氯-3-氧代丙酸甲酯替代化合物25。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.45(br s,1h),8.08(d,1h),7.11(d,1h),7.03(dd,1h),3.94(s,3h),3.82(s,3h),3.51(s,2h)；c
10h12
n2o4的ms：m/z 224.9(mh )。
[0566]
3-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(27-9)：用2-氟吡啶-4-胺替代化合物26并且用3-氯-3-氧代丙酸甲酯替代化合物25。c9h9fn2o3的ms：m/z 212.9(mh )。
[0567]
3-氧代-3-(哒嗪-3-基氨基)丙酸甲酯(27-10)：用哒嗪-3-胺替代化合物26并且用3-氯-3-氧代丙酸甲酯替代化合物25。c8h9n3o3的ms：m/z 195.9(mh )。
[0568]
3-(呋喃-2-基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(27-11)：用呋喃-2-胺替代化合物26。c9h
11
no4的ms：m/z 198(mh )。
[0569]
3-(呋喃-3-基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(27-12)：用呋喃-3-胺替代化合物26。c9h
11
no4的ms：m/z 198(mh )。
[0570]
3-氧代-3-(噻吩-3-基氨基)丙酸乙酯(27-13)：用噻吩-3-胺替代化合物26。c9h
11
no3s的ms：m/z 214(mh )。
[0571]
实施例5：3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(29)
[0572][0573]
用化合物28替代化合物26，使用与实施例4中的化合物27的合成类似的方法来合成化合物29。1h nmr(cdcl3)δ:9.49(s,1h),8.10(d,1h),7.30(dd,1h),4.22(q,2h),3.53(s,2h),2.28(s,3h),1.28(t,3h)。c
11h13
fn2o3的ms：m/z 241(mh )。
[0574]
实施例6：3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯5'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(31)
[0575][0576]
在室温下向含有2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷-1-醇(6ml)的烧瓶中添加nah(在油中为60％，380mg，9.94mmol)。将混合物在室温下搅拌10min直至所有nah溶解。向该混合物中添加化合物26(1.41g，6.63mmol)和化合物30(995mg，9.95mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。在将混合物冷却至室温之后，添加1n hcl直至ph 3。将混合物过滤并且将固体在真空下干燥以得到化合物31(600mg，36％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.87(s,1h),8.72(d,1h),8.43(d,1h),8.10(td,1h),7.80(dd,1h),6.79(d,1h),2.08(s,3h)；c
12
h9fn2o3的ms：m/z 249(mh )。
[0577]
以与实施例6中的化合物31类似的方式制成以下化合物：
[0578][0579]
3'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(31-2)：用化合物27-2替代化合物27。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ13.34(s,1h),8.82(s,1h),8.72(d,1h),8.55(dd,1h),7.35(t,1h),6.61(d,1h),2.21(s,3h)；c
12
h9fn2o3的ms：m/z 249.0(mh )。
[0580]
6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(31-3)：用化合物27-3替代化合物27。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.92(s,1h),8.85(d,2h),8.43(d,1h),7.59(d,2h),6.82(d,1h),2.11(s,3h)；c
12h10
n2o3的ms：m/z 231.0(mh )。
[0581]
6-甲基-2-氧代-2h-[1,3'-联吡啶]-3-羧酸(31-4)：用化合物27-4替代化合物27。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ14.00(s,1h),8.75(d,1h),8.74
–
8.63(m,1h),8.43(dd,1h),8.02
–
7.92(m,1h),7.67(dd,1h),6.83(d,1h),2.11(s,3h)；c
12h10
n2o3的ms：m/z 231.0(mh )。
[0582]
5'-氟-6,6'-二甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(31-6)：用化合物27-6替代化合物27。c
13h11
fn2o3的ms：m/z 263(mh )。
[0583]
2',6-二甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(31-7)：用化合物27-7替代化合物27。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.97(br s,1h),8.69(d,1h),8.42(d,1h),7.42(s,1h),7.37(br d,1h),6.81(d,1h),2.56(s,3h),2.11(s,3h)；c
13h12
n2o3的ms：m/z 245(mh )。
[0584]
2'-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(31-8)：用化合物27-8替代化合物27。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ8.41(s,1h),8.39(d,1h),7.13(dd,1h),7.07(d,1h),6.80(d,1h),3.93(s,3h),2.13(s,3h)；c
13h12
n2o4的ms：m/z 260.9(mh )。
[0585]
6-甲基-2-氧代-1-(哒嗪-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(31-10)：用化合物27-10替代化合物27。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ9.45-9.49(m,1h),8.47(d,1h),8.08-8.12(m,2h),6.83(d,1h),2.08(s,3h)；c
11
h9n3o3的ms：m/z 231.9(mh )。
[0586]
实施例6a：5'-乙氧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(31a)
[0587][0588]
5'-乙氧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(31a)：向化合物27(4.4mmol，1eq)和化合物30(6.6mmol，1.5eq)在etoh(15ml)中的混合物中添加naoet(210mg，3.0mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌10h。将反应冷却至室温、浓缩并且用dcm萃取。将有机相用1n hcl水溶液洗涤并且浓缩。向所得残余物中添加饱和nahco3水溶液。将所得混合物搅拌并且过滤以得到粗制化合物31a(520mg，收率：43％)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。c
14h14
n2o4的ms：m/z 275(mh )。
[0589]
实施例6b：5-乙酰基-1-(呋喃-3-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(6b-3)
[0590][0591]
步骤1：5-乙酰基-1-(呋喃-3-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(6b-2)：将化合物27-12(590mg，3.0mmol)、化合物6b-1(0.47ml，3.0mmol)、三乙胺(1.30ml，9.0mmol)和etoh(10ml)的混合物在室温下搅拌。6天后，将所得混合物在真空下浓缩，溶解于etoac(10ml)中，并且用饱和nahco3水溶液(6ml)洗涤。将水层用etoac(2
×
5ml)萃取，并且将合并的有机层经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩以得到化合物6b-2，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。c
15h15
no5的ms：m/z 290(mh )。
[0592]
步骤2：5-乙酰基-1-(呋喃-3-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(6b-3)：将来自先前的步骤的粗制化合物6b-2(～3.0mmol，1eq)、lioh一水合物(190mg，4.5mmol)、meoh(6ml)和水(2ml)的混合物在室温下搅拌1h。在将反应混合物在真空中浓缩之后，添加水(1ml)并且将所得溶液用etoac(2
×
3ml)洗涤。将水层用1n hcl酸化并且用etoac(2
×
3ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并且通过制备型hplc来纯化以得到作为米色固体的化合物6b-3(22mg)。c
13h11
no5的ms：m/z 262(mh )。
[0593]
使用与实施例6b中用于制成化合物6b-3相同的2步合成来制成以下化合物：
[0594][0595]
5-乙酰基-1-(呋喃-2-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(6b-4)：用化合物27-11替代化合物27-12。c
13h11
no5的ms：m/z 262(mh )。
[0596]
5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(6b-5)：用化合物27-13替代化合物27-12。c
13h11
no4s的ms：m/z 278(mh )。
[0597]
实施例7：5'-氟-3',6-二甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(32)
[0598][0599]
用化合物29替代化合物26，使用与实施例6中的化合物31的合成类似的方法来合成化合物32。1h nmr(dmso-d6)δ:13.76(s,1h),8.56(d,1h),8.47(d,1h),8.04(dd,1h),6.83(d,1h),2.11(s,3h),2.05(s,3h)。c
13h11
fn2o3的ms：m/z 263(mh )。
[0600]
实施例8：5'-氟-4-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(35)
[0601][0602]
步骤1：2-((5-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(33)：将圆底烧瓶中的化合物27(500mg，2.21mmol，1eq)在thf(6ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。通过注射器(在thf中的1m溶液，2.4ml，2.43mmol)经30min向冷却的溶液中滴加ticl4(461.19mg，2.43mmol，1.1eq)。将所得混合物在0℃下冷却搅拌30min，此后添加丙酮(0.33ml，4.42mmol，2eq)。在滴加无水吡啶(0.71ml，8.84mmol，4eq)之前，将反应混合物在0℃下搅拌30min。使反应逐渐升温至25℃持续24h，然后倒入冰水中并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和nacl水溶液洗涤，经无水mgso4干燥并且浓缩至干。将粗制残余物通过硅胶色谱(石油醚/etoac＝5/1)纯化以得到作为无色油状物的化合物33(110mg，收率16.82％，纯度90％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.51(br s,1h),8.31(br dd,1h),8.14(d,1h),7.52-7.42(m,1h),4.25(q,2h),2.19(s,3h),2.06(s,3h),1.29(t,3h)。
[0603]
步骤2：5'-氟-4-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸乙酯(34)：将化合物33(80mg，0.3mmol，1eq)在dmf-dma(3ml)中的溶液在80℃下加热12h。将混合物在真空下浓缩以得到作为黄色固体的粗制化合物34(80mg)，在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0604]
步骤3：5'-氟-4-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(35)：向化合物34(80mg，0.29mmol，1eq)在meoh(5ml)中的溶液中添加在h2o(1ml)中的lioh一水合物(61mg，1.45mmol，5eq)。将混合物在40℃下搅拌2h，然后在45℃下搅拌12h。将水(20ml)添加至反应混合物中，然后用etoac(25ml)洗涤。将水层用2n hcl酸化至ph 5并且用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩以得到作为黄色固体的粗制化合物35(40mg)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.46(d,1h),7.97(d,1h),7.92(dd,1h),7.70-7.60(m,1h),6.55(d,1h),2.85(s,3h)。
[0605]
实施例9：5-溴-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(36)
[0606][0607]
在氮气下，向化合物31(660mg，2.66mmol，1eq)在dmf(7ml)中的混合物中添加nbs(568mg，3.19mmol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩，添加水(30ml)并且将混合物用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩以得到作为黄色固体的粗制化合物36(940mg)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ13.44(s,1h),8.71(s,1h),8.57(d,1h),7.74(m,1h),7.41(dd,1h),2.28(s,3h)；c
12
h8brfn2o3的ms：m/z 328.9(mh )。
[0608]
实施例10：5'-氟-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(40)
[0609][0610]
步骤1：5'-氟-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸甲酯(39)：向化合物37(1g，6.53mmol，1eq)、cui(125mg，0.66mmol，0.1eq)和k2co3(903mg，6.53mmol，1eq)在dmf(10ml)中的混合物中添加化合物38(2.30g，13.07mmol，2eq)并且将所得混合物在氮气下、在150℃下搅拌6h。所得化合物39在dmf中的灰色悬浮液用于下一步骤而不进行分离。c
12
h9fn2o3的ms：m/z 248.9(mh )。
[0611]
步骤2：5'-氟-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(40)：向来自先前的步骤的化合物39在dmf中的悬浮液(6.53mmol)中添加thf(7.5ml)、meoh(15ml)和水(1.5ml)，然后添加lioh一水合物(548mg，13.06mmol，2eq)。将混合物在15℃下搅拌1h。然后将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物用水(10ml)稀释并且用etoac(2
×
10ml)洗涤。将水相用hcl溶液(2m)酸化至ph～5。将所得固体过滤并且减压干燥以得到作为黄色固体的化合物40(620mg，收率：41％)，其用于后续步骤而不进行进一步纯化。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.92(br s,1h),8.69(br s,1h),8.50(br d,1h),8.32(br d,1h),8.06(br s,1h),7.94(br s,1h),6.82(br s,1h)；c
11
h7fn2o3的ms：m/z 234.9(mh )。
[0612]
实施例11：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(41)
[0613][0614]
使用与通用过程d类似的方法，向化合物35(40mg，0.16mmol，1eq)在dmf(3ml)中的溶液中添加中间体i-1(45.73mg，0.145mmol，0.9eq)、hatu(73.53mg，0.19mmol，1.2eq)和diea(0.084ml，0.48mmol，3eq)。将混合物在40℃下加热3h。添加水(20ml)并且将所得混合
物用dcm(3
×
25ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩。将所得粗制产物通过硅胶色谱(dcm/meoh＝10/1)来纯化以得到作为黄色固体的化合物41(35.7mg，收率：38.58％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.84(s,1h),8.52(d,1h),8.47(d,1h),7.92(d,1h),7.86(dd,1h),7.83(d,1h),7.66(dd,1h),7.52(s,1h),7.33(br d,1h),7.18(t,1h),6.74(d,1h),6.45(d,1h),4.13(s,3h),4.03(s,3h),2.85(s,3h)；c
28h21
f2n5o5的ms：m/z 568[m na]
。
[0615]
按照与用于从化合物35和中间体i-1合成实施例11中的化合物41类似的方法制成以下化合物。反应的温度可以在室温至40℃之间变化。反应时间可以在2-4h之间变化。etoac可以替代dcm作为萃取溶剂。
[0616]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(42)：用化合物40替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.91(br s,1h),8.69(br s,1h),8.57(br d,2h),8.24(br s,1h),8.10-7.92(m,3h),7.65(br s,1h),7.46(br d,1h),7.34(br d,1h),6.88-6.74(m,2h),3.95(br d,6h)；c
27h19
f2n5o5的ms：m/z 532.1(mh )。
[0617]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(43)：用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.73(d,1h),8.54(t,2h),8.11(td,1h),8.00(dd,1h),7.80(dd,1h),7.65(s,1h),7.45(d,1h),7.31(t,1h),6.83(d,1h),6.73(d,1h),3.96(s,3h),3.93(s,3h),2.07(d,3h)；c
28h21
f2n5o5的ms：m/z 546.2(mh )。
[0618]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(44)：用中间体i-2替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.68(s,1h),8.66(d,1h),8.46(dd,2h),8.04(td,1h),7.76
–
7.67(m,3h),7.57(s,1h),7.15
–
7.06(m,2h),6.74(d,1h),6.65(d,1h),3.89(s,3h),3.85(s,3h),1.99(s,3h)；c
28h22
fn5o5的ms：m/z 528.2(mh )。
[0619]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(45)：用中间体i-3替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.90(s,1h),8.77
–
8.73(m,2h),8.71(d,1h),8.54(d,1h),8.11(td,1h),8.05(dd,1h),7.84
–
7.75(m,2h),7.55
–
7.47(m,1h),7.40(t,1h),6.78
–
6.70(m,2h),4.00(s,3h),2.07(s,3h)；c
27h19
f2n5o4的ms：m/z 516.2(mh )。
[0620]
1-(5-氟吡啶-2-基)-n-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(46)：用中间体i-4替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.78(s,1h),8.76
–
8.71(m,2h),8.70(d,1h),8.54(d,1h),8.11(td,1h),7.86
–
7.76(m,4h),7.28
–
7.20(m,2h),6.77
–
6.69(m,2h),4.00(s,3h),2.07(s,3h)；c
27h20
fn5o4的ms：m/z 498.2(mh )。
[0621]
n-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(47)：用中间体i-5替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.87(s,1h),8.73(d,1h),8.62(d,1h),8.53(d,1h),8.29(d,1h),8.11(td,1h),8.02(dd,1h),7.80(dd,1h),7.51
–
7.43(m,1h),7.33(dd,2h),6.97(d,1h),6.76
–
6.70(m,1h),3.92(s,3h),2.07(s,3h)；c
27h19
f2n5o4的ms：m/z 516.2(mh )。
[0622]
n-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(48)：用中间体i-6替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.91(s,1h),9.02(dd,1h),8.79(d,1h),8.74(d,1h),8.55(d,1h),8.45(dd,1h),8.12(td,1h),8.06(dd,1h),7.87(dd,1h),7.81(dd,1h),7.56
–
7.49(m,1h),7.43(t,1h),6.91(dd,1h),6.74(d,1h),2.07(s,3h)；c
26h17
f2n5o3的ms：m/z 486.2(mh )。
[0623]
n-[3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(49)：用中间体i-7替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.92(s,1h),8.74(d,1h),8.54(d,2h),8.17
–
8.02(m,2h),7.96(d,1h),7.81(dd,1h),7.59(d,1h),7.54(dd,1h),7.51
–
7.41(m,2h),6.74(d,1h),6.61(d,1h),3.94(s,3h),2.08(s,3h).)；c
28h20
f2n4o4的ms：m/z 515.2(mh )。
[0624]
n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(50)：用化合物17替代中间体i-1，并且用化合物31替代化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.80(s,1h),8.66(d,1h),8.49
–
8.39(m,2h),8.04(td,1h),7.94(dd,1h),7.73(dd,1h),7.60(s,1h),7.38(d,1h),7.24(t,1h),6.75(d,1h),6.66(d,1h),4.24(t,2h),3.87(s,3h),3.68(t,2h),3.27(s,3h),2.00(s,3h)；c
30h25
f2n5o6的ms：m/z 590.2(mh )。
[0625]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(51)：用化合物32替代化合物35。1h nmr(cdcl3)δ:11.81(s,1h),8.68(d,1h),8.52(d,1h),8.42(d,1h),7.94(dd,1h),7.57(dd,1h),7.53(s,1h),7.33(ddd,1h),7.16(t,1h),6.75(dd,1h),6.54(d,1h),4.11(s,3h),4.03(s,3h),2.22(s,3h),2.07(s,3h)。c
29h23
f2n5o5的ms：m/z560(mh )。
[0626]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(52)：用化合物32替代化合物35并且用中间体i-3替代中间体i-1。1h nmr(cdcl3)δ:11.86(s,1h),8.78(d,1h),8.68(d,1h),8.66(d,1h),8.42(d,1h),7.97(dd,1h),7.67(d,1h),7.57(dd,1h),7.38(ddd,1h),7.25(t,1h),6.63(dd,1h),6.54(d,1h),4.01(s,3h),2.21(s,3h),2.07(s,3h)。c
28h21
f2n5o4的ms：m/z 530[mh]
。
[0627]
n-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(53)：用化合物32替代化合物35并且用中间体i-5替代中间体i-1。1h nmr(氯仿-d)δ:11.82(s,1h),8.67(d,1h),8.57(d,1h),8.42(d,1h),8.20(d,1h),7.94(dd,1h),7.56(dd,1h),7.34(ddd,1h),7.21
–
7.11(m,2h),6.84(dd,1h),6.54(d,1h),4.02(s,3h),2.21(s,3h),2.06(s,3h)。c
28h21
f2n5o4的ms：m/z 530[mh]
。
[0628]
n-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(54)：用化合物31替代化合物35并且用化合物24替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.86(s,1h),9.11(s,1h),8.67(d,1h),8.58(d,1h),8.47(d,1h),8.14
–
7.91(m,2h),7.74(dd,1h),7.58
–
7.30(m,3h),6.68(t,2h),3.95(s,3h),2.01(s,3h)；c
27h19
f2n5o4的ms：m/z 516.0(mh )。
[0629]
n-[4-[(6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(54a)：用化合物31替代化合物35并且用化合物24a替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.87(s,1h),9.25(s,1h),8.80(d,1h),8.67(d,1h),8.48(d,1h),
d,6h),2.28(br s,3h)；c
29h20
f2n6o5的ms：m/z 571.2(mh )。
[0636]
实施例14：5-乙酰基-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(59):
[0637][0638]
步骤1：n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(1-乙氧基乙烯基)-5'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-甲酰胺(58)：向化合物55(220mg，0.35mmol，1eq)在二噁烷(4ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(26mg，0.035mmol，0.1eq)、cui(13mg，0.070mmol，0.2eq)和化合物57(445mg，1.23mmol，0.42ml，3.5eq)。在氮气下，使反应混合物在100℃下搅拌12h。添加饱和kf水溶液(20ml)并且将混合物在25℃下搅拌1h。添加氢氧化铵(1ml)并且将所得混合物用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(12g硅胶快速柱，洗脱液为0～5％meoh/dcm梯度@30ml/min)来纯化以得到作为黄色固体的化合物58(200mg，收率：49.42％)。c
32h27
f2n5o6的ms：m/z 616.2(mh )。
[0639]
步骤2：5-乙酰基-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(59)：将在hcl(2m，0.081ml，1eq)中的化合物58(100mg，0.16mmol，1eq)在25℃下搅拌2h。将反应混合物用dcm(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩。将所得残余物通过制备型tlc(sio2，dcm:meoh＝20:1，rf＝0.2)来纯化，然后通过制备型hplc(柱：boston green ods 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.075％ tfa)-acn]；b％：25％-55％，8min)来进行进一步纯化以得到作为白色固体的化合物59(38.3mg，收率：41％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.46(s,1h),9.13(s,1h),8.61(d,1h),8.53(d,1h),7.91(m,1h),7.76(m,1h),7.52(s,1h),7.39(dd,1h),7.31(m,1h),7.16(br t,1h),6.76(d,1h),4.10(s,3h),4.03(s,3h),2.68(s,3h),2.43(s,3h)；c
30h23
f2n5o6的ms：m/z 588.1(mh )。
[0640]
实施例15a:5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(15a-3)
[0641][0642]
步骤1：3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(15a-1)：将3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(15.6g，101mmol)、3-氧代丁酸甲酯(10.8ml，101mmol)和无水k2co3(28.0g，203mmol)在甲苯(200ml)中的混合物用dean-stark分水器回流过夜。将反应混合物冷却并
且用etoac(150ml)稀释、过滤，并且将滤液减压浓缩以得到粗制化合物15a-1(21g)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。
[0643]
步骤2：2-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯(15a-2)：向粗制化合物15a-1(21g，95mmol)在200ml甲苯中的溶液中添加氢化钠(6.0g，在油中的60％分散液，150mmol)，并且将所得黄色悬浮液回流过夜。将混合物浓缩以除去溶剂，并且将残余物用水(100ml)小心地处理，用6m hcl酸化至ph 2，然后用et2o(3x)洗涤。将水相用nahco3碱化并且用etoac(5
×
)萃取。将合并的etoac萃取物经无水na2so4干燥并且浓缩以得到化合物15a-2(7.6g，收率：46％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。c8h
11
no3的ms：m/z 170(mh )。
[0644]
步骤3：2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(15a-3)：将化合物15a-2(3.6g，21mmol)和四乙酸铅(20g，58mmol)在30ml乙酸中的混合物在100℃下搅拌过夜并且减压浓缩以除去乙酸。将所得残余物通过硅胶色谱(在dcm中的5-15％ meoh)来纯化以得到作为红色油状物的化合物15a-3(2.0g，56％)。c8h9no3的ms：m/z 168(mh )。
[0645]
实施例15：5-溴-4-羟基-2-甲基烟酸乙酯(61)
[0646][0647]
可以使用与实施例15a中用于制成化合物15a-3相同的方法来制成化合物60。在室温下，向化合物60(13.7g，80.7mmol)在乙腈(250ml)中的溶液中经10min的时间分批添加nbs(14.4g，80.7mmol)。使反应进行1小时，并且使产物从反应混合物中沉淀出来。通过真空过滤收集沉淀物以得到作为白色固体的化合物61(10.9g，收率：52％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.14(s,1h),4.37(q,2h),2.52(s,3h),1.38(t,3h)；c9h
10
brno3的ms：m/z 260.0(mh )。
[0648]
以与化合物61类似的方式使用nbs作为溴化剂在适当的溶剂中制成以下化合物。如果所需产物没有从反应混合物中沉淀出来，则添加水以辅助沉淀。如果没有产生可过滤的固体，则将反应混合物用dcm稀释、用水洗涤、用饱和nacl水溶液洗涤、经无水na2so4干燥并且浓缩以得到所需产物：
[0649][0650]
5-溴-4-羟基-6-甲基烟酸(61-2)：用4-羟基-6-甲基烟酸替代化合物60。c7h6brno3的ms：m/z 232/234(mh )。
[0651]
5-溴-4-羟基-2,6-二甲基烟酸(61-3)：用4-羟基-2,6-二甲基烟酸替代化合物60。c8h8brno3的ms：m/z 246(mh )。
[0652]
5-溴-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基烟酸(61-4)：c9h
10
brno4的ms：m/z 276(mh )。参见合成4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基烟酸(化合物132)的实施例26。
[0653]
5-溴-4-羟基-2-甲基烟酸(61-5)：c7h6brno3的ms：m/z 232.0(mh )。除了4-羟基-2-甲基烟酸的直接溴化以外，还可以通过在65℃下加热的情况下使用标准lioh水合物酯水解条件在meoh和水中将化合物61酯水解来制成化合物61-5。
[0654]
实施例16：5-氟-4'-羟基-6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(63)
[0655][0656]
化合物62是商购可得的或者可以通过实施例21的步骤1中示出的方法来制成。向化合物61(100mg，0.76mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加化合物62(356mg，0.92mmol)和pd(pph3)4(22mg，0.09mmol)。使溶液达到90℃并且使反应进行过夜。然后将溶液通过硅藻土过滤并且将滤饼用dcm(25ml)洗涤。然后将所得滤液转移至分液漏斗中并且用10％naoh水溶液(25ml)分配。将各相分离并且将有机相在真空下浓缩。将所得残余物溶解在meoh(5ml)和水(1ml)中，并且一次性添加lioh一水合物(200mg，4.87mmol)。将所得溶液加热至60℃持续16h。将反应冷却至室温并且用6m hcl水溶液酸化至ph 4。将所得混合物浓缩至接近干燥，并且通过真空过滤收集沉淀物以得到作为白色固体的化合物63(40mg，收率：21％)。1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.86(s,1h),8.75(dd,1h),8.56(dd,1h),8.12(td,1h),2.86(s,3h)；c
12
h9fn2o3的ms：m/z 249.0(mh )。
[0657]
实施例17：4'-羟基-6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(65)
[0658][0659]
用化合物64替代化合物62，使用与实施例16中的化合物63的合成类似的方法来合成化合物65。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.28(s,1h),8.67(d,1h),8.61(s,1h),8.40(d,1h),7.88(td,1h),7.39(dd,1h),2.79(s,3h)；c
12h10
n2o3的ms：m/z 231.0(mh )。
[0660]
实施例18：5-溴-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(66)
[0661][0662]
在0℃下，经5min的时间向化合物61(1.0g，3.84mmol)和碳酸钾(636mg，4.61mmol)在dmf(15ml)中的溶液中滴加mei(0.26ml，4.22mmol)。使反应经1h升温至室温。然后将溶液在水(40ml)和在dcm(40ml)中的10％ meoh之间分配。收集有机物，经无水na2so4干燥，并且减压浓缩以得到黄色油状物，将其用etoac研磨以得到作为黄色固体的化合物66(260mg，收率：24％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.71(s,1h),4.48
–
4.20(m,2h),3.58(d,3h),2.44
–
2.19(m,3h),1.48
–
1.23(m,3h)；c
10h12
brno3的ms：m/z 274.0(mh )。
[0663]
实施例19：5-氟-1',6'-二甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(67)
[0664][0665]
用化合物66替代化合物61，使用与实施例16中的化合物63的合成类似的方法来合成化合物67。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.65(dd,1h),8.61(s,1h),8.48(d,1h),7.55
–
7.46(m,1h),3.94(s,3h),3.08(s,3h)；c
13h11
fn2o3的ms：m/z 263.0(mh )。
[0666]
实施例20：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(68)：
[0667][0668]
与实施例11中从化合物35和中间体i-1合成化合物41类似地，通过通用过程d来制成化合物68和以下化合物。反应的温度可以在室温至40℃之间变化。反应时间可以在2-4h之间变化。etoac可以替代dcm作为萃取溶剂。
[0669]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(68)：用化合物63替代实施例11中的化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.34(s,2h),8.63
–
8.51(m,2h),8.47(d,1h),8.36(s,1h),7.94(dd,1h),7.71(td,1h),7.59(s,1h),7.42
–
7.33(m,1h),7.27(t,1h),6.74(d,1h),3.91(s,6h),2.53(s,3h)；c
28h21
f2n5o5的ms：m/z546.2(mh )。
[0670]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-吡啶-2-基吡啶-3-甲酰胺(69)：用化合物65替代实施例11中的化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.77(s,1h),8.58
–
8.38(m,4h),7.95(dd,1h),7.75(t,1h),7.59(s,1h),7.37(d,1h),7.32
–
7.19(m,2h),6.73(d,1h),3.91(s,6h),2.55(s,3h)；c
28h22
fn5o5的ms：m/z 528.2(mh )。
[0671]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2-甲基-5-吡啶-2-基吡啶-3-甲酰胺(70)：用化合物65替代实施例11中的化合物35并且用中间体i-3替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.39(s,2h),8.76(d,1h),8.71(d,1h),8.63(d,1h),8.56(d,1h),8.48(s,1h),8.04(dd,1h),7.84(t,1h),7.81(d,1h),7.51(dd,1h),7.42(t,1h),7.34(t,1h),6.76(d,1h),4.01(s,3h),2.61(s,3h)；c
27h20
fn5o4的ms：m/z 498.2(mh )。
[0672]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(71)：用化合物67替代实施例11中的化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.82(s,1h),8.66(dd,1h),8.61
–
8.51(m,2h),8.46(d,1h),7.90(dd,1h),7.70(td,1h),7.59(s,1h),7.42(d,1h),7.29(t,1h),6.71(d,1h),3.92(s,3h),3.91
(s,3h),3.75(s,3h),2.36(s,3h)；c
29h23
f2n5o5的ms：m/z 560.2(mh )。
[0673]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(72)：用化合物67替代实施例11中的化合物35并且用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.70(s,1h),8.74(dd,1h),8.66
–
8.57(m,2h),8.52(d,1h),7.85
–
7.69(m,3h),7.64(s,1h),7.20(d,2h),6.75(d,1h),3.98(s,3h),3.97(s,3h),3.82(s,3h),2.43(s,3h)；c
29h24
fn5o5的ms：m/z 542.2(mh )。
[0674]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(73)：用化合物67替代实施例11中的化合物35并且用中间体i-3替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.85(s,1h),8.69
–
8.61(m,3h),8.59
–
8.46(m,2h),7.93(dd,1h),7.78
–
7.63(m,2h),7.46(d,1h),7.35(t,1h),6.69(d,1h),3.94(s,3h),3.75(s,3h),2.36(s,3h)；c
28h21
f2n5o4的ms：m/z 530.0(mh )。
[0675]
实施例21：5-氟-4'-羟基-2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(78)
[0676][0677]
步骤1：5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(62)：向化合物74(1.21g，6.88mmol，1eq)在thf(15ml)中的溶液中添加n-buli(2.5m，2.75ml，1eq)，并且将混合物在氮气下、在-78℃下搅拌30min。添加化合物75(12.35g，7.22mmol，1.94ml，1.05eq)，并且将混合物在相同的温度下再搅拌2h。将饱和nh4cl水溶液(150ml)添加至反应溶液中，并且将所得混合物用etoac(3
×
150ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩以得到作为无色油状物的粗制化合物62(3g)。c
17h30
fnsn的ms：m/z 387.0(mh )。
[0678]
步骤2：5-氟-4'-羟基-2'-甲基-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(78)：将化合物77(200mg，0.72mmol，1eq)、化合物62(1.94g，5.02mmol，7eq)、pd(pph3)4(166mg，0.14mmol，0.2eq)、cui(27.3mg，0.14mmol，0.2eq)和kf(125mg，2.15mmol，3eq)在dmf(20ml)中的混合物脱气并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气下、在120℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，并且将所得残余物通过柱色谱(sio2，dcm:meoh＝100/1至1/100)来纯化，然后通过hcl制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.05％ hcl)-acn]；b％：10％-40％，9min)进行进一步纯化以得到作为黄色固体的化合物78(50mg，收率：12.50％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.45(br s,1h),8.90-8.38(m,3h),7.49(br s,1h),2.24(s,3h)；c
12
h9fn2o3的ms：m/z 248.8(mh )。
[0679]
以与实施例21中化合物62和78类似的方式来制成以下化合物：
[0680][0681]
5-氟-3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(62-2)：用2-溴-5-氟-3-甲基吡啶替代步骤1中的化合物74。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.47(d,1h),7.11(dd,1h),2.41(s,3h),1.64
–
1.48(m,6h),1.34(h,6h),1.24
–
1.06(m,6h),0.93
–
0.85(m,9h)。
[0682]
5-氟-2',6'-二甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(78-3)：用化合物61-3替代步骤2中的化合物77。c
13h11
fn2o3的ms：m/z 263(mh )。
[0683]
5-氟-6'-(甲氧基甲基)-2'-甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(78-4)：用化合物61-4替代步骤2中的化合物77。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.60(d,1h),7.76(tdd,1h),7.48(dd,1h),4.99(s,2h),3.42(s,3h),2.24(s,3h)；c
14h13
fn2o4的ms：m/z 293.0(mh )。
[0684]
实施例22：5-氟-1',2'-二甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(84)
[0685][0686]
步骤1：(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2h-吡喃-2,4(3h)-二酮(80)：向化合物79(15g，119mmol，1eq)在甲苯(40ml)中的白色悬浮液中添加dmf-dma(15g，127mmol，17ml，1.1eq)。将橙色混合物在15℃下搅拌2h，将反应混合物减压浓缩，并且与甲苯(50ml)共蒸发3次并且与dcm(50ml)共蒸发2次以得到作为红棕色固体的化合物80(21g，收率：97％)，其用于后续反应而不进行进一步纯化。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.23(s,1h),5.66(s,1h),3.46(s,3h),3.37(s,3h),2.13(s,3h)；c9h
11
no3的ms：m/z 181.8(mh )。
[0687]
步骤2：1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(81)：向化合物80(5g，27.6mmol，1eq)在水(50ml)中的红棕色溶液中添加menh2(15ml)。将红棕色溶液在100℃下搅拌1h。将反应溶液用acoh酸化至ph 3并且减压浓缩。将残余物用dcm:etoh(10:1)研磨1min。将混合物过滤并且将滤饼用dcm(2
×
20ml)洗涤。将滤液减压浓缩。将水(50ml)添加至所得残余物中并且将混合物用10:1dcm:meoh(3
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩以得到作为红棕色固体的粗制化合物81(2.5g)，其用于后续反应而不进行进一步纯化。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.71(s,1h),6.71(s,1h),3.82(s,3h),2.42(s,3h)。
[0688]
步骤3：5-溴-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(82)：向化合物81(2g，12mmol，1eq)在dce(50ml)中的混合物中添加nbs(3.19g，17.95mmol，1.5eq)。将红棕色溶液在20℃下搅拌4h。将反应混合物用水稀释并且用dcm(3
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且浓缩以得到粗制化合物82，其用于后续反应而不进行进一步纯化。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.05(br s,1h),8.79(s,1h),3.94(s,3h),2.66(s,3h)。
[0689]
步骤4：5-氟-1',2'-二甲基-4'-氧代-1',4'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5'-羧酸(84)：使用通用过程c，向化合物82(0.2g，0.81mmol，1eq)和化合物83(172mg，1.22mmol，1.5eq)在二噁烷(5ml)和水(2ml)中的混合物中添加k2co3(337mg，2.44mmol，3eq)和pd(dppf)cl2(178mg，0.24mmol，0.3eq)。将混合物在氮气下、在105℃下搅拌15h。将水(50ml)和1n naoh水溶液(50ml)添加至反应混合物中以使ph为13。将所得混合物用dcm(2
×
80ml)洗涤。将水层用2n hcl水溶液酸化至ph 1-2并且用9:1dcm:meoh(5
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且减压浓缩为作为棕色油状物的化合物84(150mg，收率：70.37％)，其直接用于后续步骤而不进行进一步纯化。c
13h11
fn2o3的ms：m/z 263.1(mh )。
[0690]
实施例23：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(85):
[0691][0692]
与从化合物35和中间体i-1合成实施例11中的化合物41类似地，通过通用过程d来制成化合物85和以下化合物。反应的温度可以在室温至40℃之间变化。反应时间可以在2-4h之间变化。etoac可以替代dcm作为萃取溶剂。
[0693]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(85)：用化合物78替代实施例11中的化合物35。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.92(s,1h),8.66(s,1h),8.61(s,1h),8.54(d,1h),8.51(d,1h),8.00(dd,1h),7.64(s,1h),7.48-7.37(m,2h),7.37-7.25(m,1h),6.82(d,1h),3.95(d,6h),2.19(s,3h)；c
28h21
f2n5o5的ms：m/z 546.1(mh )。
[0694]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(86)：用化合物84替代实施例11中的化合物35并且用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.92-8.82(m,2h),8.68(br d,1h),8.21-8.12(m,1h),7.89(br d,2h),7.85-7.78(m,1h),7.65-7.58(m,1h),7.33(br d,2h),7.12(br d,1h),4.19(s,3h),4.14(s,3h),3.97(s,3h),2.34(s,3h)；c
29h24
fn5o5的ms：m/z 542.2(mh )。
[0695]
实施例24：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(89)：
[0696][0697]
步骤1：5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基烟酸(88)：按照通用过程c制成化合物88。
具体地，在该情况下，将化合物61-2(717mg，3.1mmol，1eq)、化合物87(1.5g，7.7mmol，2.5eq)、pd(dppf)cl2(226mg，0.31mmol，0.1eq)和k2co3(855mg，6.2mmol，2eq)在水(2.5ml)和二噁烷(10ml)中的混合物脱气并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下、在110℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物溶解于水(200ml)中，并且用etoac(200ml)洗涤，然后用dcm(200ml)洗涤。将水相用2n hcl水溶液酸化至ph 2并且将所得固体过滤。然后将固体用水(2
×
50ml)洗涤并且减压干燥以得到作为黄色固体的化合物88(250mg，收率：37％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。c
11
h9no4的ms：m/z 219.9(mh )。
[0698]
步骤2：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(89)：按照通用过程d来制成化合物89。具体地，在该情况下，向化合物88(150mg，0.68mmol，1eq)在dmf(2ml)中的溶液中添加中间体i-1(173mg，0.55mmol，0.8eq)、hatu(312mg，0.82mmol，1.2eq)和diea(265mg，2.1mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌15hr。将反应混合物用水(50ml)稀释并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和nacl水溶液(5
×
150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(在dcm中的0-2％ meoh)来纯化以得到作为白色固体的化合物89(77.4mg，收率：22％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.08(s,1h),12.66(br s,1h),8.54(d,1h),8.49(s,1h),8.02(dd,1h),7.77(d,1h),7.64(s,1h),7.46-7.41(m,1h),7.36-7.31(m,1h),6.94(d,1h),6.82(d,1h),6.61(dd,1h),3.95(d,6h),2.45(s,3h)；c
27h21
fn4o6的ms：m/z 517.1(mh )。
[0699]
如由实施例24中的化合物89的合成所示例的，使用通用过程c、然后使用通用过程d来制成以下化合物：
[0700]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(90))：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.10(s,1h),8.57-8.51(m,2h),8.02(dd,1h),7.67-7.64(m,2h),7.42(br d,1h),7.35-7.29(m,1h),7.16-7.11(m,2h),6.82(d,1h),3.95(d,6h),2.37(s,3h)；c
27h21
fn4o5s的ms：m/z 533.1(mh )。
[0701]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(4-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(91)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.15(s,1h),12.92(br d,1h),8.81(d,1h),8.49(d,1h),8.13-8.06(m,1h),7.83(s,1h),7.54-7.47(m,2h),7.22(s,1h),7.17(d,1h),6.93(d,1h),4.05(d,6h),2.39(s,3h),2.26(s,3h)；c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547.2(mh )。
[0702]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-2-呋喃基)吡啶-3-甲酰胺(92)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.14(s,1h),12.72(br d,1h),8.60(d,1h),8.47(d,1h),8.04(dd,1h),7.67(s,1h),7.46(br d,1h),7.40-7.33(m,1h),6.89(d,1h),6.84(d,1h),6.21(d,1h),3.97(d,6h),2.48(s,3h),2.33(s,3h)。c
28h23
fn4o6的ms：m/z 531.2(mh )。
[0703]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(3-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(93)：c
27h21
fn4o5s的ms：m/z 533.4(mh )。
[0704]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(94)：1h nmr(400mhz，cd3od)δ9.22(s,1h),8.78(d,1h),8.12-8.03(m,1h),7.78(s,1h),7.70(br d,1h),7.52(t,1h),7.26(d,1h),7.02-6.99(m,
1h),7.00(d,1h),6.90(br s,1h),4.15(d,6h),2.59(s,3h),2.56(s,3h)；c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547.2(mh )。
[0705]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-5-(3-呋喃基)-4-羟基-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(95)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.24(s,1h),12.58(s,1h),8.54(d,1h),8.49(s,1h),8.02(dd,1h),7.90(d,1h),7.74(t,1h),7.65(s,1h),7.43-7.39(m,1h),7.36-7.30(m,1h),6.82(d,1h),6.69(d,1h),3.97(s,3h),3.95(s,3h),2.38(s,3h)；c
27h21
fn4o6的ms：m/z 517.0(mh )。
[0706]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(2-呋喃基)-4-羟基-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(96)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.17(s,1h),12.80-12.76(m,1h),8.89-8.85(m,2h),8.51(d,1h),8.10(dd,1h),7.85(d,1h),7.80-7.77(m,1h),7.56-7.46(m,2h),7.00-6.93(m,2h),6.62(dd,1h),4.05(s,3h),2.46(s,3h)；c
26h19
fn4o5的ms：m/z 487.1(mh )。
[0707]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-2-呋喃基)吡啶-3-甲酰胺(97)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.20(s,1h),12.78-12.73(m,1h),8.91-8.85(m,2h),8.48(d,1h),8.11(dd,1h),7.86(d,1h),7.56-7.46(m,2h),6.98(d,1h),6.84(d,1h),6.23-6.20(m,1h),4.05-4.02(m,3h),2.48(br s,3h),2.33(s,3h)。c
27h21
fn4o5的ms：m/z 501.1(mh )。
[0708]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(3-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(98)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.28(s,1h),12.69-12.64(m,1h),8.88-8.81(m,2h),8.52(d,1h),8.08(dd,1h),7.83(d,1h),7.59(dd,1h),7.53-7.43(m,3h),7.15(dd,1h),6.91(br d,1h),4.03(s,3h),2.28(s,3h)；c
26h19
fn4o4s的ms：m/z 503.1(mh )。
[0709]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(3-呋喃基)-4-羟基-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(99)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.30(s,1h),12.76(d,1h),8.93-8.84(m,2h),8.49(d,1h),8.14-8.06(m,1h),7.93-7.86(m,2h),7.74(t,1h),7.53-7.46(m,2h),7.01(d,1h),6.69(d,1h),4.05(s,3h),2.39(s,3h)；c
26h19
fn4o5的ms：m/z 487.1(mh )。
[0710]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(100)：c
26h19
fn4o4s的ms：m/z 503.1(mh )。
[0711]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(101)：1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.99-8.94(m,2h),8.60(s,1h),8.12(br d,1h),7.81(br s,1h),7.56-7.46(m,2h),7.25(br d,1h),6.88-6.82(m,2h),4.17(s,3h),2.53(s,3h),2.43(s,3h)；c
27h21
fn4o4s的ms：m/z 517.1(mh )。
[0712]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(4-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(102)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.16(s,1h),12.90(br d,1h),8.97-8.92(m,2h),8.51(d,1h),8.15-8.08(m,1h),7.93(d,1h),7.57-7.48(m,2h),7.23(s,1h),7.09(d,1h),6.94(d,1h),4.07(s,3h),2.38(s,3h),2.26(s,3h)；c
27h21
fn4o4s的ms：m/z 517.1(mh )。
[0713]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(103)：c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547.2(mh )。
[0714]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺(104)：c
27h23
fn6o5的ms：m/z 531.1(mh )。
[0715]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-6-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(105)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.12(br d,1h),12.93(s,1h),8.77(d,1h),8.62(d,1h),8.07(dd,1h),7.77(s,1h),7.56-7.43(m,2h),7.11(d,1h),6.78(s,1h),4.04(s,6h),3.72(s,3h),2.25(s,3h)；c
28h22
f4n6o5的ms：m/z 599.1(mh )。
[0716]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(3-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(106)：c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547.1(mh )。
[0717]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(107)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.05-12.85(m,1h),12.07-11.87(m,1h),8.61-8.45(m,1h),8.06-7.91(m,1h),7.64(br s,2h),7.42-7.26(m,2h),7.18-7.06(m,2h),6.86-6.67(m,1h),3.96(br s,6h),2.83-2.65(s,3h),2.43-2.27(s,3h)；c
28h23
fn4o5s的ms：m/z547.1(mh )。
[0718]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺(108)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.06(br s,1h),12.41-11.66(m,1h),8.53(d,1h),7.98(dd,1h),7.64(s,1h),7.45(d,1h),7.41-7.37(m,1h),7.33-7.28(m,1h),6.78(d,1h),6.19(d,1h),3.96(s,3h),3.95(s,3h),3.60(s,3h),2.73(s,3h),2.17(s,3h)；c
28h25
fn6o5的ms：m/z 545.2(mh )。
[0719]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-5-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-4-羟基-2,6-二甲基-吡啶-3-甲酰胺(109)：1h nmr(dmso-d
6 400mhz)δ13.10(s,1h),12.01(s,1h),8.53(d,1h),7.98(dd,1h),7.64(s,1h),7.40-7.35(m,1h),7.33-7.28(m,1h),6.78(d,1h),5.95(s,1h),3.96(s,3h),3.95(s,3h),3.50(s,3h),2.73(s,3h),2.17(d,6h)；c
29h27
fn6o5的ms：m/z 559.3(mh )。
[0720]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(5-甲基-2-呋喃基)吡啶-3-甲酰胺(110)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.98(s,1h),11.92-11.80(m,1h),8.54(d,1h),7.99(dd,1h),7.64(s,1h),7.42-7.37(m,1h),7.34-7.28(m,1h),6.79(d,1h),6.75(d,1h),6.18(d,1h),3.96(d,6h),2.68(s,3h),2.43(s,3h),2.31(s,3h)；c
29h25
fn4o6的ms：m/z 545.2(mh )。
[0721]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(5-甲基-2-噻吩基)吡啶-3-甲酰胺(111)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.09(s,1h),12.08(br s,1h),8.74(d,1h),8.05(br d,1h),7.75(s,1h),7.49-7.37(m,2h),7.07(br d,1h),6.87(d,1h),6.80(d,1h),4.04(d,6h),2.70(s,3h),2.47(s,3h),2.37(s,3h)；c
29h25
fn4o5s的ms：m/z 561.2(mh )。
[0722]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟-苯基]-5-(3-呋喃基)-4-羟基-2,6-二甲基-吡啶-3-甲酰胺(112)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.28(s,1h),11.94-11.79(m,1h),8.54(d,1h),8.05-7.96(m,1h),7.87(d,1h),7.73(t,1h),7.65(s,1h),7.37(br d,1h),7.35-7.27(m,1h),6.80(d,1h),6.66(d,1h),3.97(d,6h),2.72(s,3h),2.36(s,3h)；c
28h23
fn4o6的ms：m/z 531.1(mh )。
[0723]
实施例25：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(115):
[0724][0725]
步骤1：5-溴-n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基烟酰胺(113)：按照通用过程d制成化合物113。具体地，在该情况下，将中间体i-1(94.5mg，0.30mmol)、化合物61-4(124mg，0.45mmol)、hatu(230mg，0.61mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并且滴加diea(0.15ml，0.86mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用dcm稀释，并且用饱和k2co3水溶液洗涤，然后用水洗涤两次。然后将有机相经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物吸附至硅胶中并且通过快速色谱(95％ dcm:5％ meoh)来纯化以得到作为灰白色固体的化合物113(140mg，收率：81％)。c
25h22
brfn4o6的ms：m/z 573/575(mh )。
[0726]
步骤2：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(115)：按照通用过程c来制成化合物115。具体地，在该情况下，将在5ml微波管中的、化合物113(37.6mg，0.066mmol)、化合物114(12.6mg，0.10mmol)和k2co3(21.0mg，0.152mmol)在1,4-二噁烷(0.69ml)和水(0.2ml)中的混合物用氮气脱气，然后添加pd(pph3)4(3.6mg，0.0031mmol)。将所得混合物在160℃下、在微波辐射下加热40min。然后将混合物用meoh稀释并且过滤。将滤液浓缩，并且使用快速色谱(95％ etoac:5％ meoh)来纯化所得残余物以得到化合物115(11.6mg，收率：31％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.93(s,1h),11.54(s,1h),8.55(d,1h),7.99(dd,1h),7.77
–
7.57(m,2h),7.47
–
7.35(m,1h),7.32(t,1h),7.19
–
7.06(m,2h),6.81(dd,1h),4.98(s,2h),3.97(d,6h),3.47(s,3h),2.45(s,3h)。c
29h25
fn4o6s的ms：m/z 577.0(mh )。
[0727]
如由实施例25中的115的合成所示例的，使用通用过程d、然后使用通用过程c来制成以下化合物：
[0728]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(116)：c
29h25
fn4o7的ms：m/z 561.0(mh )。
[0729]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(117)：c
30h27
fn4o7的ms：m/z 575.0(mh )。
[0730]
n-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(118)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.11(s,1h),12.69(d,1h),8.63(d,1h),8.51(d,1h),8.30(d,1h),8.05(dd,1h),7.79(d,1h),7.55
–
7.22(m,3h),6.97(dd,2h),6.62(dd,1h),3.94(s,3h),2.46(s,3h)；c
26h19
fn4o5的ms：m/z 487.0(mh )。
[0731]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(119)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.43(s,1h),12.32(s,1h),
8.48(d,1h),8.06(s,1h),7.94(dd,1h),7.69
–
7.62(m,1h),7.59(s,1h),7.41
–
7.33(m,1h),7.33
–
7.15(m,2h),6.82
–
6.64(m,1h),6.53(dd,1h),3.91(s,6h),2.55(s,3h)；c
27h21
fn4o6的ms：m/z 517.1(mh )。
[0732]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(120)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.50(s,1h),12.27(s,1h),8.48(d,1h),7.94(dd,2h),7.59(s,1h),7.41
–
7.33(m,1h),7.27(t,1h),7.15(d,1h),6.74(d,1h),6.13(dd,1h),3.90(s,6h),2.55(s,3h),2.28(s,3h)；c
28h23
fn4o6的ms：m/z 531.1(mh )。
[0733]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(121)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.47(s,1h),12.01(s,1h),9.53(s,1h),8.47(d,1h),8.24(s,1h),7.93(dd,1h),7.66
–
7.50(m,2h),7.47(d,1h),7.38(d,1h),7.29(d,1h),6.73(d,1h),3.91(s,6h),2.50(s,3h)；c
28h21
fn4o7的ms：m/z 545(mh )。
[0734]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-3-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(122)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.77(s,1h),12.36(d,1h),8.67
–
8.50(m,2h),8.19(d,1h),8.02(dd,1h),7.73(t,1h),7.66(s,1h),7.49
–
7.39(m,1h),7.35(t,1h),7.11(d,1h),6.81(dd,1h),3.98(s,6h),2.65(s,3h)；c
27h21
fn4o6的ms：m/z 517.1(mh )。
[0735]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(123)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.46(s,1h),12.40(s,1h),8.55(d,1h),8.43(s,1h),8.02(dd,1h),7.75(dd,1h),7.66(s,1h),7.54(dd,1h),7.47
–
7.31(m,2h),7.13(dd,1h),6.81(dd,1h),3.98(s,6h),2.63(s,3h)；c
27h21
fn4o5s的ms：m/z 533.0(mh )。
[0736]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲酰胺(124)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.55(s,1h),12.43(s,1h),8.55(d,1h),8.33(s,1h),8.02(dd,1h),7.66(s,1h),7.53(d,1h),7.44(ddd,1h),7.35(t,1h),6.99
–
6.70(m,2h),3.97(s,6h),2.63(s,3h),2.48(d,3h)；c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547(mh )。
[0737]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲酰胺(125)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.36(d,2h),8.48(d,1h),8.31(s,1h),7.95(dd,1h),7.59(s,1h),7.50(d,1h),7.38(dd,1h),7.28(t,1h),7.04(d,1h),6.74(d,1h),3.90(s,6h),2.55(s,3h),2.19(s,3h)；c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547.1(mh )。
[0738]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲酰胺(126)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.61(s,1h),12.34(d,1h),8.54(d,1h),8.01(dd,1h),7.91(d,1h),7.66(s,1h),7.49(d,1h),7.42(d,1h),7.34(t,1h),6.98(d,1h),6.80(d,1h),3.97(s,6h),2.65(s,3h),2.23(s,3h)；c
28h23
fn4o5s的ms：m/z 547.1(mh )。
[0739]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-噻
吩-3-基吡啶-3-甲酰胺(127)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.67(s,1h),12.24(s,1h),8.47(d,1h),8.27(dd,1h),8.12(s,1h),7.95(dd,1h),7.63
–
7.55(m,2h),7.51(dd,1h),7.43
–
7.30(m,1h),7.27(t,1h),6.74(d,1h),3.90(s,6h),2.57(s,3h)；c
27h21
fn4o5s的ms：m/z 533.0(mh )。
[0740]
n-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(128)：c
26h19
fn4o4s的ms(ei)：m/z 503.1(mh )。
[0741]
5-(呋喃-2-基)-4-羟基-n-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(129)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.92(s,1h),12.59(s,1h),8.65(dd,2h),8.44(s,1h),7.85
–
7.73(m,2h),7.72(d,2h),7.26
–
7.08(m,2h),6.88(d,1h),6.68(d,1h),6.55(dd,1h),3.93(s,3h),2.38(s,3h)；c
26h20
n4o5的ms：m/z 469.2(mh )。
[0742]
实施例26：4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基烟酸(132)
[0743][0744]
步骤1：4-羟基-3-(2-甲氧基乙酰基)-6-甲基-2h-吡喃-2-酮(131)：向化合物130(10g，79mmol，1eq)在甲苯(100ml)中的溶液中添加2-甲氧基乙酸(7.1g，79mmol，1eq)、dcc(16.3g，79mmol，1eq)和dmap(9.6g，79mmol，1eq)。将所得混合物加热至50℃。将所得固体过滤然后通过快速硅胶柱色谱(0-100％etoac/己烷)来纯化以得到化合物131。c9h
10
o5的ms：m/z 199(mh )。
[0745]
步骤2：4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基烟酸(132)：向化合物131(12.5g，63mmol，1eq)在水(200ml)中的溶液中添加氢氧化铵(40％，在水中，60ml)。将所得混合物加热回流过夜。在使反应混合物冷却至室温之后，在真空下将溶剂部分地除去。将所得混合物冷却至0℃并且使用6n hcl水溶液酸化至ph 2。将所得固体过滤并且使其在开放空气中干燥以得到化合物132。c9h
11
no4的ms：m/z 198(mh )。
[0746]
实施例27：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(135):
3-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(136)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.14(br d,1h),13.09(s,1h),8.84(br d,1h),8.56(br d,1h),8.09(br d,1h),7.87(s,1h),7.51(br s,2h),7.20(br d,1h),6.05(s,1h),4.07(br s,3h),4.06(br s,3h),3.54(s,3h),2.23(br s,3h),2.19(s,3h)；c
28h25
fn6o5的ms：m/z 545.2(mh )。
[0753]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲酰胺(137)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s,1h),12.31(br s,1h),8.87-8.77(m,1h),8.08(br d,1h),7.87(s,1h),7.52-7.42(m,2h),7.21-7.15(m,2h),6.90(d,1h),4.07(d,6h),2.71(s,3h),2.38(s,3h),2.29-2.18(m,3h)；c
29h25
fn4o5s的ms：m/z 560.9(mh )。
[0754]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(138)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.92(s,1h),12.60(br s,1h),8.84(d,1h),8.11-7.97(m,1h),7.92-7.83(m,1h),7.54-7.44(m,2h),7.18(d,1h),6.74(s,1h),4.06(d,6h),3.70(s,3h),2.75(s,3h),2.24(s,3h)；c
29h24
f4n6o5的ms：m/z 613.1(mh )。
[0755]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲酰胺(139)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.27(s,1h),12.25(br s,1h),8.67(d,1h),8.02(dd,1h),7.73(s,1h),7.51(d,1h),7.46-7.30(m,2h),7.01-6.93(m,2h),4.00(s,6h),2.75(s,3h),2.15(s,3h),1.96(s,3h)；c
29h25
fn4o5s的ms：m/z 561.2(mh )。
[0756]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(1,2-噁唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺(140)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.28(s,1h),9.16(s,1h),8.99(s,1h),8.84(s,1h),8.81(br s,1h),8.52(s,1h),8.09(brd,1h),7.70(s,1h),7.51(brs,2h),7.19(brs,1h),4.05(br s,6h),2.41(br s,3h)；c
26h20
fn5o6的ms：m/z 518.0(mh )。
[0757]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(141)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.01
[0758]-12.87(m,2h),9.21(s,1h),8.67(br s,1h),8.56(d,1h),8.06(br d,1h),8.02(s,1h),7.72(br s,1h),7.51-7.45(m,1h),7.44-7.37(m,1h),6.99(br s,1h),4.00(br d,6h),2.46(s,3h)；c
26h20
fn5o5s的ms：m/z 534.1(mh )。
[0759]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺(142)：c
26h20
fn5o5s的ms：m/z 534.1(mh )。
[0760]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺(143)：c
26h20
fn5o5s的ms：m/z 534.1(mh )。
[0761]
实施例28：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-乙基呋喃-2-基)-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(147):
[0762][0763]
步骤1：5-(5-溴呋喃-2-基)-n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2,6-二甲基烟酰胺(144)：向化合物135(0.12g，0.22mmol，1eq)在dmf(3ml)中的混合物中添加nbs(40.7mg，0.23mmol，1.1eq)。将混合物在25℃下搅拌40min，用etoac(40ml)稀释，并且用水洗涤数次(每次40ml)，然后用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤。将有机相经无水na2so4干燥并且减压浓缩为作为黑色固体的化合物144(120mg，收率：90％)。c
28h22
brfn4o6的ms：m/z 609/611(mh )。
[0764]
步骤2：n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2,6-二甲基-5-(5-乙烯基呋喃-2-基)烟酰胺(146)：将化合物144(200mg，0.33mmol，1eq)、化合物145(283mg，3.9mmol，12eq)、kf(114mg，2.0mmol，6eq)和4-二叔丁基膦基-n,n-二甲基-苯胺二氯钯(46.5mg，0.66mmol，0.2eq)在具有二噁烷(2ml)和水(1ml)的微波管中合并。将密封管在微波辐射下、在110℃下加热30min，冷却至室温，用水(20ml)稀释，并且用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的萃取物用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为黑色固体的化合物146(150mg，收率：82％)。c
30h25
fn4o6的ms：m/z 557.3(mh )。
[0765]
步骤3：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-乙基呋喃-2-基)-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(147)：在25℃下、在氢气气氛(15psi)下，向化合物146(150mg，0.27mmol，1eq)在meoh(40ml)中的混合物中一次性添加10％ pd/c(30mg)。将混合物在25℃下搅拌60min。将反应混合物过滤，并且将滤饼用meoh(60ml)洗涤。将滤液经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过制备型hplc来纯化以得到作为棕色固体的化合物147(27.6mg，收率：18％)。c
30h27
fn4o6的ms：m/z 559.2(mh )。
[0766]
使用与实施例28中的化合物147的合成所示例的相同的三步过程来制成以下化合物：
[0767]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基-5-(5-丙烷-2-基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(148)：c
30h27
fn4o6的ms：m/z 573.2(mh )。
[0768]
实施例29：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-乙烯基呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(151)：
[0769][0770]
步骤1：4-羟基-5-(5-碘呋喃-2-基)-6-甲基烟酸(149)：向化合物88(1.15g，5.3mmol，1eq)在dmf(10ml)中的混合物中添加nis(1.30g，5.8mmol，1.1eq)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物用水(30ml)稀释并且用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的萃取物用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为黄色固体的化合物149(1.2g，收率：66％)。c
11
h8ino4的ms：m/z 345.9(mh )。
[0771]
步骤2：n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-5-(5-碘呋喃-2-基)-6-甲基烟酰胺(150)：以通用过程d的方式来合成化合物149。具体地，在该情况下，向化合物149(160mg，0.46mmol，1.1eq)和中间体i-1(120mg，0.38mmol，0.9eq)在dmf(2ml)中的混合物中添加hatu(321mg，0.84mmol，2eq)和diea(163mg，1.26mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物用水(40ml)稀释并且用etoac(30ml
×
5)萃取。将合并的萃取物用饱和nacl水溶液(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为黄色固体的化合物150(260mg，收率：96.0％)。c
27h20
fin4o6的ms：m/z 643.0(mh )。
[0772]
步骤3：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-乙烯基呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(151)：将化合物150(160mg，0.25mmol，1eq)、化合物145a(230mg，1.5mmol，6eq)、4-二叔丁基膦基-n,n-二甲基-苯胺二氯钯(17.6mg，0.025mmol，0.1eq)、kf(14.5mg，0.25mmol，1eq)和sphos(102mg，0.25mmol，1eq)在具有二噁烷(1ml)和水(1ml)的微波管中合并。将密封管在微波辐射下、在140℃下加热35min，冷却至室温，用水(10ml)稀释并且用etoac(15ml
×
3)萃取。将合并的萃取物用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过制备型hplc来纯化以得到作为黄色固体的化合物151(65mg，收率：48％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.14(s,1h),12.84(br d,1h),8.76(d,1h),8.49(d,1h),8.10(dd,1h),7.77-7.70(m,1h),7.56-7.42(m,2h),7.16-7.06(m,2h),6.69-6.57(m,2h),5.63(d,1h),5.23(d,1h),4.04(s,6h),2.57(s,3h)；c
29h23
fn4o6的ms：m/z 543.1(mh )。
[0773]
使用与实施例29中的化合物151的合成所示例的相同的三步过程来制成以下化合物：
[0774]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-丙-1-烯-2-基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(152)：c
30h25
fn4o6的ms：m/z 557.2(mh )。
[0775]
实施例30：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-乙基呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(153)：
[0776][0777]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-乙基呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(153)：在25℃下、在氢气气氛下，向化合物151(72mg，0.13mmol，1eq)在meoh(10ml)中的混合物中一次性添加10％pd/c(20mg)。将混合物在氢气(15psi)下、在25℃下搅拌120min。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(dcm:meoh＝20:1)来纯化以得到作为浅黄色固体的化合物153(20mg，收率：28％)。c
29h25
fn4o6的ms：m/z 545.2(mh )。
[0778]
使用与实施例30中的化合物153的合成所示例的相同的过程来制成以下化合物：
[0779]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-丙烷-2-基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(154)：1h nmr 400mhz,dmso-d6)δ13.23(s,1h),13.02(br d,1h),8.79(d,1h),8.44(d,1h),8.18-8.05(m,1h),7.87(s,1h),7.56-7.45(m,2h),7.14(d,1h),6.96(d,1h),6.20(d,1h),4.05(d,6h),3.02-2.86(m,1h),2.53(s,3h),1.24(d,6h)；c
30h27
fn4o6的ms：m/z 559.2(mh )。
[0780]
实施例31：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-丙-2-烯基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(155):
[0781][0782]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基-5-(5-丙-2-烯基呋喃-2-基)吡啶-3-甲酰胺(155)：向化合物150(100mg，0.16mmol，1eq)、环丙基硼酸(66.9mg，0.78mmol，5eq)和p(cy)3(8.73mg，0.031mmol，0.2eq)在甲苯(5ml)和水(0.1ml)中的混合物中添加k3po4(99.1mg，0.47mmol，3eq)，然后添加pd(oac)2(3.49mg，0.016mmol，0.1eq)。将所得混合物用氮气吹扫，然后在氮气气氛下、在100℃下搅拌12h。然后将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并且用dcm(20ml
×
3)萃取。将合并的萃取物用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(在dcm中的0-5％ meoh)来纯化，然后通过制备型hplc进行进一步纯化以得到作为黄色固体的化合物155(8.2mg，收率：9.5％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s,1h),8.72(s,1h),8.54(d,1h),8.00(br dd,1h),7.78(s,1h),7.64(s,1h),7.43(br d,1h),7.38-7.29(m,1h),6.83(d,1h),6.68-6.58(m,2h),6.19-6.02(m,1h),5.32(br d,1h),5.07(br d,1h),4.95(br s,2h),3.96(s,3h),3.93(s,3h),2.34(s,3h)；c
30h25
fn4o6的ms：m/z 557.3(mh )。
[0783]
实施例31a：5-(5-环丙基呋喃-2-基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧
基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(155a):
[0784][0785]
5-(5-环丙基呋喃-2-基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(155a)：将化合物150(50mg，0.078mmol，1eq)、环丙基硼酸(33mg，0.39mmol，5eq)、k2co3(54mg，0.39mmol，5eq)和pd(dppf)cl2(5.7mg，0.0078mmol，0.1eq)在微波管中、在二噁烷(0.5ml)和水(0.5ml)中合并。将密封管在微波辐射下、在100℃下加热30min。将反应混合物用水(10ml)稀释并且用etoac(3
×
15ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过制备型hplc来纯化以得到作为黄色固体的化合物155a(2.9mg，收率：6％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.21(s,1h),12.94(br d,1h),8.75(d,1h),8.45(d,1h),8.06-8.17(m,1h),7.81(s,1h),7.41-7.55(m,2h),7.08(d,1h),6.94(d,1h),6.23(d,1h),4.04(s,6h),2.49-2.50(m,3h),1.93-2.07(m,1h),0.89-0.99(m,2h),0.72-0.84(m,2h)；c
30h25
fn4o6的ms：m/z 557.1(mh )。
[0786]
以与实施例31a中的化合物155a相同的方式来制成以下化合物：
[0787]
5-(5-环丙基呋喃-2-基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(155b)：用化合物144替代化合物150。c
31h27
fn4o6的ms：m/z 571.2(mh )。
[0788]
实施例32：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(160)：
[0789][0790]
步骤1：1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(156)：将3-(甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯(1.7g，13mmol)、2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮(4g，28mmol)和甲苯(20ml)在配备有dean-stark分水器的圆底烧瓶中合并。将所得混合物在130℃下搅拌直至回流停止。使混合物冷却至室温，然后添加丙酮(5ml)。将所得悬浮液过滤，用冷丙酮洗涤并且干燥以得到粗制化合物156(2.11g，82％)。c
10h13
no3的ms：m/z 196(mh )。
[0791]
步骤2：5-溴-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(157)：使用由实
施例15中的化合物61的合成示例的溴化过程从化合物156合成化合物157。c
10h12
brno3的ms：m/z 274/276(mh )。
[0792]
步骤3：5-溴-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(158)：使用与实施例8的步骤3中用于将化合物34转化为化合物35的那些非常相似的标准氢氧化锂酯水解条件从化合物157合成化合物158。c9h
10
brno3的ms：m/z 260/262(mh )。
[0793]
步骤4：5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(159)：使用通用过程c从化合物158和化合物87a合成化合物159。c
13h13
no4的ms：m/z 248(mh )。
[0794]
步骤5：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(160)：使用通用过程d从化合物159和中间体i-1制成化合物160。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s,1h),8.45(d,1h),7.88(dd,1h),7.65(d,1h),7.58(s,1h),7.43
–
7.36(m,1h),7.28(t,1h),6.70(d,1h),6.55
–
6.43(m,2h),3.91(d,6h),3.56(s,3h),2.41(s,3h),2.27(s,3h)：c
29h25
fn4o6的ms：m/z 545(mh )。
[0795]
使用与实施例32中的化合物160的合成所示例的相同的过程来制成以下化合物：
[0796]
5-(呋喃-2-基)-n-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(161)：在实施例32的步骤5中，用化合物i-4替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.85(s,1h),8.73(d,1h),8.68(d,1h),7.86
–
7.76(m,3h),7.73(d,1h),7.27
–
7.20(m,2h),6.72(d,1h),6.60
–
6.55(m,1h),6.52(d,1h),4.01(s,3h),1693.63(s,3h),2.49(s,3h),2.34(s,3h)；c
28h24
n4o5的ms：m/z 497(mh )。
[0797]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(162)：在实施例32的步骤5中，用化合物i-3替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.68(d,1h),8.62(d,1h),7.91(dd,1h),7.73(d,1h),7.65(dd,1h),7.44(dd,1h),7.34(t,1h),6.68(d,1h),6.53
–
6.43(m,2h),3.94(s,3h),3.56(s,3h),2.42(s,3h),2.27(s,3h)；c
28h23
fn4o5的ms：m/z 515(mh )。
[0798]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(163)：在实施例32的步骤5中，用化合物i-8替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.90(s,1h),8.57(d,1h),8.41(dd,1h),7.76(d,1h),7.67(s,1h),7.52(dd,1h),6.93(d,1h),6.62
–
6.56(m,1h),6.53(d,1h),3.95(d,6h),3.69(s,3h),2.80(s,3h),2.35(s,3h)；c
29h24
fn4o6的ms：m/z 563(mh )。
[0799]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(164)：在实施例32的步骤5中，用化合物i-2替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.84(s,1h),8.52(d,1h),7.82
–
7.75(m,2h),7.72(dd,1h),7.64(s,1h),7.22
–
7.15(m,2h),6.75(d,1h),6.57(dd,1h),6.52(dd,1h),3.97(d,6h),3.63(s,3h),2.51(s,3h),2.34(s,3h)；c
29h26
n4o6的ms：m/z 527(mh )。
[0800]
n-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(165)：在实施例32的步骤4中，用噻吩-2-基硼酸替代化合物87a，并且在步骤5中，用化合物i-4替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.89(s,1h),8.73(d,1h),8.68(d,1h),7.86
–
7.76(m,3h),7.61(d,1h),7.23(d,2h),7.11(dd,1h),6.93(d,1h),6.72(d,1h),4.00(s,3h),3.64(s,3h),2.51(s,3h),2.39(s,3h)；c
28h24
n4o4s的ms：m/z 513(mh )。
[0801]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(166)：在实施例32的步骤4中，用噻吩-2-基硼酸替代化合物87a，并且在步骤5中，用化合物i-3替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s,1h),8.75(d,1h),8.70(d,1h),7.98(dd,1h),7.80(d,1h),7.64
–
7.58(m,1h),7.51(d,1h),7.41(t,1h),7.12(dd,1h),6.94(dd,1h),6.75(d,1h),4.01(s,3h),3.65(s,3h),2.51(s,3h),2.39(s,3h)；c
28h23
fn4o4s的ms：m/z 531(mh )。
[0802]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(167)：在实施例32的步骤4中，用噻吩-2-基硼酸替代化合物87a，并且在步骤5中，用化合物i-2替代化合物i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.44(d,1h),7.75
–
7.69(m,2h),7.59
–
7.50(m,2h),7.15
–
7.08(m,2h),7.04(dd,1h),6.85(dd,1h),6.67(d,1h),3.90(d,6h),3.57(s,3h),2.51(s,3h),2.31(s,3h)；c
29h26
n4o5s的ms：m/z 543(mh )。
[0803]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(168)：在实施例32的步骤4中，用噻吩-2-基硼酸替代化合物87a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.53(d,1h),7.95(dd,1h),7.68
–
7.58(m,2h),7.47(d,1h),7.35(t,1h),7.11(dd,1h),6.93(dd,1h),6.78(d,1h),3.98(d,6h),3.64(s,3h),2.39(s,3h),2.08(d,3h)；c
29h25
fn4o5s的ms：m/z 561(mh )。
[0804]
实施例33：4-乙氧基-5'-氟-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(174)：
[0805][0806]
步骤1：(z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯酸甲酯(170)：向化合物169(10g，101mmol，1eq)在原乙酸三乙酯(30g，185mmol，1.8eq)中的溶液中添加acoh(3.03g，50.5mmol，0.5eq)。将混合物在120℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以得到作为棕色油状物的粗制化合物170(17g)，在不进行进一步纯化的情况下使用。c8h
11
no3的ms：m/z 169.8(mh )。
[0807]
步骤2：(2z,4e)-2-氰基-5-(二甲基氨基)-3-乙氧基戊-2,4-二烯酸甲酯(171)：将粗制化合物170(17g，100mmol，1eq)在dmf-dma(15.6g，131mmol，1.3eq)中的溶液在70℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以得到作为棕色固体的粗制化合物171(20g，收率：89％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。c
11h16
n2o3的ms：m/z 224.8(mh )。
[0808]
步骤3：4-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(172)：将化合物171(20g，89mmol,1eq)在acoh(50ml)中的溶液在130℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩并且
用20％ naoh水溶液将ph调节至8。将所得混合物用etoac(3
×
50ml)和dcm(5
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和nacl水溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为红色固体的粗制化合物172(5g，收率：28％)。c9h
11
no4的ms：m/z 197.9(mh )。
[0809]
步骤4：4-乙氧基-5'-氟-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸甲酯(173)：以与实施例10的步骤1中用于从化合物37和化合物38合成化合物39的方法类似的方式从化合物172和化合物38合成化合物173。c
14h13
fn2o4的ms：m/z293(mh
)。
[0810]
步骤5：4-乙氧基-5'-氟-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(174)：使用与实施例10的步骤2中用于将化合物39转化为化合物40相同的方法从化合物173制成化合物174。c
13h11
fn2o4的ms：m/z 279(mh
)。
[0811]
实施例34：5-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基-6-甲基哒嗪-3-羧酸(179)
[0812][0813]
步骤1：3-(羟甲基)-6-甲基哒嗪-4-醇(175)：向5-羟基-2-甲基-4h-吡喃-4-酮(2.5g，19.8mmol)在etoh(80ml)中的溶液中添加肼(4ml，60％，在水中)。将所得混合物加热至回流90min。使反应混合物冷却至室温。将所得沉淀物过滤并且使其在开放空气中干燥以得到作为白色粉末的化合物175(1.4g，收率：51％)。c6h8n2o2的ms：m/z 141(mh )。
[0814]
步骤2：4-羟基-6-甲基哒嗪-3-羧酸(176)：在75℃下，经20min向化合物175(1.4g，10mmol)在水(56ml)中的溶液中滴加在水(84ml)中的kmno4(17.2mmol，1.8eq)。使混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤。将溶剂部分地除去，并且使用6m hcl将所得混合物酸化至ph 2。将溶液冷却至0℃，同时刮擦烧瓶的侧面以促进沉淀。将所得固体过滤并且使其在开放空气中干燥以得到作为白色粉末的化合物176(912mg，收率：59％)。c6h6n2o3的ms：m/z 155(mh )。
[0815]
步骤3：5-溴-4-羟基-6-甲基哒嗪-3-羧酸(177)：使用与实施例15中用于将化合物60转化为化合物61类似的方法从化合物176合成化合物177。c6h5brn2o3的ms：m/z 233(mh )。
[0816]
步骤4：5-溴-4-甲氧基-6-甲基哒嗪-3-羧酸(178)：向配备有磁力搅拌棒和减压隔膜的40ml小瓶中添加在dmf(10ml)和水(10ml)中的化合物177(1.31g，5.6mmol，1.0eq)。在室温下分批添加碳酸铯(4.0g，12mmol，2.2eq)，然后添加碘甲烷(2ml，32.1mmol，5.7eq)。然后将反应加热至60℃持续3h。然后添加10％ naoh水溶液(10ml)，并且将反应加热至60℃持续2h。然后用6m hcl水溶液将反应酸化至ph＝4，并且通过真空过滤收集所得沉淀物以得到
化合物178和5-溴-1,6-二甲基-4-氧代-哒嗪-3-羧酸的混合物，在不进行进一步纯化的情况下继续使用。
[0817]
步骤5：5-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基-6-甲基哒嗪-3-羧酸(179)：向配备有磁力搅拌棒和减压隔膜的20-ml小瓶中添加在dmf(5ml)中的来自步骤4的粗制混合物(300mg，1.2mmol)、化合物62(1.50g，3.9mmol，3.2eq)和氟化铯(500mg，3.29mmol，2.7eq)。然后添加碘化铜(30mg，0.16mmol，0.13eq)和三叔丁基膦钯(80mg，0.16mmol，0.13eq)，并且将反应小瓶用n2吹扫并且密封。将所得溶液加热至85℃过夜。将所得混合物浓缩，吸附至硅藻土上，并且通过硅胶柱色谱(在dcm中的0至10％ meoh)来纯化，然后通过制备型hplc进行进一步纯化以得到作为灰白色泡沫状固体的化合物179(25mg，两步收率7.8％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.60(d,1h),7.68(dd,1h),7.59(td,1h),4.23(s,3h),2.52(s,3h)。
[0818]
实施例35：5'-氟-4,6-二甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(182)
[0819][0820]
步骤1：4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(180)：在25℃下，将2-氰基乙酸乙酯(1.71g，15.1mmol)和tea(1.53g，15.1mmol)在thf(15ml)中的混合物滴加至4-氨基戊-3-烯-2-酮(1.5g，15.1mmol)在thf(15ml)中的溶液中。将混合物在65℃下搅拌36h。在冷却至室温之后，添加水(50ml)和dcm(50ml)。将各相分离，并且将水相用dcm(3
×
20ml)进一步萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩并且将残余物通过柱色谱纯化以得到作为黄色固体的化合物180(900mg，30.5％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ12.57(br s,1h),5.94(s,1h),4.39(q,2h),2.31(s,3h),2.24(s,3h),1.38(t,3h)。
[0821]
步骤2：5'-氟-4,6-二甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸乙酯(181)：以与实施例10的步骤1中从化合物37制成化合物39的方式类似的方式从化合物180制成化合物181。1h nmr:(400mhz，cdcl3)δ8.48(d,1h),7.65-7.55(m,1h),7.38(dd,1h),6.01(s,1h),4.36(q,2h),2.27(s,3h),1.99(s,3h),1.36(t,3h)；c
15h15
fn2o3的ms：m/z 291.1(mh
)。
[0822]
步骤3：5'-氟-4,6-二甲基-2-氧代-2h-[1,2'-联吡啶]-3-羧酸(182)：以与实施例10的步骤2中从化合物39制成化合物40的方式类似的方式从化合物181制成化合物182。c
13h11
fn2o3的ms：m/z 262.1(mh
)。
[0823]
实施例36：4-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸(189)
[0824][0825]
步骤1：2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(183)：在0℃下，向5-氟吡啶-2-胺(3g，27mmol)和et3n(4.06g，40mmol)在etoac(40ml)中的溶液中添加2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(4.38g，32mmol)。将黄色悬浮液在室温下搅拌15h。将反应混合物用水(100ml)淬灭并且用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到作为白色固体的化合物183(2.2g，收率：39％)。1h nmr:(400mhz，cdcl3)δ9.41(br s,1h),8.32-8.25(m,1h),8.22(d,1h),7.55-7.47(m,1h),4.45(q,2h),1.45(t,3h)；c9h9fn2o3的ms：m/z 213(mh
)。
[0826]
步骤2：n1-(5-氟吡啶-2-基)-n2-(2-羟基丙基)草酰胺(184)：向化合物183(0.6g，2.8mmol)在etoh(10ml)中的混合物中添加1-氨基丙烷-2-醇(234mg，3.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。向所得残余物中添加etoh(5ml)和石油醚(100ml)。将混合物搅拌0.5h并且过滤。将滤饼用石油醚(2
×
15ml)洗涤并且干燥以得到作为白色固体的化合物184(660mg，收率：97％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ9.79(br s,1h),8.27-8.21(m,2h),7.97-7.80(m,1h),7.54-7.44(m,1h),4.10-3.97(m,1h),3.63-3.53(m,1h),3.33-3.23(m 1h),2.11(br s,1h),1.27(d,3h)；c
10h12
fn3o3的ms：m/z 242(mh
)。
[0827]
步骤3：n1-(5-氟吡啶-2-基)-n2-(2-氧代丙基)草酰胺(185)：向化合物184(660mg，2.7mmol)在acn(10ml)中的混合物中添加rucl3(8.5mg，0.041mmol)在水(1ml)中的溶液，然后添加溴酸钠(454mg，3.0mmol)在水(2ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。向残余物中添加水(80ml)并且将所得混合物搅拌0.5h。将所得固体过滤，并且将滤饼用水(2
×
20ml)洗涤并且在真空下干燥以得到作为灰白色固体的化合物185(0.55g，收率：84％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0828]
步骤4：1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1,4-二氢吡嗪-2,3-二酮(186)：在55℃下，向h2so4(3ml)中添加化合物185(0.3g，1.25mmol)。将所得溶液在55℃下搅拌2h。将反应缓慢地添加至冰水中。将混合物用3n lioh水溶液中和至ph＝6并且减压浓缩。向残余物中添加10:1dcm:meoh(100ml)并且将所得混合物搅拌5h。将混合物过滤，并且将滤饼用dcm(50ml)洗涤。将滤液减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到作为黄色固体的化合物186(250mg，收率：90％)作为黄色固体。c
10
h8fn3o2的ms：m/z 221.9(mh
)。
[0829]
步骤5：3-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基吡嗪-2(1h)-酮(187)：向化合物186(250mg，1.13mmol)在acn(3ml)中的混合物中添加pobr3(356mg，1.2mmol)。将所得悬浮液在65℃下搅拌6h。将反应混合物添加至饱和nahco3水溶液(100ml)中。将所得混合物搅拌10min然后用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱纯化以得到作为白色固体的化合物187(150mg，收率：47％)。c
10
h7brfn3o的ms：m/z 285.9(mh
)。
[0830]
步骤6：4-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(188)：向化合物187(150mg，0.53mmol)在meoh(10ml)中的混合物中添加dppp(43.6mg，0.106mmol)、et3n(107mg，1.1mmol)和pd(oac)2(11.9mg，0.053mmol)。将混合物在co(50psi)下、在70℃下搅拌30h。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过经硅胶的快速色谱来纯化以得到作为黄色固体的化合物188(110mg，收率：79％)。c
12h10
fn3o3的ms：m/z 264(mh
)。
[0831]
步骤7：4-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸(189)：向化合物188(110mg，0.42mmol，1eq)在meoh(2ml)中的溶液中添加水(0.5ml)和naoh(50mg，1.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(10ml)稀释然后减压浓缩以除去meoh。将所得水性混合物用1n hcl水溶液酸化至ph＝2-3，然后用etoac(3
×
30ml)和dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且减压浓缩为作为黄色固体的化合物189(100mg，收率：96％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0832]
实施例37：4-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸(194)
[0833][0834][0835]
步骤1：n1-(2,2-二甲氧基乙基)-n2-(5-氟吡啶-2-基)草酰胺(190)：用2,2-二甲氧基乙胺替代1-氨基-2-丙醇，以与实施例36的步骤2中用于从化合物183合成化合物184的方法类似的方式从化合物183合成化合物190。c
11h14
fn3o4的ms：m/z 271.8(mh
)。
[0836]
步骤2：1-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二氢吡嗪-2,3-二酮(191)：以与实施例36的步骤4中用于从化合物185合成化合物186的方法类似的方式从化合物190合成化合物191。c9h6fn3o2的ms：m/z 207.9(mh
)。
[0837]
步骤3：3-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)吡嗪-2(1h)-酮(192)：以与实施例36的步骤5中用于从化合物186合成化合物187的方法类似的方式从化合物191合成化合物192。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ8.66(d,1h),8.07-8.00(m,1h),7.99-7.95(m,1h),7.94(d,1h),7.30(d,1h)；c9h5brfn3o的ms：m/z 271.8(mh
)。
[0838]
步骤4：4-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(193)：以与实施例36的步骤6中用于从化合物187合成化合物188的方法类似的方式从化合物192合成化合物193。c
11
h8fn3o3的ms：m/z 249.9(mh
)。
[0839]
步骤5：4-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-羧酸(194)：以与实施例36的步骤7中用于从化合物188合成化合物189的方法类似的方式从化合物193合成化合物194。c
10
h6fn3o3的ms：m/z 235.9(mh )。
[0840]
实施例38：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-吡啶-2-基吡啶-3-甲酰胺(195)
[0841][0842]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-吡啶-2-基吡啶-3-甲酰胺(195)：向配备有磁力搅拌棒的2ml微波小瓶中添加化合物113(100mg，0.17mmol，1eq)、三丁基(2-吡啶基)锡烷(150mg，0.41mmol，2.34eq)和dmf(1.5ml)。将溶液用氩气脱气30min，然后添加pd(ptbu3)2(20mg，0.04mmol，0.22eq)和碘化铜(8mg，0.04mmol，0.24eq)。将反应小瓶密封，并且将所得非均相混合物加热至150℃保持2小时。将反应混合物经硅藻土过滤、浓缩并且通过制备型hplc来纯化以得到白色固体(17.3mg，收率：17％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.23(s,1h),11.49(s,1h),8.65(d,1h),8.54(dd,1h),8.02
–
7.93(m,1h),7.86(t,1h),7.65(s,1h),7.44(d,1h),7.40
–
7.25(m,3h),6.81(d,1h),5.05(s,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h),3.50(s,3h),2.24(s,3h)；c
30h26
fn5o6的ms：m/z 572.2(mh )。
[0843]
以与实施例38中的化合物195中相同的方式制成以下化合物：
[0844]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺(196)：1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.53
–
8.45(m,2h),7.95(dd,1h),7.87
–
7.80(m,1h),7.52(s,1h),7.43(dd,1h),7.32(ddd,1h),7.25(t,1h),6.82(dd,1h),5.20(d,2h),4.05(s,3h),4.03(s,3h),3.65(s,3h),2.24(s,3h),2.18(s,3h)；c
31h28
fn5o6的ms：m/z 586.1(mh )。
[0845]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺(197)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.47(d,1h),8.34(s,1h),7.92(dd,1h),7.64(t,1h),7.58(s,1h),7.32
–
7.17(m,2h),7.11(dd,2h),6.72(d,1h),6.63(s,1h),4.94(s,2h),3.90(s,3h),3.88(s,3h),3.39(s,3h),2.42(s,3h),2.10(s,3h)；c
31h28
fn5o6的ms：m/z 586.1(mh )。
[0846]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺(198)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.09(s,1h),11.48(s,1h),8.47(d,1h),8.42(d,1h),7.90(dd,1h),7.58(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.23(t,1h),7.08(d,1h),7.01(dd,1h),6.73(d,1h),4.96(s,2h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),3.42(s,3h),2.43(s,3h),2.17(s,3h)；c
31h28
fn5o6的ms：m/z 586.1(mh )。
[0847]
实施例39：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(200)
[0848][0849]
步骤1：5-溴-n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-羟基-2-甲基烟酰胺(199)：使用通用过程d从化合物61-5和中间体i-1合成化合物199。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ14.80(s,1h),8.46(d,1h),7.97(d,1h),7.89(s,1h),7.58(s,1h),7.22(d,2h),6.71(d,1h),3.92(s,3h),3.90(s,3h),2.52(s,3h)；c
23h18
brfn4o5的ms：m/z 531.0(mh )。
[0850]
步骤2：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(200)：以与实施例38中从化合物113和三丁基(2-吡啶基)锡烷制成化合物195相同的方式从化合物199和化合物62-2制成化合物200。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.35(s,1h),8.46(d,1h),8.35(d,1h),7.94(dd,1h),7.77(s,1h),7.58(q,2h),7.34
–
7.27(m,1h),7.23(t,1h),6.72(dd,1h),3.90(s,6h),2.64(s,3h),2.16(s,3h)；c
29h23
f2n5o5的ms：m/z 560.2(mh )。
[0851]
实施例40：2'-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(201)
[0852][0853]
2'-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(201)：使用与实施例6类似的方法从化合物27-5合成化合物201。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.99(s,1h),8.50
–
8.32(m,2h),7.15(dd,1h),7.09(dd,1h),6.81(dd,1h),4.53
–
4.35(m,2h),3.77(t,2h),3.61
–
3.55(m,2h),3.52
–
3.46(m,2h),3.43(q,2h),2.17
–
2.11(m,3h),1.09(t,3h)。
[0854]
实施例41：2'-异丙氧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(202)
[0855][0856]
2'-异丙氧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(202)和2'-甲氧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(31-8)：向配备有磁力搅拌棒和减压隔膜的100ml圆底烧瓶中添加异丙醇(10ml)，并且将烧瓶冷却至0℃。在剧烈搅拌下以小份添加钠(200mg，8.7mmol)直至完全溶解。一次性添加化合物27-5(520mg，2.3mmol，1.0eq)，然后添加化合物30(300mg，3.0mmol，1.3eq)。然后将所得混合物加热至80℃持续3h。在冷却至室温之后，将反应混合物用6m hcl水溶液酸化至ph＝3。将所得悬浮液过滤以得到黄色固体，将
其通过真空过滤来收集并且通过经硅胶的色谱来纯化以得到化合物202和化合物31-8(总收率：72％)。化合物202：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ13.67(s,1h),8.54(dd,1h),8.42(dt,1h),6.77(dt,1h),6.68
–
6.40(m,2h),5.43
–
5.28(m,1h),2.23(d,3h),1.42(ddd,6h)；c
15h16
n2o4的ms：m/z 289.0(mh )。化合物31-8：1h nmr(400mhz，cdcl3)δ13.67(s,1h),8.54(d,1h),8.45(dd,1h),6.80(dd,1h),6.68(dd,1h),6.57(dd,1h),4.05(s,3h),2.22(s,3h)。
[0857]
实施例42：2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(204)
[0858][0859]
步骤1：2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯(203)：将2-氧代-1h-吡啶-3-羧酸甲酯(1.00g，6.53mmol)、4-吡啶基硼酸(2.41g，19.6mmol)和cu(oac)2(3.56g，19.6mmol)在dma(10ml)中的混合物在90℃下、在o2的气氛下搅拌0.5h，然后冷却至室温。添加氢氧化铵(50ml)并且将所得混合物用etoac(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)、饱和nacl水溶液(3
×
20ml)洗涤，并且经无水na2so4干燥并且减压浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化得到作为白色固体的化合物203(150mg，收率：9.9％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.77-8.74(m,2h),8.15(dd,1h),8.00(dd,1h),7.57-7.54(m,2h),6.48(t,1h),3.76(s,3h)；c
12h10
n2o3的ms：m/z 231(mh )。
[0860]
步骤2：2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(204)：以与实施例10的步骤2中从化合物39制成化合物40相同的方式从化合物203合成化合物204。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.94(br s,1h),8.84-8.79(m,2h),8.49(dd,1h),8.23(dd,1h),7.68-7.64(m,2h),6.82(t,1h)；c
11
h8n2o3的ms：m/z 216.8(mh )。
[0861]
以与实施例42中的化合物204中相同的方式制成以下化合物：
[0862][0863]
2'-甲氧基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(205)：在步骤1中，用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸替代4-吡啶基硼酸。c
12h10
n2o4的ms：m/z 246.9(mh )。
[0864]
实施例43：3-羧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]1'-氧化物(206)
[0865][0866]
3-羧基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]1'-氧化物(206)：将在meoh(3ml)中的化合物31-3(200mg，0.87mmol)、nahco3(146mg，1.74mmol)、单过硫酸氢钾(401mg，0.65mmol)和水(3ml)的混合物在25℃下搅拌12h。添加na2so3水溶液直至淀粉碘化钾试纸测试为阴性。将混合物浓缩并且用2m hcl水溶液将ph调节至1。将混合物用5:1dcm:meoh(2
×
15ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩。将所得残余物通过制备型tlc纯化以得到作为白色固体的化合物206(94mg，收率：44％)。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ13.98(s,1h),8.54-8.44(m,3h),7.70-7.63(m,2h),6.86(d,1h),2.24(s,3h)；c
12h10
n2o4的ms：m/z 247(mh )。
[0867]
以与实施例43中的化合物206相同的方式制成以下化合物：
[0868][0869]
3-羧基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]1'-氧化物(207)：用化合物204替代化合物31-3。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.91(br s,1h),8.47(dd,1h),8.44-8.37(m,2h),8.22(dd,1h),7.68(d,2h),6.80(t,1h)；c
11
h8n2o4的ms:m/z 232.9(mh )。
[0870]
实施例44：2'-羟基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(208)
[0871][0872]
2'-羟基-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(208)：将化合物31-8(50mg，0.19mmol)和hcl(12m，2.33ml)的混合物在110℃下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩以得到作为黄色固体的化合物208(47mg，收率：99％)。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ7.88(d,1h),7.69(d,1h),6.20(d,1h),5.77-5.71(m,1h),5.71-5.63(m,1h),2.06(s,3h)；c
12h10
n2o4的ms：m/z 246.9(mh )。
[0873]
以与实施例44中的化合物208相同的方式制成以下化合物：
[0874][0875]
2'-羟基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(209)：用化合物205替代化合物31-8。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.45(br,d,1h),8.17(br,d,1h),7.57(br,d,1h),6.77(br,t,1h),6.55(s,1h),6.40(br,d,1h)；c
11
h8n2o4的ms：m/z 232.9(mh )。
[0876]
实施例45：2'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(211)
[0877][0878]
步骤1：2'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸乙酯(210)：在n2下，向化合物30(354mg，3.5mmol)和化合物27-9(500mg，2.4mmol)在etoh(5ml)中的溶液中添加tea(954mg，9.4mmol)和4a分子筛(50mg，2.4mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌36h。将混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化以得到作为黄色固体的化合物210(200mg，收率：31％)。1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ8.46(d,1h),8.10(d,1h),7.45
(d,1h),7.43(s,1h),6.43(d,1h),4.20(q,2h),2.02(s,3h),1.25-1.22(m,3h)；c
14h13
fn2o3的ms：m/z 276.9(mh )。
[0879]
步骤2：2'-氟-6-甲基-2-氧代-2h-[1,4'-联吡啶]-3-羧酸(211)：以与实施例10的步骤2中从化合物39制成化合物40相同的方式从化合物210合成化合物211。1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ13.77(br s,1h),8.53(d,1h),8.43(d,1h),7.59(d,1h),7.55(s,1h),6.81(d,1h),2.14(s,3h)；c
12
h9fn2o3的ms：m/z 249(mh )。
[0880]
实施例46：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(212)
[0881][0882]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-乙氧基吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(212)：使用通用过程d从化合物31a和中间体i-1合成化合物212。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.97(s,1h),8.63
–
8.41(m,2h),8.35(d,1h),8.00(dt,1h),7.76
–
7.61(m,2h),7.57(dd,1h),7.44(d,1h),7.35
–
7.21(m,1h),6.82(d,1h),6.70(d,1h),4.33
–
4.13(q,2h),3.97(s,3h),3.93(s,3h),2.06(s,3h),1.40(t,3h)；c
30h26
fn5o6的ms：m/z 572(mh )。
[0883]
还以与实施例46中从化合物31a和中间体i-1制成化合物212相同的方式使用通用过程d制成以下化合物：
[0884]
1-(5-乙氧基吡啶-2-基)-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(213)：用中间体i-3替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.80
–
8.63(m,2h),8.52(dd,1h),8.35(d,1h),8.04(dt,1h),7.80(dd,1h),7.68(dd,1h),7.58(dd,1h),7.50(d,1h),7.43
–
7.31(m,1h),6.72(dd,2h),4.22(q,3h),4.00(s,3h),2.06(s,3h),1.40(t,3h)；c
29h24
fn5o5的ms：m/z 542(mh )。
[0885]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(214)：用化合物78-4替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.28(s,1h),8.57(d,1h),8.47(d,1h),7.91(dd,1h),7.72(td,1h),7.58(s,1h),7.46(dd,j＝8.8,4.6hz,1h),7.35
–
7.27(m,1h),7.22(t,1h),6.73(d,1h),4.95(s,2h),3.90(s,3h),3.88(s,3h),3.41(s,3h),2.16(s,3h)；c
30h25
f2n5o6的ms：m/z 590.2(mh )。
[0886]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基-6-甲基哒嗪-3-甲酰胺(215)：用化合物180替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.49(s,1h),8.65(d,1h),8.48(d,2h),7.92(dd,1h),7.81(td,1h),7.57(d,1h),7.55
–
7.49(m,1h),7.41(d,1h),7.28(t,1h),6.77(d,1h),4.05(s,3h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),2.28(s,3h)；c
28h22
f2n6o5的ms：m/z 561.1(mh )。
[0887]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟
基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(216)：用化合物78-3替代化合物31a并且用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.92(s,1h),11.92(s,1h),8.63(s,1h),8.53(d,1h),7.81
–
7.71(m,3h),7.63(s,1h),7.57
–
7.52(m,1h),7.15(d,2h),6.77(d,1h),3.96(d,6h),2.74(s,3h),2.17(s,3h)；c
29h24
fn5o5的ms：m/z 542(mh )。
[0888]
n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(217)：用化合物78-3替代化合物31a并且用中间体i-3替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.21(s,1h),12.07(s,1h),8.72(dd,2h),8.63(s,1h),8.03(d,1h),7.79(s,2h),7.53(s,1h),7.42
–
7.34(m,2h),6.73(d,1h),4.00(s,3h),2.74(s,3h),2.16(s,3h)；c
28h21
f2n5o4的ms：m/z 530.2(mh )。
[0889]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(218)：用化合物78-4替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.08(s,1h),8.57(d,1h),8.47(d,1h),8.15(s,1h),7.91(d,1h),7.72(td,1h),7.58(s,1h),7.46(dd,1h),7.30(d,1h),7.22(t,1h),6.72(d,1h),3.89(d,6h),2.67(s,3h),2.10(s,3h)；c
29h23
f2n5o5的ms：m/z560(mh )。
[0890]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧代吡嗪-2-甲酰胺(219)：用化合物189替代化合物31a。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.60(s,1h),8.61(d,1h),8.53(d,1h),7.95(dd,1h),7.84(s,1h),7.82-7.72(m,1h),7.52(s,1h),7.49-7.44(m,1h),7.37(d,1h),7.17(t,1h),6.77(d,1h),4.10(s,3h),4.03(s,3h),2.17(s,3h)；c
27h20
f2n6o5的ms：547.1(mh )。
[0891]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(3-氟吡啶-4-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(220)：用化合物31-2替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.60(s,1h),8.88(s,1h),8.66(d,1h),8.53
–
8.42(m,2h),7.93(dd,1h),7.75(t,1h),7.58(s,1h),7.41(dd,1h),7.24(t,1h),6.84
–
6.65(m,2h),3.89(s,3h),3.85(s,3h),2.10(s,3h)；c
28h21
f2n5o5的ms：m/z 546.2(mh )。
[0892]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-2-氧代-1-吡啶-4-基吡啶-3-甲酰胺(221)：用化合物31-3替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.82(s,1h),8.78(d,2h),8.46(dd,2h),7.99
–
7.86(m,1h),7.58(s,1h),7.51(d,2h),7.39(d,1h),7.23(t,1h),6.75(d,1h),6.69(d,1h),3.89(s,3h),3.85(s,3h),2.02(s,3h)；c
28h22
fn5o5的ms：m/z 528.2(mh )。
[0893]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-2-氧代-1-吡啶-3-基吡啶-3-甲酰胺(222)：用化合物65替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.69
–
8.62(m,1h),8.59(d,1h),8.53
–
8.40(m,2h),7.97
–
7.83(m,2h),7.67
–
7.53(m,2h),7.39(d,1h),7.23(t,1h),6.75(d,1h),6.69(d,1h),3.89(d,3h),3.85(d,3h),2.02(s,3h)；c
28h22
fn5o5的ms：m/z 528.1(mh )。
[0894]
n-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-2-甲基-5-吡啶-2-基吡啶-3-甲酰胺(223)：用化合物65替代化合物31a并且用化合物24替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.41(s,2h),9.19(d,1h),8.67
–
8.61(m,2h),8.56(dt,1h),8.50(s,1h),8.07(dd,1h),7.85(td,1h),7.56
–
7.45(m,2h),7.44(d,1h),7.34(ddd,1h),6.78(dd,1h),4.03(s,3h),2.61(s,3h)；c
27h20
fn5o4的ms：m/z 498.0(mh )。
[0895]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-4-基]-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(224)：用化合物201替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.87(s,1h),8.48(d,1h),8.43(d,1h),8.32(d,1h),7.94(dd,1h),7.58(s,1h),7.39(ddd,1h),7.24(t,1h),7.06(dd,1h),7.00(d,1h),6.75(d,1h),6.67(d,1h),4.39(qt,2h),3.89(s,3h),3.86(s,3h),3.71(t,2h),3.51(dd,2h),3.42(dd,2h),3.36(q,2h),2.07(s,3h),1.02(t,3h)；c
34h34
fn5o8的ms：m/z 660.2(mh )。
[0896]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-2-氧代-1-(2-丙烷-2-基氧基吡啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺(225)：用化合物202替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.48(d,1h),8.43(d,1h),8.31(d,1h),7.94(dd,1h),7.58(s,1h),7.40(dd,1h),7.24(t,1h),7.01(dd,1h),6.89(d,1h),6.75(d,1h),6.66(d,1h),5.28
–
5.11(m,1h),3.89(s,3h),3.86(s,3h),2.07(s,3h),1.27(t,6h)；c
31h28
fn5o6的ms：m/z 586.2(mh )。
[0897]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(226)：用化合物31-8替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.48(d,1h),8.43(d,1h),8.34(d,1h),7.94(dd,1h),7.58(s,1h),7.39(dt,1h),7.24(t,1h),7.06(dd,1h),7.00(d,1h),6.75(d,1h),6.66(d,1h),3.89(s,3h),3.87(s,3h),3.86(s,3h),2.06(s,3h)；c
29h24
fn5o6的ms：m/z 558.1(mh )。
[0898]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(227)：用化合物31-6替代化合物31a。1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ11.89(s,1h),8.49-8.56(m,2h),7.95-8.03(m,2h),7.64(s,1h),7.58(m,1h),7.44(br d,1h),7.27-7.33(m,1h),6.82(d,1h),6.71(d,1h),3.94(d,6h),3.43(br s,3h),2.07(s,3h)；c
29h23
f2n5o5的ms：m/z 560.1(mh )。
[0899]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羟基-2-甲基-5-吡啶-3-基吡啶-3-甲酰胺(228)：用化合物31-4替代化合物31a。1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.69
–
8.62(m,1h),8.59(d,1h),8.53
–
8.40(m,2h),7.97
–
7.83(m,2h),7.67
–
7.53(m,2h),7.39(d,1h),7.23(t,1h),6.75(d,1h),6.69(d,1h),3.89(d,3h),3.85(d,3h),2.02(s,3h)；c
28h22
fn5o5的ms：m/z 528.1(mh )。
[0900]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-氧代-1-吡啶-4-基吡啶-3-甲酰胺(229)：用化合物204替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.92(s,1h),8.83-8.80(m,2h),8.60(dd,1h),8.55(d,1h),8.17(dd,1h),8.01(dd,1h),7.68-7.65(m,2h),7.65(s,1h),7.47(dd,1h),7.32(t,1h),6.84(d,1h),6.78(t,1h),3.96(s,3h),3.92(s,3h)；c
27h20
fn5o5的ms：m/z 514.1(mh )。
[0901]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(230)：用化合物31-7替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.91(s,1h),8.69(d,1h),8.54(d,1h),8.51(d,1h),8.00(dd,1h),7.64(s,1h),7.45(br d,1h),7.41(s,1h),7.35(dd,1h),7.30(t,1h),6.82(d,1h),6.74(d,1h),3.96(s,3h),3.92(s,3h),2.57(s,3h),2.10(s,3h)；c
29h24
fn5o5的ms：m/z 542.1(mh )。
[0902]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-1-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(231)：用化合物206替代化合物31a。1h nmr：
6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(239)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物6b-3替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)11.17(s,1h),8.83(s,1h),8.61(d,1h),8.10(d,1h),7.62(s,1h),7.52(t,1h),7.38(d,2h),7.25(d,2h),7.03(d,1h),6.64(d,1h),3.91(s,3h),3.79(s,3h),2.55(s,3h),2.29(s,3h)：c
29h24
n4o7的ms：m/z 541(mh )。
[0911]
5-乙酰基-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(呋喃-3-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(240)：用中间体i-3替代中间体i-1并且用化合物6b-3替代化合物31a。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.66(s,1h),8.85(s,1h),8.68(d,1h),8.65(d,1h),8.01(dd,1h),7.96(dd,1h),7.87(t,1h),7.74(d,1h),7.51(d,1h),7.36(t,1h),6.71
–
6.67(m,1h),6.66(dd,1h),3.94(s,3h),2.55(s,3h),2.41(s,3h)：c
29h24
n4o7的ms：m/z 529(mh )。
[0912]
5-乙酰基-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-2-氧代-1-噻吩-3-基吡啶-3-甲酰胺(241)：用化合物6b-5替代化合物31a。c
29h23
fn4o6s的ms：m/z 575(mh )。
[0913]
5-乙酰基-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-氧代-1-噻吩-3-基吡啶-3-甲酰胺(242)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物6b-5替代化合物31a。c
29h24
n4o6s的ms：m/z 557(mh )。
[0914]
实施例47：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(243)
[0915][0916]
在0℃下，将dmf(0.01ml，0.13mmol，0.48eq)添加至草酰二氯(0.06ml，0.7mmol，3eq)和化合物174(75mg，0.27mmol，1eq)在dcm(2ml)中的搅拌悬浮液中。将冰浴移除，并且将溶液再搅拌30分钟，然后浓缩至干。添加中间体i-1(85mg，0.27mmol，1eq)，并且将所得混合物悬浮于dcm(2ml)中，并且冷却至0℃。添加diea(0.4ml，2mmol，9eq)并且将所得混合物搅拌过夜，同时使混合物升温至室温。将反应混合物浓缩，并且将所得残余物通过制备型hplc(在水中的0.1％甲酸、和乙腈)来纯化以得到作为白色固体的化合物243(36mg，23.2％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.53(s,1h),8.63(d,1h),8.53(d,1h),8.05(d,1h),7.98(m,1h),7.91(m,1h),7.85(m,1h),7.65(s,1h),7.46(m,1h),7.34(t,1h),6.79(d,1h),6.60(d,1h),4.29(q,2h),3.98(s,6h),1.32(t,3h)；c
29h23
f2n5o6的ms：m/z 576(mh )。
[0917]
使用与实施例47中用于从化合物174制成化合物243相同的方法制成以下化合物：
[0918]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-乙氧基-1-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(244)：用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.63(d,1h),8.51(d,1h),8.02(d,1h),7.96(m,1h),7.85(m,1h),7.78(m,2h),7.63(s,1h),7.18(m,2h),6.74(d,1h),6.59(d,1h),4.28(q,2h),3.97(s,6h),1.31(t,3h)；c
29h24
fn5o6的ms：m/z 558(mh )。
[0919]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-氧代吡啶-3-甲酰胺(245)：用化合物182替代化合物174并且用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.68(d,1h),8.61(d,1h),7.95-7.90(m,1h),7.90-7.86(m,2h),7.63-7.56(m,2h),7.35-7.28(m,2h),7.11(d,1h),6.46(s,1h),4.20(s,3h),4.15(s,3h),2.54(s,3h),2.08(s,3h)；c
29h24
fn5o5的ms：m/z 542.2(mh )。
[0920]
实施例48：n-[4-[(6,7二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代吡嗪-2-甲酰胺(246)
[0921][0922]
将edci(96.0mg，0.50mmol)添加至化合物194(40mg，170μmol)和中间体i-1(56mg，178μmol)在吡啶(1ml)中的溶液中。将混合物在20-30℃下搅拌4h。将混合物在真空下浓缩并且将所得残余物通过在硅胶上的柱色谱来纯化以得到作为黄色固体的化合物246(61mg，收率：67％)。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.72(d,1h),8.55(d,1h),8.13(d,1h),8.10-8.00(m,2h),7.94(dd,1h),7.69-7.61(m,2h),7.51(br d,1h),7.42-7.31(m,1h),6.84(d,1h),3.97(s,3h),3.95(s,3h)；c
26h18
f2n6o5的ms：m/z 533.1(mh )。
[0923]
实施例49：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(247)：
[0924][0925]
向化合物207(50mg，0.215mmol)和中间体i-1(56.6mg，0.18mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液中添加hobt(36.4mg，0.27mmol)和edci(51.6mg，0.27mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌20h。将混合物过滤，并且将滤液通过制备型hplc纯化以得到作为棕色固体的化合物247(16.2mg，收率：16％)。1h nmr:(400mhz，dmso-d6)δ11.97(s,1h),8.83(d,1h),8.58(dd,1h),8.45(d,2h),8.17(dd,1h),8.11(dd,1h),7.86(s,1h),7.71(d,2h),7.61-7.55(m,1h),7.55-7.49(m,1h),7.20(d,1h),6.78(t,1h),4.05(s,6h)；c
27h20
fn5o6的ms：m/z 530.2(mh )。
[0926]
使用与实施例49中用于从化合物207制成化合物247相同的方法制成以下化合物：
[0927]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-羟基吡啶-4-基)-2-氧代吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(248)：用化合物209替代化合物207。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.83(d,1h),8.56(dd,1h),8.15-8.08(m,2h),7.85(s,1h),7.58(d,2h),7.54-7.49(m,1h),7.19(d,1h),6.74(t,1h),6.56(d,1h),6.42(dd,1h),4.05(s,
6h)；c
27h20
fn5o6的ms：m/z 530.1(mh )。
[0928]
实施例50：5-溴-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(249)。
[0929][0930]
使用通用过程d制成化合物249。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.79(s,1h),8.53(d,1h),7.95(dd,1h),7.68(s,1h),7.60
–
7.43(m,1h),7.37(t,1h),6.78(dd,1h),4.38
–
4.25(m,2h),4.00(s,3h),3.86
–
3.74(m,2h),3.67(s,3h),2.70(s,3h),2.42(s,3h)；c
27h26
brfn4o6的ms：m/z 601(mh )。
[0931]
使用与实施例50中用于从化合物158制成化合物249相同的方法制成以下化合物：
[0932][0933]
5-溴-n-(3-氟-4-((7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(250)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.74(s,1h),8.69(d,1h),8.62(d,1h),7.90(dd,1h),7.76(d,1h),7.44(ddd,1h),7.36(t,1h),6.68(dd,1h),4.36
–
4.23(m,2h),3.76
–
3.63(m,2h),3.59(s,3h),3.28(s,3h),2.62(s,3h),2.35(s,3h)；c
26h24
brfn4o5的ms：m/z 573(mh )。
[0934]
5-溴-n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(251)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.82(s,1h),8.64(dd,1h),7.98(dd,1h),7.68(s,1h),7.51(dd,1h),7.42(t,1h),6.93(d,1h),4.02(d,6h),3.67(s,3h),2.70(s,3h),2.43(s,3h)；c
25h22
brfn4o5的ms：m/z 559(mh )。
[0935]
5-溴-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羟基-6-甲基烟酰胺(252)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.02(d,1h),12.83(s,1h),8.62(d,1h),8.54(d,1h),8.05(dd,1h),7.70(s,1h),7.50(dd,1h),7.41(t,1h),6.93(d,1h),4.35(t,2h),3.99(s,3h),3.77(t,2h),3.35(s,3h),2.4(s,3h)。
[0936]
5-溴-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羟基-6-甲基烟酰胺(253)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.79(s,1h),8.49(d,2h),8.13
–
8.03(m,1h),7.55(s,1h),7.47
–
7.32(m,4h),6.50(dd,1h),3.96(s,6h),2.44(s,3h)。
[0937]
实施例51：n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(254)。
[0938][0939]
使用通用过程c制成化合物254。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.45(d,1h),7.88(dd,1h),7.65(dd,1h),7.61(s,1h),7.40(ddd,1h),7.28(t,1h),6.70(dd,1h),6.53
–
6.40(m,2h),4.35
–
4.18(m,2h),3.92(s,3h),3.75
–
3.64(m,2h),3.56(s,3h),3.27(s,3h),2.44(s,3h),2.27(s,3h)；c
31h29
fn4o7的ms：m/z 589(mh )。
[0940]
使用与实施例51中用于从化合物249制成化合物254相同的方法制成以下化合物：
[0941]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(255)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.87(s,1h),12.57(s,1h),8.47(d,1h),8.43(s,1h),7.74(d,1h),7.72(d,2h),7.58(s,1h),7.14(d,1h),7.12(d,1h),6.88(d,1h),6.74(d,1h),6.55(dd,1h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),2.39(s,3h)；c
27h22
n4o6的ms：m/z 499.15(mh )。
[0942]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羟基-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(256)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.83(s,1h),12.61(s,1h),8.47(d,1h),8.45(s,1h),7.73(s,1h),7.71(s,1h),7.59(dd,1h),7.57(s,1h),7.13(s,1h),7.11(s,1h),7.10
–
7.02(m,2h),6.74(s,1h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),2.31(s,3h)；c
27h22
n4o5s的ms：m/z 515.15(mh )。
[0943]
4-羟基-n-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(257)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.86(s,1h),12.62(s,1h),8.65(dd,2h),8.46(s,1h),7.84
–
7.66(m,3h),7.60(dd,1h),7.27
–
7.13(m,2h),7.13
–
7.00(m,2h),6.67(d,1h),3.93(s,3h),2.31(s,3h)；c
26h20
n4o4s的ms：m/z 485.15(mh )。
[0944]
n-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(258)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.91(s,1h),12.58(s,1h),8.50
–
8.29(m,2h),7.78(d,2h),7.72(dd,1h),7.45(s,1h),7.33(s,1h),7.20(d,2h),6.88(dd,1h),6.55(dd,1h),6.43(d,1h),3.88(d,6h),2.39(s,3h)；c
28h23
n3o6的ms：m/z 498.0(mh )。
[0945]
n-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(259)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.14(s,1h),12.64(s,1h),8.45(s,1h),8.42(d,1h),8.08(s,1h),8.00(dd,1h),7.71(dd,1h),7.47(s,1h),7.45
–
7.36(m,1h),7.35(s,1h),6.87(dd,1h),6.55(dd,1h),6.43(dd,1h),3.89(s,6h),2.38(s,4h)；c
28h22
fn3o6的ms：m/z 516.2(mh )。
[0946]
n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-4-羟基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(260)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.06(s,1h),12.62(s,1h),8.47(d,1h),8.44(s,1h),7.96(dd,1h),7.71(dd,1h),7.61(s,1h),7.37(ddd,1h),7.27(t,1h),6.87(dd,1h),6.76(dd,1h),6.54(dd,1h),4.28
–
4.20(m,2h),3.89(s,3h),3.73
–
3.65(m,2h),3.27(s,3h),2.38(s,3h)；c
29h25
fn4o7的ms：m/z 561.0(mh )。
[0947]
5-(1-苯并呋喃-2-基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯
基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(261)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s,1h),8.45(d,1h),7.88(dd,1h),7.69
–
7.56(m,2h),7.56
–
7.45(m,1h),7.45
–
7.36(m,1h),7.36
–
7.16(m,3h),6.90(d,1h),6.71(dd,1h),3.90(d,6h),3.60(s,3h),2.44(s,3h),2.35(s,3h)；c
33h27
fn4o6的ms：m/z 595.2(mh )。
[0948]
5-(1-苯并呋喃-3-基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(262)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.22(s,1h),8.45(d,1h),7.92
–
7.78(m,2h),7.57(d,2h),7.38(ddd,1h),7.35
–
7.23(m,3h),7.18(td,1h),6.70(dd,1h),3.90(d,6h),3.61(s,3h),2.51(s,3h),2.27(s,3h)；c
33h27
fn4o6的ms：m/z 595.2(mh )。
[0949]
5-(1-苯并呋喃-2-基)-n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(263)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.94(s,1h),8.45(d,1h),7.88(dd,1h),7.66
–
7.58(m,2h),7.55
–
7.46(m,1h),7.46
–
7.37(m,1h),7.35
–
7.10(m,3h),6.90(d,1h),6.71(dd,1h),4.34
–
4.13(m,2h),3.91(s,3h),3.81
–
3.64(m,2h),3.60(s,3h),3.27(s,3h),2.44(s,3h),2.35(s,3h)；c
35h31
fn4o7的ms：m/z 639.2(mh )。
[0950]
5-(1-苯并呋喃-3-基)-n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(264)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.22(s,1h),8.44(d,1h),7.95
–
7.79(m,2h),7.65
–
7.53(m,2h),7.38(ddd,1h),7.32
–
7.12(m,4h),6.69(dd,1h),4.30
–
4.17(m,2h),3.91(s,3h),3.76
–
3.66(m,2h),3.61(s,3h),3.27(s,3h),2.51(s,3h),2.27(s,3h)；c
35h31
fn4o7的ms：m/z 639.25(mh )。
[0951]
5-(1-苯并呋喃-3-基)-n-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(265)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.25(s,1h),8.70(d,1h),8.63(d,1h),7.98
–
7.80(m,2h),7.75(d,1h),7.57(dd,1h),7.46
–
7.38(m,1h),7.38
–
7.24(m,3h),7.18(td,1h),6.69(dd,1h),4.41
–
4.26(m,2h),3.77
–
3.67(m,2h),3.62(s,3h),3.28(s,3h),2.51(s,3h),2.28(s,3h)；c
34h29
fn4o6的ms：m/z 609.2(mh )。
[0952]
n-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(266)：1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.69(d,1h),8.62(d,1h),7.91(dd,1h),7.75(d,1h),7.65(dd,1h),7.42(dd,1h),7.34(t,1h),6.68(dd,1h),6.53
–
6.41(m,2h),4.38
–
4.19(m,2h),3.80
–
3.65(m,2h),3.56(s,3h),3.29(s,3h),2.44(s,3h),2.27(s,3h)；c
30h27
fn4o6的ms：m/z 559.15(mh )。
[0953]
实施例52：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(呋喃-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(269)：
[0954][0955]
步骤1：n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(267)：使用通用过程d合成化合物267。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.20(d,1h),8.73(d,1h),8.56(d,1h),8.12(dd,1h),7.85(dt,1h),7.66(s,1h),7.39(t,1h),6.82(d,1h),3.96(d,6h),2.65(s,3h)；c
22h18
fn5o4的ms：m/z 436.1(mh )。
[0956]
步骤2：6-溴-n-(4-((6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(268)：以与实施例9中化合物36类似的方式合成化合物268。在该特定情况下，将反应在60℃下加热过夜。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.44(s,1h),9.23(d,1h),8.75(s,1h),8.62(d,1h),8.34(d,1h),7.85(d,1h),7.68(s,1h),7.04(d,1h),3.97(s,3h),3.88(s,3h),2.66(s,3h)；c
22h17
brfn5o4的ms：m/z 516.0(mh )。
[0957]
步骤3：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(呋喃-2-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(269)：使用通用过程c合成化合物135。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.06(s,1h),9.15(d,1h),8.69(d,1h),8.53(d,1h),8.29(d,1h),7.82(dd,1h),7.66(d,1h),7.60(s,1h),7.02
–
6.86(m,2h),6.60(dd,1h),3.90(s,3h),3.85(s,3h),2.59(s,3h)；c
26h20
fn5o5的ms：m/z 502.1(mh )。
[0958]
实施例53：1-(2,2-二氟乙基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-2-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(275)
[0959]
[0960]
步骤1：(e)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)丁-2-烯酸苄酯(270)：向配备有磁力搅拌棒、dean stark分水器和减压隔膜的100ml圆底烧瓶中添加3-氧代丁酸苄酯(6g，31.2mmol，1.0eq)、2,2-二氟乙胺(2.5g，31mmol，1.0eq)和甲苯(20ml)。将溶液加热至回流3小时，直至观察不到水析出。然后将溶液减压浓缩以得到作为黄色油状物的270(7.8g)，在不进行进一步纯化的情况下使用。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.63(t,1h),7.42
–
7.27(m,5h),6.15(tt,1h),5.04(s,2h),4.56(s,1h),3.69(tdd,2h),1.94(s,3h)。
[0961]
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯(271)：可以以与实施例32的第一步骤中从3-(甲基氨基)丁-2-烯酸甲酯和2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮制成化合物156的方式类似的方式从化合物270和2,2-二甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮合成化合物271。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.48
–
7.42(m,2h),7.42
–
7.29(m,3h),6.47(tt,1h),6.15(s,1h),5.26(s,2h),4.51(td,2h),2.35(s,3h),2.26(s,3h)；c
17h18
f2no3的ms：m/z 322.1(mh )。
[0962]
步骤3：5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯(272)：可以通过使用nbs的已建立的条件例如由实施例9中的化合物36的合成所示例的那些，从化合物271合成化合物272。
[0963]
步骤4：1-(2,2-二氟乙基)-5-(呋喃-2-基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯(273)：可以使用通用过程c从化合物272合成化合物273。
[0964]
步骤5：1-(2,2-二氟乙基)-5-(呋喃-2-基)-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(274)：可以使用标准氢化条件从化合物273合成化合物274。
[0965]
步骤6:1-(2,2-二氟乙基)-n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-2-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(275)：可以使用通用过程d从化合物274合成化合物275。c
29h23
f3n4o6的ms：m/z 581.2(mh )。
[0966]
实施例54：7-溴-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(282)
[0967][0968]
步骤1：5-乙氧基-3,6-二氢-2h-1,4-噁嗪(277)：在20℃下，向化合物276(5g，49.4mmol，1eq)在dcm(80ml)中的溶液中添加et3obf4(10.3g，54.4mmol，1.1eq)，并且将所得
反应混合物在20℃下搅拌12h。通过添加饱和na2co3水溶液将反应混合物淬灭至ph＝8。将有机层分离，经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩以得到作为在dcm中的黄色油状物的粗制化合物277(6.3g)，在不进行进一步纯化的情况下使用。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ4.09(m,2h),4.03(s,2h),3.62-3.68(m,2h),3.49-3.55(m,2h),1.26(m,3h)。
[0969]
步骤2：2,2-二甲基-5-(吗啉-3-叉基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(278)：将化合物277(5g，39mmol，1eq)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.6g，39mmol，1eq)和et3n(1.08ml，7.74mmol，0.2eq)在甲苯(50ml)中的溶液在105℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且将溶剂在真空下蒸发。将所得残余物通过快速硅胶色谱(0～50％ etoac/石油醚)来纯化以得到作为黄色固体的化合物278(1.4g，收率：16％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.48(br s,1h),5.05(s,2h),3.94(m,2h),3.55-3.63(m,2h),1.68(s,6h)；c
10h13
no5的ms：m/z 169.8(mh )。
[0970]
步骤3：(e)-2-(吗啉-3-叉基)乙酸甲酯(279)：将化合物278(1.3g，5.7mmol，1eq)和naome(371mg，6.9mmol，1.2eq)在meoh(30ml)中的溶液在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温然后在真空下浓缩。将所得残余物溶解于饱和nh4cl水溶液(100ml)中并且用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩以得到作为黄色固体的化合物279(617mg，收率：69％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(br s,1h),4.34(s,1h),4.28(s,2h),3.88-3.94(m,2h),3.64(s,3h),3.36(m,2h)；c7h
11
no3的ms：m/z 157.9(mh )。
[0971]
步骤4：5 8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(281)：在用dean-stark分水器除去水的情况下，将化合物279(300mg，1.9mmol，1eq)和化合物280(596mg，3.8mmol，2eq)的混合物在130℃下搅拌1.5h。将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱(在dcm中的0～10％meoh)来纯化以得到作为黄色固体的化合物281(220mg，收率：55％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.17(d,1h),6.48(d,1h),4.83(s,2h),4.08
–
4.05(t,2h),3.95
–
3.92(t,2h),3.90(s,3h)；c
10h11
no4的ms：m/z 209.9(mh )。
[0972]
7-溴-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(282)：向化合物281(210mg，1.00mmol，1eq)在dmf(2ml)中的溶液中添加nbs(214mg，1.20mmol，1.2eq)，并且将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并且用dcm(3
×
50ml)萃取。将合并的dcm萃取物用饱和nacl水溶液(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且浓缩以得到作为黄色固体的化合物282(260mg，收率：90％)。c
10h10
brno4的ms：m/z 289.7(mh )。
[0973]
实施例55：7-溴-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(284)
[0974][0975]
步骤1：6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(283)：使用dean-stark分水器，将化合物279(500mg，3.2mmol，1eq)和化合物280a(1.08g，
7.6mmol，2.4eq)的混合物在130℃下搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化以得到作为棕色固体的化合物283(330mg，收率：41％)。c
11h13
no4的ms：m/z 224.1(mh )。
[0976]
步骤2：7-溴-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(284)：将nbs(300mg，1.7mmol，1.25eq)添加至化合物283(300mg，1.34mmol，1eq)在dcm(10ml)中的溶液中。将混合物在25-30℃下搅拌12h。将混合物浓缩，并且将所得残余物通过柱色谱纯化以得到作为黄色固体的化合物284(373mg，收率：90％)。c
11h12
brno4的ms：m/z 304.0(mh )。
[0977]
实施例56：7-(呋喃-2-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(286)
[0978][0979]
步骤1：7-(呋喃-2-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯(285)：向化合物282(50mg，0.17mmol，1eq)和化合物87a(58mg，0.52mmol，3eq)在二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(14.2mg，0.017mmol，0.1eq)和na2co3(55mg，0.52mmol，3eq)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将所得残余物通过经硅胶的快速色谱来纯化以得到作为黄色固体的化合物285(32mg，收率：67％)。c
14h13
no5的ms：m/z 276.0(mh )。
[0980]
步骤2：7-(呋喃-2-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(286)：向化合物285(32mg，0.12mmol，1eq)在thf(1ml)和水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(14.6mg，0.35mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩以除去thf。将所得残余物用水(5ml)稀释并且用etoac(30ml)萃取。将有机层用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压浓缩以得到作为黄色固体的化合物286(16mg，收率：53％)。c
13h11
no5的ms：m/z 262.1(mh )。
[0981]
使用与实施例56中用于从化合物282和化合物87a分两步制成化合物286相同的方法制成以下化合物：
[0982]
[0983]
8-氧代-7-(噻吩-2-基)-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(287)：c
13h11
no4s的ms：m/z 278.0(mh )。
[0984]
8-氧代-7-(噻吩-3-基)-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(288)：c
13h11
no4s的ms：m/z 277.8(mh )。
[0985]
7-(4-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(289)：c
14h13
no4s的ms：m/z 291.8(mh )。
[0986]
7-(5-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(290)：c
14h13
no4s的ms：m/z 291.9(mh )。
[0987]
7-(呋喃-3-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(291)：c
13h11
no5的ms：m/z 262.1(mh )。
[0988]
6-甲基-8-氧代-7-(噻吩-3-基)-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(292)：c
14h13
no4s的ms：m/z 292.0(mh )。
[0989]
7-(呋喃-3-基)-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(293)。
[0990]
6-甲基-7-(4-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(294)。
[0991]
7-(呋喃-2-基)-6-甲基-8-氧代-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(295)。
[0992]
6-甲基-8-氧代-7-(噻吩-2-基)-1,3,4,8-四氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸(296)。
[0993]
实施例57：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(呋喃-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(297)
[0994][0995]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(呋喃-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(297)。使用通用过程d制成化合物297。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.92(s,1h),8.54(d,1h),8.30(s,1h),7.98(d,1h),7.79(s,1h),7.66(s,1h),7.43(m,2h),7.34(t,1h),6.81(d,1h),6.64(d,1h),5.20(s,2h),4.30(t,2h),4.07(t,2h),3.97(s,3h),3.96(s,3h)，c
29h23
fn4o7的ms：m/z 559.1(mh )。
[0996]
使用如实施例57中的通用过程d，使用与用于从化合物286和中间体i-1制成化合物297相同的方法制成以下化合物：
[0997]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(呋喃-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(298)：用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.76(s,1h),8.54(d,1h),8.29(s,1h),7.78(dd,3h),7.64(s,1h),
7.41(d,1h),7.19(dd,2h),6.79(d,1h),6.64(s,1h),5.21(s,2h),4.29(t,2h),4.07(t,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h)；c
29h24
n4o7的ms：m/z 541.0(mh )。
[0998]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-7-噻吩-2-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(299)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物287替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.7(s,1h),8.59(s,1h),8.54(d,1h),7.79-7.75(m,3h),7.64
–
7.59(m,2h),7.2
–
7.16(m,3h),6.79(d,1h),5.22(s,2h),4.27(t,2h),4.09(t,2h),3.96(s,3h),3.95(s,3h)；c
29h24
n4o6s的ms：m/z 556.9(mh )。
[0999]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-7-噻吩-3-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(300)：用化合物288替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.17(s,1h),8.54(d,1h),8.37(t,2h),7.97(s,1h),7.67
–
7.64(m,3h),7.41(d,1h),7.34(t,1h),6.81(d,1h),5.22(s,2h),4.24(t,2h),4.08(t,2h),3.97(s,3h),3.96(s,3h)；c
29h23
fn4o6s的ms：m/z 575.2(mh )。
[1000]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-8-氧代-7-噻吩-3-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(301)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物288替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.99(s,1h),8.54(d,1h),8.38(d,1h),8.35(s,1h),7.77(d,2h),7.65
–
7.62(m,3h),7.19(dd,2h),6.78(d,1h),5.23(s,2h),4.24(t,2h),4.08(t,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h)；c
29h24
n4o6s的ms：m/z 557.2(mh )。
[1001]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(4-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(302)：用化合物289替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.87(s,1h),8.55(d,2h),7.98(dd,1h),7.65(s,1h),7.58(s,1h),7.41(m,1h),7.34(t,1h),7.18(s,1h),6.82(d,1h),5.21(s,2h),4.26(t,2h),4.08(t,2h),3.97(s,3h),3.96(s,3h),2.26(s,3h)；c
30h25
fn4o6s的ms：m/z 589.0(mh )。
[1002]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(4-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(303)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物289替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.72(s,1h),8.54(m,2h),7.77(d,2h),7.64(s,1h),7.58(s,1h),7.20-7.18(m,3h),6.79(d,1h),5.22(s,2h),4.25(t,2h),4.09(t,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h),2.27(s,3h)；c
30h26
n4o6s的ms：m/z 571.2(mh )。
[1003]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(304)：用化合物290替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.98(s,1h),8.56(d,1h),8.51(s,1h),7.99(d,1h),7.66(s,1h),7.55(d,1h),7.43(d,1h),7.36(t,1h),6.84
–
6.83(m,2h),5.22(s,2h),4.26(t,2h),4.08(t,2h),3.98(s,3h),3.96(s,3h),2.48(s,3h)；c
30h25
fn4o6s的ms：m/z 589.1(mh )。
[1004]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(305)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物290替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.82(s,1h),8.54(d,1h),8.50(s,1h),7.77(d,2h),7.64(s,1h),7.55(d,1h),7.19(d,2h),6.85(s,1h),6.80(d,1h),5.23(s,2h),4.26(t,2h),4.08(t,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h),2.48(s,3h)；c
30h26
n4o6s的
ms：m/z 571.0(mh )。
[1005]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(呋喃-3-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(306)：用化合物291替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.2(s,1h),8.66
–
8.63(m,2h),8.37(s,1h),8.01(d,1h),7.76(d,1h),7.67(s,1h),7.45
–
7.38(m,2h),7.07(d,1h),6.95(d,1h),5.32(s,2h),4.23(t,2h),4.08(t,2h),4.00(s,6h)；c
29h23
fn4o7的ms：m/z 559.2(mh )。
[1006]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-7-噻吩-3-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(307)：用化合物292替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.48(s,1h),8.51(d,1h),7.91(d,1h),7.56(s,1h),7.5(m,1h),7.48(d,1h),7.24(bs,1h),7.15(t,1h),7.07(d,1h),6.73(d,1h),5.58(s,2h),4.15
–
4.04(m,7h),3.5(d,3h),2.37(s,3h)；c
30h25
fn4o6s的ms：m/z 589.1(mh )。
[1007]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(呋喃-3-基)-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(308)：用化合物293替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.27(s,1h),8.53(d,1h),7.95(br d,1h),7.75(br s,2h),7.64(s,1h),7.41-7.35(m,1h),7.33-7.26(m,1h),6.79(br d,1h),6.53(s,1h),5.27(s,2h),4.14(br d,2h),4.06(br d,2h),3.95(br d,6h),2.43(s,3h)；c
30h25
fn4o7的ms：m/z 573.3(mh )。
[1008]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-氧代-7-噻吩-2-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(309)：用化合物287替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.85(s,1h),8.59(s,1h),8.55(d,1h),8.00(s,1h),7.76(d,1h),7.65(s,1h),7.60(d,1h),7.42(s,1h),7.34(s,1h),7.17(t,1h),6.82(d,1h),5.22(s,2h),4.28(t,2h),4.09(t,2h),3.97(s,3h),3.96(s,3h)；c
29h23
fn4o6s的ms：m/z 575.0(mh )。
[1009]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(呋喃-3-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(310)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物291替代化合物286。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.00(s,1h),8.63(s,1h),8.54(d,1h),8.35(s,1h),7.78
–
7.76(m,3h),7.64(s,1h),7.19(d,2h),7.06(d,1h),6.79(d,1h),5.24(s,2h),4.25(t,2h),4.08(t,2h),3.97(s,3h),3.95(s,3h)；c
29h24
n4o7的ms：m/z 541.2(mh )。
[1010]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(呋喃-3-基)-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(311)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物293替代化合物286。c
30h26
n4o7的ms：m/z 555.2(mh )。
[1011]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-7-噻吩-3-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(312)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物292替代化合物286。c
30h26
n4o6s的ms：m/z 571.2(mh )。
[1012]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-7-(4-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(313)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物294替代化合物286。c
31h28
n4o6s的ms：m/z 585.2(mh )。
[1013]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(呋喃-2-基)-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(314)：用化合物295替代化
合物286。c
30h25
fn4o7的ms：m/z 573.2(mh )。
[1014]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(呋喃-2-基)-6-甲基-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(315)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物295替代化合物286。c
30h26
n4o7的ms：m/z 555.2(mh )。
[1015]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-8-氧代-7-噻吩-2-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(316)：用中间体i-2替代中间体i-1并且用化合物296替代化合物286。c
30h26
n4o6s的ms：m/z 571.2(mh )。
[1016]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-8-氧代-7-噻吩-2-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(317)：用化合物296替代化合物286。c
30h25
fn4o6s的ms：m/z 589.4(mh )。
[1017]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-7-(4-甲基噻吩-2-基)-8-氧代-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲酰胺(318)：用化合物294替代化合物286。c
31h27
fn4o6s的ms：m/z 603.3(mh )。
[1018]
实施例58：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-乙基-5-(呋喃-2-基)-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(324)
[1019][1020]
步骤1：3-(甲基氨基)戊-2-烯酸甲酯(319)：将3-氧代戊酸甲酯(20g，154mmol，1eq)和33％甲胺在etoh(50ml，154mmol)中的混合物在25℃下搅拌30min。将反应混合物减压浓缩以得到作为黄色油状物的粗制化合物319(20g，收率：91％)，在不进行进一步纯化的情况下使用。
[1021]
步骤2-6：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-乙基-5-(呋喃-2-基)-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(324)：使用与由实施例32中的化合物160的合成所示例的相同的5步顺序，从化合物319分5步合成化合物324。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.83(s,1h),8.45(d,1h),7.87(dd,1h),7.65(dd,1h),7.58(s,1h),7.41(ddd,1h),7.28(t,1h),6.70(dd,1h),6.49(dd,1h),6.45(dd,1h),3.91(s,3h),3.90(s,3h),3.60(s,3h),2.75(q,2h),2.28(s,3h),1.18(t,3h)；c
30h27
fn4o6的ms：m/z 559.2(mh )。
[1022]
使用与实施例32中的化合物160的合成所示例的相同的过程制成以下化合物：
[1023]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-乙基-5-(呋喃-2-基)-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(325)：在步骤6中用中间体i-2替代中间体i-1。1h nmr
(400mhz，dmso-d6)δ10.61(s,1h),8.44(d,1h),7.77
–
7.68(m,2h),7.67
–
7.62(m,1h),7.57(s,1h),7.16
–
7.07(m,2h),6.67(d,1h),6.49(dd,1h),6.45(dd,1h),3.90(s,3h),3.90(s,3h),3.59(s,3h),2.75(q,2h),2.27(s,3h),1.18(t,3h)；c
30h28
n4o6的ms：m/z 541.1(mh )。
[1024]
2-乙基-n-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(326)：在步骤6中用化合物17替代中间体i-1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.83(s,1h),8.45(d,1h),7.87(dd,1h),7.65(dd,1h),7.61(s,1h),7.41(ddd,1h),7.28(t,1h),6.70(dd,1h),6.49(dd,1h),6.45(dd,1h),4.28
–
4.21(m,2h),3.92(s,3h),3.72
–
3.65(m,2h),3.59(s,3h),3.27(s,3h),2.74(q,2h),2.28(s,3h),1.18(t,3h)；c
32h31
fn4o7的ms：m/z 603.2(mh )。
[1025]
实施例59：n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(327)
[1026][1027]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(327)：使用与实施例18中用于从化合物61制成化合物66相同的方法从化合物90合成化合物327。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.88(s,1h),8.67(s,1h),8.50(s,1h),7.94(dd,1h),7.62(dd,1h),7.59(s,1h),7.37(dd,1h),7.27(dd,1h),7.09(dd,1h),6.95(dd,1h),6.76(d,1h),4.83(t,1h),4.72(t,1h),4.62(t,1h),4.55(t,1h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),2.31(s,3h)；c
29h24
f2n4o5s的ms：m/z 579.1(mh )。
[1028]
使用与实施例59中的化合物327的合成所示例的相同的过程制成以下化合物：
[1029]
1-(2-氟乙基)-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-5-(4-甲基噻吩-2-基)-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(328):用化合物102替代化合物90。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.01(s,1h),8.75(d,1h),8.74(s,1h),8.71(d,1h),8.05(dd,1h),7.80(d,1h),7.49(dd,1h),7.43(t,1h),7.25(t,1h),6.83(d,1h),6.76(dd,1h),4.90(t,1h),4.78(t,1h),4.68(t,1h),4.62(t,1h),4.01(s,3h),2.39(s,3h),2.26(d,3h)；c
29h24
f2n4o4s的ms：m/z 563.1(mh )。
[1030]
1-(2-氟乙基)-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-5-(5-甲基噻吩-2-基)-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(329)：用化合物101替代化合物90。c
29h24
f2n4o4s的ms：m/z 563.1(mh )。
[1031]
1-(2-氟乙基)-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-氧代-5-噻吩-3-基吡啶-3-甲酰胺(330)：用化合物98替代化合物90。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.08(s,1h),8.68(d,1h),8.66(s,1h),8.64(d,1h),7.98(dd,1h),7.73(d,1h),7.55(dd,1h),7.46
–
7.37(m,2h),7.35(t,1h),7.02(dd,1h),6.68(d,1h),4.86
–
4.79(m,1h),4.74
–
4.67(m,1h),4.65
–
4.59(m,1h),4.58
–
4.52(m,1h),3.94(s,3h),2.25(s,3h)；c
28h22
f2n4o4s的ms：m/z 549.1(mh )。
[1032]
1-(2-氟乙基)-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-氧代-5-噻吩-2-基吡啶-3-甲酰胺(331)：用化合物100替代化合物90。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.92(s,1h),8.71
–
8.66(m,2h),8.64(d,1h),7.98(dd,1h),7.73(d,1h),7.63(dd,1h),7.43(dd,1h),7.35(dd,1h),7.10(dd,1h),6.96(dd,1h),6.69(dd,1h),4.84(t,1h),4.72(t,1h),4.63(t,1h),4.56(t,1h),3.94(s,3h),2.32(s,3h)；c
28h22
f2n4o4s的ms：m/z 549.1(mh )。
[1033]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-6-甲基-4-氧代-5-噻吩-3-基吡啶-3-甲酰胺(332)：用化合物93替代化合物90。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.04(s,1h),8.65(s,1h),8.48(d,1h),7.94(dd,1h),7.58(s,1h),7.55(dd,1h),7.39(dd,1h),7.36(ddd,1h),7.26(t,1h),7.01(dd,1h),6.75(d,1h),4.82(t,1h),4.70(t,1h),4.64
–
4.59(m,1h),4.58
–
4.52(m,1h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),2.25(s,3h)；c
29h24
f2n4o5s的ms：m/z 579.1(mh )。
[1034]
n-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(呋喃-2-基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(333):用化合物89替代化合物90。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.87(s,1h),8.66(s,1h),8.48(d,1h),7.94(dd,1h),7.72(dd,1h),7.58(s,1h),7.38(dd,1h),7.28(dd,1h),6.76(d,1h),6.58
–
6.52(m,2h),4.82(t,1h),4.70(t,1h),4.61(t,1h),4.55(t,1h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),2.30(s,3h)；c
29h24
f2n4o6的ms：m/z 563.1(mh )。
[1035]
1-(2-氟乙基)-n-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(呋喃-3-基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(334):用化合物99替代化合物90。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.14(s,1h),8.75(d,1h),8.73
–
8.68(m,2h),8.05(dd,1h),7.80(d 1h),7.79
–
7.74(m,2h),7.48(dd,1h),7.42(dd,1h),6.75(d,1h),6.60
–
6.56(m,1h),4.88(t,1h),4.76(t,1h),4.69(d,1h),4.62(d,1h),4.00(s,3h),2.42(s,3h)；c
28h22
f2n4o5的ms：m/z 533.1(mh )。
[1036]
实施例60：n-[4-[[7-(2-环丁基乙氧基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(呋喃-2-基)-1,2,6-三甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(337)
[1037]
mncl2的酶缓冲液(cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在添加km处的atp(3.0μm)后开始。将反应在室温下温育40min并且在添加均在含edta的激酶检测缓冲液(cisbio)中稀释的sa-xl665和tk-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告ic
50
值。
[1048]
实施例d：人mer激酶试验
[1049]
将人mer(残基528-999；carnabio，1ng/孔)用补充有5mm mgcl2和1mm dtt的酶缓冲液(cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在添加km处的atp(40μm)后开始。将反应在室温下温育60min并且在添加均在含edta的激酶检测缓冲液(cisbio)中稀释的sa-xl665和tk-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告ic
50
值。
[1050]
实施例e：人kdr激酶试验
[1051]
将人kdr(残基790-1356；carnabio，0.1ng/孔)用补充有5mm mgcl2、1mm mncl2和1mm dtt的酶缓冲液(cisbio)温育。将混合物添加至预铺板的化合物中。反应在添加km处的atp(4.0μm)后开始。将反应在室温下温育40min并且在添加均在含edta的激酶检测缓冲液(cisbio)中稀释的sa-xl665和tk-抗体后终止。如上所述计算激酶活性并且报告ic
50
值。
[1052]
实施例f：a-172细胞中的axl自身磷酸化elisa
[1053]
将a-172成胶质细胞瘤细胞(atcc#crl-1620)在含有10％ fbs(thermo fisher#26140-079)、1％ mem neaa(thermo fisher#11140-050)、1％glutamax(thermo fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的dmem(thermo fisher#11995-040)中、以2.5
×
105个细胞/孔接种至24孔板(greiner#662165)上。将a-172细胞在37℃、5％ co2下温育24h然后在无血清培养基中饥饿24h。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ dmso(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后将细胞用1μg/ml重组人gas6(r&d systems#885-gsb-500)刺激15min，用冷pbs洗涤，并且立即用150μl冷的1
×
裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％ np-40替代品、1mm经活化的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。收集裂解物并且以100μl/孔添加至人磷酸化axl duoset ic elisa(r&d systems#dyc2228-2)中。根据制造商的说明进行试验，并且使用人磷酸化axl对照(r&d systems#841645)作为标准来外推样品磷酸化axl浓度。阳性对照孔(100％活性)包含gas6刺激的、dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含gas6刺激的、参比抑制剂处理的细胞裂解物。使用activitybase xe(idbs)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算ic
50
值。
[1054]
实施例g：pc-3细胞中的met自身磷酸化elisa
[1055]
将pc-3前列腺癌细胞(atcc#crl-1435)在含有10％ fbs(thermo fisher#26140-079)、1％ mem neaa(thermo fisher#11140-050)、1％glutamax(thermo fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的dmem(thermo fisher#11995-040)中、以4
×
104个细胞/孔接种至24孔板(greiner#662165)上。将pc-3细胞在37℃、5％ co2下温育24h，然后在无血清培养基中饥饿3h。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ dmso(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后将细胞用100ng/ml重组人hgf(r&d systems#294-hg-250)刺激10min，用冷pbs洗涤，并且立即用130μl冷的1
×
裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％ np-40替代品、1mm经活化的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/
磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。通过离心使裂解物澄清并且以100μl/孔添加至pathscan磷酸化met(pantyr)sandwich elisa(cell signaling technology#7333)中。根据制造商的说明进行试验。阳性对照孔(100％活性)包含hgf刺激的、dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含hgf刺激的、参比抑制剂处理的细胞裂解物。使用activitybase xe(idbs)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算ic
50
值。
[1056]
实施例h：huvec细胞中的kdr自身磷酸化elisa
[1057]
将人脐静脉内皮细胞或huvec(lonza#c2519a)在含有1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的egm-2生长培养基(lonza#cc-3162)中、以2
×
104个细胞/孔接种至96孔板(corning#3904)上。将huvec细胞在37℃、5％co2下温育24h，然后在含有1％青霉素链霉素的无血清ebm-2基础培养基(lonza#cc-3156)中饥饿24h。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ dmso(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后将细胞用100ng/ml重组人vegf165(r&d systems#293-ve-500)刺激5min，用冷pbs洗涤，并且立即用130μl冷的1
×
裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％ np-40替代品、1mm经活化的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。收集裂解物并且以100μl/孔添加至人磷酸化kdr duoset ic elisa(r&d systems#dyc1766-2)中。根据制造商的说明进行试验，并且使用人磷酸化kdr对照(r&d systems#841421)作为标准来外推样品磷酸化kdr浓度。阳性对照孔(100％活性)包含vegf165刺激的、dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含未刺激的细胞裂解物。使用activitybase xe(idbs)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算ic
50
值。
[1058]
实施例i：瞬时转染的293a细胞中的mer自身磷酸化elisa
[1059]
将293a细胞(thermo fisher#r70507)在含有10％ fbs(thermo fisher#26140-079)、1％ mem neaa(thermo fisher#11140-050)、1％glutamax(thermo fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的dmem(thermo fisher#11995-040)中、以1.5
×
106个细胞/孔接种至100mm的圆盘(greiner#664169)上。将293a细胞在37℃、5％ co2下温育24h，然后使用transit lt1转染试剂(mirus-bio#mir2305)转染6μg mertk dna(genecopoeia#ex-z8208-m02)。在24h温育之后，将经转染的293a细胞在dmem生长培养基中以1
×
105个细胞/孔接种至96孔板(corning#3904)上过夜。将供试化合物在新鲜的无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线至最终浓度为0.3％ dmso(溶媒)并且添加至细胞中并且温育1h。然后立即将细胞用150μl冷的1
×
裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％ np-40替代品、1mm经活化的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。通过离心使裂解物澄清并且以50μl/孔添加至人磷酸化mer duoset ic elisa(r&d systems#dyc2579-2)中。根据制造商的说明进行试验，并且使用人磷酸化mer对照(r&d systems#841793)作为标准来外推样品磷酸化mer浓度。阳性对照孔(100％活性)包含dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)包含参比抑制剂处理的细胞裂解物。使用activitybase xe(idbs)中的4参数对数曲线拟合，通过非线性回归分析计算ic
50
值。
[1060]
在各试验(实施例a-i)中评价如实施例1-60中所示例的本公开的化合物。供试化合物的结果总结在表2和表3中。表2和3中的a、b和c具有以下含义：a＝ic
50
≤100nm；b＝
100nm《ic
50
≤300nm；c＝300nm《ic
50
≤1m
[1061]
表2.选择的化合物的生物学活性
[1062][1063][1064]
nt意指未测试
[1065]
表3.选择的化合物的细胞活性
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070][1071]
nt意指未测试
[1072]
***
[1073]
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领
域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
[1074]
本文中说明性描述的本发明可以在不存在本文中未具体公开的任意一个或多个要素、一种或多种限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应当广义地解读而没有限制。此外，本文中采用的术语和表述已用作描述性术语而不是限制性术语，并且在使用此类术语和表述时不旨在排除示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到，在请求保护的本发明的范围内，各种修改均是可行的。
[1075]
本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体明确地并入，其程度如同每一者单独地通过引用并入。在冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。
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