用作tead结合剂的三环杂环
技术领域
1.本发明涉及三环杂环。这些杂环化合物可用作tead结合剂和/或yap-tead蛋白质-蛋白质相互作用或结合的抑制剂，并用于预防和/或治疗包括过度增殖性病症和疾病，特别是癌症的多种医学病况。
背景技术：
2.近年来，hippo通路已成为治疗过度增殖性病症和疾病，特别是癌症的感兴趣的靶标(s.a.smith et al.,j.med.chem.2019,62,1291-1305；k.c.lin et al.,annu.rev.cancer biol.2018,2:59-79；c.-l.kim et al.,cells(2019),8,468；k.f.harvey et al.,nature reviews cancer,vol.13,246
–
257(2013))。hippo通路调节细胞生长、增殖和迁移。据推测，在哺乳动物中，hippo通路充当肿瘤抑制剂，并且在人类癌症中经常观察到hippo信号传导功能障碍。
3.此外，由于hippo通路在多种生物过程中发挥作用——如在干细胞和祖细胞的自我更新和分化、伤口愈合和组织再生、与其他信号通路如wnt的相互作用中——其功能障碍也可能在癌症以外的人类疾病中发挥作用(c.-l.kim et al.,cells(2019),8,468；y.xiao et al.,genes&development(2019)33:1491-1505；k.f.harvey et al.,nature reviews cancer,vol.13,246
–
257(2013))。
4.虽然通路活性和调控的几个方面仍有待进一步研究，但已经确定在其“开启”状态下，hippo通路涉及在细胞质中一系列激酶(包括mst 1/2和lats 1/2)，导致两种转录共活化剂yap(yes相关蛋白)和taz(具有pdz结合基序的转录共活化剂)的磷酸化。yap/taz的磷酸化导致它们被隔离在细胞质中并最终导致它们的降解。相反，当hippo通路“关闭”或功能障碍时，非磷酸化、活化的yap/taz共活化剂被易位到细胞核中。它们的主要靶转录因子是转录增强相关结构域(tead)转录因子家族的四种蛋白质(tead1-4)。yap或taz与tead(或其他转录因子)的结合和tead(或其他转录因子)的活化已显示诱导几种基因的表达，其中许多基因介导细胞存活和增殖。因此，活化的、非磷酸化的yap和taz可能充当癌基因，而活化的、开启的hippo通路可能通过失活，即磷酸化yap和taz来充当肿瘤抑制剂。
5.此外，hippo通路还可能在癌细胞对肿瘤学和免疫肿瘤学治疗的耐药机制中发挥作用(r.reggiani et al.,bba
–
reviews on cancer 1873(2020)188341,1-11)。
6.因此，hippo通路作为肿瘤抑制剂的功能障碍或异常调节被认为是多种癌症类型和疾病发展中的重要事件。
7.因此，通过药理干预抑制yap、taz、tead和yap-tead或taz-tead蛋白质-蛋白质相互作用显示是预防和/或治疗与hippo通路功能障碍相关的癌症和其他过度增殖性病症和疾病的合理且有价值的策略。
技术实现要素：
8.本发明提供了可用于预防和/或治疗医学病况、病症和/或疾病，特别是过度增殖
性病症或疾病的化合物，该化合物是tead结合剂和/或yap-tead或taz-tead蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂。
9.在一个实施方案中，本发明涉及式i-a的化合物，
[0010][0011]
其中
[0012]
环a代表选自以下环部分的五元杂芳环：
[0013]
[0014]
[0015][0016]
其中
[0017]ra1
代表h、d、c
1-6-脂族、-ch
2-ar
a1
或-ch
2-ch
2-ar
a1
；
[0018]ra2
代表h、d、卤素、c
1-6-脂族、-ch
2-ar
a2
或-ch
2-ch
2-ar
a2
；
[0019]ra3
代表h、d、c
1-6-脂族、-ch
2-ar
a3
或-ch
2-ch
2-ar
a3
；
[0020]
z1是cr
z1
或n；
[0021]
z2是cr
z2
或n；
[0022]
z3是cr
z3
或n；
[0023]
其中z1、z2和z3中至少两个不是n；
[0024]
r1代表ar1、hetar1、cyc1、hetcyc1、l
1-ar1、l
1-hetar1、l
2-cyc1、l
2-hetcyc1、未取代或取代、直链或支链c
1-8-脂族；
[0025]
r2代表-c(＝o)-or
2a
、-c(＝o)-nr
2br2c
、-(ch2)
w-c(＝o)-nr
2br2c
、-(ch2)
x-nr
2d-c(＝o)-r
2e
、-s-r
2f
、-s(＝o)-r
2f
、-s(＝o)
2-r
2g
、-s(＝o)
2-nr
2hr2i
、-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-r
2g
、-s(＝o)(＝nr
2k
)-nr
2lr2m
、f、cl、br、i、-cn、-(ch2)
v-cn、-p(＝o)(or
2o
)(or
2p
)、-(ch2)
y-nr
2qr2r
、-(ch2)
z-nr
2d-s(＝o)
2-r
2g
、-c(＝o)-n＝s(＝o)-r
2sr2t
、-c(＝o)-n＝s(＝n-r
2u
)-r
2sr2t
、-b(oh)2或hetcyc
x
；
[0026]
ar
a1
、ar
a2
、ar
a3
彼此独立地代表苯基，其可以未取代或彼此独立地被r
a11
和/或r
a12
单或二取代；
[0027]rz1
代表h或卤素；
[0028]rz2
代表h或卤素；或与r2一起形成二价基团-s(＝o)
2-n(h)-c(＝o)-；
[0029]rz3
代表h或卤素；
[0030]r2a
代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基或碳水化合物衍生的基团，或cat；
[0031]
cat代表一价阳离子；
[0032]r2b
、r
2c
、r
2q
、r
2r
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族，包括c
3-7-脂环族；或
者
[0033]
与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子为选自n、o或s的杂原子且其余是碳原子；其中所述杂环可以任选地与hetarz稠合；或者
[0034]r2b
和r
2c
之一代表-cn、-nh2、-oh、-oc
1-6-烷基、-s(＝o)
2-r
2g
、ar2、hetar2、cyc2或hetcyc2，而另一个代表h或未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0035]r2d
、r
2j
、r
2k
、r
2o
、r
2p
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0036]r2e
代表h、卤素、未取代或取代的c
1-8-脂族、杂芳基；
[0037]r2f
、r
2g
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0038]r2h
、r
2i
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族、芳基、杂环基、杂芳基；或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子，且其余是碳原子；
[0039]r2l
、r
2m
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子，且其余是碳原子；
[0040]r2s
、r
2t
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-8-脂族；或一起形成未取代或取代的二价c
3-6-亚烷基；
[0041]r2u
代表氢或未取代或取代的c
1-6-脂族；
[0042]
ar1是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子的单环、双环或三环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
和/或r
b7
取代；
[0043]
hetar1是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子的单环、双环或三环杂芳基，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子并且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
和/或r
b7
取代；
[0044]
cyc1是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
和/或r
b13
取代；并且其中该碳环可以任选地经由ar
x
的2个相邻环原子与所述ar
x
稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
取代；
[0045]
hetcyc1是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
和/或r
b13
取代；
[0046]
l1是选自-s(＝o)
2-、-c(＝o)-、未取代或取代的直链或支链c
1-6-亚烷基或c
2-6-亚烯基的二价基团，二者之中亚烷基或亚烯基链的碳单元之一可以被-o-替代；
[0047]
l2是选自未取代或取代的直链或支链c
1-6-亚烷基或c
2-6-亚烯基的二价基团，二者之中亚烷基或亚烯基链的碳单元之一可以被-o-替代；
[0048]ra11
、r
a12
彼此独立地代表卤素或未取代或取代的直链或支链c
1-6-脂族；
[0049]rb1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
、r
b7
彼此独立地代表未取代或取代的直链或支链c
1-6-脂族、c
1-6-脂肪氧基，-s-c
1-6-脂族；卤素、-cn、-s(＝o)-r
b1
、s(＝o)
2-r
b1
、-nr
b2
nr
b3
、ar2、-ch
2-ar2、hetar2、cyc2、hetcyc2；
[0050]
和/或两个相邻的r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
和/或r
b7
一起形成二价-c
2-4-亚烷基，其中一个亚烷基碳单元可以被羰基单元(-c(＝o)-)替代，或二价-o-c
1-3-亚烷基或二价-o-c
1-3-亚烷基-o-基；
[0051]rb1
代表未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0052]rb2
、r
b3
相互独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；或者
[0053]
与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子为选自n、o或s的杂原子且其余是碳原子；
[0054]rb8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
彼此独立地代表卤素、未取代或取代的c
1-6-脂族、c
1-6-脂肪氧基、ary；和/或
[0055]
连接到所述碳环或所述杂环的相同碳原子的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
中的两个形成二价氧代(＝o)基团；和/或
[0056]
连接到所述杂环的相同硫原子的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
中的两个或r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
中的四个形成二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)-或-s(＝o)
2-部分；
[0057]
ar2是具有5、6、7、8、9、10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
d1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
和/或r
d5
取代；
[0058]
hetar2是具有5、6、7、8、9、10个环原子的单环或双环杂芳基，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
d1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
和/或r
d5
取代；
[0059]
cyc2是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和或部分不饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
和/或r
d10
取代；其中该碳环可以任选地通过arz或hetarz的2个相邻环原子与所述arz或hetarz稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
取代；
[0060]
hetcyc2是具有3、4、5、6、7个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中1或2个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
和/或r
d10
取代；其中该杂环可以任选地通过arz或hetarz的2个相邻环原子与所述arz或hetarz稠合，并且其中该稠合杂环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
取代；
[0061]
ar
x
、arz彼此独立地为未取代或取代的苯并环；
[0062]
ary是未取代的或单或二取代的苯基；
[0063]
hetar
y1
是5或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被卤素、可以任选被oh取代的c
1-4-烷基取代；
[0064]
hetarz是未取代或取代的5或6元杂芳环，选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃；
[0065]
cyc
y1
是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或
被卤素、oh、c
1-4-烷基取代；
[0066]
hetcyc
x
是具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中1、2、3、4个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中所述杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
和/或r
x8
取代，并且其中该杂环任选地是羧酸生物等排体；
[0067]
hetcycy是具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中1、2、3、4个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；
[0068]
hetcyc
y1
是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中1或2个所述环原子为选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；
[0069]rc1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族；
[0070]rd1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
、r
d5
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族；
[0071]rd6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族、未取代或取代的c
1-6-脂肪氧基、卤素、羟基；hetar
y1
、ch
2-hetar
y1
、cyc
y1
、hetcyc
y1
、-ch
2-hetcyc
y1
；和/或连接到所述碳环或杂环的相同环原子的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
中的两个可以形成二价c
2-6-亚烷基，其中所述亚烷基的一个或两个不相邻碳单元可任选地彼此独立地被o、n-h或n-c
1-4-烷基替代，并且其中该亚烷基可任选地被oh、c
1-4-烷基或-o-c
1-4-烷基取代；和/或与所述碳环或杂环的不同环原子连接的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
中的两个可以形成二价c
1-6-亚烷基，其中所述亚烷基的一个或两个不相邻碳单元可以任选地彼此独立地被o、n-h或n-c
1-4-烷基替代；
[0072]rx1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族、c
1-6-脂族氧基、卤素、-oh、-nr
2d-s(＝o)
2-r
2g
、hetcycy、o-hetcycy；和/或
[0073]
连接到所述杂环的相同碳原子的r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
中的两个形成二价氧代(＝o)基团；和/或连接到所述杂环的相同硫原子的r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
中的两个或r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
中的四个形成二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)-或-s(＝o)
2-部分；
[0074]
卤素是f、cl、br、i；
[0075]
v为1或2；
[0076]
w为1或2；
[0077]
x为0、1或2；
[0078]
y为0、1或2；
[0079]
z为0、1或2；
[0080]
或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或上述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
[0081]
本发明在另一个实施方案中涉及式i化合物
[0082][0083]
其中
[0084]
环a代表选自以下环部分的五元杂芳环：
[0085]
[0086]
[0087][0088]
其中
[0089]ra1
代表h、c
1-6-脂族、-ch
2-ar
a1
或-ch
2-ch
2-ar
a1
；
[0090]ra2
代表h、卤素、c
1-6-脂族、-ch
2-ar
a2
或-ch
2-ch
2-ar
a2
；
[0091]ra3
代表h、c
1-6-脂族、-ch
2-ar
a3
或-ch
2-ch
2-ar
a3
；
[0092]
z1是cr
z1
或n；
[0093]
z2是cr
z2
或n；
[0094]
其中z1和z2中的至少一个不是n；
[0095]
r1代表ar1、hetar1、cyc1、hetcyc1、l
1-ar1、l
1-hetar1、l
2-cyc1、l
2-hetcyc1、未取代或取代的直链或支链c
1-8-脂族；
[0096]
r2代表-c(＝o)-or
2a
、-c(＝o)-nr
2br2c
、-(ch2)
w-c(＝o)-nr
2br2c
、-(ch2)
x-nr
2d-c(＝o)-r
2e
、-s-r
2f
、-s(＝o)-r
2f
、-s(＝o)
2-r
2g
、-s(＝o)
2-nr
2hr2i
、-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-r
2g
、-s(＝o)(＝nr
2k
)-nr
2lr2m
、f、cl、br、i、-cn、-(ch2)
v-cn、-p(＝o)(or
2o
)(or
2p
)、-(ch2)
y-nr
2qr2r
、-(ch2)
z-nr
2d-s(＝o)
2-r
2g
、-c(＝o)-n＝s(＝o)-r
2sr2t
、-c(＝o)-n＝s(＝n-r
2u
)-r
2sr2t
、-b(oh)2或hetcyc
x
；
[0097]
ar
a1
、ar
a2
、ar
a3
彼此独立地代表苯基，其可以未取代或彼此独立地被r
a11
和/或r
a12
单或二取代；
[0098]rz1
代表h或卤素；
[0099]rz2
代表h或卤素；或与r2一起形成二价基团-s(＝o)
2-n(h)-c(＝o)-；
[0100]r2a
代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环基或碳水化合物衍生的基团，或cat；
[0101]
cat代表一价阳离子；
[0102]r2b
、r
2c
、r
2q
、r
2r
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族，包括c
3-7-脂环族；或者
[0103]
与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱
和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子为选自n、o或s的杂原子且其余是碳原子；其中所述杂环可以任选地与hetarz稠合；或者
[0104]r2b
和r
2c
之一代表-cn、-nh2、-oh、-o-c
1-6-烷基、-s(＝o)
2-r
2g
、ar2、hetar2、cyc2或hetcyc2，而r
2b
和r
2c
中的另一个代表h或未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0105]r2d
、r
2j
、r
2k
、r
2o
、r
2p
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0106]r2e
代表h、卤素、未取代或取代的c
1-8-脂族、杂芳基；
[0107]r2f
、r
2g
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0108]r2h
、r
2i
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族、芳基、杂环基、杂芳基；或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子，且其余是碳原子；
[0109]r2l
、r
2m
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子，且其余是碳原子；
[0110]r2s
、r
2t
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-8-脂族；或一起形成未取代或取代的二价c
3-6-亚烷基；
[0111]r2u
代表氢或未取代或取代的c
1-6-脂族；
[0112]
ar1是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子的单环、双环或三环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
和/或r
b7
取代；
[0113]
hetar1是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子的单环、双环或三环杂芳基，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子并且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
和/或r
b7
取代；
[0114]
cyc1是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
和/或r
b13
取代；并且其中该碳环可以任选地经由ar
x
的2个相邻环原子与所述ar
x
稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
取代；
[0115]
hetcyc1是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
和/或r
b13
取代；
[0116]
l1是选自-s(＝o)
2-、-c(＝o)-、未取代或取代的直链或支链c
1-6-亚烷基或c
2-6-亚烯基的二价基团，二者之中亚烷基或亚烯基链的碳单元之一可以被-o-替代；
[0117]
l2是选自未取代或取代的直链或支链c
1-6-亚烷基或c
2-6-亚烯基的二价基团，二者之中亚烷基或亚烯基链的碳单元之一可以被-o-替代；
[0118]ra11
、r
a12
彼此独立地代表卤素或未取代或取代的直链或支链c
1-6-脂族；
[0119]rb1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
、r
b7
彼此独立地代表未取代或取代的直链或支链c
1-6-脂族、c1-6-脂肪氧基，-s-c
1-6-脂族；卤素、-cn、-s(＝o)-r
b1
、s(＝o)
2-r
b1
、-nr
b2
nr
b3
、ar2、-ch
2-ar2、hetar2、cyc2、hetcyc2；
[0120]
和/或两个相邻的r
b1
、r
b2
、r
b3
、r
b4
、r
b5
、r
b6
和/或r
b7
一起形成二价-c
2-4-亚烷基，其中一个亚烷基碳单元可以被羰基单元(-c(＝o)-)替代，或二价-o-c
1-3-亚烷基或二价-o-c
1-3-亚烷基-o-基；
[0121]rb1
代表未取代或取代的c
1-8-脂族；
[0122]rb2
、r
b3
相互独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；或者
[0123]
与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子为选自n、o或s的杂原子且其余是碳原子；
[0124]rb8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
彼此独立地代表卤素、未取代或取代的c
1-6-脂族、c
1-6-脂肪氧基、ary；和/或
[0125]
连接到所述碳环或所述杂环的相同碳原子的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
中的两个形成二价氧代(＝o)基团；和/或
[0126]
连接到所述杂环的相同硫原子的r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
中的两个或r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b11
、r
b12
、r
b13
中的四个形成二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)-或-s(＝o)
2-部分；
[0127]
ar2是具有5、6、7、8、9、10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
d1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
和/或r
d5
取代；
[0128]
hetar2是具有5、6、7、8、9、10个环原子的单环或双环杂芳基，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
d1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
和/或r
d5
取代；
[0129]
cyc2是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和或部分不饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
和/或r
d10
取代；其中该碳环可以任选地通过arz或hetarz的2个相邻环原子与所述arz或hetarz稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
取代；
[0130]
hetcyc2是具有3、4、5、6、7个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中1或2个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
和/或r
d10
取代；其中该杂环可以任选地通过arz或hetarz的2个相邻环原子与所述arz或hetarz稠合，并且其中该稠合杂环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
取代；
[0131]
ar
x
、arz彼此独立地为未取代或取代的苯并环；
[0132]
ary是未取代的或单或二取代的苯基；
[0133]
hetar
y1
是5或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被卤素、可以任选被oh取代的c
1-4-烷基取代；
[0134]
hetarz是未取代或取代的5或6元杂芳环，选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡喃；
[0135]
cyc
y1
是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被卤素、oh、c
1-4-烷基取代；
[0136]
hetcyc
x
是具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中1、2、3、4个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中所述杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
和/或r
x8
取代，并且其中该杂环任选地是羧酸生物等排体；
[0137]
hetcycy是具有3、4、5、6、7个环原子的饱和、部分不饱和或芳族单环杂环，其中1、2、3、4个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；
[0138]
hetcyc
y1
是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中1或2个所述环原子为选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；
[0139]rc1
、r
c2
、r
c3
、r
c4
、r
c5
、r
c6
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族；
[0140]rd1
、r
d2
、r
d3
、r
d4
、r
d5
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族；
[0141]rd6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族、未取代或取代的c
1-6-脂肪氧基、卤素、羟基；hetar
y1
、ch
2-hetar
y1
、cyc
y1
、hetcyc
y1
、-ch
2-hetcyc
y1
；和/或连接到所述碳环或杂环的相同环原子的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
中的两个可以形成二价c
2-6-亚烷基，其中所述亚烷基的一个或两个不相邻碳单元可任选地彼此独立地被o、n-h或n-c
1-4-烷基替代，并且其中该亚烷基可任选地被oh、c
1-4-烷基或-o-c
1-4-烷基取代；和/或与所述碳环或杂环的不同环原子连接的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
中的两个可以形成二价c
1-6-亚烷基，其中所述亚烷基的一个或两个不相邻碳单元可以任选地彼此独立地被o、n-h或n-c
1-4-烷基替代；
[0142]rx1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-6-脂族、c
1-6-脂族氧基、卤素、-oh、-nr
2d-s(＝o)
2-r
2g
、hetcycy、o-hetcycy；和/或
[0143]
连接到所述杂环的相同碳原子的r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
中的两个形成二价氧代(＝o)基团；和/或连接到所述杂环的相同硫原子的r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
中的两个或r
x1
、r
x2
、r
x3
、r
x4
、r
x5
、r
x6
、r
x7
、r
x8
中的四个形成二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)-或-s(＝o)
2-部分；
[0144]
卤素是f、cl、br、i；
[0145]
v为1或2；
[0146]
w为1或2；
[0147]
x为0、1或2；
[0148]
y为0、1或2；
[0149]
z为0、1或2；
[0150]
或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或上述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
[0151]
一般而言，出现不止一次的所有残基、基团、取代基、基、部分、变量等可以相同或不同，即彼此独立。在上文和下文中，除非另有明确说明，否则残基和参数具有式i-a和i所示的含义。因此，本发明尤其涉及式i-a和i的化合物，其中所述残基、基团、取代基、变量中的至少一个具有下文指出的优选含义之一。
[0152]
如下文和权利要求中指定的本发明的那些特定或甚至优选的实施方案中的任何一个不仅涉及指定的式i-a和i的化合物，而且也涉及其n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及上述每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，除非另有说明。
[0153]
在一个具体的实施方案pe0中，本发明的化合物是式i-a的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂合物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0154]
z1是cr
z1
；
[0155]
z2是cr
z2
；
[0156]
z3是cr
z3
或n；
[0157]rz1
是h或f；优选h；
[0158]rz2
是h或f；或与r2一起形成二价基团-s(＝o)
2-n(h)-c(＝o)-；优选为h；
[0159]rz3
是h或f；优选为h。
[0160]
在pe0另一个具体实施方案pe0a中，
[0161]
z3是n。
[0162]
在pe0另一个具体实施方案pe0b中，
[0163]
z3是cr
z3
；
[0164]rz3
是h。
[0165]
应当理解，该具体实施方案pe0b与如下所述的具体实施方案pe1相同。换言之，如果式i-a中z3代表cr
z3
且r
z3
为h，则式i-a化合物也可以描述为式i化合物。
[0166]
在一个具体的实施方案pe1中，本发明的化合物是式i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0167]
z1是cr
z1
；
[0168]
z2是cr
z2
；
[0169]rz1
是h或f；
[0170]rz2
是h或f；或与r2一起形成二价基团-s(＝o)
2-n(h)-c(＝o)-；
[0171]
并且剩余的基团和残基如上文式i或下文描述的任何进一步具体实施方案所定义。
[0172]
在pe1的另一个具体实施方案pe1a中，r
z1
和r
z2
中的至少一个是h。在pe1a的又一个具体实施方案pe1b中，r
z1
和r
z2
都是h。
[0173]
在另一个具体的实施方案pe2中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0174]
环a代表选自以下环部分的五元杂芳环：
[0175][0176][0177]ra1
代表c
1-6-脂族，-ch
2-ar
a1
；
[0178]ra2
代表h，c
1-6-脂族；
[0179]ra3
代表h，c
1-6-脂族；
[0180]
ar
a1
代表可以未被取代或被r
a11
单取代的苯基；
[0181]ra11
代表卤素；
[0182]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0183]
在pe2另一个具体实施方案pe2a中，
[0184]ra1
代表任选被1、2或3个f原子或cn、c
2-4-炔基(特别是-ch
2-c≡ch)、-ch
2-ar
a1
取代的c
1-3-烷基；
[0185]ra2
代表h、c
1-6-脂族，特别是h、c
1-3-烷基，任选被1、2或3个f原子取代；
[0186]ra3
代表h；
[0187]
ar
a1
代表可以未被取代或被r
a11
单取代的苯基；
[0188]ra11
代表f；
[0189]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0190]
在pe2或pe2a另一个具体实施方案pe2b中，环a选自环a-1、a-4、a-7、a-9、a-10、a-12、a-13、a-15、a-17、a-23和a-24。在pe2或pe2a的另一个具体实施方案pe2c中，环a是环a-4，其中优选r
a1
是甲基、乙基、正丙基或-ch
2-c≡ch，更优选甲基，并且r
a2
是h。
[0191]
在另一个具体的实施方案pe3中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0192]
r1代表ar1、hetar1、cyc1、hetcyc1、l
1-ar1、l
1-hetar1、l
2-cyc1、l
2-hetcyc1、未取代或取代的直链或支链c
1-6-烷基、c
2-6-烯基或c
2-6-炔基；其中
[0193]
ar1是具有6或10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
和/或r
b3
取代；
[0194]
hetar1是具有5或6个环原子的单环杂芳基或具有9或10个环原子的双环杂芳基，其中1、2或3个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子并且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
、r
b2
和/或r
b3
取代；优选地，杂芳基未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
和/或r
b2
取代；
[0195]
cyc1是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
和/或r
b9
取代；并且其中该碳环可以任选地经由ar
x
的2个相邻环原子与所述ar
x
稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
和/或r
c2
取代；
[0196]
hetcyc1是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中所述环原子中的1或2个是选自n、o和/或s的杂原子并且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
和/或r
b9
取代，其中如果杂原子之一是s，则该杂环也可以被r
b8
、r
b9
、r
b10
和r
b11
取代；
[0197]
l1是选自-s(＝o)
2-、未取代或取代的直链或支链c
1-6-亚烷基或c
2-6-亚烯基的二价基团，二者之中亚烷基或亚烯基链的碳单元之一可以被-o-替代；
[0198]
l2是选自未取代或取代的直链或支链c
1-6-亚烷基或c
2-6-亚烯基的二价基团，二者
之中亚烷基或亚烯基链的碳单元之一可以被-o-替代；
[0199]rb1
、r
b2
、r
b3
彼此独立地代表直链或支链c
1-6-烷基，所述c
1-6-烷基可以未被取代或被-cn单取代或被1、2或3个卤素取代；直链或支链c
1-4-烷氧基，所述c
1-4-烷氧基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；-o-ch-c≡ch，直链或支链-s-c
1-4-烷基，所述-s-c
1-4-烷基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；f、cl、br、-cn、-s(＝o)-c
1-3-烷基、s(＝o)
2-c
1-3-烷基、-n(c
1-3-烷基)2、ar2、-ch
2-ar2、hetar2、cyc2、hetcyc2；
[0200]
或两个相邻的r
b1
、r
b2
和/或r
b3
一起形成二价-c
3-4-亚烷基，其中亚烷基碳单元之一可以被羰基单元(-c(＝o)-)替代，或二价-o-c
2-3-亚烷基；
[0201]
ar2是苯基；
[0202]
hetar2是具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中1、2、3、4、5个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；
[0203]
cyc2是环丙基、环丁基、环戊基，它们各自可以是未取代的或被r
d6
单取代或彼此独立地被r
d6
和r
d7
二取代；特别是未取代的或被r
d6
单取代；
[0204]
hetcyc2是吡咯烷基、哌啶基，它们各自可以未取代或被r
d6
单取代或彼此独立地被r
d6
和r
d7
二取代；特别是未取代的或被r
d6
单取代；
[0205]rb8
、r
b9
彼此独立地代表f；c
1-2-烷基，所述c
1-2-烷基可以是未取代的或被1、2或3个f取代；c
1-2-烷氧基、ary；或者
[0206]rb8
和r
b9
连接至所述碳环cyc1或所述杂环hetcyc1的相同碳原子并形成二价氧代(＝o)基团；或者
[0207]rb8
和r
b9
和r
b10
和r
b11
连接到所述杂环的相同硫原子并形成两个二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)
2-部分；
[0208]
ar
x
是未取代的苯并环；
[0209]
ary是苯基；
[0210]rc1
和r
c2
彼此独立地代表c
1-6-烷基，其可以彼此独立地被1、2或3个f原子取代；
[0211]rd6
、r
d7
彼此独立地代表c
1-6-烷基，其可以被1、2或3个f原子或1个羟基取代；或羟基；
[0212]
卤素是f、cl、br；
[0213]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0214]
在pe3另一个具体实施方案pe3a中，
[0215]
r1代表ar1、hetar1、cyc1、hetcyc1、l
1-ar1、l
1-hetar1、l
2-cyc1、l
2-hetcyc1、直链或支链c
1-6-烷基、c
2-6-烯基或c
2-6-炔基，其中所述c
1-6-烷基、c
2-6-烯基或c
2-6-炔基未被取代或被1、2或3个卤素取代；其中
[0216]
ar1是苯基或萘基，特别是苯基，其可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基r
b1
和或r
b2
取代；
[0217]
hetar1是具有5或6个环原子的单环杂芳基或具有9或10个环原子的双环杂芳基，其中1、2或3个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
和/或r
b2
取代；
[0218]
cyc1是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环碳环，其
中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
和/或r
b9
取代；并且其中该碳环可以任选地经由所述ar
x
的2个相邻环原子与ar
x
稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
和/或r
c2
取代；
[0219]
hetcyc1是具有5或6个环原子的饱和单环杂环，其中所述环原子中的1个是选自o和s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
和/或r
b9
取代，其中，如果杂原子之一是s，则该杂环也可以被r
b8
、r
b9
、r
b10
和r
b11
取代；
[0220]
l1是选自-s(＝o)
2-、-ch
2-、-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-c(ch3)h-、-ch
2-ch
2-c(ch3)
2-、-ch
2-ch
2-o-ch
2-、-ch
2-ch＝ch-的二价基团；
[0221]
l2是选自-ch
2-、-ch
2-ch
2-的二价基团；
[0222]rb1
、r
b2
彼此独立地代表直链或支链c
1-6-烷基，所述c
1-6-烷基可以未被取代或被-cn单取代或被1、2或3个卤素取代，例如-cf3；直链或支链c
1-4-烷氧基，所述c
1-4-烷氧基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代，例如-ocf3、-o-ch-c≡ch、直链或支链-s-c
1-4-烷基，所述-s-c
1-4-烷基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；f、cl、br、-cn、-s(＝o)-c
1-3-烷基、s(＝o)
2-c
1-3-烷基、-n(c
1-3-烷基)2、ar2、-ch
2-ar2、hetar2、cyc2、hetcyc2；
[0223]
或两个相邻的r
b1
、r
b2
一起形成二价-c
3-4-亚烷基，其中亚烷基碳单元之一可以被羰基单元(-c(＝o)-)替代，或二价-o-c
2-3-亚烷基；
[0224]
ar2是苯基；
[0225]
hetar2是具有5个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子的1个为n且其余为碳原子，或所述环原子的1个为n且所述环原子的1个为s且其余为碳原子；
[0226]
cyc2是环丙基、1-三氟甲基环丙基、环戊基；
[0227]
hetcyc2是吡咯烷基；
[0228]rb8
、r
b9
彼此独立地代表f；c
1-2-烷基，所述c
1-2-烷基可以未被取代或被1、2或3个f取代；c
1-2-烷氧基、ary；或者
[0229]rb8
和r
b9
连接至所述碳环cyc1或所述杂环hetcyc1的相同碳原子并形成二价氧代(＝o)基团；或者
[0230]rb8
和r
b9
和r
b10
和r
b11
连接到所述杂环的相同硫原子并形成两个二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)
2-部分；
[0231]
ar
x
是未取代的苯并环；
[0232]
ary是苯基；
[0233]rc1
和r
c2
彼此独立地代表c
1-2-烷基，其可以彼此独立地被1、2或3个f原子取代；
[0234]
卤素是f、cl、br；
[0235]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0236]
在pe3或pe3a又一个具体实施方案pe3b中，
[0237]
r1代表ar1、hetar1、cyc1、hetcyc1、l
1-ar1、l
1-hetar1、l
2-cyc1、l
2-hetcyc1、2,2-二甲基-4,4,4-三氟戊基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟-3-甲基丁基、3,3-二甲基-4,4,4-三氟丁基或3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基；其中
[0238]
ar1是苯基，其可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
和或r
b2
取代。
[0239]
hetar1是杂芳基，选自呋喃基，特别是呋喃-2-基；噻吩基，特别是噻吩-2-基、噻
吩-3-基；噻唑基，特别是1,3-噻唑-2-基或1,3-噻唑-4-基；吡唑基，特别是吡唑-5-基(1h-吡唑-5-基)；咪唑基，特别是咪唑-2-基(1h-咪唑-2-基)、咪唑-5-基(1h-咪唑-5-基)；噁唑基，特别是1,3-噁唑-2-基；吡啶基(pyridyl)，特别是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-2-基、5-氧代-5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-2-基；嘧啶基，特别是嘧啶-2-基；吲哚基，特别是1h-吲哚-6-基；喹啉基，特别是喹啉-2-基和喹啉-4-基；5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基；异喹啉基，特别是异喹啉-3-基；苯并呋喃基，特别是1-苯并呋喃-3-基；苯并噻吩基，特别是1-苯并噻吩-3-基；异喹啉基，特别是异喹啉-3-基；呋喃并[3,2-b]吡啶基，特别是喹唑啉-2-基；吡咯并[1,2-b]吡唑基，特别是4h,5h,6h-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基；吡唑并[1,5-a]吡啶基，特别是吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，特别是咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基；咪唑并[1,5-a]吡啶基，特别是咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基；吡唑并[1,5-c]嘧啶基，特别是吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基；喹唑啉基，特别是喹唑啉-2-基；萘啶基，特别是1,5-萘啶-2-基；其中所述杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
b1
和/或r
b2
取代；
[0240]
cyc1选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚烯基、甲基双环[3.1.1]庚烯基，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
和/或r
b9
取代；并且其中该碳环可以任选地经由ar
x
的2个相邻环原子与所述ar
x
稠合，并且其中该稠合碳环可以进一步未被取代或被可以相同或不同的r
c1
和/或r
c2
取代；
[0241]
hetcyc1选自吡咯烷基、四氢呋喃基和噻烷基，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
b8
和/或r
b9
取代，其中，如果杂原子之一是s，则该杂环也可以被r
b8
、r
b9
、r
b10
和r
b11
取代；
[0242]
l1是选自-s(＝o)
2-、-ch
2-、-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-c(ch3)h-、-ch
2-ch
2-c(ch3)
2-、-ch
2-ch
2-o-ch
2-、-ch
2-ch＝ch-的二价基团；
[0243]
l2是选自-ch
2-、-ch
2-ch
2-的二价基团；
[0244]rb1
、r
b2
彼此独立地代表甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-o-ch
2-c≡ch、直链或支链-s-甲基、-s-cf3、f、cl、br、-cn、-s(＝o)-甲基、s(＝o)
2-甲基、-n(ch3)2、苯基、-ch
2-苯基(苄基)、-o-ch
2-苯基(苄氧基)、吡咯基、噻唑基、环丙基、环戊基、吡咯烷基；
[0245]
或两个相邻的r
b1
、r
b2
一起形成选自-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、-o-ch
2-ch
2-、-o-ch
2-ch
2-ch
2-、-c(＝o)-ch
2-ch
2-、-c(＝o)-ch
2-ch
2-ch
2-的二价基团，
[0246]rb8
、r
b9
相互独立地代表f、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基；或者
[0247]rb8
和r
b9
连接至所述碳环cyc1或所述杂环hetcyc1的相同碳原子以形成二价氧代(＝o)基团；或者
[0248]rb8
和r
b9
和r
b10
和r
b11
连接到所述杂环的相同硫原子并形成两个二价氧代(＝o)基团，从而形成-s(＝o)
2-部分；
[0249]
ar
x
是未取代的苯并环；
[0250]
ary是苯基；
[0251]rc1
和r
c2
彼此独立地代表cf3；
[0252]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0253]
在另一个具体的实施方案pe4中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0254]
r2代表-c(＝o)-or
2a
或hetcyc
x
；
[0255]r2a
代表h、直链或支链的未取代或取代的c
1-4-烷基或cat；
[0256]
cat代表选自锂(li)、钠(na)和钾(k)的一价阳离子；
[0257]
hetcyc
x
代表1h-1,2,3,4-四唑-5-基、2h-1,2,3,4-四唑-5-基、2-甲基-2h-1,2,3,4-四唑-5-基、5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基(2h-1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基(4h-1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)、3-溴-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基、3-氯-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基、3-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基、3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基、3-(嘧啶-5-基氧基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、5-羟基-4h-吡喃-4-酮-2-基、3,3-二氟吡咯烷-2-酮-4-基、3,3-二氟吡咯烷-2-酮-5-基、3,3-二氟-2,3-二氢-1h-吡咯-2-酮-4-基、3,3-二氟-2,3-二氢-1h-吡咯-2-酮-5-基；
[0258]
并且剩余的基团和残基如上文对式ia或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0259]
在pe4另一个具体实施方案pe4a中，
[0260]
r2代表-c(＝o)-or
2a
；
[0261]r2a
代表h、甲基、乙基或cat；
[0262]
cat代表一价钠阳离子；
[0263]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0264]
在pe4又一个具体实施方案pe4b中，
[0265]
r2代表-c(＝o)-or
2a
；
[0266]r2a
代表被-s(＝o)-r
2f
、-s(＝o)
2-r
2g
、-s(＝o)
2-nr
2hr2i
、-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-r
2g
、-s(＝o)(＝nr
2k
)-nr
2lr2m
取代的c
1-4-烷基，其中r
2f
、r
2g
、r
2h
、r
2i
、r
2j
、r
2k
、r
2l
和r
2m
如说明书中上文和下文对式i-a或i所定义；
[0267]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0268]
在另一个具体的实施方案pe5中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0269]
r2代表-c(＝o)-nr
2br2c
；
[0270]r2b
和r
2c
彼此独立地代表h或直链或支链c
1-8-脂族，其可以未被取代或被1、2、3、4或5个可以相同或不同的取代基取代；
[0271]
或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱
和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子，且其余是碳原子；其中所述杂环可以任选地与如前述权利要求中任一项所定义的hetarz稠合；特别是吡咯烷基环或哌啶基环，其各自未被取代或被-oh单取代或彼此独立地被c
1-4-烷基和/或-oh二取代；
[0272]
或r
2b
和r
2c
中的一个代表h，而另一个代表cyc2或hetcyc2；特别地，它代表环丙基或环丁基，其各自未被取代或被-ch2oh取代，或四氢呋喃基，其未被取代或被-oh单取代；
[0273]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0274]
在pe5另一个具体实施方案pe5a中，
[0275]r2b
代表氢，
[0276]r2c
代表氢；直链或支链c
1-8-烷基，其可以未被取代或被可以相同或不同的r
e1
、r
e2
、r
e3
、r
e4
和/或r
e5
取代；cyc2或hetcyc2，其中
[0277]re1
、r
e2
、r
e3
、r
e4
和/或r
e5
彼此独立地代表卤素，特别是f；-nr
eareb
、-oh、or
ec
、are、hetare、cyce、hetcyce；
[0278]
are是具有6或10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
f1
、r
f2
和/或r
f3
取代；优选苯基或萘基，特别是苯基；
[0279]
hetare是具有5或6个环原子的单环杂芳基或具有9或10个环原子的双环杂芳基，其中1、2、3或4个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
f1
、r
f2
和/或r
f3
取代；特别地，杂芳基是具有5或6个环原子的单环杂芳基，其可以未被取代或被可以相同或不同取代基r
f1
和/或r
f2
取代；优选地，杂芳基选自咪唑基、1h-咪唑-1-基、1h-咪唑-2-基，其各自未被取代或被c
1-4-烷基单取代；吡啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，它们各自可以是未取代的或被-f单取代；嘧啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基；吡嗪基，吡嗪-2-基；哒嗪基，哒嗪-3-基；呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基；噁二唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基；
[0280]
cyce是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
g1
和/或r
g2
取代：特别是具有3、4、5或6个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
g1
和/或r
g2
取代；优选环丙基、环丁基、环己烯基；
[0281]
hetcyce是具有4、5或6个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中1或2个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
g1
和/或r
g2
取代；特别是具有5或6个环原子的饱和单环杂环，其中1或2个所述环原子为选自n和/或o的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可为未取代的或被r
g1
和/或r
g2
取代；优选四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基，它们各自可以是未取代的或被-oh单取代；吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基，它们各自可以是未取代的或被-oh单取代；哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，它们各自可以是未取代的或被-oh单取代；吗啉基、吗啉-1-基、吗啉-2-基，它们各自可以是未取代的或被甲基单取代的；1,4-二噁烷基；二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃-3-基；
[0282]rea
、r
eb
彼此独立地代表h、c
1-4-烷基、-c(＝o)-oc
1-4-烷基；特别是两者都代表h或一个代表h并且另一个代表c(＝o)-o-叔丁基；
[0283]rec
代表h或c
1-4-烷基，特别是h或甲基；
[0284]rf1
、r
f2
和/或r
f3
彼此独立地代表直链或支链c
1-6-烷基，所述c
1-6-烷基可以未被取代或被-cn、oh、-oc
1-4-烷基单取代或被1、2或3个卤素取代；直链或支链c
1-4-烷氧基，所述c
1-4-烷氧基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；直链或支链-s-c
1-4-烷基，所述-s-c
1-4-烷基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；任选被卤素、oh和/或c
1-4-烷基取代的c
3-7-环丙基；f、cl、br、-cn、-s(＝o)-c
1-3-烷基、s(＝o)
2-c
1-3-烷基、-nh2、-nh(c
1-3-烷基)-n(c
1-3-烷基)2、-oh；特别是甲基、羟甲基、甲氧基甲基、f、环丙基、环丁基；优选地，仅r
f1
、r
f2
和r
f3
之一存在并且代表甲基或f；
[0285]
和/或连接到该芳基或杂芳基的两个不同环原子的r
f1
、r
f2
、r
f3
中的两个形成二价c
1-6-亚烷基，其中该亚烷基的任选一个或两个不相邻的碳单元可以彼此独立地被o、nh、n-c
1-4-烷基替代，特别是-(ch2)
4-、-ch
2-o-(ch2)
2-；
[0286]rg1
和/或r
g2
彼此独立地代表卤素、羟基、未取代或取代的c
1-6-脂族，特别是任选被oh取代的c
1-4-烷基，c
1-6-脂族氧基，特别是-o-c
1-4-烷基、-c(＝o)-o-c
1-4-烷基、hetar
y2
、-ch
2-hetar
y2
、hetcyc
y2
；优选r
g1
和r
g2
中只有一个存在并且代表羟基；
[0287]
和/或连接到该碳环或杂环的相同环原子的r
g1
和r
g2
形成二价c
2-6-亚烷基，其中该亚烷基的任选一个或两个不相邻的碳单元可以彼此独立地被o、nh、n-c
1-4-烷基替代，且其中该亚烷基可任选被oh、c
1-4-烷基或-oc
1-4-烷基取代，特别是-(ch2)
2-o-ch
2-、-(ch2)
2-o-(ch2)
2-；和/或连接到该碳环或杂环的两个不同环原子的r
g1
和r
g2
形成二价c
1-6-亚烷基，其中该亚烷基的任选一个或两个不相邻的碳单元可以彼此独立地被o、nh、n-c
1-4-烷基替代，特别是-ch
2-；
[0288]
cyc2是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或彼此独立地被r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
和/或r
d10
取代，其中所述碳环可以任选地经由2个相邻环原子与arz或hetarz稠合，并且其中所述稠合碳环可以任选地进一步彼此独立地被r
c1
、r
c2
和/或r
c3
取代；
[0289]
hetcyc2为具有4、5或6个环原子的饱和单环杂环，其中所述环原子中的1或2个为选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中杂环可以未取代或彼此独立地被r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
和/或r
d10
取代，其中该杂环可以任选地与arz或hetarz稠合，并且其中该稠合杂环可以任选地进一步彼此独立地被r
c1
、r
c2
和/或r
c3
取代；
[0290]rc1
、r
c2
、r
c3
代表c
1-4-烷基；
[0291]rd6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
彼此独立地代表卤素，特别是f；羟基；任选被-oh和/或卤素取代的c
1-4-烷基，特别是甲基、羟甲基、2-氟乙基；-o-c
1-4-烷基，特别是甲氧基、乙氧基；hetar
y1
、-ch
2-hetar
y1
、cyc
y1
、hetcyc
y1
、-ch
2-hetcyc
y1
；
[0292]
和/或与该碳环或杂环的相同环原子连接的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
中的两个形成二价c
2-6-亚烷基，其中任选地该亚烷基的一个或两个不相邻碳单元可以彼此独立地被o、nh、n-c
1-4-烷基替代，并且其中该亚烷基可以任选地被oh、c
1-4-烷基或-o-c
1-4-烷基取代，特别是-(ch2)
3-、-ch
2-ch(oc2h5)-ch
2-、-(ch2)
2-o-(ch2)
2-；
[0293]
和/或连接到该碳环或杂环的两个不同环原子的r
d6
、r
d7
、r
d8
、r
d9
、r
d10
中的两个形成二价c
1-6-亚烷基，其中任选地该亚烷基的一个或两个不相邻碳单元可以彼此独立地被o、nh、nc
1-4-烷基替代，特别是-ch
2-、-(ch2)
3-、-o-(ch2)
2-、-o-(ch2)
3-；
[0294]
arz是苯并；
[0295]
hetar
y1
是5或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被f、可以任选被oh取代的c
1-4-烷基取代；尤其是吡咯基、噻吩基、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、甲基咪唑基、三唑基、噁二唑基、甲基噁二唑基、吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基；
[0296]
hetar
y2
是5或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被卤素、可以任选被oh取代的c
1-4-烷基取代；特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、羟甲基噁唑基；
[0297]
hetarz是吡咯、n-甲基吡咯、吡唑、咪唑、三唑；
[0298]
cyc
y1
是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被卤素、oh、c
1-4-烷基取代，特别是环丙基；
[0299]
hetcyc
y1
是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中1或2个所述环原子为选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；特别是四氢呋喃基；
[0300]
hetcyc
y2
是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环原子中的1或2个是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子；特别是四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基；
[0301]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。应当理解，该具体实施方案pe5a包含本发明的化合物，其中r
2b
代表氢并且r
2c
代表直链或支链c
1-8-烷基，其中1或2个非末端和非相邻的-ch
2-(亚甲基)基团被-o-、-s-和/或1或2个非末端和非相邻的-ch
2-替代或-ch-基团被-nh-或-n-替代。
[0302]
在pe5a又一个具体实施方案pe5aa中，
[0303]r2b
代表氢，
[0304]r2c
代表氢；直链或支链c
1-8-烷基，其可以未被取代或被可以相同或不同的r
e1
、r
e2
、r
e3
、r
e4
和/或r
e5
取代；cyc2或hetcyc2，其中
[0305]re1
、r
e2
、r
e3
、r
e4
和/或r
e5
彼此独立地代表卤素，特别是f；-nr
eareb
、-oh,or
ec
、are、hetare、cyce、hetcyce；
[0306]
are是具有6或10个环碳原子的单环或双环芳基，其中该芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
f1
、r
f2
和/或r
f3
取代；优选苯基或萘基，特别是苯基；
[0307]
hetare是具有5或6个环原子的单环杂芳基或具有9或10个环原子的双环杂芳基，其中1、2、3或4个所述环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
f1
、r
f2
和/或r
f3
取代；特别地，杂芳基是具有5或6个环原子的单环杂芳基，其可以未被取代或被可以相同或不同的取代基r
f1
和/或r
f2
取代；优选地，杂芳基选自咪唑基、1h-咪唑-1-基、1h-咪唑-2-基，其各自未被取代或被c
1-4-烷基单取代；吡啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，它们各自可以未取代或被-f单取代；嘧啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基；吡嗪基、吡嗪-2-基；
[0308]
cyce是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
g1
和/或r
g2
取代：特别是具有3、4、5或6个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被可以相同或不同的r
g1
和/或r
g2
取代；优选环丁基；
[0309]
hetcyce是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环，其中所述环原子中的1或2个是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被可以相同或不同的r
g1
和/或r
g2
取代；特别是具有5或6个环原子的饱和单环杂环，其中1或2个所述环原子为选自n和/或o的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可为未取代的或被r
g1
单取代；优选四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基，它们各自可以是未取代的或被-oh单取代；吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基，它们各自可以是未取代的或被-oh单取代；哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，它们各自可以是未取代的或被-oh单取代；吗啉基、吗啉-1-基、吗啉-2-基；
[0310]rea
、r
eb
彼此独立地代表h、c
1-4-烷基、-c(＝o)-oc
1-4-烷基；特别是两者都代表h或一个代表h并且另一个代表c(＝o)-o-叔丁基；
[0311]rec
代表h或c
1-4-烷基，特别是h或甲基；
[0312]rf1
、r
f2
和/或r
f3
彼此独立地代表直链或支链c
1-6-烷基，所述c
1-6-烷基可以是未取代的或被-cn oh、-o-c
1-4-烷基单取代或被1、2或3个卤素取代；直链或支链c
1-4-烷氧基，所述c
1-4-烷氧基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；直链或支链-s-c
1-4-烷基，所述-s-c
1-4-烷基可以未被取代或被1、2或3个卤素取代；任选被卤素、oh和/或c
1-4-烷基取代的c
3-7-环丙基；f、cl、br、-cn、-s(＝o)-c
1-3-烷基、s(＝o)
2-c
1-3-烷基、-nh2、-nh(c
1-3-烷基)-n(c
1-3-烷基)2、-oh；特别是甲基、f；优选地，仅r
f1
、r
f2
和r
f3
之一存在并且代表甲基或f；
[0313]rg1
和/或r
g2
彼此独立地代表卤素、羟基、未取代或取代的c
1-4-烷基、-o-c
1-4-烷基，特别是羟基；优选r
g1
和r
g2
中只有一个存在并且代表羟基；
[0314]
cyc2是具有3、4、5、6或7个环碳原子的饱和单环碳环，其中该碳环可以未被取代或被r
d6
单取代，其中
[0315]rd6
是未取代的或被-oh单取代的c
1-4-烷基，特别是-ch2oh；
[0316]
特别是cyc2是环丙基、环丁基或1-羟甲基-环丁基；
[0317]
hetcyc2是具有5或6个环原子的饱和单环杂环，其中所述环原子中的1或2个为选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂环可以未被取代或被羟基单取代；特别是四氢呋喃基或羟基四氢呋喃基；优选4-羟基四氢呋喃-3-基；
[0318]
在pe5另一个具体实施方案pe5b中，
[0319]r2b
和r
2c
与它们连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和杂环，其任选地彼此独立地被r
y1
、r
y2
、r
y3
、r
y4
和/或r
y5
取代；其中该杂环可以任选地与hetarz稠合；并且其中该杂环选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉；其中
[0320]ry1
、r
y2
、r
y3
、r
y4
、r
y5
彼此独立地代表卤素，特别是f；-nh2，-n(h)-c
1-4-烷基，-n(h)-c(＝o)-o-c
1-4-烷基，-n(c
1-4-烷基)2；-oh；任选被-oh、-o-c
1-4-烷基、-o-c
3-7-环烷基、-o-ch
2-c
3-7-环烷基取代的c
1-4-烷基，特别是甲基、-ch2oh、-(ch2)2oh、-(ch2)3oh、-ch2och3、-(ch2)2och3、环丙基甲氧基；-o-c
1-4-烷基，特别是甲氧基；hetar
y2
；-ch
2-hetar
y2
；hetcyc
y2
；
[0321]
和/或与该杂环的相同环原子连接的r
y1
、r
y2
、r
y3
、r
y4
、r
y5
的两个形成二价c
2-6-亚烷基，其中任选该亚烷基一个或两个不相邻的碳单元可以彼此独立地被o、nh、n-c
1-4-烷基替代，特别是-(ch2)
4-、-(ch2)
2-o-(ch2)
2-、-(ch2)
2-o-(ch2)
3-；
[0322]
和/或与该杂环的两个不同环原子连接的r
y1
、r
y2
、r
y3
、r
y4
、r
y5
中的两个形成二价c
1-6-亚烷基，其中任选地该亚烷基的一个或两个不相邻的碳单元可以彼此独立地被o、nh、
n-c
1-4-烷基替代，特别是-(ch2)
4-；
[0323]
arz是苯并；
[0324]
hetar
y2
是5或6元单环杂芳基，其中1、2、3、4个环原子是选自n、o和/或s的杂原子且其余是碳原子，其中该杂芳基可以未被取代或被卤素、可以任选被oh取代的c
1-4-烷基取代；特别是吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、羟甲基噁唑基、嘧啶基；
[0325]
hetarz是吡咯、n-甲基吡咯、吡唑、咪唑、三唑；
[0326]
hetcyc
y2
是具有5或6个环原子的饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述环原子中的1或2个是选自n、o和/或s的杂原子，且其余是碳原子；特别是四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基；
[0327]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0328]
在pe5b又一个具体实施方案pe5bb中，
[0329]r2b
和r
2c
与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基吡咯烷基、2-甲基-3-羟基吡咯烷基或3-羟基哌啶基环。
[0330]
在pe5又一个具体实施方案pe5c中，
[0331]r2b
代表任选被oh取代的直链或支链c
1-4-烷基；特别是甲基，2-羟乙基；
[0332]
和
[0333]r2c
代表cyc2、hetcyc2或直链或支链c
1-8-烷基，其可以是未取代的或彼此独立地被可以相同或不同的r
e1
、r
e2
、r
e3
、r
e4
和/或r
e5
取代；其中cyc2、hetcyc2、r
e1
、r
e2
、r
e3
、r
e4
和r
e5
如上文对pe5a或pe5aa所定义。
[0334]
在另一个具体的实施方案pe6中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0335]
r2代表-(ch2)
x-nr
2d-c(＝o)-r
2e
、-s-r
2f
、-s(＝o)-r
2f
、-s(＝o)
2-r
2g
、-s(＝o)
2-nr
2hr2i
、-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-oh、-s(＝o)(＝nr
2j
)-r
2g
、-s(＝o)(＝nr
2k
)-nr
2lr2m
、-(ch2)
z-nr
2d-s(＝o)
2-r
2g
；特别是-s-ch3、-s(＝o)-r
2f
、-s(＝o)
2-r
2g
、-s(＝o)
2-nr
2hr2i
、-s(＝o)(＝nr
2j
)-r
2g
、-s(＝o)(＝nr
2k
)-nr
2lr2m
、-(ch2)
z-nr
2d-s(＝o)
2-r
2g
、-c(＝o)-n＝s(＝o)-r
2sr2t
、-c(＝o)-n＝s(＝n-r
2u
)-r
2sr2t
；优选-s(＝o)-ch3、-s(＝o)
2-ch3、-s(＝o)
2-nh2、-s(＝o)
2-nhch3、-s(＝o)(＝nh)-ch3、s(＝o)(＝nh)-n(ch3)2、-nh-s(＝o)
2-ch3、-n(ch3)-s(＝o)
2-ch3、-nh-s(＝o)
2-ch＝ch2、-ch
2-nh-s(＝o)
2-ch＝ch2；
[0336]r2e
代表h、任选被-oh或单环5-或6-元杂芳基取代的c
1-6-烷基；c
3-7-环烷基、单环5-或6-元杂芳基；特别是h、甲基、羟甲基、甲基吡啶-2-基、甲基吡啶-3-基、甲基吡啶-4-基、环丙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；
[0337]r2f
、r
2g
彼此独立地代表未取代或取代的c
1-8-脂族；特别是彼此独立的c
1-4-烷基或c
2-4-烯基；优选彼此独立地甲基或-ch＝ch2：
[0338]r2h
、r
2i
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族、芳基、杂环基、杂芳基；或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子且其余是碳原子；特别是彼此独立地h或任选地被-oh取代的c
1-4-烷基、
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基环，该环任选地被-oh和/或苯基取代，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基；
[0339]r2d
、r
2j
、r
2k
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；特别是h，甲基；
[0340]r2l
、r
2m
彼此独立地代表h、未取代或取代的c
1-8-脂族；或与它们所连接的氮原子一起形成具有3、4、5、6、7个环原子的未取代或取代的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述环原子中的1个是所述氮原子并且没有或一个另外的环原子是选自n、o或s的杂原子且其余是碳原子；特别是c
1-4-烷基；优选甲基；
[0341]r2s
、r
2t
彼此独立地代表可任选被-oh取代的c
1-6-烷基、o-c
1-4-烷基、nh2、nhc
1-4-烷基、n(c
1-4-烷基)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基；特别是甲基、乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-氨基乙基、3-(n,n-二甲基氨基)丙基；或一起形成可任选被-nh2、-cn取代的二价c
3-4-亚烷基，或二价c
2-5-亚烷基，其中任选所述c
2-5-亚烷基的碳单元之一可以被o、nh或n-c
1-4-烷基替代；特别是
–
(ch2)
3-、-ch
2-c(nh2)h-ch
2-、-ch
2-c(cn)h-ch
2-、-ch
2-c(ch
2-nh-ch2)-ch
2-、
–
(ch2)
4-；
[0342]r2u
代表氢或c
1-4-烷基；
[0343]
x代表0或1；
[0344]
z为0或1；
[0345]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0346]
在另一个具体的实施方案pe7中，本发明的化合物是式i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率混合物，其中
[0347]
其中
[0348]
环a代表选自以下环部分的五元杂芳环：
[0349]
[0350]
[0351][0352]
z1是ch；
[0353]
z2是ch；
[0354]
r1代表苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-二氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-(1,1-二氟乙基)苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)苯基、4-(1-三氟甲基环丙基)-苯-1-基、4-环戊基苯基、4-乙氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-(三氟甲基)硫基苯基、4-(三氟甲基)硫基苯基、3-三氟甲基-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟-4-(正丙基)苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、6-氟萘-2-基；5-三氟甲基呋喃-2-基；5-三氟甲基噻吩-2-基、2-三氟甲基-1,3-噻唑-4-基、3-氟吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、3-乙基吡啶-2-基、6-乙基吡啶-3-基、4-二氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基吡啶-2-基、4-氰基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基(2-三氟甲基吡啶-5-基)、6-三氟甲氧基吡啶-3-基(2-三氟甲氧基吡啶-5-基)、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基甲基吡啶-2-基、5-甲磺酰基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-乙基嘧啶-2-基、4-甲基硫基嘧啶-2-基、5-环丙基嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、5-二氟甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氧代-5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、6-甲基喹啉-2-基、8-甲氧基喹啉-4-基、呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基、喹唑啉-2-基、6-氟喹唑啉-2-基、1,5-萘啶-2-基；3-甲基环丁基、环戊基、3-甲基环戊基、3,3-二甲基环戊基、3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-基、环己基、4-甲基环己基、4-(三氟甲基)环己基、4,4-二氟环己基、环己-1-烯基、2-氧代环庚基、6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基、1h-茚-2-基；苯磺酰基(苯基磺酰基)、3-甲基苯基磺酰基、苄基、2-乙氧基苯基甲基、3-氯苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氯苯基甲基、3-(吡咯烷-1-基)苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、3-(丙烷-2-基)苯基甲基、3-叔丁基苯基甲基、3-(二氟甲氧基)苯基甲基、2-(二氟甲基)苯基甲基、3-(二氟甲基)苯基甲基、3-(三氟甲基)苯基甲基、4-(三氟甲基)苯基]甲基、2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基甲基、3-(1,3-噻唑-2-基)苯基甲基、3-(三氟甲基)硫基苯基甲基、3-甲磺酰基苯基甲基、3-(二甲基氨基)苯基甲基、3-(吡咯-1-基)苯基甲基、2-甲基-3-甲氧基苯基甲基、3-三氟甲基-5-甲基
苯基甲基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基甲基、3-三氟甲基-4-氟苯基甲基、2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基甲基、2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯基甲基、2-氟-3-甲氧基苯基甲基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基、2-氟-3-氟甲氧基苯基甲基、2-三氟甲氧基-5-氟苯基甲基、2-氟-5-氯-苯基甲基、3-氟-5-甲基苯基)甲基、3,5-二氟苯基甲基、5-氟-2-(三氟甲基)苯基甲基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基甲基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基甲基、萘-1-基甲基、5,6,7,8-四氢萘-1-基甲基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基、3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-8-基甲基、2-苯基乙基、2-(2-甲基-苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(2-氟苯基)-乙基、2-(3-氟苯基)-乙基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(2-氯苯基)-乙基、2-(4-氯苯基)-乙基、2-(4-溴苯基)-乙基、2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基、2-(2,4-二氟苯基)乙基、2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基甲基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、3-甲基-3-苯基丁基、2-(苄基氧基)乙基；5-乙基呋喃-2-基甲基、5-(三氟甲基)呋喃-2-基甲基、4-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基甲基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基、2-三氟甲基-1,3-噻唑-4-基甲基、1-乙基吡唑-5-基甲基、1-(2-丙基)吡唑-5-基甲基、1-乙基咪唑-5-基甲基、1-乙基咪唑-2-基甲基、1-丙基咪唑-2-基甲基、1-苄基咪唑-2-基)甲基、1-(2-甲基丙基)-1h-咪唑-5-基甲基、5-叔丁基-1,3-噁唑-2-基甲基、3-氟吡啶-2-基甲基、2-甲基吡啶-4-基甲基、4-三氟甲基吡啶-2-基甲基、6-(氟甲基)吡啶-2-基甲基、6-三氟甲基吡啶-2-基甲基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基甲基、4-甲基嘧啶-2-基甲基、2-(噻吩-3-基)乙基、5-三氟甲基噻吩-2-基甲基、1-甲基-1h-吲哚-6-基)甲基、1-苯并呋喃-3-基甲基、1-苯并噻吩-3-基甲基、4h,5h,6h-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基甲基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基、6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基、咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基甲基、咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基、咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基、吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基甲基、3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-基；3-三氟甲基环丁基甲基、3-氟-3-苯基环丁基甲基、环己基甲基、4-甲基环己基甲基、4-三氟甲基环己基甲基、4-甲氧基环己基-甲基、4,4-二甲基环己基甲基、4,4-二氟环己基甲基、3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基、双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基、双环[2.2.2]辛烷-2-基甲基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]甲基；3,3-二甲基四氢呋喃-2-基甲基、1,1-二氧代噻烷-4-基甲基、2-(噻烷-4-基)乙基；2,2-二甲基-4,4,4-三氟戊基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟-3-甲基丁基、3,3-二甲基-4,4,4-三氟丁基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基；和
[0355]
r2代表-c(＝o)-oh、-c(＝o)-ona、-c(＝o)-och3、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nhch3、-c(＝o)-nhch2ch3、-c(＝o)-nh(ch2)2ch3、-c(＝o)-n(h)-环丙基、-c(＝o)-n(h)-(1-羟甲基)环丁-1-基、-c(＝o)-n(h)-ch2ch
2-oh、-c(＝o)-n(h)-ch2ch
2-och3、-c(＝o)-n(h)-ch
2-c(h)(oh)-ch3、-c(＝o)-n(h)-ch2c(ch3)2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch3)-ch2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2ch3)-ch2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2oh)-ch2ch
2-o-ch3、-c(＝o)-n(h)-c(ch3)2ch2ch2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2oh)-苯基、-c(＝o)-n(h)-c(ch3)(ch2oh)-苯基、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch(oh)ch3)-苯基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-1h—1-甲基咪唑-2-基、-c(＝o)-n(h)-(ch2)
2-1h-咪唑-1-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-吡啶-2-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-吡啶-3-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-吡啶-4-基、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2oh)-吡啶-2-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-1,3-嘧啶-2-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-1,3-嘧啶-4-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-哒嗪-2-基、-c
(＝o)-nh-c(ch2oh)-环丁基、-c(＝o)-3-羟基-吡咯烷-1-基、-nh-c(＝o)-ch＝ch2、-nh-c(＝o)-cf＝ch2、-nh-c(＝o)-ch2cl、-nh-c(＝o)-c≡ch、-ch
2-nh-c(＝o)-ch＝ch2、-ch
2-nh-c(＝o)-ch2cl、-s(＝o)-ch3、-s(＝o)
2-ch3、-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)
2-nh2、-s(＝o)
2-nhch3、-s(＝o)(＝nh)-n(ch3)2、-s(＝o)(＝n-ch3)-n(ch3)2、-s(＝o)(＝n-ch3)-oh、-s(＝o)(＝nh)-ch3、-p(＝o)(oh)2、f、-cn；优选-c(＝o)-oh、-c(＝o)-ona。
[0356]
在又一个具体的实施方案pe8中，本发明的化合物是式i-a的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率混合物，其中
[0357]
环a代表选自以下环部分的五元杂芳环：
[0358]
[0359][0360]
z1是ch；
[0361]
z2是ch；
[0362]
z3是ch或n；
[0363]
r1代表苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-二氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-(1,1-二氟乙基)苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)苯基、4-(1-三氟甲基环丙基)-苯-1-基、4-环戊基苯基、4-乙氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-(三氟甲基)硫基苯基、4-(三氟甲基)硫基苯基、3-三氟甲基-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟-4-(正丙基)苯基、2,3-二甲
基-4-甲氧基苯基、6-氟萘-2-基；5-三氟甲基呋喃-2-基；5-三氟甲基噻吩-2-基、2-三氟甲基-1,3-噻唑-4-基、3-氟吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、3-乙基吡啶-2-基、6-乙基吡啶-3-基、4-二氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基吡啶-2-基、4-氰基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基(2-三氟甲基吡啶-5-基)、6-三氟甲氧基吡啶-3-基(2-三氟甲氧基吡啶-5-基)、5-氰基吡啶-2-基、5-氰基甲基吡啶-2-基、5-甲磺酰基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4-乙基嘧啶-2-基、4-甲基硫基嘧啶-2-基、5-环丙基嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、5-二氟甲基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、5-氰基嘧啶-2-基、5-氰基-3-氟吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氧代-5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、6-甲基喹啉-2-基、8-甲氧基喹啉-4-基、呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基、喹唑啉-2-基、6-氟喹唑啉-2-基、1,5-萘啶-2-基；3-甲基环丁基、环戊基、3-甲基环戊基、3,3-二甲基环戊基、3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-基、环己基、4-甲基环己基、4-(三氟甲基)环己基、4,4-二氟环己基、环己-1-烯基、2-氧代环庚基、6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基、1h-茚-2-基；苯磺酰基(苯基磺酰基)、3-甲基苯基磺酰基、苄基、2-乙氧基苯基甲基、3-氯苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氯苯基甲基、3-(吡咯烷-1-基)苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、3-乙基苯基甲基、3-(丙烷-2-基)苯基甲基、3-叔丁基苯基甲基、3-(二氟甲氧基)苯基甲基、2-(二氟甲基)苯基甲基、3-(二氟甲基)苯基甲基、3-(三氟甲基)苯基甲基、4-(三氟甲基)苯基]甲基、2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基甲基、3-(1,3-噻唑-2-基)苯基甲基、3-(三氟甲基)硫基苯基甲基、3-甲磺酰基苯基甲基、3-(二甲基氨基)苯基甲基、3-(吡咯-1-基)苯基甲基、2-甲基-3-甲氧基苯基甲基、3-三氟甲基-5-甲基苯基甲基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基甲基、3-三氟甲基-4-氟苯基甲基、2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基甲基、2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯基甲基、2-氟-3-甲氧基苯基甲基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基、2-氟-3-氟甲氧基苯基甲基、2-三氟甲氧基-5-氟苯基甲基、2-氟-5-氯-苯基甲基、3-氟-5-甲基苯基)甲基、3,5-二氟苯基甲基、5-氟-2-(三氟甲基)苯基甲基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基甲基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基甲基、萘-1-基甲基、5,6,7,8-四氢萘-1-基甲基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基、3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-8-基甲基、2-苯基乙基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(2-氟苯基)-乙基、2-(3-氟苯基)-乙基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(2-氯苯基)-乙基、2-(4-氯苯基)-乙基、2-(4-溴苯基)-乙基、2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基、2-(2,4-二氟苯基)乙基、2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基甲基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、3-甲基-3-苯基丁基、2-(苄基氧基)乙基；5-乙基呋喃-2-基甲基、5-(三氟甲基)呋喃-2-基甲基、4-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-2-基甲基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基、2-三氟甲基-1,3-噻唑-4-基甲基、1-乙基吡唑-5-基甲基、1-(2-丙基)吡唑-5-基甲基、1-乙基咪唑-5-基甲基、1-乙基咪唑-2-基甲基、1-丙基咪唑-2-基甲基、1-苄基咪唑-2-基)甲基、1-(2-甲基丙基)-1h-咪唑-5-基甲基、5-叔丁基-1,3-噁唑-2-基甲基、3-氟吡啶-2-基甲基、2-甲基吡啶-4-基甲基、4-三氟甲基吡啶-2-基甲基、6-(氟甲基)吡啶-2-基甲基、6-三氟甲基吡啶-2-基甲基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基甲基、4-甲基嘧啶-2-基甲基、2-(噻吩-3-基)乙基、5-三氟甲基噻吩-2-基甲基、1-甲基-1h-吲哚-6-基)甲基、1-苯并呋喃-3-基甲基、1-苯并噻吩-3-基甲基、4h,5h,6h-吡咯并
[1,2-b]吡唑-3-基甲基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基、6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基、咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基甲基、咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基、咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基、吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基甲基、3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-基；3-三氟甲基环丁基甲基、3-氟-3-苯基环丁基甲基、环己基甲基、4-甲基环己基甲基、4-三氟甲基环己基甲基、4-甲氧基环己基甲基、4,4-二甲基环己基甲基、4,4-二氟环己基甲基、3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基、双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基、双环[2.2.2]辛烷-2-基甲基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]甲基；3,3-二甲基四氢呋喃-2-基甲基、1,1-二氧代噻烷-4-基甲基、2-(噻烷-4-基)乙基；2,2-二甲基-4,4,4-三氟戊基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟-3-甲基丁基、3,3-二甲基-4,4,4-三氟丁基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基
[0364]
r2代表-c(＝o)-oh、-c(＝o)-ona、-c(＝o)-och3、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nhch3、-c(＝o)-nhch2ch3、-c(＝o)-nh(ch2)2ch3、-c(＝o)-n(h)-环丙基、-c(＝o)-n(h)-(1-羟甲基)环丁烷-1-基、-c(＝o)-n(h)-ch2ch
2-oh、-c(＝o)-n(h)-ch2ch
2-och3、-c(＝o)-n(h)-ch
2-c(h)(oh)-ch3、-c(＝o)-n(h)-ch2c(ch3)2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch3)-ch2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2ch3)-ch2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2oh)-ch2ch
2-o-ch3、-c(＝o)-n(h)-c(ch3)2ch2ch2oh、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2oh)-苯基、-c(＝o)-n(h)-c(ch3)(ch2oh)-苯基、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch(oh)ch3)-苯基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-1h—1-甲基咪唑-2-基、-c(＝o)-n(h)-(ch2)
2-1h-咪唑-1-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-吡啶-2-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-吡啶-3-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-吡啶-4-基、-c(＝o)-n(h)-c(h)(ch2oh)-吡啶-2-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-1,3-嘧啶-2-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-1,3-嘧啶-4-基、-c(＝o)-n(h)-ch
2-哒嗪-2-基、-c(＝o)-nh-c(ch2oh)-环丁基、-c(＝o)-3-羟基-吡咯烷-1-基、-nh-c(＝o)-ch＝ch2、-nh-c(＝o)-cf＝ch2、-nh-c(＝o)-ch2cl、-nh-c(＝o)-c≡ch、-ch
2-nh-c(＝o)-ch＝ch2、-ch
2-nh-c(＝o)-ch2cl、-ch
2-nh-c(＝o)-c≡ch、-s(＝o)-ch3、-s(＝o)
2-ch3、-s(＝o)
2-oh、-s(＝o)
2-nh2、-s(＝o)
2-nhch3、-s(＝o)(＝nh)-n(ch3)2、-s(＝o)(＝n-ch3)-n(ch3)2、-s(＝o)(＝n-ch3)-oh、-s(＝o)(＝nh)-ch3、-p(＝o)(oh)2、f、-cn；优选-c(＝o)-oh、-c(＝o)-ona。
[0365]
在本发明的另一个具体实施方案pe9中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述各自的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0366]
r1选自
[0367]
[0368]
[0369][0370]-ch3,
[0371]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0372]
在pe9具体实施方案pe9a中，
[0373]
r1选自
[0374][0375]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。特别地，r1是(具体实施方案pe9aa)。
[0376]
在本发明的另一个具体实施方案pe10中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述各自的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0377]
r2选自：
[0378]-cooh,-coona,-cooch3,,-cn,-f,-ch
2-cn,
[0379]-b(oh)2；；；-c(＝o)-nh2,,
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391][0391]-s-ch3,-s(＝o)-ch3,-s(＝o)
2-ch3,-s(＝o)
2-nh2,,
[0392][0392]
(连同r
z2
)；
[0393]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0394]
在pe10具体实施方案pe10a中，
[0395]
本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0396]
r2选自：
[0397]-cooh,-coona,-cooch3,,,(连同r
z2
)；
[0398]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0399]
在pe10a的具体实施方案pe10aa中,
[0400]
r2选自：
[0401]-cooh。
[0402]
在pe10具体的实施方案pe10b中，
[0403]
本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0404]
r2选自：
[0405]-c(＝o)-nh2,,
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416][0417]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0418]
在pe10b的具体实施方案pe10bb中
[0419]
r2选自：
[0420]-c(＝o)-nh2,,
[0421]
[0422][0423]
在pe10另一个具体实施方案pe10c中，
[0424]
本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0425]
r2选自：
[0426][0426]-s-ch3,-s(＝o)-ch3,-s(＝o)
2-ch3,-s(＝o)
2-nh2,
[0427][0428]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具体实施方案所定义。
[0429]
在pe10c特定的实施方案pe10cc中，
[0430]
r2选自：
[0431]-s(＝o)-ch3,,
[0432]
可以理解的是，在上述实施方案pe9、pe9a、pe9aa、pe10、pe10a、pe10aa、pe10b、pe10bb、pe10c和pe10cc中，虚线用于指示各个基团r1和r2分别连接到分子的剩余部分，即式i或i-a的化合物的位置。
[0433]
在本发明的另一个具体实施方案pe11中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述各自的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
[0434]
r1选自上文针对pe9所述的组；和
[0435]
r2选自上文针对pe10所述的组；
[0436]
并且剩余的基团和残基如上文对式i-a或i或上文或下文所述的任何进一步的具
体实施方案所定义。
[0437]
这是pe11的具体实施方案pe11a，其中
[0438]
r1选自上文针对pe9a，尤其是pe9aa所述的组；和
[0439]
r2选自上文针对pe10所述的组。
[0440]
这是pe11的另一个具体实施方案pe11b，其中
[0441]
r1选自上文针对pe9a，尤其是pe9aa所述的组；和
[0442]
r2选自上文针对pe10a，尤其是pe10aa所述的组。
[0443]
这是pe11的另一个具体实施方案pe11c，其中
[0444]
r1选自上文针对pe9a，尤其是pe9aa所述的组；和
[0445]
r2选自上文针对pe10b，尤其是pe10bb所述的组。
[0446]
这是pe11的另一个具体实施方案pe11d，其中
[0447]
r1选自上文针对pe9a，尤其是pe9aa所述的组；和
[0448]
r2选自上文针对pe10c，尤其是pe10cc所述的组。
[0449]
这是本发明的又一个具体实施方案pe12，其中
[0450]
环a选自具体实施方案pe2、pe2a、pe2b、pe2c之一；和
[0451]
r1和r2的选择如针对pe11所描述的。
[0452]
在pe12具体实施方案pe12a中，r1和r2的选择如针对pe11a所描述的。在pe12另一个具体实施方案pe12b中，r1和r2的选择如针对pe11b所描述的。在pe12又一个具体实施方案pe12c中，r1和r2的选择如针对pe11c所描述的。在pe12又一个具体实施方案pe12d中，r1和r2的选择如针对pe11d所描述的。
[0453]
在另一个具体的实施方案pe13中，本发明的化合物是式i-a或i的三环杂环，或其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中该化合物选自下表1和表1b，特别是表1中所示的化合物。应理解，表1和表1b中描述的每种单一化合物以及其任何n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或此类化合物的任何药学上可接受的盐代表本发明的具体实施方案。
[0454]
如本文所用，除非在说明书和/或权利要求书中的其他地方对特定取代基、基团、残基、基或部分另有说明或明确定义，否则应适用以下定义。
[0455]
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指直链(即，非支链的)或支链的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，或单环烃或双环烃或三环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，例如一个或多个c＝c双键和/或c≡c三键，但不是芳族的(本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其通常并且如果在本说明书或所附权利要求书中没有另外定义，具有与分子其余部分的单个附着点。除非另有说明，否则脂族基团含有1-8或1-6个脂族碳原子(分别为“c
1-8-脂族”和“c
1-6-脂族”)。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子(“c
1-5-脂族”)。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子(“c
1-4-脂族”)。在再其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子(“c
1-3-脂族”)，并且在又其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子(“c
1-2-脂族”)。在一些实施方案中，“脂环族”(“环烷基”)是指单环c
3-c7烃(即，具有3、4、5、6或7个环碳原子的单环烃)或双环c
5-8
烃(即具有5、6、7或8个环碳原子的双环烃)，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，其具有与分子其余部分的单个附着点。在另一个实施方案
中，术语“环脂族”或“碳环”是指单环或双环的脂环族环体系，其经由芳族、杂芳族或杂环或环体系的2个相邻的环原子与该芳族、杂芳族或杂环或环体系稠合；换句话说，这样的碳环与它所稠合的环或环体系共享两个环原子，从而具有两个与分子其余部分的附着点。在另一个实施方案中，术语“碳环”是指双环螺环，其中两个单环碳环通过相同的单碳原子彼此稠合。一般而言，如果在特定情况下没有不同定义，术语“脂族”在化学上可能的范围内包括直链，即非支链，以及支链烃链。此外，如果在特定情况下没有不同定义，该术语通常在化学上可能的范围内包括未取代和取代的烃部分。脂族基团的典型取代基包括但不限于卤素、氰基、羟基、烷氧基、未取代或单或二取代的氨基；芳基，特别是未取代或取代的苯基；杂芳基，特别是未取代或取代的吡啶基或嘧啶基；杂环基，特别是未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0456]
术语“烷基”通常是指饱和的脂族和无环部分，而术语“烯基”通常是指具有一个或多个c＝c双键的不饱和的脂族和无环部分，并且术语“炔基”通常是指具有一个或多个c≡c三键的脂族和无环部分。应当理解，术语“烯基”包括所有形式的异构体，即e-异构体、z-异构体以及它们的混合物(e/z-异构体)。示例性脂族基团是直链或支链的、取代或未取代的c
1-8-烷基、c
1-6-烷基、c
1-4-烷基、c
1-3-烷基、c
1-2-烷基、c
2-8-烯基、c
2-6-烯基、c
2-8-炔基、c
2-6-炔基、c
2-4-炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0457]
特别地，术语“c
1-3-烷基”是指具有1、2或3个碳原子的烷基，即饱和的无环脂族基团。示例性c
1-3-烷基是甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“c
1-4-烷基”是指具有1、2、3或4个碳原子的烷基。示例性c
1-4
烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“c
1-6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。示例性c
1-6-烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、正己基和2-己基。术语“c
1-8-烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。示例性c
1-8-烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、正己基、2-己基、正庚基、2-庚基、正辛基、2-辛基和2,2,4-三甲基戊基。这些烷基中的每一个可以是直链的或(除了c
1-烷基和c
2-烷基外)支链的，并且可以是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且如果在本说明书的其它地方和/或所附权利要求中没有不同地规定，则可以选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、未取代的或单-或二取代的氨基；芳基，特别是未取代或取代的苯基；杂芳基，特别是未取代或取代的吡啶基或嘧啶基；杂环基，特别是未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
[0458]
在一些情况下，c
1-3-烷基、c
1-4-烷基、c
1-6-烷基、c
1-8-烷基也可以包含其中非末端和非相邻的-ch
2-(亚甲基)基团中的1或2个被-o-、-s-替代和/或1或2个非末端且非相邻的-ch
2-或-ch-基团中的被-nh-或-n-替代的那些残基。这些替代产生例如(改性的)烷基，如-ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-ch
2-ch
2-s-ch3、ch
2-ch
2-nh-ch
2-ch3、ch
2-ch
2-o-ch
2-ch
2-o-ch3、ch
2-ch
2-n(ch3)-ch
2-ch3等。对于说明书和/或权利要求书中其它地方的具体的烷基取代基或自由基，可以定义-ch-和-ch
2-基团的进一步和/或不同的替代。
[0459]
术语“c
3-7-环烷基”是指具有3、4、5、6或7个环碳原子的如上定义的脂环族烃。同样，术语“c
3-6-环烷基”是指具有3、4、5或6个环碳原子的脂环族烃。c
3-7-环烷基可以是未取
代的或被1、2或3个取代基取代(除非在本说明书其它地方不同地规定)，所述取代基可以相同或不同，并且除非在本说明书其它地方不同地规定，否则选自c
1-6-烷基、o-c
1-6-烷基(烷氧基)、卤素、羟基、未取代的或单-或二-取代的氨基、芳基，特别是未取代或取代的苯基。如果被取代，c
3-7-环烷基包括所有可能的立体异构体。示例性c
3-7-环烷基是环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基。术语“双环c
5-8-环烷基”是指如上定义的具有5、6、7或8个环碳原子的双环脂环族烃；它包括螺环系统，即其中双环c
5-8-环烷基的两个碳环通过相同的碳原子彼此连接的环系统。双环c
5-8-环烷基可以未被取代或除非在本说明书其它地方不同地规定，否则被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代并且除非在本说明书其它地方不同地规定，选自c
1-6-烷基、o-c
1-6-烷基(烷氧基)、卤素、羟基、未取代的或单或二取代的氨基。如果被取代，双环c
5-8-环烷基包括所有可能的立体异构体。示例性双环c
5-8-环烷基是螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛-2-基、双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基、双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基。
[0460]
术语“脂族氧基”是指经由氧原子(-o-)连接到另一个结构部分的如上定义的饱和或不饱和的脂族基团或取代基。术语“c
1-6-脂族氧基”是指在脂族基团内具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族氧基。术语“烷氧基”是指饱和脂族氧基的特定亚组，即经由氧原子(-o-)连接到另一个结构部分的烷基取代基和残基。有时，它也称为“o-烷基”，并且更具体地为“o-c
1-2-烷基”、“o-c
1-3-烷基”、“o-c
1-4-烷基”、“o-c
1-6-烷基”、“o-c
1-8-烷基”。与类似的烷基类似，它可以是直链的或(除-o-c
1-烷基和-o-c
2-烷基外)支链的，并且可以是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且如果在本说明书的其它地方没有不同地规定，则选自卤素、未取代的或单-或二-取代的氨基。示例性烷氧基是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。
[0461]
术语“亚烷基”是指二价(或二价)脂族基团，并且特别是二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(ch2)
y-，其中y为正整数，优选1、2、3、4、5或6。在本发明的上下文中，“c
1-3-亚烷基”是指分别具有1、2和3个-ch
2-基团的亚烷基部分；然而，术语“亚烷基”不仅包含直链亚烷基，即“亚烷基链”，而且包含支链亚烷基。术语“c
1-6-亚烷基”是指亚烷基部分，其为直链的，即亚烷基链，或支链的并具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“c
2-6-亚烷基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基部分，而“c
3-4-亚烷基”是指具有3或4个碳原子的亚烷基部分且“c
2-3-亚烷基”是指具有2或3个碳原子的亚烷基部分。取代的亚烷基是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代(或被取代基取代)的基团。合适的取代基包括本文中对于取代的烷基所述的那些。在一些情况下，亚烷基链的1或2个亚甲基可以被例如o、s和/或nh或n-c
1-4-烷基替代。示例性亚烷基是
–
ch
2-、
–
ch2–
ch
2-、
–
ch2–
ch2–
ch2–
ch
2-、
–o–
ch2–
ch
2-、
–o–
ch2–
ch2–
ch
2-、
–
ch2–o–
ch2–
ch
2-、-o
–
ch
2-o-、-o
–
ch2–
ch
2-o-、-o
–
ch2–
ch2–
ch
2-o-、
–
ch
2-nh
–
ch2–
ch
2-、
–
ch
2-n(ch3)
–
ch2–
ch
2-。
[0462]
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括本文中对于取代的脂族基团所述的那些。术语“亚烯基”不仅指直链二价亚烯基，即亚烯链，还指支链亚烯基。术语“c
2-6-亚烯基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烯基。
[0463]
术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的聚亚甲基，
其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括本文中对于取代的脂族基团所述的那些。
[0464]
术语“卤素”是指f、cl、br或i。
[0465]
术语“杂原子”是指氧(o)、硫(s)或氮(n)中的一种或多种，包括氮或硫的任何氧化形式，例如n-氧化物、亚砜和砜；杂环或杂芳环的任何碱性氮或可取代的氮的季铵化形式，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或n-sub，其中sub是合适的取代基(如在n-取代的吡咯烷基中)。
[0466]
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环、双环和三环环体系，该环成员为碳原子，其中体系中的至少一个环为芳族的，即其具有(4n 2)π(π)个电子(其中n为选自0、1、2、3的整数)，所述电子在体系上离域，并且其中体系中的每个环含有3-7个环成员。优选地，芳基体系中的所有环或整个环体系是芳族的。术语“芳基”与术语“芳环”可互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指“芳环体系”。更具体地，那些芳环体系可以是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子的单环、双环或三环。甚至更具体地，那些芳环体系可以是具有6、7、8、9、10个环碳原子的单环或双环。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代。本文所用的术语“芳基”或“芳环体系”的范围内还包括其中芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。在后一种情况下，“芳基”或取代基经由环体系的芳族部分附着于其侧基。
[0467]
术语“苯并”是指经由两个相邻的碳原子与另一个环稠合的六元芳环(具有碳环原子)，其为脂环族、芳族、杂芳族或杂环(杂脂族)环；结果形成具有至少两个环的环体系，其中苯并环与它所稠合的另一个环共享两个共同的碳原子。例如，如果苯并环稠合到苯环，则形成萘环体系，而将苯并环稠合到吡啶则提供喹啉或异喹啉；将苯并环与环戊烯环稠合得到茚环。
[0468]
单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
是指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子(所述原子为碳和杂原子)，优选5、6、9或10个环原子的基团；在循环阵列中共享6、10或14个π(pi)电子；并且除碳原子外还具有1、2、3、4或5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。换言之，“杂芳基”环或环系统也可以描述为芳族杂环。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基(吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基和吡咯并吡啶基，特别是吡咯并[2,3-b]吡啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
还包括其中杂芳环稠合到一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中附着点或自由基优选在杂芳族上，或如果存在的话，在芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、9h-咔唑基、二苯并呋喃基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。例如，吲哚基环可以经由六元芳基环的一个环原子或经由五元杂芳基环的一个环原子附着。杂芳基任选地是单
环、双环或三环。术语“杂芳基”与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”可互换使用，任何所述术语包括未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
[0469]
杂芳基环可以在其任何杂环原子或碳环原子处与其侧基附着，这种附着产生稳定的结构或分子：任何环原子可以是未取代的或取代的。
[0470]
本发明中使用的“杂芳基”取代基的典型实例的结构如下所示：
[0471]
[0472]
[0473]
[0474][0475]
那些杂芳基取代基可以经由其适于这样的附着的任何环原子附着于任何侧基。
[0476]
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子的稳定的单环、双环或三环杂环部分，其中1、2、3、4、5个所述环原子是杂原子并且其中该杂环部分是饱和的或部分不饱和的；为芳族环或环系统的杂环部分称为如上文所述的“杂芳基”部分。优选地，杂环是稳定的饱和或部分不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元单环或7-、8-、9-、10-或11-元双环或11-、12-、13-或14-元三环杂环部分。
[0477]
当提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮为n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或n-sub，其中sub为合适的取代基(如在n-取代的吡咯烷基中)。
[0478]
在术语“杂环”的上下文中，术语“饱和的”是指完全饱和的杂环体系，如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶酮基、四氢呋喃基、噻烷基和二氧代噻烷基。关于术语“杂环”，术语“部分不饱和”是指杂环体系(i)，其包含一个或多个不饱和单元，例如c＝c或c＝杂原子键，但不是芳族的，例如四氢吡啶基；或(ii)其中(饱和或不饱和但非芳族)杂环与芳族或杂芳族环系统稠合，然而，其中“部分不饱和杂环”通过系统的“杂环”部分的环原子之一，而不是通过芳族或杂芳族部分连接到分子的其余部分(其侧基)。该第一类(i)“部分不饱和”杂环也可称为“非芳族部分不饱和”杂环。第二类(ii)“部分不饱和”杂环也可称为(双环或三环)“部分芳族”杂环，表明该杂环的至少一个环是饱和或不饱和但非芳族杂环，其与至少一个芳环或杂芳环系统稠合。这些“部分芳族”杂环的典型例子是1,2,3,4-四氢喹啉基和1,2,3,4-四氢异喹啉基。
[0479]
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可以是未取代的或取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻烷基、二氧代噻烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环，例如二氢吲哚基、3h-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中附着点或自由基位于杂环基环上。杂环基任选地
是单环、双环或三环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地未被取代或被取代。
[0480]
术语“碳水化合物衍生的基团”是指衍生自任何种类的碳水化合物的单价有机基团，例如醛糖和酮糖，以及多元醇，即还原的碳水化合物，和碳水化合物酸，即氧化的碳水化合物，衍生自此类醛糖和酮糖。该术语包括单糖的单价基团及其还原和氧化衍生物，包括但不限于d/l-甘油醛、d-甘油醛、l-甘油醛、二羟基丙酮、d/l-赤藓糖、d-赤藓糖，l-赤藓糖，d/l-苏糖，d-苏糖，l-苏糖，d/l-核糖，d-核糖，l-核糖，d/l-阿拉伯糖，d-阿拉伯糖，l-阿拉伯糖，d/l-木糖，d-木糖，l-木糖，d/l-来苏糖，d-来苏糖，l-来苏糖，d/l-阿洛糖，d-阿洛糖，l-阿洛糖，d/l-阿卓糖，d-阿卓糖，l-阿卓糖、d/l-葡萄糖、d-葡萄糖、l-葡萄糖、d/l-甘露糖、d-甘露糖、l-甘露糖、d/l-古洛糖、d-古洛糖、d-古洛糖、d/l-艾杜糖、d-艾杜糖、l-艾杜糖、d/l-半乳糖、d-半乳糖、l-半乳糖、d/l-塔罗糖、d-塔罗糖、l-塔罗糖、d/l-果糖、d-果糖、l-果糖；d/l-山梨糖、d-山梨糖、l-山梨糖；d/l-山梨醇、d-山梨醇、l-山梨醇、d/l-甘露醇、d-甘露醇、l-甘露醇、d/l-阿洛糖醇、d-阿洛糖醇、l-阿洛糖醇、d/l-半乳糖醇、d-半乳糖醇、l-半乳糖醇、d/l-葡糖醇、d-葡糖醇、l-葡糖醇、d/l-艾杜糖醇、d-艾杜糖醇、l-艾杜糖醇、d/l-阿卓糖醇、d-阿卓糖醇、l-阿卓糖醇；d/l-葡糖酸、d-葡糖酸、l-葡糖酸、d/l-甘露酸、d-甘露酸、l-甘露酸、d/l-阿仑膦酸、d-阿仑膦酸、l-阿仑膦酸，d/l-葡萄糖醛酸，d-葡萄糖醛酸，l-葡萄糖醛酸。它还包含二糖和寡糖的单价基团以及它们各自的还原和氧化衍生物，包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖。这些碳水化合物衍生的基团可以以它们的纯d-或l-形式或作为d-和l-形式的每种可能比例的混合物使用。同样，这些基团中的每一个都包括以纯形式的其开放形式及其环形式或以任何比例的混合物形式。这些碳水化合物衍生的基团中的每一个可以进一步被合适的取代基取代，例如卤素、氰基、未取代的、单或二取代的氨基、c
1-6
脂族基、c
1-6
脂族氧基、芳基、芳烷基等。任何碳水化合物衍生的基团可以在其任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，该连接导致稳定的结构或分子。碳水化合物衍生的基团的实例是d/l-果糖、d-果糖、d/l-葡萄糖、d-葡萄糖、d/l-葡萄糖醛酸、d-葡萄糖醛酸、l-葡萄糖醛酸。
[0481]
术语“生物等排体”，如果单独使用或与其他术语组合使用，例如“生物等排基”，是指引起与另一种化合物、基团、基、部分或取代基相似的生物学效应的化合物或基团、基、部分、取代基等，尽管它们在结构上彼此不同。在更广泛的意义上，“生物等排体”可以理解为具有几乎相等的分子形状和体积、大致相同的电子分布以及表现出相似物理性质的化合物或基团。生物等排体的典型例子是羧酸生物等排体，其表现出与羧酸基团相似的物理化学性质(“羧酸生物等排体”)。此类羧酸生物等排基或基团可用于代替羧酸基或基团，从而提供与羧酸基团相似的性质，但与羧酸基团相比可能表现出一些不同的性质，例如降低的极性、增加的亲脂性或增强的药代动力学特性。羧酸生物等排体的典型实例包括但不限于-cn、氟、酰胺、磺酰胺、磺酰亚胺和几种芳族和非芳族杂环，例如羟基取代的异噁唑、磺酰胺基取代的噁二唑和氧代噁二唑，例如，5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑，特别是四唑，例如1h-1,2,3,4-四唑、2-甲基-2h-1,2,3,4-四唑。
[0482]
如本文所用，术语“不饱和”是指部分或基团或取代基具有一个或多个不饱和单元。
[0483]
如本文所用，关于任何环、环系统、环部分等，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环。特别地，它
包括(i)不饱和(单环、双环或三环)环系统，没有任何芳族或杂芳族基团或部分；和(ii)双环或三环系统，其中该系统的环之一是芳环或杂芳环，其与既不是芳环也不是杂芳环的另一个环稠合，例如四氢萘基或四氢喹啉基。第一类(i)“部分不饱和”环、环系统、环部分也可称为“非芳族部分不饱和”环、环系统、环部分，而第二类(ii)可称为“部分芳族”环、环系统、环部分。
[0484]
本文所用的术语“双环”、“双环的环”或“双环体系”是指任何双环体系，即碳环或杂环、饱和的或具有一个或多个不饱和单元(即部分不饱和)或芳族的，在该环体系的两个环之间具有一个或多个共同的原子。因此，该术语包括任何可允许的环稠合，例如邻位稠合或螺环。本文所用的术语“杂双环”是“双环”的子集，其要求一个或多个杂原子存在于双环的一个或两个环中。这样的杂原子可以存在于环接合处并且任选地被取代，并且可以选自氮(包括n-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，例如砜和磺酸盐)、磷(包括氧化形式，例如磷酸盐)、硼等。在一些实施方案中，双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。同样，术语“三环”、“三环的环”或“三环体系”是指任何三环体系，即碳环或杂环、饱的和或具有一个或多个不饱和单元(即部分不饱和)或芳族的，其中双环体系(如上定义)与另一个第三环稠合。因此，该术语包括任何可允许的环稠合。本文所用的术语“杂三环”是“三环”的子集，其要求一个或多个杂原子存在于三环的一个或两个环中。这样的杂原子可以存在于环接合处并且任选地被取代，并且可以选自氮(包括n-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，例如砜和磺酸盐)、磷(包括氧化形式，例如磷酸盐)、硼等。在一些实施方案中，三环基团具有10-14个环成员和0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
[0485]
如本文所述，本发明的某些化合物含有“取代的”或“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“取代的”适用于从结构中明确或隐含的一个或多个氢。除非另有说明，否则“取代的”或“任选取代的”基团在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被选自指定基团的多于一个取代基取代时，该取代基在每个位置是相同或不同的。如果某一基团、取代基、部分或自由基是“单取代的”，则它带有一个(1)取代基。如果它是“二取代的”，它带有两个(2)相同或不同的取代基；如果它是“三取代的”，它带有三(3)个取代基，其中所有三个是相同的，或两个是相同的并且第三个是不同的，或所有三个是彼此不同的。本发明所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测的条件，并且在某些实施方案中，其回收、纯化和用于本文所公开的一种或多种目的的用途时，基本上不改变的化合物。
[0486]
如果在说明书或所附权利要求中的其它地方没有另外说明，则应理解，在可取代的碳上的每个任选的取代基是独立地选自以下的单价取代基：卤素；-(ch2)
0-4ro
；-(ch2)
0-4
oro；-o(ch2)
0-4ro
，-o-(ch2)
0-4
c(o)oro；-(ch2)
0-4
ch(oro)2；-(ch2)
0-4
sro；-(ch2)
0-4
ph，其可以被一个或多个ro取代；-(ch2)
0-4
o(ch2)
0-1
ph，其可以被一个或多个ro取代；-ch＝chph，其可以被一个或多个ro取代；-(ch2)
0-4
o(ch2)
0-1-吡啶基，其可以被一个或多个ro取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)
0-4
n(ro)2；-(ch2)
0-4
n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)
0-4
n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)c(s)nr
o2
；-(ch2)
0-4
n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)
0-4
c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)
0-4
c(o)oro；-(ch2)
0-4
c(o)sro；-(ch2)
0-4
c(o)
osir
o3
；-(ch2)
0-4
oc(o)ro；-oc(o)(ch2)
0-4
sr-；sc(s)sro；-(ch2)
0-4
sc(o)ro；-(ch2)
0-4
c(o)nr
o2
；-c(s)nr
o2
；-c(s)sro；-sc(s)sro，-(ch2)
0-4
oc(o)nr
o2
；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)
0-4
ssro；-(ch2)
0-4
s(o)2ro；-(ch2)
0-4
s(o)2oro；-(ch2)
0-4
os(o)2ro；-s(o)2nr
o2
；-s(o)(nro)ro；-s(o)2n＝c(nr
o2
)2；-(ch2)
0-4
s(o)ro；-n(ro)s(o)2nr
o2
；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nr
o2
；-p(o)2ro；-p(o)r
o2
；-op(o)r
o2
；-op(o)(oro)2；sir
o3
；-(c
1-4
直链或支链亚烷基)o-n(ro)2；或-(c
1-4
直链或支链亚烷基)c(o)o-n(ro)2。应理解“ph”是指苯基；和
“‑
(ch2)
0-4”是指不存在亚烷基(如果下标为“0”(零))或具有1、2、3或4个ch2单元的亚烷基。
[0487]
每个ro独立地为氢、卤素、c
1-6
脂族、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph、-ch
2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，或者尽管具有上述定义，两个独立出现的ro与它们的一个或多个插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基的单环或双环，其可以被选自＝o和＝s的ro的饱和碳原子上的二价取代基取代；或每个ro任选地被独立地选自以下的单价取代基取代：卤素、-(ch2)
0-2r·
、-(halor
·
)、-(ch2)
0-2
oh、-(ch2)
0-2
or
·
、-(ch2)
0-2
ch(or
·
)2、-o(halor
·
)、-cn、-n3、-(ch2)
0-2
c(o)r
·
、-(ch2)
0-2
c(o)oh、-(ch2)
0-2
c(o)or
·
、-(ch2)
0-2
sr
·
、-(ch2)
0-2
sh、-(ch2)
0-2
nh2、-(ch2)
0-2
nhr
·
、-(ch2)
0-2
nr
·2、-no2、-sir
·3、-osir
·3、-c(o)sr
·
、-(c
1-4
直链或支链亚烷基)c(o)or
·
或-ssr
·
。应理解“ph”是指苯基；“halo”是指卤素；和
“‑
(ch2)
0-2”是指不存在亚烷基(如果下标为“0”(零))或具有1或2个ch2单元的亚烷基。
[0488]
每个r
·
独立地选自c
1-4
脂族、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，并且其中每个r
·
是未取代的或在前面有halo时仅被一个或多个卤素取代；或其中饱和碳上的任选的取代基为独立地选自以下的二价取代基：＝o、＝s、＝nnr
*2
、＝nnhc(o)r
*
、＝nnhc(o)or
*
、＝nnhs(o)2r
*
、＝nr
*
、＝nor
*
、-o(c(r
*2
))
2-3
o-或-s(c(r
*2
))
2-3
s-，或者与“任选取代的”基团的相邻可取代的碳键合的二价取代基为-o(cr
*2
)
2-3
o-，其中每次独立出现的r
*
选自氢、c
1-6
脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。
[0489]
当r
*
为c
1-6
脂族时，r
*
任选地被卤素、-r
·
、(halor
·
)、oh、-or
·
、-o(halor
·
)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or
·
、-nh2、-nhr
·
、-nr
·2、或-no2取代，其中每个r
·
独立地选自c
1-4
脂族、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，并且其中每个r
·
是未取代的或在前面有halo时仅被一个或多个卤素取代。
[0490]
可取代的氮上的任选的取代基独立地为可取代的氮上的任选的取代基独立地为可取代的氮上的任选的取代基独立地为或其中每个独立地为氢、c
1-6
脂族、未取代的-oph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环、或者两个独立出现的与它们的一个或多个插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基的单环或
双环；其中当为c
1-6
脂族时，任选地被卤素、-r
·
、-(halor
·
)、-oh、-or
·
、-o(halor
·
)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or
·
、-nh2、-nhr
·
、-nr
·2或-no2取代，其中每个r
·
独立地选自c
1-4
脂族、-ch2ph、-o(ch2)
0-1
ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，并且其中每个r
·
是未取代的或在前面有halo时仅被一个或多个卤素取代。应理解“ph”是指苯基；和“halo”是指卤素。
[0491]
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂的加成形式，优选含有化学计量或非化学计量量的溶剂的药学上可接受的溶剂。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，例如半水合物、一水合物或二水合物。如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物，例如甲醇化物或乙醇化物。如果溶剂是醚，则形成的溶剂化物是醚合物，例如乙醚合物。
[0492]
术语“n-氧化物”是指含有氧化胺部分的本发明的化合物，即叔胺基团的氧化物。
[0493]
式i-a和i的化合物可能——也取决于它们可能带有的取代基的性质——具有一个或多个手性中心。因此，它们可以以各种对映异构和非对映异构形式存在，视情况而定，并且可以是外消旋或光学活性形式。因此，本发明还涉及光学活性形式、对映异构体、外消旋物、非对映异构体、其所有比率的混合物，对于本发明的目的，总称这些化合物的“立体异构体”。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，可能期望使用特定的立体异构体，例如一种特定的对映异构体或非对映异构体。在这些情况下，作为外消旋物或甚至其中间体获得的根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成立体异构(对映异构、非对映异构)化合物。可以用于获得富集或纯形式的本发明的化合物的一种或多种特定立体异构体的另一种方法利用立体选择性合成程序，例如应用立体异构富集或纯形式的原料(例如使用带有手性中心的特定原料的纯的或富集的(r)-或(s)-对映异构体)或利用手性试剂或催化剂，特别是酶。在本发明的上下文中，术语“纯的对映异构体”通常是指一种对映异构体相对于另一种对映异构体(其对映体)的相对纯度等于或大于95％，优选≥98％，更优选≥98.5％，还更优选≥99％。
[0494]
因此，例如，具有一个或多个手性中心并且作为外消旋物或作为对映异构体或非对映异构体的混合物存在的本发明的化合物可以通过本身已知的方法分级或拆分成它们的光学纯的或富集的异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物的分离可以通过色谱法进行，例如在手性或非手性相上柱分离，或通过从任选的光学活性溶剂中重结晶或通过使用光学活性酸或碱或通过用光学活性试剂(例如光学活性醇)衍生，并随后消除自由基。
[0495]
在本发明的上下文中，术语“互变异构体”是指可以以互变异构形式存在并显示互变异构的本发明的化合物；例如，羰基化合物可以以它们的酮和/或它们的烯醇形式存在，并且显示酮-烯醇互变异构。这些互变异构体可以以其单独的形式存在，例如酮或烯醇形式，或作为其混合物，并且单独地和一起作为任何比率的混合物要求保护。这同样适用于顺/反异构体、e/z异构体、构象异构体等。
[0496]
在一个实施方案中，本发明的化合物为游离碱或酸的形式，根据情况可以是，即它们的非盐(或无盐)形式。在另一个实施方案中，本发明的化合物是药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物的形式。
[0497]
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的碱或酸制备的盐，所述碱或酸包
括无机碱或酸和有机碱或酸。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们的相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团(例如羧基)的本发明的化合物可以以盐的形式存在，并且可以根据本发明例如作为碱金属盐、碱土金属盐、铝盐或铵盐使用。这样的盐的更精确的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、n-甲基谷氨酰胺或氨基酸)的盐。这些盐是可容易获得的，例如，通过使具有酸性基团的化合物与合适的碱反应，所述碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、丙醇钠、氢氧化钾、乙醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化钡。本发明的化合物的其它碱盐包括但不限于铜(i)、铜(ii)、铁(ii)、铁(iii)、锰(ii)和锌盐。含有一个或多个碱性基团(例如可以被质子化的基团)的本发明的化合物可以盐形式存在，并且根据本发明可以以它们与无机或有机酸的加成盐形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、碳酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及本领域技术人员已知的其它酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，由本发明的化合物形成的盐的化学计量可以是一的整数倍或非整数倍。
[0498]
含有碱性含氮基团的本发明的化合物可以使用试剂季铵化，所述试剂例如(c
1-c4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(c
1-c4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(c
10-c
18
)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(c
1-c4)烷基卤化物，例如苄氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用这样的盐制备。
[0499]
如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了所述的盐形式之外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明的化合物的所有盐，由于其生理相容性低，不直接适用于药物，但其可以用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
[0500]
因此，下列项目也符合本发明：
[0501]
(a)化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其所有比率的混合物；
[0502]
(b)化合物和在(a)中提及的项目的药学上可接受的盐；
[0503]
(c)化合物和在(a)和(b)中提及的项目的药学上可接受的溶剂化物；
[0504]
(d)化合物和在(a)、(b)和(c)中提及的项目的n-氧化物。
[0505]
应当理解，所有上文和下文提及的化合物是指包括这些项目，特别是化合物的药学上可接受的溶剂化物，或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
[0506]
此外，本发明的化合物旨在包括其同位素标记的形式。同位素标记的形式的式i或i-a的化合物与该化合物相同，除了该化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同
2937,1994,和jarman等人carcinogenesis 16(4),683-688,1995中找到。
[0511]
此外，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式i或i-a的化合物或其n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，以及药学上可接受的载体。
[0512]
为了本发明的目的，术语“药物组合物”(或“药物制剂”)是指包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的组合物或产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。它可以进一步包含生理学上可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂和/或除本发明的化合物之外的另外的药学活性物质。
[0513]
药物组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼)、肺部(鼻或颊吸入)或鼻给药的组合物和药物制剂，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于所治疗病况的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域公知的任何方法制备。
[0514]
本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分(药物)，例如一种或多种本发明的另外的化合物。在特定实施方案中，药物组合物进一步包含第二活性成分或其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中该第二活性成分不是式i和i-a的化合物；优选地，第二活性成分是可用于治疗、预防、抑制和/或改善医疗病况或病理的化合物，本发明的化合物也可用于所述病况或病理，并且所述病况或病理在上文或下文中别处列出。两种或更多种活性成分或药物的这样的组合可以比单独的药物或活性成分更安全或更有效，或者该组合比基于单个药物的加合性质所预期的更安全或更有效。这样的一种或多种其它药物可以通过通常与本发明的化合物同时或相继使用的途径和量给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物或活性成分同时使用时，优选含有这样的一种或多种其它药物和本发明的化合物的组合产品，也称为“固定剂量组合”。然而，组合疗法还包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药的疗法。预期当与其它活性成分组合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或两者可以以比各自单独使用时更低的剂量有效使用。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其它活性成分的那些。
[0515]
本发明的化合物——或其n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或上述每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物——可以用作药物。已发现它们通过与tead结合和/或破坏和/或抑制yap-tead和/或taz-tead蛋白质-蛋白质相互作用而表现出药理活性。推测通过这种活性，本发明的化合物可以预防或逆转hippo通路的功能障碍。通过防止其功能障碍，hippo通路可能能够发挥其作为肿瘤抑制剂的作用。除了预防或逆转hippo通路的功能障碍和独立于上游hippo调节之外，本发明化合物的药理学活性还可用于当抑制或破坏tead结合和/或异常yap-tead和/或异常taz-tead信号将是有益的其他病理生理情况。
[0516]
因此，作为tead结合剂和/或yap-tead和/或taz-tead相互作用的抑制剂的本发明化合物尤其可用于治疗、预防、抑制和/或改善过度增殖性病症和癌症，特别是肿瘤，包括以
下的实体瘤：乳腺癌、肺癌、间皮瘤、上皮样血管内皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、肾癌、胃癌、髓母细胞瘤、结肠癌、胰腺癌、神经鞘瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、基底细胞癌。不希望提出任何具体的理论或解释，可以假设化合物可能能够通过对癌细胞的直接作用和/或通过调节免疫系统对肿瘤的反应间接实现这一点。此外，本发明的化合物还可用于治疗、预防、抑制和/或改善非癌性病症和疾病，例如心血管疾病和纤维化(如肝纤维化)。
[0517]
在具体的实施方案中，本发明的化合物用于预防和/或治疗，尤其是用于治疗上面列出的任何病症或疾病，优选癌症，特别是肿瘤，包括实体瘤，上一段所披露的特定类型的癌症；或上一段所披露的任何非癌性病症或疾病。
[0518]
本发明的另一个具体实施方案是用于预防和/或治疗、优选治疗选自以下的病症或疾病的方法：过度增殖性病症和癌症，特别是肿瘤，包括实体瘤，先前段落所披露的特定类型的癌症；或先前段落所披露的任何非癌性病症或疾病。
[0519]
本发明的又一个具体实施方案是本发明的化合物或其衍生物、n-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述每一种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物——用于制造药物的用途，所述药物特别是用于预防和/或治疗，优选治疗选自以下的病症或疾病：过度增殖性病症和癌症，特别是肿瘤，包括实体瘤，先前段落所披露的特定类型的癌症；或先前段落所披露的任何非癌性病症或疾病。
[0520]
优选地，本发明涉及用于预防和/或治疗疾病的本发明的化合物，或者，通过给予有效量的本发明的化合物来预防和/或治疗疾病的方法；或者，在另一替代方案中，本发明的化合物用于制造用于预防和/或治疗疾病的药物的用途，其中该疾病是癌症，特别是肿瘤，包括实体瘤，先前段落所披露的特定类型的癌症；并且更优选地，其中所述化合物的给药与至少一种其它活性药剂的给药同时、相继或交替进行。
[0521]
所公开的式i或i-a的化合物可以与其它已知的治疗剂(包括抗癌剂)组合给药。本文所用的术语“抗癌剂”涉及为了治疗癌症的目的而给予患有癌症的患者的任何药剂。上述定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除了本文公开的式i-a或i的化合物外，还可以涉及常规手术或放射疗法或药物疗法。这样的药物治疗(例如化学疗法或靶向疗法)可以包括一种或多种(但优选一种)以下抗肿瘤剂：
[0522]
烷基化剂
[0523]
例如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、对甲苯磺酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、氮芥、卡波醌、apaziquone、福莫司汀、葡磷酰胺、palifosfamide、哌泊溴烷、曲膦胺、乌拉莫司汀、evofosfamide、val-0834；
[0524]
铂化合物
[0525]
例如卡铂、顺铂、依他铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；
[0526]
dna改变剂
[0527]
例如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、丙卡巴肼、曲贝替定、氯法拉滨；
[0528]
安吖啶、brostallicin、匹克生琼、laromustine
[1],[3]
；
[0529]
拓扑异构酶抑制剂
[0530]
例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；
[0531]
氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、voreloxin；
[0532]
微管修饰剂
[0533]
例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、fosbretabulin、tesetaxel；
[0534]
抗代谢物
[0535]
例如天冬酰胺酶
[3]
、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟、去氧氟尿苷、艾西拉宾、雷替曲塞、sapacitabine、替加氟
[2],[3]
、三甲曲沙；
[0536]
抗癌抗生素
[0537]
例如博来霉素、放线菌素d、阿霉素、表柔比星、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素c、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；
[0538]
激素/拮抗剂
[0539]
例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡鲁睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚、acolbifene、达那唑、地洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺
[1],[3]
；
[0540]
芳香酶抑制剂
[0541]
例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内酯、福美司坦；
[0542]
小分子激酶抑制剂
[0543]
例如克里唑替尼、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维莫非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿昔替尼、阿法替尼、阿立替尼、达拉菲尼、达克替尼、地那西利、多韦替尼、恩沙司他汀、尼达尼布、乐伐替尼、linifanib、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼、orantinib、哌立福辛、帕纳替尼、radotinib、rigosertib、替泊替尼、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、匹马司替尼、brivanib alaninate、西地尼布、阿帕替尼
[4]
、卡博替尼s-苹果酸盐
[1],[3]
、依鲁替尼
[1],[3]
、埃克替尼
[4]
、布帕拉替尼
[2]
、环丙替尼
[4]
、考比替尼
[1],[3]
、艾利替尼
[1],[3]
、非达替尼
[1]
、tesevatinib；
[0544]
光敏剂
[0545]
例如甲氧沙林
[3]
；卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
[0546]
抗体
[0547]
例如阿仑单抗、贝索单抗、本妥昔单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、贝伐单抗、帕妥珠单抗
[2],[3]
；卡索妥单抗、埃罗妥珠单抗、依帕珠单抗、farletuzumab、莫卡珠单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗、obinutuzumab、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、rilotumumab、司妥昔单抗、托珠单抗、zalutumumab、zanolimumab、马妥珠单抗、dalotuzumab
[1],[2],[3]
、onartuzumab
[1],[3]
、racotumomab
[1]
、tabalumab
[1],[3]
、emd-525797
[4]
、阿特珠单抗、德鲁瓦单抗、派姆单抗、纳武单抗
[1],[3]
；
[0548]
细胞因子
[0549]
例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a
[3]
、干扰素α2b
[2],[3]
；
[0550]
西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素
[1],[3]
、重组干扰素β-1a
[4]
；
[0551]
药物缀合物
[0552]
例如地尼白介素、替伊莫单抗、碘苄胍i 123、泼尼莫司汀、曲妥珠单抗、雌莫司汀、吉妥单抗、奥佐米星、阿柏西普、cintredekin besudotox、依度曲肽、inotuzumab ozogamicin、naptumomab estafenatox、oportuzumab monatox、锝(99mtc)阿西莫单抗
[1],[3]
、vintafolide
[1],[3]
；
[0553]
疫苗
[0554]
例如sipuleucel
[3]
；vitespen
[3]
、emepepimut-s
[3]
、oncovax
[3]
、rindopepimut
[3]
、trovax
[3]
、mgn-1601
[3]
、mgn-1703
[3]
；
[0555]
混杂
[0556]
阿利维a酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米伐木汀、帕米膦酸、培门冬酶、喷司他丁、sipuleucel
[3]
、西佐喃、他米巴罗汀、替西罗莫司、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉、唑来膦酸、伏立诺他、塞来昔布、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、加奈多司、伊立帕醇、伊尼帕尼、伊沙佐米、氯尼达明、尼莫拉唑、帕比司他、多维a酸、plitidepsin、泊马度胺、丙考达唑、地磷莫司、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、tosedostat、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达、gendicine
[4]
、溶血性链球菌制剂
[4]
、reolysin
[4]
、retaspimycin hydrochloride
[1],[3]
、trebananib
[2],[3]
、维鲁利秦
[4]
、卡非佐米
[1],[3]
、内皮抑素
[4]
、immucothel
[4]
、贝利司他
[3]
；
[0557]
parp抑制剂
[0558]
奥拉帕尼、veliparib。
[0559]
mct1抑制剂
[0560]
azd3965
[4]
、bay-8002
[4]
。
[0561]
[1]
prop.inn(提议的国际非专属名称)
[0562]
[2]
rec.inn(推荐的国际非专属名称)
[0563]
[3]
usan(美国采用的名称)
[0564]
[4]
无inn。
[0565]
在本发明的另一方面，提供了套装或试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种除本发明的化合物以外的其它药理学上活性物质。优选该套装或试剂盒包含以下的单独的包装：
[0566]
a)有效量的式i和ia化合物或其任何n-氧化物、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及上述每种的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和
[0567]
b)有效量的另外的活性成分，该另外的活性成分不是式i的化合物并且不是式i-a的化合物。
[0568]
本发明的其它实施方案是用于制造本发明的药物组合物的方法，其特征在于一种或多种根据本发明的化合物和根据本发明的化合物以外的选自固体、液体或半液体赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和药学活性剂的一种或多种化合物在合适的剂型中转化。
[0569]
本发明的药物组合物(制剂)可以通过实现其预期目的任何方式给药。例如，给药
可以经由口服、肠胃外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊途径。或者，或同时，给药可以经由口服途径。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、同时的治疗(如果有的话)的种类、治疗的频率和期望的作用的性质。优选肠胃外给药。尤其优选口服给药。
[0570]
合适的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、半固体、粉末、颗粒、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶、胶带、滴眼剂、溶液、糖浆、气雾剂、悬浮液、乳液，其可以根据本领域已知的方法制备，例如如下所述：
[0571]
片剂：将一种或多种活性成分和助剂混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，任选地在压片之前将部分混合物制粒。
[0572]
胶囊：将一种或多种活性成分和助剂混合以获得可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口的胶囊中，给胶囊加盖。
[0573]
半固体(软膏、凝胶、乳膏)：将一种或多种活性成分溶解/分散在水性或脂肪载体中；随后将水相/脂肪相与补充的脂肪相/水相混合，均化(仅乳膏)。
[0574]
栓剂(直肠和阴道)：将一种或多种活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料(直肠：载体材料通常是蜡；阴道：载体通常是胶凝剂的加热的溶液)中，将所述混合物浇铸成栓剂形式，退火并从该形式中取出栓剂。
[0575]
气雾剂：将一种或多种活性剂分散/溶解于推进剂中，将所述混合物装瓶到喷雾器中。
[0576]
通常，用于生产药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适的机械装置上的加工步骤，其将一种或多种本发明的化合物转移到适于给予需要这样的治疗的患者的剂型。通常，将一种或多种本发明的化合物转移到这样的剂型中包括加入选自载体、赋形剂、助剂和除本发明的化合物以外的药物活性成分的一种或多种化合物。合适的加工步骤包括但不限于组合、研磨、混合、造粒、溶解、分散、均化、浇铸和/或压制相应的活性和非活性成分。用于进行所述加工步骤的机械装置是本领域已知的，例如得自ullmann's encyclopedia of industrial chemistry，第5版。在这方面，活性成分优选是至少一种本发明的化合物和任选的除本发明的化合物以外的一种或多种另外的化合物，其显示有价值的药物性质，优选在本文中公开的除本发明的化合物以外的那些药学活性剂。
[0577]
特别适合口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合肠胃外使用的是溶液，优选油基或水性溶液，此外还有悬浮液、乳液或植入剂，并且适合局部使用的是软膏、乳膏或粉末。本发明的化合物也可以被冻干，并且所得冻干物用于例如制备注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、染料、调味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
[0578]
合适的赋形剂是有机或无机物质，其适于肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药并且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
[0579]
如果期望，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷
酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯提供有合适的包衣，如果期望，其可以抵抗胃液。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣或提供具有延长作用优点的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者为包裹前者的包膜形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与例如虫胶、乙酰醇的材料的混合物，使用合适的纤维素制剂的溶液，例如邻苯二甲酸乙酰基纤维素、醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。例如，为了识别或为了表征活性化合物剂量的组合，可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中。
[0580]
合适的载体物质是有机或无机物质，其适合肠内(例如口服)或肠胃外给药或局部施用并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。特别是，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、悬浮液、滴剂或栓剂用于肠内给药，溶液(优选油性或水性溶液)、此外悬浮液、乳液或植入剂用于肠胃外给药，并且软膏、乳膏或粉末用于局部施用。本发明的化合物也可以被冻干，并且获得的冻干物可以用于例如生产注射制剂。
[0581]
可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填料(例如乳糖)、粘结剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮于合适的液体(例如脂肪油或液体石蜡)中。此外，可以加入稳定剂。
[0582]
本发明的新组合物可以掺入其中用于口服给药的液体形式包括水性溶液、适当矫味的糖浆、水性或油悬浮液、和具有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味的乳液、以及酏剂和类似的药物媒介物。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
[0583]
适合肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，可以给予活性化合物的悬浮液，作为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶解于peg-400)。
[0584]
水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，悬浮液还可以含有稳定剂。
[0585]
对于作为吸入喷雾剂给药，可以使用其中活性成分溶解或悬浮于推进气体或推进气体混合物(例如co2或氯氟烃)中的喷雾剂。活性成分在此有利地以微粉化形式使用，在这种情况下，可以存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助于常规吸入器来给药。
[0586]
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯或链烷烃。此外，也可以
使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
[0587]
药物制剂可以用作人和兽医医学中的药物。本文所用的术语“有效量”是指将引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量，所述生物或医学反应是例如研究人员或临床医生所寻求的。此外，该术语还在其范围内包括“治疗有效量”，是指与未接受这样的量的相应的受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或者疾病或病症的进展速率的降低，或者该疾病或病症相关症状的改进的治疗、愈合、预防或改善的任何量；其还可指预防具有本文公开的疾病或处于发生本文公开的疾病的风险的受试者的疾病或病症，或对其提供预防。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。一种或多种本发明的化合物的所述治疗有效量是技术人员已知的，或者可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。
[0588]
如本文所用，“治疗”或“治疗”是指全部或部分减轻与病症或疾病相关的症状，或减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化，或预防或防止处于发生疾病或病症风险的受试者的疾病或病症。
[0589]
本发明的化合物和任选的另外的活性物质通常以类似于商业制剂的方式给药。通常，对于每个剂量单位，治疗有效的合适剂量在0.0005mg至1000mg之间，优选在0.005mg至500mg之间，并且尤其是在0.5mg至100mg之间。日剂量优选在约0.001mg/kg至10mg/kg体重之间。
[0590]
本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以随具体化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。一些特定化合物比其它化合物更有效。给定化合物的优选剂量可由本领域技术人员通过各种方式容易地确定。优选的方式是测量给定化合物的生理效力。
[0591]
然而，对于个体患者，特别是对于个体人类患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食种类、给药时间和途径、排泄速率、给药种类和给药剂型、药物组合和疗法涉及的具体病症的严重程度。对于个体患者的具体治疗有效剂量可以容易地通过常规实验确定，例如由医生或医师建议或参与治疗性治疗。
[0592]
本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的程序，使用适当的材料制备，并且如以下具体实施例进一步举例说明。它们也可以通过本身已知的方法制备，如在文献(例如在标准著作中，例如houben-weyl,methoden der organischen chemie[methods of organic chemistry],georg thieme verlag,stuttgart；organic reactions,john wiley&sons,inc.,new york)中所述，精确地在已知的且适用于所述反应的反应条件下进行。也可以使用本身已知的但在此没有更详细地提及的变体。
[0593]
同样，用于制备本发明的化合物的原料可以通过在实施例中所述的方法或通过本身已知的方法制备，如在合成有机化学的文献中所述和技术人员已知的方法，或可以商购获得。如果期望，用于所要求保护和/或使用的方法的原料也可以通过不从反应混合物中分离它们而是立即将它们进一步转化为本发明的化合物或中间体化合物而原位形成。另一方面，通常可以分步进行反应。
[0594]
优选地，化合物的反应在合适的溶剂存在下进行，所述溶剂优选在各自的反应条
件下是惰性的。合适的溶剂的实例包含但不限于烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(thf)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(dmf)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(dmso)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。
[0595]
反应温度在约-100℃至300℃之间，取决于反应步骤和所用的条件。
[0596]
反应时间通常在几分之一分钟至几天之间的范围内，取决于相应的化合物的反应性和相应的反应条件。合适的反应时间可通过本领域已知的方法例如反应监测容易地确定。基于上面给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟至48小时之间。
[0597]
此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文要求保护的本发明的另外的化合物。然而，实施例中所说明的化合物不应被解释为形成被认为是本发明的唯一种类。实施例进一步详细说明本发明的化合物的制备。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和方法的已知变体可以用于制备这些化合物。
[0598]
本发明还涉及制备本文所述最通用形式的式i或i-a以及任何特定实施方案pe0、pe0a、pe0b、pe1、pe1a、pe1b、pe2、pe2a、pe2b、pe3、pe3a、pe3b、pe4、pe4a、pe5、pe5a、pe5aa、pe5b、pe5bb、pe5c、pe6、pe7、pe8、pe9、pe9a、pe10、pe10a、pe10aa、pe10b、pe10bb、pe10c、pe10cc、pe11、pe11a、pe11b、pe11c、pe12、pe12a、pe12b、pe12c、pe12d、pe13的化合物或其n-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及上述每一种的药学上可接受的盐的方法，该方法的特征在于
[0599]
(a)式ii-a或ii-a-a的化合物
[0600][0601]
其中z1、z2、z3、环a和r2如以上和权利要求中对于式i或i-a化合物所定义，其中r2不是-c(＝o)-oh或-c(＝o)-ocat；
[0602]
(a)(1)与式iii化合物
[0603]r1-hal
[0604]
iii，
[0605]
其中r1如上文或权利要求中任一项中对于式i或i-a的化合物所定义且hal代表cl、br或i，在合适的反应条件下在c-n交联反应中反应；
[0606]
或者
[0607]
(a)(2)首先在合适的反应条件下在c-n交联反应中转化为式iv或iv-a的三环化合物
[0608][0609]
然后在合适的反应条件下在另一个c-n交联反应中与式iii化合物反应
[0610]r1-hal
[0611]
iii；
[0612]
提供
[0613]
(a)(3)如上文或任何权利要求中定义的式i或i-a的化合物；和
[0614]
任选地
[0615]
(a)(4)如果在式i或i-a的化合物中r2是-c(＝o)-or
2a
且r
2a
是未取代的或取代的c
1-8-脂族，则该式i或i-a的化合物在合适的条件下进行皂化反应以提供相应的式i或i-a化合物，且r2为-c(＝o)-oh或-c(＝o)-ocat；
[0616]
或者
[0617]
(b)式ii-b或ii-a-b的化合物
[0618][0619]
其中z1、z2、z3、环a和r2如以上或权利要求中任一项对于式i或i-a化合物所定义，其中r2不是-c(＝o)-oh或-c(＝o)-ocat；
[0620]
(b)(1)与式v化合物
[0621]r1-nh2[0622]
ⅴ
,
[0623]
其中r1如上文或权利要求中任一项中对于式i或i-a的化合物所定义，
[0624]
在合适的反应条件下在c-n交联反应中反应，以提供
[0625]
如上文或任何权利要求中所定义的式i或i-a化合物；和
[0626]
任选地
[0627]
(b)(2)如果式i或i-a的化合物中r2是-c(＝o)-or
2a
且r
2a
是未取代的或取代的c
1-8-脂族，则该式i或i-a的化合物在合适的条件下进行皂化反应以提供相应的式i或i-a化合物，且r2为-c(＝o)-oh或-c(＝o)-ocat。
[0628]
如有机合成领域的技术人员所理解的，本发明的化合物(特别是式i和i-a的化合物)可通过各种合成路线容易地获得，其中一些在所附实验部分中举例说明。为了获得本发明的化合物，在任何特定情况下(在需要或有用的任何地方)，技术人员将容易地认识到将使用哪种试剂和反应条件以及如何应用和调整它们。此外，本发明的一些化合物可以容易
地通过在合适的条件下使本发明的其它化合物反应来合成，例如通过应用标准合成方法，如还原、氧化、加成或取代反应，将存在于本发明的化合物或其合适的前体分子中的一个特定官能团转化为另一个；那些方法是技术人员公知的。同样，无论何时需要或有用，技术人员将应用合成的保护(或保护性)基团；合适的保护基以及引入和去除它们的方法是化学合成领域技术人员公知的，并且更详细地描述于例如p.g.m.wuts,t.w.greene,“greene’s protective groups in organic synthesis”,第4版(2006)(john wiley&sons)中。
[0629]
在下面的方案a、a-a、b和b-a中更详细地描述了可用于制备本发明化合物的以下一般合成路线：
[0630][0631]
方案a
[0632]
(z1、z2、r1、r2和环a如上式i和权利要求中所定义。)
[0633][0634]
方案a-a
[0635]
(z1、z2、z3、r1、r2和环a如上式i-a和权利要求中所定义。)
[0636]
应当理解，以下方案a的解释也类似地适用于方案a-a；代替化合物b、d、e和i，方案a-a及其解释指的是化合物b-a、d-a、e-a和i-a。使用的合成程序和方法与方案a和a-a中的相同。
[0637]
上面的方案a描述了制备式i的三环杂环的一般合成路线。在反应步骤a中，硼酸b很容易获得，例如，通过首先使相应的溴取代芳基或杂芳基与合适的有机金属碱(如正丁基锂)反应和随后与合适的硼酸酯如b(och3)3反应获得，使硼酸b在典型的c-c交联条件下，例如在suzuki交联反应的典型条件下，与1-氨基-2-溴取代的杂环c反应(例如，在钯催化剂如pd(dppf)2cl2(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯化物)存在下使合适的溶剂如1,4-二噁烷中的b和c的溶液与碳酸铯反应)得到化合物d。可以理解的是，所述1-氨基-2-溴取代的杂环c中的环a与式i的本发明化合物的“环a”含义相同，即选自如上文和权利要求中所定义的五元杂芳环a-1至a-24。例如，如果环a被选为环a-1，则相应的化合物c将具有以下式c-1：
[0638][0639]
然后可以对化合物d进行分子内c-n交联反应(步骤b)，例如，在hartwig-buchwald反应的典型条件下进行(例如，在合适的钯催化剂如二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]膦{2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基}钯甲磺酸盐的存在下在合适的溶剂如1,4-二噁烷中与碳酸铯反应)，以产生三环杂环e。该杂环e然后可以进一步与溴化物r
1-br在另一个c-n偶联反应(步骤c)中在类似条件下反应，例如在合适的钯催化剂(例如，氯(2-二
环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)，x-phos氨基联苯氯化钯，xphospd g2)存在下与碳酸铯反应，提供式i的本发明化合物。取决于各种取代基r1，r2的性质以及环a，式i化合物可以任选地转化成另外的式i化合物。例如，如果r2是羧酸酯(-c(＝o)-or
2a
)，则该酯可以使用合适的酸或碱进行皂化反应从而提供相应的羧酸(r2＝-c(＝o)-oh)或其盐(例如，r2＝-c(＝o)-ocat，cat为li、na、k或nh4)。
[0640]
在某些情况下，如上述方案a中所示的化合物d(和方案a-a中的d-a)——不经历随后的反应步骤b和c，即两个连续的c-n偶联反应——可以与合适的化合物r
1-br在c-n偶联反应下反应(在合适的钯催化剂存在下与合适的碱如碳酸铯或氢化钠)，直接提供相应的式i(或方案a-a中的i-a)的化合物。
[0641]
此外，容易理解，从化合物e出发，式i的化合物(或从化合物e-a出发，式i-a的化合物)可以通过在合适的反应条件下利用除溴取代的化合物r
1-br之外的合适的反应配合物来合成。例如，如果r1被选择为l
1-ar或l
1-hetar1并且l1为-s(＝o)
2-，则化合物e可以与相应的亚硫酰氯在合适的反应条件下反应以产生式i(或i-a)的相应磺酰基衍生物。
[0642][0643]
方案b
[0644]
(z1、z2、r1、r2和环a如上文和权利要求中对于式i所定义。)
avance 400、bruker dpx 300或bruker avance iii 700mhz(配备txi冷冻探头)nmr光谱仪上在标准条件下采集，使用tms(四甲基硅烷)作为内标和dmso-d6作为标准溶剂(如果没有另外报告)。ns(扫描次数)：32，sf(光谱仪频率)如所示。te(温度)：297k。化学位移(δ)以相对于tms信号的ppm为单位报告。1h nmr数据报告如下：化学位移(多重性、偶联常数和氢数)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双重双重峰)、tt(三重三重峰)、td(三重双重峰)、br(宽峰)，偶合常数(j)以hz为单位报告。
[0657]
lc-ms：
[0658]
表1中提供的lc-ms数据以质量(m/z)给出。结果可以通过下述方法之一获得。
[0659]
合成
[0660]
实施例1：4-(苯磺酰基)-2-苄基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
[0661]
实施例1-1:1-(苯磺酰基)-5-溴-2,3-二甲基-1h-吲哚的合成
[0662][0663]
在℃下，向nah(1.70g；42.50mmol)在dmf(50ml)中的悬浮液中缓慢加入在dmf(50ml)中的5-溴-2,3-二甲基-1h-吲哚(6.25g；27.89mmol)。将黄棕色混合物在0℃搅拌1小时，然后在0℃加入苯磺酰氯(6g；34mmol)。之后，将混合物在25℃搅拌2小时。将反应倒入水(500ml)中并用ea(100ml)萃取3次。有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/ea＝4:1)纯化，得到所需产物。(7.20g；71％；粉红色固体)。
[0664]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.4hz,1h),7.73-7.70(m,2h),7.55-7.52(m,1h),7.49(d,j＝2.0hz,1h),7.44-7.40(m,2h),7.36(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),2.51(s,3h),2.09(s,3h)。
[0665]
实施例1-2:产物1-(苯磺酰基)-5-溴-2,3-双(溴甲基)-1h-吲哚的合成
[0666][0667]
在80℃下向1-(苯磺酰基)-5-溴-2,3-二甲基-1h-吲哚(6.40g；17.57mmol)在ccl4(120ml)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(6.40g；36mmol)和2-[2-(1-氰基-1-甲基乙基)二氮烯-1-基]-2-甲基丙腈(288mg；1.75mmol)。在80℃和1巴的氮气球下搅拌黄棕色混合物3小时。过滤反应，浓缩滤液，得到粗产物(8.15g；81％；黄棕色固体)。
[0668]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.93-7.90(m,2h),7.75(d,j＝2.0hz,1h),7.61-7.58(m,1h),7.50-7.45(m,3h),5.08(s,2h),4.59(s,2h)。
[0669]
实施例1-3：4-(苯磺酰基)-2-苄基-7-溴-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚的合
成
[0670][0671]
在80℃下，向1-(苯磺酰基)-5-溴-2,3-双(溴甲基)-1h-吲哚(8.15g；14.21mmol)和k2co3(6.68g；48.34mmol)在thf(190ml)中的溶液缓慢加入thf(280ml)中的1-苯基甲胺(1.52g；14.19mmol)。将黄棕色混合物在80℃在1巴氮气球下搅拌16小时。过滤反应，浓缩滤液，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/ea＝5:1)纯化，得到所需产物。(3.16g；41％；黄棕色固体)。
[0672]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.79(m,3h),7.57-7.53(m,1h),7.46-7.24(m,9h),4.28-4.26(m,2h),4.01(s,2h),3.91-3.89(m,2h)。
[0673]
实施例1-4：4-(苯磺酰基)-2-苄基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯的合成
[0674][0675]
在25℃下，向4-(苯磺酰基)-2-苄基-7-溴-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚(1.50g；2.73mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(300mg；0.33mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(190mg；0.33mmol)在dmf(10ml)和meoh(10ml)中的溶液中加入乙酸钾(900mg；9.17mmol)。将黑棕色混合物在90℃在1巴的methanidylidyneoxidanium气球下搅拌16小时。将反应倒入水(50ml)中并用ea(30ml)萃取3次。浓缩有机层，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/ea＝5:1)纯化，得到所需产物。(510mg；39.8％；黄棕色固体)。
[0676]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03-8.01(m,2h),7.97-7.94(m,1h),7.86-7.84(m,2h),7.57-7.55(m,1h),7.48-7.44(m,3h),7.40-7.37(m,3h),7.33-7.32(m,1h),4.31(s,2h),4.05(s,2h),3.98(s,2h),3.90(s,3h)。
[0677]
实施例1-5：4-(苯磺酰基)-2-苄基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯的合成
[0678][0679]
向4-(苯磺酰基)-2-苄基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(84mg；0.19mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中在25℃下加入4,5-二氯-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(43mg；0.19mmol)。将黄棕色混合物溶液在25℃搅拌3小时。过滤反应，浓缩滤液，得到粗产物(60mg；67％；黄棕色固体)。
[0680]
实施例1-6：4-(苯磺酰基)-2-苄基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸(化合物1)的合成
[0681][0682]
在25℃下向4-(苯磺酰基)-2-苄基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(50mg；0.11mmol)在iproh(3ml)和水(0.6ml)中的溶液中加入naoh(13mg；0.33mmol)。将黄棕色混合物在70℃搅拌16小时。将反应用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。浓缩合并的有机层，得到残余物。将残余物通过c-18柱(acn:水＝10％-95％)纯化，得到所需产物，55％收率(25mg；灰白色固体)。
[0683]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.86(brs,1h),8.15(d,j＝1.6hz,1h),8.03-8.01(m,1h),7.90-7.87(m,1h),7.80-7.78(m,2h),7.63-7.61(m,1h),7.49-7.45(m,2h),7.38-7.35(m,2h),7.32-7.27(m,2h),7.24-7.22(m,3h),5.31(s,2h)。
[0684]
实施例2：2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0685]
实施例2-1：3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯的合成
[0686][0687]
向2-氯-5-(乙氧基羰基)苯基]硼酸(500mg；2.19mmol)在二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的悬浮液中加入4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-胺(385mg；2.19mmol)、k2co3(605mg；4.38mmol)和pd(dppf)cl2(160mg)。将混合物在n2气氛下在60℃搅拌6小时。将混合物倒入水(5ml)中，然后用ea(6ml*3)萃取。收集合并的有机相并在真空下蒸发。将残余物通过c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化，可获得纯化产物(500mg；74％；白色粉末)。
[0688]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.07(d,j＝2.1hz,1h),7.77(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.67(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),4.58(s,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.66(s,3h),1.31(t,j
＝7.1hz,3h)。
[0689]
实施例2-2：2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0690][0691]
向3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(300mg；1.1mmol)在二噁烷(15ml)中的悬浮液中加入二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基]膦{2'-氨基-[1,1'-联苯基]-2-基}钯甲烷磺酸盐(85mg；0.11mmol)和cs2co3(699mg；2.14mmol)。将混合物在n2气氛下在120℃搅拌6h。将混合物倒入水(5ml)中，然后用ea(6ml*3)萃取。收集合并的有机相并在真空下蒸发。残余物经c18柱色谱(acn/h2o＝5％-95％)纯化，可得到纯化产物。(110mg；42％；白色固体)。
[0692]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.31(d,j＝1.7hz,1h),8.03(s,1h),7.83(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.32(d,j＝8.5hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.97(s,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[0693]
实施例2-3：2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0694][0695]
向密封管中加入在二噁烷(5ml)中的2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(85mg；0.35mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(102mg；0.45mmol)、xphospd g2(17mg；0.02mmol)和cs2co3(342mg；1.05mmol)。将混合物在n2下在100℃搅拌2小时。过滤混合物并浓缩，得到粗产物，为黑色油。粗产物用c18纯化(acn/h2o＝5％-95％)，得到白色固体产物。(92mg；62％；白色固体)。
[0696]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.45(d,j＝1.5hz,1h),8.23(s,1h),8.08(d,j＝8.5hz,h),7.98(d,j＝8.6hz,2h),7.93(d,j＝1.8hz,1h),7.80(d,j＝8.7hz,1h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),4.04(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,2h)。
[0697]
实施例2-4：2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0698][0699]
向2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(90mg；0.21mmol)在meoh(40ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠水溶液(1ml)。将混合物在n2下在60℃搅拌6小时。将混合物浓缩并用1n盐酸调节至ph＝1～2。混合物通过c18(0.1％tfa/h2o＝20％-95％)纯化得到产物。(59mg；73％；白色固体)。
[0700]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.74(s,1h),8.43(d,j＝1.7hz,1h),8.22(s,1h),8.08(d,j＝8.5hz,2h),7.98(d,j＝8.6hz,2h),7.93(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),7.78(d,j＝8.7hz,1h),4.03(s,3h)。
[0701]
实施例3：2-苄基-4-苯基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
[0702]
实施例3-1：2-苄基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯的合成
[0703][0704]
向4-(苯磺酰基)-2-苄基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(460mg；1mmol)(见实施例1-4)在meoh(20ml)中的溶液中在25℃下加入cs2co3(2.68g；8.23mmol)。在30℃下搅拌黄棕色混合物16小时。将反应倒入水(100ml)中并用ea(30ml)萃取3次。浓缩有机层，得到残余物。通过c18(acn/h2o＝10％-95％)纯化残余物，得到所需产物。(200mg；67％；黄棕色固体)。
[0705]
实施例3-2_2-苄基-4-苯基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯的合成
[0706][0707]
向2-苄基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(170mg；0.55mmol)、碘苯(140mg；0.69mmol)和碘化铜(17mg；0.1mmol)在dmso(5ml)中的悬浮液在25℃下加入(2s)-吡咯烷-2-甲酸(17mg；0.15mmol)和k2co3(150mg；1.1mmol)。黑棕色混合物在1巴氮气
球下在110℃下搅拌16小时。将反应倒入水(30ml)中并用ea(10ml)萃取3次。将合并的有机层浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/ea＝10:1)纯化，得到所需产物。(200mg；91％；黄棕色凝胶)。
[0708]
实施例3-3：2-苄基-4-苯基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯的合成
[0709][0710]
向2-苄基-4-苯基-1h,2h,3h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(170mg；0.43mmol.)在甲苯(5ml)中的溶液在25℃下加入4,5-二氯-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(100mg；0.44mmol)。黄棕色混合物在25℃下搅拌3小时。将反应过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/ea＝10:1)纯化，得到所需产物。(34mg；20％；黄棕色凝胶)。
[0711]
实施例3-4：2-苄基-4-苯基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸的合成
[0712][0713]
向2-苄基-4-苯基-2h,4h-吡咯并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(34mg；0.1mmol)在etoh(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中在25℃下加入naoh(35mg；0.9mmol)。将黄棕色混合物在70℃下搅拌16小时。浓缩反应并加入水(5ml)。将水相调节至ph～5并用ea(10ml)萃取3次。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过c18柱(acn/h2o＝10％-95％)纯化，得到所需产物。(17mg；53％；灰绿色固体)。
[0714]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.33(d,j＝1.6hz,1h),7.84-7.82(m,1h),7.68-7.66(m,2h),7.60-7.55(m,3h),7.39-7.27(m,7h),6.98(d,j＝1.6hz,1h),5.30(s,2h)。
[0715]
实施例4：2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸
[0716]
实施例4-1：3-(4-氨基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氯苯甲酸乙酯的合成
[0717][0718]
将2-氯-5-(乙氧基羰基)苯基]硼酸(1.20g；5.20mmol)、3-溴-1-甲基-1h-吡唑-4-胺(915mg；5.20mmol)、cs2co3(3.4g；10.40mmol)和pd(dppf)cl2(380mg；0.52mmol)在二噁烷(20ml)和水(2ml)中的混合物在n2气氛下在90℃搅拌16h。将混合物过滤并浓缩，得到粗产
物，为黑色油。粗品通过c18(acn/h2o＝20％-95％)纯化得到产物。(355mg；23％；浅棕色油)。
[0719]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.92
¨
c 7.87(m,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.17(s,1h),4.32(d,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[0720]
实施例4-2：2-甲基-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸乙酯的合成
[0721][0722]
向密封管中加入3-(4-氨基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-4-氯苯甲酸乙酯(350mg；1.24mmol)、二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基]膦{2'-氨基-[1,1'-联苯基]-2-基}钯甲烷磺酸盐(120mg；0.15mmol)和cs2co3(807mg；2.48mmol)/二噁烷(20ml)。将混合物在n2和120℃下搅拌16h。lcms显示原料没有消失。将二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基]膦{2'-氨基-[1,1'-联苯基]-2-基}钯甲烷磺酸盐(120mg；0.15mmol)加入混合物中并在140℃继续搅拌24h。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物，为黑色油。粗品经c18纯化(acn/h2o＝5％-95％)得到产物。(50mg；23％；白色粉末)。
[0723]1h nmr(400mhz,dmso)δ10.71(s,1h),8.38(d,j＝1.6hz,1h),7.89(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.71(s,1h),7.39(d,j＝8.6hz,1h),4.32(t,j＝7.1hz,2h),4.05(s,3h),1.35(dd,j＝9.9,4.3hz,3h)。
[0724]
实施例4-3：2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸乙酯的合成
[0725][0726]
向密封管中装入2-甲基-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸乙酯(65mg；0.25mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(72mg；0.32mmol)、xphospd g2(12mg；0.01mmol)和cs2co3(240mg；0.74mmol)/二噁烷(4ml)。将混合物在n2下在100℃搅拌2小时。过滤混合物并浓缩，得到粗产物，为黑色油。粗产物经c18纯化(acn/h2o＝5％-95％)，得到白色粉末产物。(80mg；76％；白色粉末)。
[0727]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.48(d,j＝1.6hz,1h),8.12(s,1h),8.01(dd,j＝8.8,1.7hz,1h),7.94(s,4h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),4.10(s,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。
[0728]
实施例4-4：2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸的合成
[0729][0730]
向2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸乙酯(80mg；0.19mmol)在etoh(4ml)中的溶液加入1m氢氧化钠水溶液(1ml)。将混合物在60℃搅拌1.5h。将混合物浓缩并用1n盐酸(1ml)调节至ph＝1～2。混合物通过hplc纯化，得到2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸(40mg；59％；白色固体)。
[0731]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.44(d,j＝1.4hz,1h),8.10(s,1h),7.99(d,j＝1.7hz,1h),7.94(s,4h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),4.10(s,3h)。
[0732]
实施例5：2-甲基-8-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0733]
实施例5-1：2-甲基-8-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0734][0735]
向2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(220mg；0.81mmol)在dmf(3ml)中的溶液中在0℃加入nah(49mg；2.04mmol)。将溶液在0℃搅拌30分钟，然后加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(230mg；0.96mmol)。将溶液在25℃搅拌3小时。用滤膜过滤反应混合物。滤液经c-18柱纯化(乙腈：水＝5％至95％)，得到所需纯化产物(260mg；79％；灰白色固体)。
[0736]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝1.6hz,1h),7.98(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.66(s,1h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),5.44(s,2h),4.39(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。
[0737]
实施例5-2：2-甲基-8-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0738][0739]
向2-甲基-8-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(120mg；0.30mmol)在etoh(40ml)和水(1ml)中的溶液中在25℃下加入naoh(36mg；0.90mmol)。将黄棕色溶液在70℃搅拌3小时。浓缩溶液。向所得残余物中加入水(5ml)。通过1n盐酸水溶液(5滴)将水相调节至ph～3并浓缩。将所得残余物悬浮在纯水(10ml)中并过滤。滤渣用水(5ml)洗涤3次并浓缩，得到所需的纯化产物。(101mg；88％；灰白色固体)。
[0740]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.49(s,1h),8.34(d,j＝1.6hz,1h),8.10(s,1h),7.85(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.51-7.43(m,3h),5.52(s,2h),3.99(s,3h)。
[0741]
实施例6：2-甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0742]
实施例6-1：2-甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0743][0744]
将3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(200mg；0.64mmol)、1-溴-3-(三氟甲基)苯(174mg；0.77mmol)、xphospd g2(56mg；0.07mmol)和cs2co3(629mg；1.93mmol)悬浮在二噁烷-1,4(10ml)中。将混合物在n2气氛下在120℃搅拌16h。过滤混合物。有机相浓缩，并通过硅胶纯化(pe/ea＝10:1)，得到纯化产物，为灰白色固体。(230mg；88％)。
[0745]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.45(s,1h),8.22(s,1h),8.17
¨
c8.08(m,2h),7.94(d,j＝8.7hz,1h),7.86(d,j＝7.9hz,1h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),4.03(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[0746]
实施例6-2：2甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0747][0748]
向2-甲基-8-[3-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(230mg；0.56mmol)在etoh(6ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠水溶液(2ml)。将反应混合物在n2气氛下在60℃搅拌2h。将混合物浓缩至干。然后加入水(10ml)，混合物用1n盐酸调节至ph＝1。过滤溶液并将残余物用h2o(10ml)洗涤3次。将残余物真空干燥以获得纯化产物。(180mg；89％；灰白色固体)。
[0749]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.69(d,j＝0.6hz,1h),8.43(d,j＝1.5hz,1h),8.21(s,1h),8.13(d,j＝12.1hz,2h),7.93(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),7.86(t,j＝7.9hz,h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝8.7hz,1h),4.03(s,3h)。
[0750]
实施例7：8-(3-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0751]
实施例7-1：8-(3-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0752][0753]
将3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(200mg；0.64mmol)、1-溴-3-氟苯(135mg；0.77mmol)、xphospd g2(56mg；0.07mmol)和cs2co3(629mg；1.93mmol)的混合物加入二噁烷-1,4(10ml)。将混合物在n2气氛下在120℃搅拌16h。过滤反应混合物。将有机相浓缩并通过硅胶(pe/ea＝5:1)纯化以获得纯化产物(210mg；92％；灰白色固体)。
[0754]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.43(d,j＝1.4hz,1h),8.21(s,1h),7.91(d,j＝1.7hz,1h),7.72(d,j＝8.7hz,1h),7.67(dd,j＝6.5,2.6hz,3h),7.28
¨
c 7.21(m,h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),4.03(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[0755]
实施例7-2：8-(3-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0756][0757]
向8-(3-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(210mg；0.59mmol)在etoh(6ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠水溶液(2ml)。将混合物在n2气氛下在60℃搅拌2h。将混合物浓缩至干。向残余物中加入h2o(10ml)，混合物用1n盐酸调节至ph＝1～2。过滤溶液。残余物用h2o(3*10ml)洗涤并真空干燥得到粗产物。加入乙酸乙酯/正己烷＝1:1(10ml)并将混合物搅拌30分钟。然后过滤溶液，将残余物真空干燥以获得纯化产物。(120mg；65％；灰白色固体)。
[0758]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.68(s,1h),8.41(d,j＝1.4hz,1h),8.19(s,1h),7.92(dd,j＝8.7,1.6hz,1h),7.72
¨
c 7.63(m,4h),7.27
¨
c7.20(m,1h),4.03(s,3h)。
[0759]
实施例8：2-甲基-8-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0760]
实施例8-1：2-甲基-8-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0761][0762]
向2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(220mg；0.81mmol)在dmf(3ml)中的溶液中在0℃加入nah(49mg；2.04mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟并加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(230mg；0.96mmol)。将溶液在25℃搅拌3小时。将反应过滤，真空浓缩并通过c-18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化并且可以获得产物(213mg；64％；黄棕色固体)。
[0763]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝2.0hz,1h),7.98(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.65(s,1h),7.57(s,1h),7.52-7.50(m,1h),7.41-7.37(m,2h),7.12(d,j＝9.2hz,1h),5.43(s,2h),4.39(q,j＝7.2hz,2h),4.07(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。
[0764]
实施例8-2：2-甲基-8-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0765][0766]
向2-甲基-8-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(210mg；0.51mmol)在etoh(4ml)和水(1ml)中的溶液中在25℃加入naoh(63mg；1.58mmol)。将黄棕色混合物在70℃搅拌3小时。将混合物浓缩至干并加入水(5ml)。通过1n盐酸水溶液(5滴)将水相调节至ph～3并浓缩至干。向残余物中加入水(10ml)并将混合物过滤。过滤的残余物用水(5ml)洗涤三次并浓缩至干。可以获得纯化的产物(150mg；78％；灰白色固体)。
[0767]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),8.34(d,j＝1.6hz,1h),8.10(s,1h),7.85(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.72(s,1h),7.64-7.62(m,1h),7.56-7.47(m,3h),5.52(s,2h),3.99(s,3h)。
[0768]
实施例9：2-甲基-8-(4-甲基苯基)-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0769]
实施例9-1：2-甲基-8-(4-甲基苯基)-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0770][0771]
将3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(200mg；0.64mmol)、1-溴-4-甲基苯(132mg；0.77mmol)、xphospd g2(56mg；0.07mmol)和cs2co3(629mg；1.93mmol)的混合物加入二噁烷-1,4(10ml)。将混合物在n2气氛下在120℃搅拌16小时。过滤混合物。将有机相浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到产物(207mg；91％；淡黄色固体)。
[0772]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝2.0hz,1h),7.99(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.67(d,j＝3.8hz,1h),7.63-7.57(m,2h),7.52-7.46(m,1h),7.40-7.33(m,2h),4.45-4.38(m,2h),4.07(d,j＝3.9hz,3h),2.43(d,j＝3.3hz,3h),1.44(td,j＝7.1,4.1hz,3h)。
[0773]
实施例9-2：2-甲基-8-(4-甲基苯基)-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0774][0775]
向2-甲基-8-(4-甲基苯基)-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(200mg；0.57mmol)在etoh(6ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠水溶液(2ml)。将混合物在n2气氛下在60℃下搅拌2小时。浓缩混合物。向残余物中加入h2o(10ml)并用1n盐酸将混合物调节至ph＝1。过滤沉淀。所得粗产物用h2o(15ml)洗涤3次。过滤后的残余物在真空下干燥并且可以得到纯化的产物(160mg；87％；灰白色固体)。
[0776]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.60(s,1h),8.40(d,j＝1.5hz,1h),8.17(s,1h),7.89(dt,j＝5.2,3.3hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,2h),7.54(d,j＝8.7hz,1h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),4.00(s,3h),2.40(s,3h)。
[0777]
实施例10：8-(4-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0778]
实施例10-1:8-(4-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0779][0780]
将3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(200mg；0.64mmol)、1-溴-4-氟苯(135mg；0.77mmol)、xphospd g2(56mg；0.07mmol)和cs2co3(629mg；1.93mmol)的混合物添加到二噁烷-1,4(10ml)。将混合物在n2气氛下在120℃下搅拌16h。过滤混合物并分离各相。将有机相浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝10:1)纯化。可以获得纯化的产物(186mg；81％；淡黄色固体)。
[0781]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝1.5hz,1h),8.05-7.98(m,1h),7.74-7.66(m,3h),7.49-7.42(m,1h),7.26(d,j＝3.6hz,2h),4.42(dd,j＝7.1,3.5hz,2h),4.07(d,j＝3.4hz,3h),1.47-1.41(m,3h)。
[0782]
实施例10-2:8-(4-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0783][0784]
向8-(4-氟苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(180mg；0.51mmol)在etoh(5ml)中的溶液中加入1m氢氧化钠水溶液(1.7ml)。将混合物在n2气氛下在60℃下搅拌16h。将混合物浓缩至干。向残余物中加入h2o(15ml)并用1n盐酸将ph调节至1。过滤沉淀。残余物用h2o(10ml)洗涤3次。向残余物中加入乙酸乙酯(3ml)和正己烷(3ml)并将混合物搅拌30分钟。过滤悬浮液并将残余物真空干燥。可以获得纯化的产物(100mg；62％；白色固体)。
[0785]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.65(s,1h),8.41(d,j＝1.4hz,1h),8.18(s,1h),7.90(dd,j＝8.7,1.6hz,1h),7.83-7.77(m,2h),7.54(d,j＝8.7hz,1h),7.49-7.42(m,2h),4.01(s,3h)。
[0786]
实施例11：实施例11:8-(环己基甲基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0787]
实施例11-1:8-(环己基甲基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0788][0789]
向2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(200mg；0.82mmol)在丙-2-酮(5ml)中的悬浮液中加入溴甲基环己烷(0.14ml；0.99mmol)和koh(138mg；2.47mmol.)。将混合物在n2气氛下在65℃搅拌12h。将混合物倒入水(10ml)中，然后用ea(5ml)萃取3次。收集合并的有机相并在真空下蒸发。将残余物通过c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化并且可以获得产物(170mg；57％；黄色凝胶)。
[0790]
实施例11-2:8-(环己基甲基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0791][0792]
向8-(环己基甲基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(170mg；0.47mmol)在etoh(24ml)中的悬浮液中加入水(8ml)和氢氧化钠(320mg；8mmol)。将混合物在n2气氛下在65℃搅拌12小时。混合物在真空下蒸发。残余物用1n hcl溶液酸化并蒸发。通过c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化残余物并且可以获得产物(50mg；33％；白色固体)。
[0793]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(s,1h),7.31
¨
c 7.26(m,3h),4.09(s,3h),4.01(d,j＝7.5hz,2h),2.49(s,1h),2.01(s,1h),1.75-1.63(m,5h),1.26-1.15(m,3h),1.13-1.03(m,2h)。
[0794]
实施例12：8-(苄基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0795]
实施例12-1:8-(环己基甲基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0796][0797]
向2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(300mg；1.23mmol)在丙-2-酮(5ml)中的悬浮液中加入溴甲基苯(0.18ml；1.48mmol)和koh(208mg；3.7mmol)。将混合物在n2气氛下在65℃搅拌12h。将混合物倒入水(10ml)中，然后用ea(5ml)萃取3次。收集合并的有机相并在真空下蒸发。残余物经c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化，可以得到产物(180mg；41％；灰白色粉末)。
[0798]
实施例12-2:8-(苄基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0799][0800]
向8-(苄基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(170mg；0.48mmol)在etoh(12ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠(320mg；8mmol)和水(4ml)。将混合物在n2气氛下在65℃搅拌12小时。残余物用1n hcl溶液酸化并真空蒸发。通过c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化残余物并且可以获得产物(60mg；41％；白色固体)。
[0801]1h nmr(300mhz,dmso)δ12.58-12.44(m,1h),8.35(d,j＝1.4hz,1h),8.12(s,1h),7.87(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.39-7.24(m,6h),5.43(s,2h),4.02(s,3h)。
[0802]
实施例13：8-(4-氯苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0803]
实施例13-1:8-(4-氯苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0804][0805]
向3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(300mg；0.97mmol)在二噁烷-1,4(10ml)中的悬浮液中加入1-溴-4-氯苯(222mg；1.16mmol)、xphospd g2(84mg；0.11mmol)和cs2co3(944mg；2.90mmol)。将混合物在n2气氛下在120℃搅拌12h。将混合物倒入水(10ml)中，然后用ea(5ml)萃取3次。收集合并的有机相并在真空下蒸发。将残余物通过c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化并且可以获得纯化产物(180mg；52％；灰白色固体)。
[0806]
实施例13-2:8-(4-氯苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0807][0808]
向8-(4-氯苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(150mg；0.42mmol)在etoh(12ml)中的悬浮液中加入氢氧化物(320mg；8mmol)和水(4ml)。将混合物在n2气氛下在65℃搅拌12h。混合物在真空下蒸发。残余物用1n hcl溶液酸化并蒸发。剩余物通过c18柱色谱法(acn/h2o＝5％-95％)纯化，可获得纯化产物(30mg；21％；白色固体)。
[0809]1h nmr(300mhz,dmso)δ12.70(s,1h),8.44(d,j＝1.4hz,1h),8.22(s,1h),7.93(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,2h),7.72(d,j＝2.9hz,1h),7.67(dd,j＝7.1,4.0hz,2h),4.04(s,3h)。
[0810]
实施例14：8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0811]
实施例14-1:8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0812][0813]
在微波小瓶中，3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(60mg；0.21mmol)/1,4-二噁烷(4ml)在氩气下加入4-溴茴香醚(32μl；0.26mmol)、碳酸铯(206mg；0.64mmol)和xphos pd g4(19mg；0.02mmol)。将反应在120℃搅拌16小时。反应混合物用ea稀释并用水萃取3x，经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过制备型hplc纯化。可得到纯化产物。(56mg，68％，米色固体)。
[0814]
实施例14-2:8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0815][0816]
向8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(56mg；0,15mmol)/乙醇(0.3ml)中加入氢氧化钠溶液c(naoh)＝2mol/l(0.2ml)，混合物在60℃搅拌16小时。将反应物蒸发至干并通过制备型hplc纯化残余物。可以获得纯化的产物(19mg，40％，白色固体)。
[0817]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.58-12.54(m,1h),8.40-8.38(m,1h),8.15(s,1h),7.87(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),7.65-7.61(m,2h),7.44(d,j＝8.7hz,1h),7.18-7.14(m,2h),4.00(s,3h),3.85(s,3h)。
[0818]
实施例15：8-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0819]
实施例15-1:3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯的合成
[0820][0821]
在氩气下在微波小瓶中，向3-硼-4-氯苯甲酸乙酯(600mg；2.63mmol)在1,4-二噁烷(8ml)和水(0.8ml)中的悬浮液中加入4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-胺(462mg；2.63mmol)、碳酸钾(726mg；5.25mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(ii)，与二氯甲烷(214mg)络合。将反应在60℃搅拌16小时，然后在室温下用ea稀释。混合物用水萃取3次，经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过快速色谱法纯化。可以得到呈棕色油的纯化产物(273mg，36％产率)。
[0822]
实施例15-2:8-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0823][0824]
在微波小瓶中，向3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(60mg；
0.21mmol)/1,4-二噁烷(4ml)在氩气下加入4-溴苯乙醚(35μl；0.25mmol)、碳酸铯(0.62mmol)和xphos pd g4(19mg；0.02mmol)。将反应在120℃搅拌16小时并在室温下用ea稀释。混合物用水萃取3次，经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过制备型hplc纯化，可以获得黄色固体的纯化产物(10mg，12％产率)。
[0825]
实施例15-3:8-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0826][0827]
向8-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(10mg；0.03mmol)/乙醇(2ml)中加入氢氧化钠溶液c(naoh)＝2mol/l(2n)(76μl；0.15mmol)并将混合物在60℃下搅拌16h。当反应未完成时，加入更多的氢氧化钠溶液c(naoh)＝2mol/l(2n)(76μl；0.15mmol)并将混合物在60℃再搅拌16小时。将反应在室温下蒸发至干并通过制备型hplc柱色谱纯化残余物。可以得到纯化的产物，为灰白色固体(13mg，99％产率)。
[0828]
实施例16：2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸甲酯
[0829][0830]
在室温下向密封管中混合3-(4-氨基-1-甲基吡唑-3-基)-4-氯苯甲酸甲酯(330mg,1.192mmol)、xphos pd g3(99mg,0.115mmol)、cs2co3(825mg,2.481mmol)、二噁烷(160ml)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.19ml,0.004mmol)。将所得混合物在氩气氛下在120℃搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到产物2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸甲酯，为白色固体(40mg，9％)。
[0831]
实施例17：n,2-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酰胺
[0832][0833]
在室温下向密封管中加入2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸(实施例4-4)(70mg,0.189mmol)、hatu(153mg,0.393mmol)、dcm(6.80ml)、甲基胺、2m/thf(0.19ml,6.248mmol)和diea(0.07ml,0.525mmol)。将所得混合物在30℃搅拌2小时，然后在真空下浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到n,2-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酰胺(41mg,58％)，为白色固体。
[0834]1h nmr(400mhz,dmso,ppm)δ8.52(d,j＝4.6hz,1h),8.46(d,j＝1.8hz,1h),8.10(s,1h),7.93(s,5h),7.85(d,j＝8.7hz,1h),4.10(s,3h),2.83(d,j＝4.4hz,3h)。
[0835]
实施例18：2-甲基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0836]
实施例18-1:2-甲基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯的合成
[0837][0838]
在微波小瓶中向3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(60mg；0.21mmol)/1,4-二噁烷(4ml)中在氩气下加入1-溴-4-(三氟甲氧基)-苯(60mg；0.25mmol)、碳酸铯(202mg；0.62mmol)和xphos pd g4(18.7mg；0.02mmol)。将反应在120℃搅拌16小时。在室温下，反应混合物用ea稀释并用水萃取3次，经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过制备型hplc纯化，得到产物，为白色固体(28mg；34％)。
[0839]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45-8.43(m,1h),8.21(s,1h),7.94-7.90(m,3h),7.68-7.65(m,1h),7.64-7.60(m,2h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),4.02(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[0840]
实施例18-2：2-甲基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0841][0842]
向2-甲基-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(28mg；0.07mmol)在乙醇(2ml)中的溶液加入氢氧化钠溶液c(naoh)＝2mol/l(2n)(104μl；0.21mmol)并将混合物在60℃搅拌16小时。将反应物蒸发至干并通过制备型hplc纯化残余物，得到产物，为白色固体(20mg；76％)。
[0843]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.67-12.62(m,1h),8.41(d,j＝1.7hz,1h),8.19(s,1h),7.95-7.90(m,2h),7.93-7.88(m,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.63-7.59(m,2h),4.02(s,3h)。
[0844]
实施例19：2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲腈
[0845]
实施例19-1:2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酰胺的合成
[0846][0847]
在室温下向密封管中组合2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酸(实施例4-4)(490mg,1.324mmol)、thf(25ml)、cdi(344mg,2.079mmol)、nh4oh(30ml)。将所得混合物在30℃搅拌3小时。在室温下用水猝灭反应。水层用etoac(3x100ml)萃取。将所得混合物真空浓缩。这产生2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酰胺(520mg,98％)，为白色固体。
[0848]1h nmr(300mhz,dmso,ppm)δ8.45(d,j＝1.7hz,1h),8.10(s,1h),8.04-7.95(m,1h),7.93(s,4h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),4.09(s,3h),3.88(s,3h)。
[0849]
实施例19-2:2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲腈的合成
[0850][0851]
在室温下向密封管中加入2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲酰胺(150mg,0.419mmol)、thf(7.5ml)和pocl3(0.15ml)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在0℃用冰猝灭反应。水层用etoac(3x50ml)萃取。将所得混合物真空浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化。这产生2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-甲腈(37mg,25％)，为白色固体。
[0852]1h nmr(300mhz,dmso,ppm)δ8.44(d,j＝1.7hz,1h),8.15(s,1h),7.95(s,4h),8.02-7.87(m,1h),7.85-7.75(m,1h),4.12(s,3h)。
[0853]
实施例20：n-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺
[0854]
实施例20-1：4-(2-氯-5-硝基苯基)-1-甲基吡唑-3-胺的合成
[0855][0856]
向2-氯-5-硝基苯基硼酸(1.0g,4.718mmol)和4-溴-1-甲基吡唑-3-胺(437mg,2.359mmol)在二噁烷(10ml)和h2o(2ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(363mg,0.471mmol)和k2co3(1.3g,8.936mmol)。在氮气气氛下在80℃搅拌4小时后，将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(1:1)洗脱，得到4-(2-氯-5-硝基苯基)-1-甲基吡唑-3-胺(190mg,15％)，为黄色固体。
[0857]
实施例20-2：2-甲基-5-硝基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚的合成
[0858][0859]
向4-(2-氯-5-硝基苯基)-1-甲基吡唑-3-胺(330mg,1.124mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(346mg,1.461mmol)在二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中在室温和氮气气氛下，分批加
入xphos pd g3(50mg,0.056mmol)、cs2co3(1.16g,3.372mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在120℃搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(1:2)洗脱，得到2-甲基-5-硝基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-吡唑并[3,4-b]吲哚(460mg,95％)，为黄色固体。
[0860]
实施例20-3:2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-胺的合成
[0861][0862]
在250ml圆底烧瓶中在氮气气氛下向2-甲基-5-硝基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚(450mg,1.048mmol)在20ml meoh中的溶液中加入pd/c(10％,450mg)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温氢化1小时，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。这产生呈黄色固体的2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-胺(360mg,99％)。
[0863]
实施例20-4:n-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺的合成
[0864][0865]
向2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-胺(160mg,0.463mmol)和tea(99mg,0.929mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液在室温和氮气气氛下滴加丙烯酰氯(52mg，0.546mmol)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌2小时。反应用水/冰猝灭，所得混合物用ch2cl2(3x30ml)萃取。合并的有机层用盐水(1x30ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化并通过制备型hplc纯化，得到n-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]丙-2-烯酰胺，为白色固体(45mg，25％)。
[0866]1h-nmr(400mhz,dmso,ppm)10.20(s,1h),8.27(d,j＝2.1hz,1h),8.17(s,1h),8.08(d,j＝8.5hz,2h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.74(d,j＝8.9hz,1h),7.47(dd,j＝8.9,2.1hz,1h),6.47(dd,j＝16.9,10.1hz,1h),6.27(dd,j＝16.9,2.1hz,1h),5.75(dd,j＝10.0,2.1hz,1h),4.01(s,3h)。
[0867]
实施例21：n-([2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲基)
丙-2-烯酰胺
[0868]
实施例21-1:1-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲胺的合成
[0869][0870]
在氮气气氛下向2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲腈(实施例19)(300mg,0.882mmol)和nh3(g)/meoh(15ml,13％)在meoh(30ml)中的搅拌混合物中加入raney ni(300mg,3.327mmol)。将所得混合物在氢气氛下于室温搅拌6小时，过滤并将滤饼用meoh(5x15ml)洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用ch2cl2(et3n)/meoh(24:1)洗脱，得到1-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲胺(300mg,89％)，为淡黄色固体。
[0871]
实施例21-2:n-([2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲基)丙-2-烯酰胺的合成
[0872][0873]
向1-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲胺(125mg,0.326mmol)和dipea(133mg,0.979mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中在氮气气氛下于0℃逐滴加入丙烯酰氯(38mg,0.399mmol)/dcm。将所得混合物在氮气气氛下于0℃搅拌1小时，然后减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到n-([2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲基)丙-2-烯酰胺(62mg,48％)，为白色固体。
[0874]1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(t,j＝5.8hz,1h),8.13(s,1h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.92(d,j＝8.7hz,2h),7.75-7.66(m,2h),7.22(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),6.29(dd,j＝17.1,10.0hz,1h),6.13(dd,j＝17.1,2.4hz,1h),5.61(dd,j＝10.0,2.4hz,1h),4.45(d,j＝5.8hz,2h),3.99(s,3h)。
[0875]
实施例22:8-(4-环戊基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸
[0876]
实施例22-1：8-(4-环戊基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯
的合成
[0877][0878]
在微波小瓶中在氩气下向3-(3-氨基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-氯苯甲酸乙酯(60mg；0.21mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的混合物中加入1-溴-4-环戊基苯(56mg；0.25mmol)、碳酸铯(202mg；0.62mmol)和xphos pd g4(19mg；0.02mmol)。将反应在120℃搅拌16小时。在室温下，将反应用ea稀释并用水萃取3次，经na2so4干燥并蒸发至干。残余物通过制备型hplc纯化，得到白色固体产物(15mg；18％)。
[0879]
实施例22-2：8-(4-环戊基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸的合成
[0880][0881]
向8-(4-环戊基苯基)-2-甲基-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸乙酯(15mg；0.04mmol)/乙醇(2ml)中加入氢氧化钠溶液c(naoh)＝2mol/l(2n)(57μl；0.11mmol)并将混合物在60℃下搅拌2天。将反应物蒸发至干并通过制备型hplc纯化残余物，得到14mg(定量产率)所需产物，为灰白色固体。
[0882]
实施例23：2-氯-n-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]乙酰胺的合成
[0883]
[0884]
向2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-胺(实施例20-3)(170mg,0.492mmol)和tea(122mg,1.145mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中在0℃和氮气气氛下，滴加氯乙酰氯(81mg，0.681mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应用水/冰猝灭并用ch2cl2(3x40ml)萃取。合并的有机层用盐水(1x30ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用ch2cl2/meoh(10:1)洗脱，粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-氯-n-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]乙酰胺(45mg,22％)，为灰白色固体。
[0885]
实施例24:2-氯-n-([2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲基)乙酰胺
[0886][0887]
向1-[2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲胺(实施例21-1)(130mg,0.339mmol)和dipea(139mg,1.022mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中在氮气气氛下，在0℃滴加氯乙酰氯(50mg,0.443mmol)/dcm。将所得混合物在氮气气氛下于0℃搅拌1小时并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(1:1)洗脱。粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-氯-n-([2-甲基-8-[4-(三氟甲基)-苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-基]甲基)乙酰胺(75mg,52％)，为白色固体。
[0888]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.77(t,j＝5.9hz,1h),8.15(s,1h),8.08(d,j＝8.4hz,2h),7.94(d,j＝8.5hz,2h),7.77-7.69(m,2h),7.25(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),4.43(d,j＝5.8hz,2h),4.15(s,2h),4.02(s,3h)。
[0889]
实施例25:2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸
[0890]
实施例25-1:3-溴-4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)氨基]苯甲酸甲酯的合成
[0891][0892]
向4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(1.03g,4.268mmol)和4-溴-2-甲基-1,3-噻唑(0.80g,4.268mmol)在甲苯(16ml)中的溶液中在室温和氮气气氛下加入xantphos(0.39g,0.640mmol)、pd2(dba)3(0.21g,0.213mmol)和cs2co3(2.94g,8.580mmol)。最终反应混合物在130℃用微波辐射照射2小时，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(8:1)洗脱，得到3-溴-4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)氨基]苯甲酸甲酯(220mg,14％)，为淡黄色固体。
[0893]
实施例25-2:2-甲基-4h-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸酯的合成
[0894][0895]
向3-溴-4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)氨基]苯甲酸甲酯(1.01g,2.624mmol)和新戊酸(285mg,2.651mmol)在二甲苯(45ml)中的混合物中在室温和氮气气氛下加入pcy3.hbf4(153mg,0.395mmol)、pd(aco)2(31mg,0.131mmol)和cs2co3(2.7g,7.872mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在120℃搅拌2天，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(1:1)洗脱，得到2-甲基-4h-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(380mg,59％)，为淡黄色固体。
[0896]
实施例25-3:2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯的合成
[0897][0898]
向2-甲基-4h-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(230mg,0.934mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(332mg,1.402mmol)在二噁烷(10ml)中的搅拌混合物中在室温和氮气气氛下添加xphos pd g3(83mg,0.093mmol)和cs2co3(960mg,2.799mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(1:1)洗脱，得到2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯(230mg,63％)，为淡黄色固体。
[0899]
实施例25-4：2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸的合成
[0900][0901]
将2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸甲酯
(210mg,0.538mmol)和lioh(82mg,3.253mmol)在thf(5ml)和h2o(5ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。在室温下减压除去thf。剩余物用1m hcl(水溶液)酸化至ph4，所得混合物用etoac(5
×
20ml)萃取，用无水na2so4干燥。过滤后，滤液减压浓缩，粗产物通过制备型hplc纯化，得到2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,3]噻唑并[4,5-b]吲哚-7-甲酸(57mg,28％)，为白色固体。
[0902]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝1.7hz,1h),7.99(s,3h),7.92(dd,j＝8.8,1.7hz,2h),7.70(d,j＝8.8hz,1h),2.82(s,3h)。
[0903]
实施例26：7-氟-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚
[0904]
实施例26-1:3-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-4-硝基吡唑的合成
[0905][0906]
向2-溴-5-氟苯基硼酸(700mg,3.039mmol)和3-溴-1-甲基-4-硝基吡唑(700mg,3.330mmol)在二噁烷(28ml)和h2o(7ml)中的搅拌混合物中加入nahco3(1.40g,15.832mmol)和pd(pph3)4(350mg,0.300mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在110℃搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用etoac(3
×
30ml)萃取，合并的有机层用盐水(1
×
50ml)洗涤，用无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(4:1)洗脱，得到3-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-4-硝基吡唑(700mg,40％)，为白色固体。
[0907]
实施例26-2:3-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-胺的合成
[0908][0909]
在室温和氮气气氛下向3-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-4-硝基吡唑(650mg,1.133mmol)和nh4cl(580mg,10.301mmol)在meoh(13ml)和h2o(6.5ml)中的搅拌溶液加入fe(609mg,10.360mmol)。将所得混合物在70℃搅拌2小时，然后用水(20ml)稀释。所得混合物用ch2cl2(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水(1x100ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这产生棕色油的3-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-胺(500mg,100.00％)。
[0910]
实施例26-3：7-氟-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚的合成
[0911][0912]
向3-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基吡唑-4-胺(500mg,1.133mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(460mg,1.942mmol)在二噁烷(15ml)中的搅拌溶液中在室温和氮气气氛下添加cs2co3(1.20g,3.499mmol)和xphos pd g3(161mg,0.181mmol)。将所得混合物在120℃搅拌过夜，然后用水猝灭。该混合物用etoac(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(1x50ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到7-氟-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚(26mg,7％)，为白色固体。
[0913]1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)8.07(s,1h),7.88(s,4h),7.84-7.78(m,1h),7.76-7.66(m,1h),7.30-7.17(m,1h),4.07(s,3h)。
[0914]
实施例27：n-环丙基-2-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酰胺
[0915]
实施例27-1：n-环丙基-2-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酰胺的合成
[0916][0917]
向2-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸(73mg；0.20mmol)/dmf(4ml)中加入环丙基胺(21μl；0.29mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg；0.39mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(30mg；0.20mmol)和4-甲基吗啉(108μl；0.98mmol)。将反应在室温搅拌16小时并通过hplc直接纯化，得到产物，为白色固体，产率为72％(58mg)。
[0918]
实施例28：2-甲基-n-[(吡啶-4-基)甲基]-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酰胺
[0919]
实施例28-1:2-甲基-n-[(吡啶-4-基)甲基]-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酰胺的合成
[0920][0921]
向2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸钠(50mg；0.13mmol)/dmf(3ml)中加入4-吡啶甲胺(21μl；0.20mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg；0.26mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(20mg；0.13mmol)和4-甲基吗啉(72μl；0.65mmol)。将反应在室温搅拌16小时。反应通过hplc直接纯化，得到57％(34mg)产率的灰白色固体产物。
[0922]
实施例29:n-[2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酰胺
[0923]
实施例29-1:n-[2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酰胺的合成
[0924][0925]
将2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸(150mg,0.42mmol)、diea(162mg,1.13mmol)和hatu(191mg,0.45mmol)在dmf(2ml)中的溶液在室温搅拌1h。向上述混合物中加入2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙醇(87mg,0.57mmol)。将所得混合物在室温再搅拌3小时。粗产物通过hplc纯化，得到产物(82mg，41％)，为白色固体。
[0926]
实施例29-2：对映异构体的分离
b]吲哚-5-甲酸酯(500mg；0.70mmol；11％)，为黄色固体。
[0934]
在室温下在n2气氛下向(2s,3r,4s,5s,6s)-6-[(苄基氧基)羰基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-基2-甲基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚-5-甲酸酯(500mg；0.70mmol)和叔丁基二甲基硅烷(180mg；1.47mmol)在dce(3ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.50ml；3.66mmol)和pd(aco)2(360mg；1.52mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时，然后过滤。滤饼用dcm(3
×
5ml)洗涤，滤液减压浓缩。在室温下用tbaf/thf(1m)(4ml)处理残余物。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用hcl(水溶液)酸化至ph5，用etoac(3
×
20ml)萃取并用无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到产物(53mg；15％)，为白色固体。
[0935]
实施例31:2-甲基-8-(4-甲基苯基)-5-(甲基硫基)-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚
[0936]
实施例31-1:2-甲基-8-(4-甲基苯基)-5-(甲基硫基)-2h,8h-吡唑并[3,4-b]吲哚的合成
[0937][0938]
将4-[2-氯-5-(甲基硫基)苯基]-1-甲基-1h-吡唑-3-胺(500mg；1.9mmol)、4-溴甲苯(661mg；3.9mmol)和碳酸铯(1.9g；5.8mmol)悬浮在1,4-二噁烷(30ml)中，并用氩气冲洗，然后加入xphos pd g4(175mg；0.2mmol)，在120℃搅拌过周末。然后再次加入xphos pd g4(175mg；0.2mmol)，并在100℃下搅拌2天。将反应物经硅藻土过滤并将残余物用乙酸乙酯洗涤并将滤液在减压下浓缩。粗品通过色谱法纯化。得到产物(385mg；62％)，为淡黄色固体。
[0939]
实施例32:7-甲烷亚磺酰基-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚
[0940]
实施例32-1:7-甲烷亚磺酰基-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚的合成
[0941][0942]
向2-甲基-7-(甲基硫基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚(400mg,0.7mmol)在acoh(400mg)和chcl2(20ml)中的溶液中在0℃加入h2o2(0.11ml；30％/水)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌16小时。通过在室温下加入水(100ml)来猝灭反应。所得混合物用etoac(3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将
滤液减压浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到产物(23mg，8％)，为白色固体。
[0943]
实施例33:7-甲烷磺酰基-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚
[0944]
实施例33-1:7-甲烷磺酰基-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚的合成
[0945][0946]
在室温下向2-甲基-7-(甲基硫基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚(20mg,0.036mmol)在dcm(1ml)中的搅拌混合物中加入mcpba(22mg,0.089mmol)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌3小时。反应混合物用水稀释，用10％亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在相分离和用dcm萃取水相后，将合并的有机层用盐水(2x100ml)洗涤并用无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到产物(48mg，17％)，为黄色固体。
[0947]
实施例34:2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰胺
[0948]
实施例34-1:2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰胺的合成
[0949][0950]
在氮气气氛下于0℃向搅拌的hso3cl(25ml)中加入2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚(1.6g,4.8mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于0℃搅拌1小时。通过加入水/冰来猝灭反应。所得混合物用ch2cl2(3x100ml)萃取。减压浓缩合并的有机层。这产生呈黄色固体的粗制2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰氯(900mg,24％)。
[0951]
向反应物2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰氯(140mg,0.18mmol)中滴加nh3.h2o(3ml)和thf(3ml)的混合物。将所得混合物在室温搅拌30分钟。减压浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物(47mg，68％)，为白色固体。
[0952]
实施例35:亚氨基(甲基){2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]
吲哚-7-基}-λ6-硫烷酮
[0953]
实施例35-1:亚氨基(甲基){2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-基}-λ6-硫烷酮的合成
[0954][0955]
将7-甲烷亚磺酰基-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚(300mg,0.674mmol)、mgo(1.14g,27mmol)、rh2(oac)4(9mg,0.019mmol)、dib(347mg,1.02mmol)和bocnh2(124mg,1mmol)在ch2cl2(15ml)中的混合物在40℃搅拌8小时。通过在室温下加入水(100ml)来猝灭反应。混合物用etoac(3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到n-[甲基([2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-基])氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯(45mg,7％)，为棕色固体。
[0956]
将n-[甲基([2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-基])氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.04mmol)在hcl(g)/meoh(8ml)中的混合物在室温下在空气气氛下搅拌3h。通过在室温下加入水(50ml)来猝灭反应。所得混合物用etoac(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过hplc纯化，得到产物(10mg，65％)，为白色固体。
[0957]
实施例36:n,n,2-三甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-砜亚胺酰胺(sulfonoimidamide)
[0958]
实施例36-1:n,n,2-三甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2h,4h-吡唑并[4,3-b]吲哚-7-砜亚胺酰胺的合成
[0959][0960]
在0℃在氮气气氛下向2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰胺(280mg,0.68mmol)在thf(15)中的搅拌溶液中加入nah(42mg,1.1mmol)。将所得混合物在室温和氮气气氛下搅拌1小时。在0℃向上述混合物中分批加入tbscl(141mg,0.89mmol)。
将反应混合物在室温下再搅拌2小时并通过在0℃加入饱和nh4cl(aq.)猝灭。将所得混合物减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到n-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰胺(150mg,42％)，为灰白色固体。
[0961]
在密封管中，将pph3(200mg,0.72mmol)和ccl3ccl3(181mg,0.73mmol)在chcl3(2ml)中的溶液在氮气气氛下于70℃搅拌6h。在室温向混合物中滴加tea(52mg,0.49mmol)并在室温再搅拌10分钟。向上述混合物中在0℃下滴加n-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吲哚-7-磺酰胺(130mg,0.24mmol)/chcl3。将混合物在0℃搅拌20分钟。然后在0℃滴加二甲基胺(35mg,0.74mmol)/thf(0.37ml)。将所得混合物在0℃再搅拌30分钟并在室温搅拌过夜。在真空浓缩后，将残余物溶解在acn(1ml)中，并在0℃下逐滴加入hcooh(1ml)在h2o(1ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物(46mg，40％)，为灰白色固体。
[0962]
表1
[0963]
下表1显示了本发明的示例性化合物。它们已如上述实施例中所述或与其类似的方法合成。
[0964]
[0965]
[0966]
[0967]
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[1004]
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[1180]
[1181]
[1182]
[1183]
[1184]
[1185]
[1186][1187]
tfa＝三氟乙酸盐
[1188]
lc-ms条件：
[1189]1柱:waters xbridge c18 3.5μm,50*4.6mm；5-95％:流速:1.5ml/min；分析时间:6.5min；ms扫描范围:100-1000；流动相a:0.02％nh4oac/水；流动相b:乙腈；梯度:0.15min:5％b,4.5min:95％b,6.0min:95％b,6.1min:5％b,6.5min:5％b.
[1190]
2 24柱:waters xbridge c18 3.5um,50*4.6mm；溶剂a:水 0.1％tfa；溶剂:acn；流速:1.5ml/min；时间:6.5min；梯度:0.15min:10％b,4.5min:80％b,4.6min:95％b,6.0min:95％b,6.1min:5％b,6.5min:5％b.
[1191]3柱:waters xbridge c18 3.5μm,50*4.6mm；20-70％:流速:1.5ml/min；分析时间:6.5min；ms扫描范围:100-1000；流动相a:0.1％tfa/水；流动相b:乙腈；梯度:0.15min:20％b,4.5min:70％b,4.6min:95％b,6.0min:95％b,6.1min:5％b,6.5min:5％b
[1192]4柱:waters xbridge c18 3.5μm,50*4.6mm；30-95％:流速:1.5ml/min；分析时间:6.5min；ms扫描范围:100-1000；流动相a:0.1％tfa/水；流动相b:乙腈；梯度:0.15min:30％b,4.5min:95％b,4.6min:95％b,6.0min:95％b,6.1min:5％b,6.5min:5％b
[1193]5柱:waters xbridge c18 5um,50*4.6mm；溶剂a:水 0.1％tfa；溶剂:acn；流速:1.5ml/min；时间:6.5min；梯度:0.15min:10％b,4.5min￡o80％b￡4.6min:95％b,6.0min:95％b,6.1min:5％b,6.5min:5％b
[1194]6柱:xbridge c18,3.5μm,3.0*30mm；溶剂a:水 0.1％tfa；溶剂b:acn 0.1％tfa；流速:2ml/min；梯度:0min:5％b,8min:100％b,8.1min:100％b,8.5min:5％b,10min 5％b.
[1195]7柱:titank c18 1.8μm,30*2.1mm；柱箱:40c；流动相a:0.04％ nh4oh,流动相b:acn；流速:0.8ml/min；梯度:10％ b至95％ b,2.1min,维持0.6min；254nm
[1196]
8 agilent 1200series；chromolith rp-18e 50-4,6mm；3.3ml/min；溶剂a:水 0.05％ hcooh；溶剂b:乙腈 0.04％ hcooh；220nm；0至2.0min:0％b至100％b；2.0至2.5min:100％b
[1197]9柱:halo,3.0*30mm,2um；柱箱:40℃；流动相a:水/0.05％ tfa,流动相b:acn/
0.05％tfa；流速:1.5ml/min；梯度:5％b至100％b,1.2min,维持0.5min
[1198]
10
柱:halo c18,3.0*30mm,2.0um；柱箱:40℃；流动相a:水/0.1％ fa；流动相b:乙腈/0.1％ fa；流速:1.5ml/min；梯度:5％b至100％b,1.2min,维持0.6min
[1199]
11
柱:shim-pack xr-ods,3.0*50mm,2.2um；流动相a:水/0.05％ tfa,流动相b:acn/0.05％ tfa；流速:1.2ml/min；梯度:5％b至100％b,2.0min,维持0.7min
[1200]
12
柱:halo c18,3.0*30mm,2.0um；柱箱:40℃；流动相a:水/0.1％ fa,流动相b:乙腈/0.1％ tfa；流速:1.5ml/min；梯度:5％ b至100％ b,1.2min,维持0.5min；254nm
[1201]
13
柱:chromolith rp-18e 50-4,6mm；a:h2o 0,05％ hcooh|b:mecn 0,04％ hcooh/4％-》100％ b:0-》2,8min|100％ b:2,8-》3,3min
[1202]
14
waters acquity uplc；a:h2o 0,05％ hcooh|b:mecn 0,04％ hcooh 1％ h2o t:40℃|流速:0,9ml/min|柱:kinetex evo-c18 1,7μm 50-2,1mm 1％-》99％ b:0-》1,0min|99％ b:1,0-》1,3min
[1203]
15
柱:poroshell hph-c18 2.7um,3.0*50mm；柱箱:40℃；流动相a:水/5mm nh4hco3,流动相b:乙腈；流速:1.2ml/min；梯度:10％ b至95％ b,2.1min,维持0.6min；254nm
[1204]
16
柱:kinetex evo 2.6um,3.0*50mm；柱箱:40℃；流动相a:水/5mm nh4hco3,流动相b:乙腈；流速:1.2ml/min；梯度:10％ b至95％ b,2.1min,维持0.6min；254nm
[1205]
17
柱:evo c18 5.0μm 50-4.6mm；a:h2o 0.05％ hcooh；b:mecn 0.04％hcooh 1％ h2o；1％-》99％ b:0-》0.8min；99％ b:0.8-》1.1min；t:40℃；流速:3.3ml/min；ms:61-1000amu正
[1206]
18
kinetex evo c18 5.0μm 50-4.6mm；a:h2o 0.1％ tfa b:mecn 0.1％ tfa；1％-》99％ b:0-》1.8min；99％ b:1.8-》2.1min；t:40℃；流速:3.3ml/min；ms:61-1000amu正
[1207]
a:柱:waters cortecs c18 2.1*50mm,1.6微米粒径,柱箱45℃；流动相a:水/0.1％ fa,流动相b:乙腈/0.1％ fa；流速:0.8ml/min；梯度:5％b至95％b,3min,维持0.8min,254nm
[1208]
b:柱:waters xbridge c18 4.6*50mm,5.0微米粒径,柱箱室温；流动相a:水/0.1％氢氧化铵,流动相b:乙腈/0.1％氢氧化铵；流速:1.5ml/min；梯度:5％b至95％b,5.5min,维持1min,254nm
[1209]
手性hplc/sfc:
[1210]
a sfc；柱:chiralpak ic；洗脱液:co2:乙醇(55:45)；波长:220nm；流速:5ml/min.
[1211]
b sfc:柱:ymc cellulose-sc,洗脱液co2:甲醇65:35,波长254,流速:5ml/min.
[1212]
c sfc:柱:lux cellulose-2,洗脱液co2:甲醇65:35,波长270nm,流速:5ml/min.
[1213]
使用tianjin analytical instrument ry-1熔点检测器测定表1中选定化合物的熔点，如下表1a所示：
[1214]
表1a
[1215]
[1216][1217]
表1b
[1218]
下面的表1b显示了本发明的其他示例性化合物。它们可以通过调整上述实施例中描述的方法和程序来合成。lc-ms和手性hplc/sfc条件如上文对表1所定义。
[1219]
[1220]
[1221]
[1222]
[1223]
[1224]
[1225]
[1226]
[1227]
[1228]
[1229]
[1230]
[1231]
[1232]
[1233]
[1234]
[1235]
[1236]
[1237]
[1238]
[1239]
[1240]
[1241]
[1242]
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[1245]
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[1249]
[1250]
[1251]
[1252]
[1253]
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[1255]
[1256]
[1257]
[1258]
[1259]
[1260]
[1261]
[1262]
[1263]
[1264]
[1265]
[1266]
[1267]
[1268]
[1269]
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277]
[1278][1279]
生物活性
[1280]
sk-hep-1报告基因检测
[1281]
为了鉴定yap-tead相互作用的抑制剂，驱动荧光素酶基因的8x tead响应元件被稳定地整合到sk-hep-1细胞中(ecacc#:91091816)。
[1282]
对于该测定，用测试化合物以10点剂量一式两份处理细胞，最高浓度从30μm开始(测定中的最终浓度)。在37℃、95％rh和5％co2下培养24小时后，将荧光素酶底物/裂解试剂混合物(nanoglo
tm
，promega)添加到细胞中，以量化细胞荧光素酶活性。
[1283]
细胞培养基：细胞在以下培养基中培养：mem、 10％ fbs、 1x glutamax、 1mm丙酮酸钠、 100μm非必需氨基酸、 0.1mg/ml潮霉素。用于测定的培养基是：mem(w/o酚红)、 10％fbs、 1x glutamax、 1mm丙酮酸钠、 100μm非必需氨基酸、 0.5％ pen/strep。
[1284]
试剂：所用试剂如下：
[1285][1286][1287]
细胞培养：使用倒置显微镜检查细胞以检查健康状况和细胞密度。为了解离贴壁细胞，单层细胞用预热的pbs洗涤一次。除去pbs后，将3ml预热的添加到f75烧瓶中，均匀分散，让烧瓶在培养箱中放置约4-5分钟。
[1288]
当获得单细胞悬浮液时，加入7ml预热的生长培养基并用细胞重新悬浮。将细胞悬浮液转移到无菌的15ml锥形离心管中，并在300xg，rt下旋转5分钟。弃去上清液，将沉淀重悬于10ml预热的生长培养基中。
[1289]
确定总细胞数，并使用multidrop combi将20μl所需细胞数添加到384孔板的每个
孔中。然后将板在37℃、95％rh和5％co2下培养24小时。
[1290]
化合物处理：接种后24小时，用化合物处理细胞。
[1291]
制备在dmso中稀释的化合物的1:333稀释液，得到每孔0.3％dmso的最终浓度。为了将化合物转移到测定板，使用echo 555液体处理系统从labcyte低死体积板中将120nl注射到含有20μl培养基/孔的细胞板中。处理后，使用multidrop combi将20μl新鲜预热的测定培养基加到细胞。
[1292]
然后在37℃，95％rh和5％ co2下将测定板再培养24小时。
[1293]
荧光素酶读数：处理后24小时，将板从培养箱中取出并使其平衡至室温。在黑暗中将30μl的试剂添加到板中。在黑暗中在teleshake(～1500rpm)上摇动板20分钟。然后使用envision酶标仪测量发光。使用genedata产生ic50值。
[1294]
nci-h226(yap依赖性)和sw620 yap ko(yap独立性)细胞的活力测定
[1295]
使用两种不同的细胞系评估yap-tead抑制剂抑制肿瘤细胞生长的能力：nci-h226，它是yap依赖性细胞系，以及sw620细胞，其中使用crispr敲除yap和taz以生成yap独立性细胞系。
[1296]
对于该测定，用测试化合物以10点剂量、1:3稀释步骤一式两份处理细胞，最高浓度从30μm开始(测定中的最终浓度)。在37℃、95％rh和5％co2条件下培养96小时后，将仅染色健康细胞的细胞渗透性dna结合染料(promega)添加到细胞中，从而对细胞活力定量。
[1297]
细胞培养基：nci-h226细胞在以下培养基中培养：rpmi 1640、 10％ fbs、 1x glutamax、 10mm hepes、 0.5％ pen/strep。sw620-ko细胞在以下培养基中培养：dmem/f-12、 10％ fbs、 1x glutamax、 10mm hepes、 0.5％ pen/strep。
[1298]
试剂：所用试剂如下：
[1299][1300]
细胞培养：使用倒置显微镜检查细胞以检查健康状况、细胞密度等。为了解离贴壁细胞，单层细胞用预热的pbs洗涤一次。除去pbs后，将3ml预热的accutase添加到f75烧瓶中，均匀分散，让烧瓶在培养箱中放置约4-5分钟。
[1301]
当获得单细胞悬浮液时，加入7ml预热的生长培养基并用细胞重新悬浮。将细胞悬浮液转移到无菌的15ml锥形离心管中，并在300xg，rt下旋转5分钟。弃去上清液，将沉淀重
悬于10ml预热的生长培养基中。
[1302]
确定总细胞数，并使用multidrop combi将20μl所需细胞数添加到384孔板的每个孔中。然后将板在37℃、95％rh和5％co2下培养24小时。
[1303]
化合物处理：接种后24小时，用化合物处理细胞。
[1304]
制备在dmso中稀释的化合物的1:333稀释液，得到每孔0.3％dmso的最终浓度。为了将化合物转移到测定板，使用echo555液体处理系统从labcyte低死体积板中将120nl注射到含有20μl培养基/孔的细胞板中。处理后，使用multidrop combi将20μl新鲜预热的测定培养基加到细胞。
[1305]
然后在37℃，95％rh和5％ co2下将测定板培养96小时。
[1306]
测量
[1307]
处理后96小时，在黑暗中使用multidrop combi将30μl的试剂添加到测定板中。然后将板在37℃、95％rh和5％co2下培养1小时。此后，将测定板从培养箱中取出并在黑暗中无盖地平衡至室温30分钟。最后，使用带有fitc底部读取程序的envision酶标仪进行测量。
[1308]
表1所示化合物的sk-hep-1报告基因测定中的实验数据如下表2所示，并分为以下几组：
[1309][1310]
表1所示化合物的活力测定中的实验数据如下表2所示，并分为以下几组：
[1311]
对于nci-h226细胞中的活力测定：
[1312][1313][1314]
对于sw620 yap ko细胞中的活力测定：
[1315][1316]
nd＝在整个范围内无法确定
[1317]
表2
[1318]
[1319]
[1320]
[1321]
[1322]
[1323]
[1324]
[1325]
[1326]
[1327]
[1328]
[1329]
[1330]
[1331]
[1332]
[1333]
[1334]
[1335]
[1336]
[1337]
[1338]
[1339][1340]
nci-h226体内功效研究
[1341]
用5x10^6nci-h226人间皮瘤肿瘤细胞在右侧皮下接种7-9周大的h2d rag2雌性小鼠(自己繁殖，taconic-denmark)。使用卡尺每周两次测量肿瘤生长和体重。使用公式tv＝l x w x w/2计算肿瘤体积。
[1342]
当肿瘤体积达到约75-150mm3时，将动物随机(第0天)分成治疗组(n＝9-10/组)并用载体(20％羟丙基β-环糊精，在50mm pbs ph 7.4中)或化合物2每天一次(qd)经口(po)治疗29天。化合物2分别在1、3、10、30和100mg/kg的剂量水平下测试。结果在图1(载体组和每个剂量组的肿瘤生长和时间的关系)和图2(载体组和每个剂量组的最终肿瘤体积)中描述。
[1343]
与载体治疗组相比，对于所有测试的剂量水平，实现了显著的肿瘤生长抑制(图1-曲线b和c；p值《0.001)，显示在剂量水平》10mg/kg时的最大抑制。使用线性混合效应模型中的重复测量协方差分析(rm-ancova)进行治疗组之间肿瘤体积的统计分析，然后进行最小二乘均值成对比较。
[1344]
动物实验是在德国动物福利法的规定下进行的，并符合欧盟动物实验领域的实验动物指令。
[1345]
以下实施例涉及药物
[1346]
实施例a：注射小瓶
[1347]
使用2n盐酸将100g式i或i-a的活性成分与5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏水中的溶液调节至ph 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
[1348]
实施例b：栓剂
[1349]
将20g式i或i-a的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入
模具中并冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
[1350]
实施例c：溶液
[1351]
由1g式i或i-a的活性成分、9.38g nah2po4·
2h2o、28.48g na2hpo4·
12h2o和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将ph调节至6.8，并将溶液补充至1升，并通过照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
[1352]
实施例d：软膏
[1353]
在无菌条件下将500mg式i或i-a的活性成分与99.5g凡士林混合。
[1354]
实施例e：片剂
[1355]
将1kg式i或i-a的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制以得到片剂，使得每个片剂含有10mg活性成分。
[1356]
实施例f：糖衣丸
[1357]
类似于实施例e压制片剂，并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。
[1358]
实施例g：胶囊
[1359]
将2kg式i或i-a的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg活性成分。
[1360]
实施例h：安瓿
[1361]
将1kg式i或i-a的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
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