一种硝苯地平控释片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种硝苯地平控释片，本发明还涉及其控释制剂的制备方法。


背景技术：

2.硝苯地平是一种钙离子拮抗剂，具有较强的扩张血管、改善血管痉挛的效果，在临床上广泛应用于降血压以及抗心绞痛的治疗。针对抗心绞痛，由于硝苯地平对于血管扩张的选择性相对较差，容易在使冠状动脉解除痉挛的同时，导致全身血管扩张，出现严重低血压症状的不良反应，所以暂时已经不作为抗心绞痛的主流用药，被其他选择性相对较强的抗心绞痛药物所取代。针对降血压治疗，由于硝苯地平药物的持续性相对较差，容易出现服用药物之后血压迅速下降，但药物失效之后血压反弹，所以目前在临床上硝苯地平一般使用缓释剂型以及控制剂型，以达到全天血药浓度平稳的效果。另外硝苯地平遇光不稳定，在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。因此硝苯地平制剂的有效性和稳定性值得改进。
3.芸香苷，又名维生素p，分子式为c
27h30o16
，是一种天然的黄酮苷，属于广泛存在于植物中的黄酮醇配糖体，两个配糖体为葡萄糖和鼠李糖，外观为淡黄色或淡绿色结晶性粉末，能溶于吡啶、甲酰和碱液，微溶于乙醇、丙酮和乙酸乙酯，几乎不溶于氯仿、醚、苯、二硫化碳和石油醚。具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗病毒等功效，目前未发现与硝苯地平的协同作用。


技术实现要素：

4.本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种硝苯地平控释片及其制备方法。
5.提供一种硝苯地平控释片及其制备方法。
6.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
7.一种硝苯地平控释片，由含药层、助推层、包衣层组成，含药层由硝苯地平、芸香苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂组成；助推层由促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂组成；包衣层由半透性控释衣膜材料、增塑剂、致孔剂组成。
8.所述硝苯地平控释片，硝苯地平占含药层的重量百分比为10-30％、芸香苷占含药层的重量百分比为5-10％、稀释剂占含药层的重量百分比为20-60％、崩解剂占含药层的重量百分比为5-10％、粘合剂占含药层的重量百分比为5-10％、助流剂占含药层的重量百分比为1-2％。
9.所述硝苯地平控释片，稀释剂为淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素(mcc)、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉(可压性淀粉)中的一种或数种。
10.所述硝苯地平控释片，崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠(cms-na)、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)、交联聚维酮(pvpp)、交联羧甲基纤维素钠(cc-na)中的一种或数种；粘合剂为糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、纤维素衍生物(hpmc)中的一种或数种；助流剂为硬脂酸
镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇400和6000、月桂醇硫酸钠/镁、滑石粉中的一种或数种。
11.所述硝苯地平控释片助推层包含重量10～60％的促渗透聚合物，重量10～60％不溶性聚合物，重量15～70％的渗透压促进剂。
12.所述硝苯地平控释片，促渗透聚合物选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇中的一种或多种；不溶性聚合物选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、卡波姆以及它们的混合物中的一种或数种；渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、抗坏血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖以及它们的混合物中的一种或数种。
13.所述硝苯地平控释片，包衣层是由包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，控释衣包衣液由重量20-50％的半透性控释衣膜材料、重量1-2％的增塑剂、重量1-2％的致孔剂、重量30-70％的丙酮组成。
14.所述硝苯地平控释片，半透性控释衣膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂中的一种或多种，增塑剂为癸二酸二丁酯，致孔剂为羟丙纤维素或聚乙二醇中的一种或多种。
15.所述一种硝苯地平控释片，制备方法为：
16.(1)将硝苯地平、芸香苷与稀释剂、崩解剂分别过80目筛，按处方量混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥2h，过20目筛整粒，制备含药层颗粒；
17.(2)将促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂混合均匀后制备助推层颗粒；
18.(3)将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；
19.(4)取半透性控释衣膜，致孔剂，增塑剂溶解于丙酮溶媒中，混匀，作为包衣液，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度约为40℃时进行包衣，包衣锅转速45r
·
min-1，包衣锅倾角45
°
至包衣增重一定量时，继续吹入热空气20min，将包衣片在干燥箱中50℃固化12h，即得包衣片；
20.(5)在步骤(4)中得到的包衣片上打释药孔。
21.本发明的有益效果是所述硝苯地平控释片的活性成分含量显著增加；稳定性大幅提高；而且硝苯地平和芸香苷配伍在降低m pap，治疗pah作用、改善pah大鼠右心指数、升高肺动脉高压pah大鼠血液中no含量等方面优于单独使用硝苯地平和芸香苷，可有效用于降血压以及抗心绞痛治疗。
具体实施方式
22.下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
23.实施例1
24.本实施例中的一种硝苯地平控释片的制备方法，处方如下：
[0025][0026]
制备方法为：
[0027]
(1)将硝苯地平、芸香苷与稀释剂、崩解剂分别过80目筛，按处方量混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥2h，过20目筛整粒，制备含药层颗粒；
[0028]
(2)将促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂混合均匀后制备助推层颗粒；
[0029]
(3)将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；
[0030]
(4)取半透性控释衣膜，致孔剂，增塑剂溶解于丙酮溶媒中，混匀，作为包衣液，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度约为40℃时进行包衣，包衣锅转速45r
·
min-1，包衣锅倾角45
°
至包衣增重一定量时，继续吹入热空气20min，将包衣片在干燥箱中50℃固化12h，即得包衣片；
[0031]
(5)在步骤(4)中得到的包衣片上打释药孔。
[0032]
实施例2
[0033]
本实施例中的一种硝苯地平控释片的制备方法，处方如下：
[0034][0035]
制备方法为：
[0036]
(1)将硝苯地平、芸香苷与稀释剂、崩解剂分别过80目筛，按处方量混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥2h，过20目筛整粒，制备含药层颗粒；
[0037]
(2)将促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂混合均匀后制备助推层颗粒；
[0038]
(3)将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；
[0039]
(4)取半透性控释衣膜，致孔剂，增塑剂溶解于丙酮溶媒中，混匀，作为包衣液，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度约为40℃时进行包衣，包衣锅转速45r
·
min-1，包衣锅倾角45
°
至包衣增重一定量时，继续吹入热空气20min，将包衣片在干燥箱中50℃固化12h，即得包衣片；
[0040]
(5)在步骤(4)中得到的包衣片上打释药孔。
[0041]
实施例3
[0042]
本实施例中的一种硝苯地平控释片的制备方法，处方如下：
[0043][0044]
制备方法为：
[0045]
(1)将硝苯地平、芸香苷与稀释剂、崩解剂分别过80目筛，按处方量混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥2h，过20目筛整粒，制备含药层颗粒；
[0046]
(2)将促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂混合均匀后制备助推层颗粒；
[0047]
(3)将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；
[0048]
(4)取半透性控释衣膜，致孔剂，增塑剂溶解于丙酮溶媒中，混匀，作为包衣液，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度约为40℃时进行包衣，包衣锅转速45r
·
min-1，包衣锅倾角45
°
至包衣增重一定量时，继续吹入热空气20min，将包衣片在干燥箱中50℃固化12h，即得包衣片；
[0049]
(5)在步骤(4)中得到的包衣片上打释药孔。
[0050]
对比实施例1
[0051]
本实施例中的一种硝苯地平控释片的制备方法，处方如下：
[0052][0053]
制备方法为：
[0054]
(1)将硝苯地平与稀释剂、崩解剂分别过80目筛，按处方量混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥2h，过20目筛整粒，制备含药层颗粒；
[0055]
(2)将促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂混合均匀后制备助推层颗粒；
[0056]
(3)将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；
[0057]
(4)取半透性控释衣膜，致孔剂，增塑剂溶解于丙酮溶媒中，混匀，作为包衣液，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度约为40℃时进行包衣，包衣锅转速45r
·
min-1，包衣锅倾角45
°
至包衣增重一定量时，继续吹入热空气20min，将包衣片在干燥箱中50℃固化12h，即得包衣片；
[0058]
(5)在步骤(4)中得到的包衣片上打释药孔。
[0059]
对比实施例2
[0060]
本实施例中的一种控释片的制备方法，处方如下：
[0061][0062]
制备方法为：
[0063]
(1)将芸香苷与稀释剂、崩解剂分别过80目筛，按处方量混合均匀，然后加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥2h，过20目筛整粒，制备含药层颗粒；
[0064]
(2)将促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂混合均匀后制备助推层颗粒；
[0065]
(3)将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；
[0066]
(4)取半透性控释衣膜，致孔剂，增塑剂溶解于丙酮溶媒中，混匀，作为包衣液，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度约为40℃时进行包衣，包衣锅转速45r
·
min-1，包衣锅倾角45
°
至包衣增重一定量时，继续吹入热空气20min，将包衣片在干燥箱中50℃固化12h，即得包衣片；
[0067]
(5)在步骤(4)中得到的包衣片上打释药孔。
[0068]
实施例4
[0069]
4.1动物与分组：健康雄性wistar大鼠50只，体质量180-220g，对照组10只。其余40只在实验第一天行左侧肺叶全切后，随机分为四组，每组10只，即模型组、实施例1、对比实施例1组、对比实施例2组。对照组：从实验第7天开始给予0.9％氯化钠溶液6ml
·
kg
－1
·d－1
灌胃。模型组：实验第7天给予1％野百合碱60mg/kg皮下注射，从第7天开始给予0.9％氯化钠溶液6ml
·
kg
－1
·d－1
灌胃。实施例1组：实验第7天给予1％野百合碱60mg/kg皮下注射，从第7开始给予实施例1组0.2g
·d－1
灌胃。对比实施例1组：实验第7天给予1％野百合碱60mg/
kg皮下注射，并从第7天开始给予1％的对比实施例1产品0.2g
·d－1
灌胃。对比实施例2组：实验第7天给予1％野百合碱60mg/kg皮下注射，并从第7天开始给予1％的对比实施例2产品0.2g
·d－1
灌胃。
[0070]
4.2动物模型建立：利用野百合碱可重复诱导产生严重的进展性肺动脉高压的原理。用10％水合氯醛，按300mg/kg腹腔内注射麻醉。麻醉满意后，取平卧位，固定四肢，术区备皮，消毒，取左前外侧切口，经左胸第3或4肋间逐层打开胸腔，迅速暴露左肺，钳夹左肺根，以4-0无损伤缝合线结扎左肺根，切除左肺，逐层缝合胸腔，用注射器穿刺左侧胸腔，抽吸空气约2ml。保温状态下待其清醒。为预防及治疗感染，术后3d内，每只大鼠，每日腹腔注射40万u青霉素。模型组、实施例1组、对比实施例1组和对比实施例2组大鼠左肺切除术后1w后按60mg/kg质量腹腔注射1％的野百合碱。
[0071]
4.3导管测压：体循环压力(m sap)，右心室压力(mrvp)，肺动脉压力(m pap)。实验第38天进行测压。用10％水合氯醛，按300mg/kg，腹腔注射，麻醉满意后，将大鼠置于手术台上，固定头部及四肢。纵行切开颈部皮肤，分离颈前肌群，游离右颈动脉及右颈外静脉并过线，用头皮针刺入颈动脉(此时采血5ml，离心3000r/min，10min，取血浆并编号放入4℃冰箱备用)，将充满0.1％肝素水的pv-1管沿该针孔置入颈动脉内，通过p23idstatham压力换能器连接到多导生理记录仪，测定msap并记录，压迫止血。采用右心导管法，将聚已烯导管插入右颈外静脉，经上腔静脉、右心房到达右心室及肺动脉，并通过压力换能器连接多导生理记录仪，测定mpap及mrvp并记录，见下表。
[0072]
本发明对肺动脉高压pah大鼠血流动力学影响(x
±
s)
[0073]
组别mrvp/mmhgm pap/mmhgm sap/mmhg正常组12.78
±
3.1219.06
±
3.48112.74
±
7.45模型组43.56
±
6.46
###
54.57
±
6.19
###
152.06
±
9.18
###
实施例123.69
±
4.31***
！！！&&
27.75
±
5.36***
！！！&&
122.94
±
6.13*
！
对比实施例135.09
±
5.52*35.86
±
3.92*145.76
±
5.72对比实施例233.95
±
3.1738.47
±
8.15*135.44
±
6.52
[0074]
(与正常对照组相比，
###
p《0.001,与模型组相比*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001，与对比例1组相比
！
p《0.05,
！！
p《0.01,
！！！
p《0.001，与对比例2组相比
&
p《0.05,
&&
p《0.01,
&&&
p《0.001)
[0075]
实验中各组血流动力学指标如上表所示,模型组与正常组比较各指标有显著差异，说明肺动脉高压造模成功。实施例1组大鼠平均mrvp和平均mpap较模型组明显降低(p＜0.01)，与对比实施例1和2组比较，大鼠平均mrvp和平均mpap较模型组明显降低(p＜0.01)。说明硝苯地平和芸香苷配伍在降低mpap，具有协同作用，治疗pah作用优于单独使用硝苯地平和芸香苷。
[0076]
4.4右心指数测定:测压完毕后，放血处死动物，取出整个心脏，仔细分离右心室和左心室 室间隔，滤纸吸水后，分别称质量，计算右心室质量/(左心室心质量 室间隔质量)的比率，即右心指数，见下表。
[0077]
本发明对肺动脉高压pah大鼠右心指数影响(x
±
s)
[0078]
组别右心指数正常组0.32
±
0.05
模型组0.84
±
0.08
###
实施例10.48
±
0.04***
！！！&&
对比实施例10.52
±
0.07*对比实施例20.68
±
0.08
[0079]
(与正常对照组相比，
###
p《0.001,与模型组相比*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001，与对比例1组相比
！
p《0.05,
！！
p《0.01,
！！！
p《0.001，与对比例2组相比
&
p《0.05,
&&
p《0.01,
&&&
p《0.001)
[0080]
如表所示，模型组大鼠右心指数明显升高，说明肺动脉高压pah造模成功，实施例1组较模型组明显减低(p＜0.01)，实施例1组较对比实施例1和2组，说明硝苯地平和芸香苷配伍在改善pah大鼠右心指数优于单独使用硝苯地平和芸香苷。
[0081]
4.5大鼠血液中no含量测定，见下表。
[0082]
本发明对肺动脉高压pah大鼠血液中no含量影响(x
±
s)
[0083]
组别no含量μmol/l正常组121.76
±
4.98模型组68.21
±
3.16
###
实施例1107.45
±
7.12***
！！！&&
对比实施例189.32
±
5.46*对比实施例272.46
±
7.46
[0084]
(与正常对照组相比，
###
p《0.001,与模型组相比*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001，与对比例1组相比
！
p《0.05,
！！
p《0.01,
！！！
p《0.001，与对比例2组相比
&
p《0.05,
&&
p《0.01,
&&&
p《0.001)
[0085]
如表所示，模型组大鼠血液中no含量明显下降，说明肺动脉高压pah造模成功，实施例1组较模型组明显升高(p＜0.01)，实施例1组较对比实施例1和2组，no含量明显升高，说明硝苯地平和芸香苷配伍在升高肺动脉高压pah大鼠血液中no含量优于单独使用硝苯地平和芸香苷。
[0086]
实施例5：稳定性试验
[0087]
5.1将实施例1、对比例1所得控释片分别置光照强度4500lx条件下10天，分别于第0、5、10天取样，检测含量、有关物质等各项质量指标，结果见下表。
[0088]
控释片影响因素试验结果
[0089]
[0090]
结果表明：本发明实施例1制备的硝苯地平控释片在强光条件下各成分含量无明显变化，稳定性明显好于对比例1。究其原因，是因为芸香苷的抗氧化性，能对活性成分起到支持和稳定作用，进而阻止各成分间可能发生化学配伍变化，产生副产物，从而提高稳定性。
[0091]
5.2加速试验
[0092]
将实施例1所得硝苯地平控释片置于40℃、rh20％的恒温、恒湿箱中6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，测定性状、含量、有关物质等各项质量指标，结果见下表。
[0093]
控释片影响因素试验结果
[0094][0095][0096]
结果表明：硝苯地平控释片在40℃、rh20％的条件下放置6个月，与0个月比较，除有关物质略有增加外，其他各项质量指标均无明显变化，质量稳定可靠，符合规定。
[0097]
提供以上阐述的实施例来向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用所要求保护的实施方案的完整的公开内容和描述，并且无意限制本文公开的内容的范围。对于本领域技术人员显而易见的修改意图落入所附权利要求的范围内。在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同明确地且单独地指示每篇出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。