别孕烯醇酮注射剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种治疗产后抑郁症的别孕烯醇酮注射用浓溶液。


背景技术：

2.在zulresso之前，尚无获批专门治疗产后抑郁症（ppd）的药物。zulresso成为全球首个也是唯一一个专门被批准治疗pdd的药物，将改变ppd的临床治疗模式。zulresso的活性药物成分为brexanolone，这是一种可同时作用于突触和突触外gabaa受体的变构调节剂。神经递质受体活动的变构调节能产生各种不同程度的所期望的活动，而不是完全激活或完全抑制。
3.别孕烯醇酮曾被fda授予优先审批资格及突破性疗法认定。然而在去年11月，fda顾问建议完善该药的风险评估及减轻策略（rems）细节，包含确保安全使用的元素（etasu），导致获批自2018年12月19日延后了3个月。当时，fda专家工作组以17-1的投票结果，认定别孕烯醇酮的治疗收益大于风险，但仍建议该药完善rems。
4.目前，别孕烯醇酮仅有美国上市。本发明的别孕烯醇酮注射剂可符合患有产后抑郁的成年患者。给药方法为zulresso在20ml单剂量小瓶中以浓缩液形式提供，给药前需要稀释，用40ml注射用无菌水稀释，再用40ml的0.9％氯化钠注射液（总体积为100ml）稀释，以达到1mg/ml的目标浓度。稀释后，该产品可以在冷藏条件下的输液袋中保存长达96小时。


技术实现要素：

5.因此，本发明提供了一种别孕烯醇酮注射剂，包含别孕烯醇酮、环糊精或其衍生物、适宜的药用溶剂系统和其他辅料。
6.所述的环糊精或其衍生物为α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物。
7.所述的环糊精为磺丁基醚倍他环糊精。
8.所述的适宜的药用溶剂系统由一种或多种选自注射用水、表面活性剂、水可混溶的溶剂组成。
9.所述的其他辅料包括增溶剂、缓冲剂和ph调节剂。
10.所述的别孕烯醇酮注射剂由以下成分组成：别孕烯醇酮5mg、磺丁基醚倍他环糊精200mg-300mg、柠檬酸一水合物0.20mg-0.30mg、柠檬酸三钠二水合物2.0mg-3.0mg、ph调节剂，其余为注射用水。
11.实施例
12.结合实例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。
13.实施例1制备100ml别孕烯醇酮剂量为5mg/ml的注射用浓溶液，其含有如下组分：别孕烯
醇酮0.5g、磺丁基醚倍他环糊精25g、柠檬酸一水合物0.0265g、柠檬酸三钠二水合物0.257g、盐酸或氢氧化钠适量，其余为注射用水，加注射用水至100ml。
14.制备方法：首先在50g注射用水中加入25.000g磺丁基醚倍他环糊精搅拌至溶解，继续加入0.500g别孕烯醇酮剂量搅拌至溶解，继续加入0.0265g柠檬酸一水合物，0.257g柠檬酸三钠二水合物搅拌均匀；测量溶液ph值，再用1mol/l氢氧化钠溶液和（或）1mol/l盐酸调节ph至4.5-6.5范围内，最佳ph值为6.0，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤得到别孕烯醇酮注射剂。
15.实施例2制备100ml别孕烯醇酮剂量为5mg/ml的注射用浓溶液，其含有如下组分：别孕烯醇酮0.500g、磺丁基醚倍他环糊精20.000g、柠檬酸一水合物0.020g、柠檬酸三钠二水合物0.20g、盐酸或氢氧化钠适量，其余为注射用水，加注射用水至100ml。
16.制备方法：首先在50g注射用水中加入20.000g磺丁基醚倍他环糊精搅拌至溶解，继续加入0.5g别孕烯醇酮剂量搅拌至溶解，继续加入0.020g柠檬酸一水合物，0.200g柠檬酸三钠二水合物搅拌均匀；测量溶液ph值，再用1mol/l氢氧化钠溶液和（或）1mol/l盐酸调节ph至4.5-6.5范围内，最佳ph值为4.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤得到别孕烯醇酮注射剂。
17.实施例3制备100ml别孕烯醇酮剂量为5mg/ml的注射用浓溶液，其含有如下组分：别孕烯醇酮0.500g、磺丁基醚倍他环糊精22.500g、柠檬酸一水合物0.025g、柠檬酸三钠二水合物0.25g、盐酸或氢氧化钠适量，其余为注射用水，加注射用水至100ml。
18.制备方法：首先在50g注射用水中加入22.500g磺丁基醚倍他环糊精搅拌至溶解，继续加入0.5g别孕烯醇酮剂量搅拌至溶解，继续加入0.025g柠檬酸一水合物，0.250g柠檬酸三钠二水合物搅拌均匀；测量溶液ph值，再用1mol/l氢氧化钠溶液和（或）1mol/l盐酸调节ph至4.5-6.5范围内，最佳ph值为5.0，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤得到别孕烯醇酮注射剂。
19.实施例4制备100ml别孕烯醇酮剂量为5mg/ml的注射用浓溶液，其含有如下组分：别孕烯醇酮0.500g、磺丁基醚倍他环糊精27.500g、柠檬酸一水合物0.030g、柠檬酸三钠二水合物0.200g、盐酸或氢氧化钠适量，其余为注射用水，加注射用水至100ml。
20.制备方法：首先在50g注射用水中加入27.500g磺丁基醚倍他环糊精搅拌至溶解，继续加入0.500g别孕烯醇酮剂量搅拌至溶解，继续加入0.030g柠檬酸一水合物，0.200g柠檬酸三钠二水合物搅拌均匀；测量溶液ph值，再用1mol/l氢氧化钠溶液和（或）1mol/l盐酸调节ph至4.5-6.5范围内，最佳ph值为5.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤得到别孕烯醇酮注射剂。
21.实施例5制备100ml别孕烯醇酮剂量为5mg/ml的注射用浓溶液，其含有如下组分：别孕烯醇酮0.500g、磺丁基醚倍他环糊精30.000g、柠檬酸一水合物0.020g、柠檬酸三钠二水合物0.300g、盐酸或氢氧化钠适量，其余为注射用水，加注射用水至100ml。
22.制备方法：首先在50g注射用水中加入30.000g磺丁基醚倍他环糊精搅拌至溶解，
继续加入0.500g别孕烯醇酮剂量搅拌至溶解，继续加入0.020g柠檬酸一水合物，0.300g柠檬酸三钠二水合物搅拌均匀；测量溶液ph值，再用1mol/l氢氧化钠溶液和（或）1mol/l盐酸调节ph至4.5-6.5范围内，最佳ph值为6.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤得到别孕烯醇酮注射剂。
23.按照实施例1和5所述别孕烯醇酮注射剂的影响因素实验。
24.按照2020版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1和5所述别孕烯醇酮注射剂进行影响因素实验。进行高温50℃（10天）、低温-40℃（3循环12天）、光照实验（10天），取样品于各条件进行影响因素样品放样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表1。
25.表1 实施例1和5影响因素试验结果结果表明：实施例1与实施例5处方采用本发明提供的处方及工艺，均可制得稳定的注射用浓溶液。
26.实施例1所述的别孕烯醇酮注射剂的加速实验。
27.按照2020版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1所述的注射剂进行加速实验。取三批实施例1所制备别孕烯醇酮注射剂，按拟市售
包材包装，在温度40℃
±
2℃，相对湿度为60%
±
5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月进行取样，按重点考察项目进行检测。加速试验结果见表2。
28.表2实施例1加速试验结果按实施例1所制备别孕烯醇酮注射剂经加速6个月的稳定性试验，与0月相比，各项检查均无明显变化，说明实施例1所述别孕烯醇酮注射剂稳定性良好，工艺简单容易操作可行性强。