有机分子笼结构的合成

1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及一系列携带不同取代基的四醛和反式-1,2-环己二胺发生缩合反应，组装得到不同结构有机分子笼的方法。


背景技术：

2.大自然可以利用非共价力来避免合成过程中产生副产物。这些超分子相互作用的可逆性质使得合成过程中存在“自纠错”能力，从而有利于形成热力学稳定的产物。这种生物学能力已经在人工系统中被采用，比如基于动态键的可逆化学，其中金属配位是发展最成功的例子之一。
3.在金属配位化学中，利用过渡金属作为模板，可以使得相应的有机配体进行较好的预组织，即以类似于目标产物的特定构象进行定向，有利于高产率地自组装得到各种具有复杂拓扑结构的目标分子。
4.makoto fujita(nature 1995,378:469-471)报道了一种由三嗪三吡啶配体和二价金属钯(ii)配体在水相中自组装得到八面体金属笼pd6l4，金属钯(ii)配体提供了优异的八面体配位环境。
5.jonathan r.nitschke(j.am.chem.soc.2022,144(3):1106-1112)报道了一种三齿的亚胺配体和四氟硼酸亚铁配体，在不同的条件下组装得到十二面体fe
ii12
l
12
、螺旋体fe
ii2
l3和四面体fe
ii4
l4，展现了金属配位对于产物结构的灵活调控。
6.然而，在纯有机的共价体系中，缺少了过渡金属的模板作用，对于组装产物结构的精准控制还没有达到金属配位这般成功，比如常见的亚胺体系，其产物结构的调控存在一定难度。
7.为了摆脱重金属的污染，纯有机相的组装被很多化学家重视，然而有机配体往往缺乏良好的构象定位效应，因此开发有机系统中精确控制自组装途径的新方法十分迫切。


技术实现要素：

8.本发明提供了一种借助分子内非共价作用力实现自组装合成有机分子笼结构的方法。
9.本发明在组装前体上引入不同取代基，意外发现不同取代基引起的分子内氢键作用的细微变化会导致自组装途径的显著变化。具体过程可归纳如下，将一系列含有两个异邻苯二醛单元的四甲酰前体(以下简称四醛)，分别与双胺(对映纯或外消旋混合物)以1:2～2.5的比例在氯仿和/或氘代氯仿中混合，在不超过60℃的条件下反应6小时或12小时以上，得到自组装产物。自组装结果对每个异苯二醛部分的两个甲酰基之间取代基的变化高度敏感。当中心取代基含有酸性质子时，两侧的两个甲酰基单元通过分子内氢键形成exo-endo构型，有利于形成[3 6]手性笼；当中心取代基不含酸性质子时，两个甲酰基单元采用exo-exo构象，有利于形成[2 4]非手性笼。进一步，对于含有中等酸性质子的含酯基取代基，exo-endo和exo-exo构象在热力学上都是可行的，因此自组装途径是由双胺前体的手性
决定的。
[0010]
图1展示了结构通式如式(i)所示的一些典型的四醛前体0-4和双胺反应结果，其中yields代表原位反应产率，可以看到，图1中取代基x的变化导致产物结构明显不同，这是现有技术从未报道的，是本发明首次发现。
[0011]
本发明证实，组装前体四醛中的两个甲酰基之间的取代基的细微变化导致了自组装产物的巨大差异。h取代基与两侧的亚胺单元没有分子内氢键作用，因此没有明显定位效应，因此四醛0和反式-1,2-环己二胺(外消旋或者手性纯)在氯仿和/或氘代氯仿中组装得到一堆难以表征的混合物。
[0012]
oh取代基中含有一个酸性质子作为氢键供体，两侧的亚胺单元被预先组织成exo-endo构象，这样的构象有利于四醛1和手性纯的反式-1,2-环己二胺组装得到一个[3 6]的手性分子笼：由三个等效的四甲酰前体和六个等效的手性双胺组成。四醛1和外消旋的反式-1,2-环己二胺组装会出现自分类现象，得到不同构型的[3 6]的分子笼的混合物。
[0013]
烷氧基以exo-exo的方式定位两侧的亚胺基，这种构象促进了一个[2 4]非手性笼的形成，该笼由两个等价的四甲酰基前体2和四个等价的外消旋双胺组成。四醛2与手性纯的反式-1,2-环己二胺不能组装得到[2 4]非手性笼。
[0014]
当取代基中含有带适度酸性质子的酯基时，构象exo-endo和exo-exo在不同条件下都能稳定存在。可以通过双胺前体的手性来调控自组装产物，即对映体纯双胺和外消旋双胺分别生成[3 6]和[2 4]产物。基于核磁共振波谱结果和固态结构的物理化学分析表明，这些自组装偏好源自于组装产物试图通过保持相邻环己基质子和亚胺质子之间呈syn构象，从而使得分子内空间位阻最小化。取代基的不同定位效应见图2。
[0015]
据此，本发明提出以下技术方案：
[0016]
合成方法1、[3 6]手性分子笼13s6或13r6的合成方法，包括：
[0017]
将化合物1和纯手性的反式-1,2-环己二胺(s,s)-chda或(r,r)-chda在氯仿和/或氘代氯仿中按摩尔比1:2～2.5混合，反应温度不超过60℃，原位组装得到[3 6]手性分子笼13s6或13r6；
[0018][0019]
本发明图1中以(s,s)-chda为例，事实上，当采用(r,r)-chda时，也可得到类似的[3 6]手性分子笼产物结构13r6。
[0020]
合成方法2、[3 6]分子笼13s6，13r6和13r3s3的混合物的合成方法，包括：
[0021]
将化合物1和外消旋的反式-1,2-环己二胺racemic-chda在氯仿和/或氘代氯仿中按摩尔比1:2～2.5混合，反应温度不超过60℃，原位组装得到[3 6]分子笼13s6，13r6和13r3s3的混合物；
[0022][0023]
[3 6]分子笼13r3s3中，由3个反式-1,2-环己二胺与3个苯环结构间隔排布连接形成的环中的3个反式-1,2-环己二胺为同一手性，即均为(s,s)-chda或(r,r)-chda。
[0024]
合成方法3、[2 4]非手性分子笼22r2s2的合成方法，包括：
[0025]
将化合物2和外消旋的反式-1,2-环己二胺racemic-chda在氯仿和/或氘代氯仿中按摩尔比1:2～2.5混合，反应温度不超过60℃，原位组装得到[2 4]非手性分子笼22r2s2；
[0026][0027]
其中，r选自c1～c6的烷基。
[0028]
合成方法4、[3 6]手性分子笼33s6或33r6的合成方法，包括：
[0029]
将化合物3和纯手性的反式-1,2-环己二胺(s,s)-chda或(r,r)-chda在氯仿和/或氘代氯仿中按摩尔比1:2～2.5混合，反应温度不超过60℃，原位组装得到[3 6]手性分子笼33s6或33r6；
[0030][0031]
其中，x、y、z分别独立选自h或c1～c6的烷基且至少有一个为h。
[0032]
本发明图1中以(s,s)-chda为例，事实上，当采用(r,r)-chda时，也可得到类似的[3 6]手性分子笼产物结构33r6。
[0033]
合成方法5、[2 4]非手性分子笼32r2s2的合成方法，包括：
[0034]
将化合物3和外消旋的反式-1,2-环己二胺racemic-chda在氯仿和/或氘代氯仿中按摩尔比1:2～2.5混合，反应温度不超过60℃，原位组装得到[2 4]非手性分子笼32r2s2；
[0035][0036]
其中，x、y、z分别独立选自h或c1～c6的烷基且至少有一个为h。
[0037]
合成方法6、[2 4]非手性分子笼42r2s2的合成方法，包括：
[0038]
将化合物4和外消旋的反式-1,2-环己二胺racemic-chda在氯仿和/或氘代氯仿中按摩尔比1:2～2.5混合，反应温度不超过60℃，原位组装得到[2 4]非手性分子笼42r2s2；
[0039][0040]
其中，x、y、z分别独立选自c1～c6的烷基。
[0041]
合成方法1～6中，反应温度过低，则反应速率比较慢，反应耗时比较长，反应温度比较高，会使得溶剂挥发过快，因此，反应温度优选为45～55℃。
[0042]
合成方法1～6中，反应时间不足，则反应还未达到平衡，存在很多中间产物，因此，反应时间优选不小于6小时，其中，合成方法4反应时间进一步优选不小于12小时。
[0043]
合成方法1～6中，反应原料的浓度过高，则容易形成副产物，若浓度过低，则反应时间长效率低，因此，混合体系中反应物总浓度优选为7.5～8.75mmol/l，其中反应前体四醛的浓度进一步优选为2.5mmol/l。
[0044]
本发明的有益效果在于：
[0045]
本发明首次制备得到了不同笼结构的化合物，产物结构新颖，制备方法简便，反应条件温和，反应时间较短，原位组装，不需要进一步提纯；灵活调节分子内氢键作用，实现了纯有机相中对产物结构的有效调控。
附图说明
[0046]
图1为结构通式如式(i)所示的一些典型的四醛前体0-4和双胺反应结果图；
[0047]
图2为取代基的不同定位效应；
[0048]
图3为实施例1分子笼13s6的1h核磁表征结果；
[0049]
图4为实施例1分子笼13s6的
13
c核磁表征结果；
[0050]
图5为实施例2分子笼13s6，13r6和13r3s3的混合物的1h核磁表征结果；
[0051]
图6为实施例3分子笼22r2s2的1h核磁表征结果；
[0052]
图7为实施例3分子笼22r2s2的
13
c核磁表征结果；
[0053]
图8为实施例4分子笼32r2s2的1h核磁表征结果；
[0054]
图9为实施例4分子笼32r2s2的
13
c核磁表征结果；
[0055]
图10为实施例5分子笼33s6的1h核磁表征结果；
[0056]
图11为实施例5分子笼33s6的
13
c核磁表征结果；
[0057]
图12为实施例6分子笼42r2s2的1h核磁表征结果；
[0058]
图13为实施例6分子笼42r2s2的
13
c核磁表征结果。
具体实施方式
[0059]
下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0060]
实施例1
[0061]
[3 6]手性分子笼13s6的合成
[0062][0063]
在100ml的圆底烧瓶中，将化合物6(510mg，1.0mmol)和化合物7(501.6mg，2.2mmol)溶于40ml甲苯和10ml乙醇的混合溶剂中。在氮气气氛下，向烧瓶中加入csco3(1.4g,4.4mmol)和pd(pph3)4(115.5mg,0.1mmol)。混合液在105℃下回流48小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，沉淀经过滤收集。先用甲苯洗涤沉淀，然后再用甲醇清洗沉淀，收集甲醇相。旋干溶剂，得到红棕色固体，将固体用盐酸进行中和，再用二氯甲烷进行萃取，收集有机相。旋干有机溶剂后得到粗产物，粗产物经过重结晶纯化得到产物1(241.0mg,43.5％)。
[0064]
将化合物1(2.77mg,0.005mmol)和(s,s)-chda(1.14mg,0.01mmol)溶解在cdcl3(2ml)。相应溶液在50℃下加热6小时，原位组装得到[3 6]手性分子笼13s6(60％)。
[0065]
本实施例制备的产品的表征数据如下：
[0066]
化合物1 1
h nmr(400mhz,cdcl3,298k):δ＝11.60(s,2h),10.30(s,4h),8.15(s,
4h),7.51(d,j＝8.0hz,4h),7.30(d,j＝8.0hz,4h),7.16(s,4h),4.01(s,4h).
13
c nmr(400mhz,cdcl3):δ＝192.1,162.8,141.2,138.7,135.9,135.7,133.3,129.7,129.1,126.7,123.3,41.1.
[0067]
分子笼13s6的表征数据见图3和图4。
[0068]
实施例2
[0069]
[3 6]分子笼13s6，13r6和13r3s3的混合物的合成
[0070][0071]
将化合物1(2.77mg,0.005mmol)和外消旋的trans-chda(1.14mg,0.01mmol)溶解在cdcl3(2ml)。相应溶液在50℃下加热6小时，原位组装得到[3 6]手性分子笼13s6，13r6和13r3s3的混合物。
[0072]
本实施例制备的产品分子笼13s6，13r6和13r3s3的混合物的表征数据见图5。
[0073]
实施例3
[0074]
[2 4]手性分子笼22r2s2的合成
[0075][0076]
化合物1(277.0mg,0.5mmol)和1-碘丁烷(552.0mg,3mmol)溶解在15ml干燥的dmf中，置于25ml圆底烧瓶中，并向烧瓶中加入过量的无水碳酸钾固体(829.3mg,6mmol)。反应混合物在60℃下搅拌12小时，反应完成后，将溶液冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取并收集有机相，接着收集的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥。旋干溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析法进行提纯，分离得到白色固体2(159.8mg,48％)。
[0077]
将化合物2(3.33mg,0.005mmol)和外消旋的trans-chda(1.14mg,0.01mmol)溶解在cdcl3(2ml)。相应溶液在50℃下加热6小时，原位组装得到[2 4]非手性分子笼22r2s2(57％)。
[0078]
本实施例制备的产品的表征数据如下：
[0079]
化合物2 1
h nmr(400mhz,cdcl3,298k):δ＝10.37(s,4h),8.22(s,4h),7.47(d,j＝8.0hz,4h),7.22(d,j＝8.0hz,4h),7.08(s,4h),4.08(t,j＝8.0hz,4h),3.93(s,4h),1.82
(m,4h),1.47(m,4h),0.94(t,j＝8.0hz,6h).
13
c nmr(400mhz,cdcl3):δ＝188.7,163.9,141.5,138.7,137.7,136.0,132.7,130.4,129.7,129.1,127.0,80.6,41.2,32.0,19.1,13.9.
[0080]
分子笼22r2s2的表征数据见图6和图7。
[0081]
实施例4
[0082]
[2 4]手性分子笼32r2s2的合成
[0083][0084]
化合物1(277.0mg,0.5mmol)和溴乙酸乙酯(501.0mg,3mmol)溶解在15ml干燥的dmf中，置于25ml圆底烧瓶中，并向烧瓶中加入过量的无水碳酸钾固体(829.3mg,6mmol)。反应混合物在60℃下搅拌12小时，反应完成后，将溶液冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取并收集有机相，接着收集的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥。旋干溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析法进行提纯，分离得到白色固体3(137.9mg,38％)。
[0085]
将化合物3(3.63mg,0.005mmol)和外消旋的trans-chda(1.14mg,0.01mmol)溶解在cdcl3(2ml)。相应溶液在50℃下加热6小时，原位组装得到[2 4]非手性分子笼32r2s2(75％)。
[0086]
本实施例制备的产品的表征数据如下：
[0087]
化合物3 1
h nmr(600mhz,cdcl3,298k):δ＝10.05(s,4h),8.28(s,4h),7.54(d,j＝6.0hz,4h),7.30(d,j＝6.0hz,4h),7.15(s,4h),4.82(s,4h),4.24(q,j＝6.0hz,4h),4.01(s,4h),1.28(t,j＝6.0hz,6h).
13
c nmr(600mhz,cdcl3):δ＝191.6,170.9,163.8,144.3,141.3,140.8,138.4,136.6,132.7,132.4,131.8,129.7,76.2,64.4,43.8,16.8.
[0088]
分子笼32r2s2的表征数据见图8和图9。
[0089]
实施例5
[0090]
[3 6]非手性分子笼33s6的合成
[0091][0092]
将化合物3(3.63mg,0.005mmol)和(s,s)-chda(1.14mg,0.01mmol)溶解在cdcl3(2ml)。相应溶液在50℃下加热12小时，原位组装得到[3 6]手性分子笼33s6(63％)。
[0093]
本实施例制备的产品的表征数据如下：
[0094]
分子笼33s6的表征数据见图10和图11。
[0095]
实施例6
[0096]
[2 4]手性分子笼42r2s2的合成
[0097][0098]
化合物1(277.0mg,0.5mmol)和溴乙酸叔丁酯(582.0mg,3mmol)溶解在15ml干燥的dmf中，置于25ml圆底烧瓶中，并向烧瓶中加入过量的无水碳酸钾固体(829.3mg,6mmol)。反应混合物在60℃下搅拌12小时，反应完成后，将溶液冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取并收集有机相，接着收集的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥。旋干溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析法进行提纯，分离得到白色固体4(136.8mg,35％)。
[0099]
将化合物4(3.91mg,0.005mmol)和外消旋的trans-chda(1.14mg,0.01mmol)溶解在cdcl3(2ml)。相应溶液在50℃下加热6小时，原位组装得到[2 4]非手性分子笼42r2s2(70％)。
[0100]
本实施例制备的产品的表征数据如下：
[0101]
化合物4 1
h nmr(400mhz,cdcl3,298k):δ＝10.51(s,4h),8.28(s,4h),7.54(d,j＝8.0hz,4h),7.29(d,j＝8.0hz,4h),7.15(s,4h),4.70(s,4h),4.01(s,4h),1.48(s,18h).
13
c nmr(400mhz,cdcl3):δ＝189.1,167.1,161.7,141.6,138.6,138.0,135.8,133.7,130.0,129.7,129.1,127.0,83.2,74.2,41.2,28.1.
[0102]
分子笼42r2s2的表征数据见图12和图13。
[0103]
本发明合成方法不需要苛刻的反应条件，加热的温度低，反应时间短，节约能源；无需催化剂催化；合成步骤简单，可以在有机溶剂中一步法高效组装得到；对自组装途径的调控比较灵活，细微的前体结构变化引起显著的组装结果差异。
[0104]
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。