一种无线无电池脑神经刺激器及制备方法

1.本发明涉及脑神经刺激技术领域，特别地涉及一种无线无电池脑神经刺激器及制备方法。


背景技术：

2.癫痫是一种常见的破坏性神经系统疾病，影响全球超过7000万人。癫痫的治疗策略分为三大类：药物治疗、癫痫手术和替代治疗策略(例如神经刺激)。作为前瞻性的手段，体内神经刺激是治疗神经精神疾病的一种新的临床治疗方法，尤其适用于耐药患者。其中，30％～40％的癫痫患者存在耐药性，研究发现电刺激大脑海马齿状回区(dentate gyrus region of the hippocampus，dgh)可以抑制癫痫发作，挽救生命。
3.目前，神经刺激技术很难满足随时随地治疗癫痫的要求。医院的大型神经刺激仪器的治疗可能会错过及时宝贵的治疗机会，因为癫痫发作通常是不可预测的。现有便携式神经刺激装置是将一根特殊的电线或导线永久植入大脑的特定区域，导线将电池中的电流/电压发送到大脑特定区域，以响应与癫痫发作相关脑电信号节律性、频率或幅度的变化，减轻癫痫疾病症状。但是，这类植入设备的并发症和故障可能由导线断裂/设备故障/电池断开/移位引起，并可能导致各种不良症状。同时，虽然新型的癫痫治疗仪(cn216091870u)和癫痫治疗帽(cn2315950y)可实现有效的治疗，但是其自身通用性较差，体积庞大，操作复杂，使用起来很不方便。难以提高患者治疗的依从性，影响患者正常的日常生活。另一种基于无线电技术的神经电刺激系统也被用于癫痫治疗(cn109646796a)。然而，对于无线电系统所产生的磁场可能会对正常组织/皮肤吸收和神经系统疾病产生不必要的其他额外潜在风险。
4.在这里，我们发明了一种用于脑神经刺激的手机铃声激活脑神经刺激器。已经证明了通过海马齿状回区域(dgh)的神经刺激可以对小鼠进行有效癫痫抑制。脑神经刺激器实现了无需复杂的能量管理和数据处理设备即可将手机铃声声能转换为神经刺激信号。我们的工作具有方便操作、低成本和长期工作的神经刺激可以促进神经精神疾病便携式临床治疗的发展。所以，我们发明了一种新型的无线无电池脑神经刺激器用于耐药性神经系统疾病(癫痫)治疗。


技术实现要素：

5.针对上述现有技术中的问题，本发明提供了一种新型便携式神经刺激装置(无线无电池微创脑神经刺激器)。无线无电池微创脑神经刺激器可将手机音频无线转换成神经刺激信号用于抑制癫痫；具有可连接/可拆卸谐振腔器件的脑神经刺激器可以有效收集压电能量以执行神经刺激；无源的脑神经刺激器完全不需要外部电池的供电，这种无线无电池脑神经刺激器就省去了频繁更换电池的繁琐以及有线连接的局限性。
6.无线无电池脑神经刺激器依次包括谐振腔器件和底座；所述谐振腔器件包括谐振腔上部、压电片、信号调制电路、谐振腔下部、第一磁柱；所述底座包括柔性框架、第二磁柱、
电刺激电极；谐振腔上部，用于汇聚声能；压电片用于转换声能为电能；信号调制电路，用于将电能转换为神经刺激信号；谐振腔下部，用于放置电路；第一磁柱与第二磁柱配合，用于实现谐振腔器件与底座的电和物理连接；柔性框架，具有生物相容性可以穿戴在头部；电刺激电极，植入在特定脑区以执行神经刺激。
7.优选地，无线无电池脑神经刺激器通过手机音频进行无线供电，无需外部的电源或者电池，产生的电信号用于抑制癫痫。
8.优选地，谐振腔器件和底座通过磁铁相互连接。
9.优选地，信号调制电路将手机声能经压电片转换的电能处理成为相应的神经刺激信号，用以实现癫痫抑制。
10.优选地，谐振腔上部、压电片、信号调制电路、谐振腔下部集成在一起，具有柔性的生物相容性聚二甲基硅氧烷(pdms)外壳和环氧树脂内壳。
11.优选地，压电片包括锆钛酸铅压电陶瓷(pzt)薄膜，与信号调制电路连接，能够被声能驱动。
12.本技术还涉及一种无线无电池脑神经刺激器的制备方法，包括以下步骤：
13.步骤1、谐振腔器件的柔性外壳由聚二甲基硅氧烷柔性材料在相应的模具中制造完成；谐振腔的内壳采用环氧树脂硬胶材料，覆盖柔性外壳的内部；
14.步骤2、压电片和信号调制电路放置在谐振腔中；压电片由带有ag/cu电极的薄pzt薄膜制成；
15.步骤3、采用聚二甲基硅氧烷(pdms)封装的柔性信号调制电路的输入端(vin)连接到压电片，输出端(vo)连接到谐振腔底部的圆柱形磁体；
16.步骤4、谐振腔的上部和下部用粘合剂连接；
17.步骤5、底座包括柔性的聚二甲基硅氧烷(pdms)框架和微米级电刺激电极；柔性的聚二甲基硅氧烷(pdms)框架在模具中制造完成；刺激电极由硅管中的两根聚四氟乙烯绝缘钨线制成；
18.步骤6、柔性的聚二甲基硅氧烷(pdms)框架和微米级电刺激电极被连接到柔性底座上的圆柱形磁铁。
19.优选地，柔性聚二甲基硅氧烷(pdms)框架的模具由3d打印制造。
20.优选地，硅管直径为160～200μm。
21.优选地，聚四氟乙烯绝缘钨线直径为60～80μm。
22.本发明提供的一种无线无电池脑神经刺激器及制备方法，与现有技术相比，至少具备有以下有益效果：
23.(1)我们将无线神经刺激器与体内电生理学相结合，以证明治疗效果。
24.(2)基于压电效应的脑神经刺激器可以通过手机播放铃声作为能源和选定的神经电刺激模式进行无线操作。
25.(3)手机铃声可直接转化为神经电刺激信号，送入特定脑区参与神经活动进行治疗。
26.(4)在有无神经刺激的情况下，对比癫痫发作时的脑电信号和相应的时间频谱分析，证明声学驱动的脑神经刺激器可以有效地抑制癫痫发作。
27.(5)注射海盐藻酸溶液后，在没有提供神经刺激时，从高功率脑电信号图中观察到
发作间期大振幅尖峰活动。这些结果表明，海盐藻酸溶液递送后可以有效地诱导癫痫，脑电信号可以明显记录癫痫发作时大脑异常的放电活动。
28.(6)与没有神经刺激的脑电信号波形和功率谱相比，随着功率降低，观察到的强发作期尖峰较少。这些结果表明声学驱动的脑神经刺激器可以有效地抑制癫痫发作。
附图说明
29.在下文中将基于实施例并参考附图来对本发明进行更详细的描述。其中：
30.图1显示了本发明具有柔性生物相容性封装的脑神经刺激器示意图；
31.图2显示了本发明谐振腔器件和底座连接示意图；
32.图3是信号调制电路的原理图与实物细节展示；
33.图4是声能信号转换为压电信号进而转化为神经刺激信号的示意图；
34.图5是没有神经刺激的情况下，癫痫发作时脑电信号和相应的时间频谱分析；
35.图6是有脑神经刺激器进行神经刺激的情况下，癫痫发作时的脑电信号和相应的时间频谱分析。
具体实施方式
36.下面将结合附图对本发明作进一步说明。
37.参见图1，本发明提供了一种无线无电池脑神经刺激器，主要包括两部分：谐振腔器件和底座，对于谐振腔器件还包括谐振腔上部1，用于汇聚声能；压电片2，用于转换声能为电能；信号调制电路3，用于将电能转换为神经刺激信号；谐振腔下部4，用于放置电路；一对第一磁柱5，用于实现器件与底座的电和物理连接；柔性框架6，具有生物相容性可以穿戴在头部；一对第二磁柱7，用于实现器件与底座的电和物理连接；刺激电极8，植入在特定脑区以执行神经刺激。谐振腔器件与谐振器、压电贴片和数据处理单元集成在一起。经过设计的谐振腔器件具有柔性的生物相容性聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，简称：pdms)外壳和环氧树脂内壳。
38.压电贴片主要包含极薄的锆钛酸铅压电陶瓷(lead zirconate titanate piezoelectric ceramics，简称：pzt)薄膜(直径：8～9毫米；厚度：100～150微米)用铜片固定(直径：12.0～12.3毫米；厚度：100～150微米)，可通过手机铃声声能驱动。压电贴片通过金属丝与数据处理单元连接。具有pdms封装的柔性定制集成电路充当数据处理单元(直径：10～12毫米；厚度：2.6～2.8毫米)，双极压电信号输入到电路中，然后将该信号严格处理成相应的神经电刺激信号。两个小磁铁(直径：1.0～2.0毫米；高度：1.0～2.0毫米)位于谐振腔器件的底部，用于与底座进行连接。
39.底座由柔性的pdms框架和微米级神经电刺激电极制成，可以通过微创手术轻松的固定在颅骨上。
40.灵活的pdms框架包含两个用于与谐振腔器件连接的小磁铁。硅管(直径：160～200微米)中的一对聚四氟乙烯涂层钨线(直径：60～80微米)充当电刺激电极，并与磁铁连接。电极可以通过外科手术定位并植入在特定的大脑区域。
41.如图2所示，谐振腔器件和底座可以很容易地通过小磁铁相互连接。由于安装/拆卸过程十分方便(只需插入)，谐振腔器件在接触底座时可以实现快速安装。在正常活动期
间只将底座留在头部皮肤上，以免误操作。
42.脑神经刺激器可在小鼠头上的自由安装/拆卸。脑神经刺激器的优化设计对于体内神经电刺激系统和微创手术操作具有至关重要的意义。
43.图3是信号调制电路的原理图与实物细节展示。图4是声能信号转换为压电信号，信号输入信号调制电路进而转换成电刺激信号。正弦波形的音频(6～7khz)被转换为单轨方波的刺激信号(100～130hz；脉冲宽度60～80μs；2.5～2.7v；0.25～0.27ma)。
44.手机音频可以灵活地驱动刺激器在定制的工作模式下工作，以提供所需治疗。
45.本发明提供一种无线无电池脑神经刺激器的制备方法：
46.步骤1、谐振腔器件的制备。谐振腔器件的刚性结构由3d打印机打印用于造模，柔性外壳由聚二甲基硅氧烷柔性材料在相应的模具中制造完成，其中柔性外壳可由其他具有生物相容性的柔性材料所替代，例如硅胶等。
47.步骤2、谐振腔的内壳被环氧树脂硬胶材料覆盖，属于硬质树脂材料。
48.步骤3、压电片和信号调制电路放置在谐振腔中。压电片由带有ag/cu电极的薄pzt薄膜制成，其中ag电极可以由cu或者al电极替代。
49.步骤4、对于定制的信号调制电路(采用pdms封装的柔性电路)，输入(vin)连接到压电片，输出(vo)连接到谐振腔底部的圆柱形磁体。
50.步骤5、谐振腔的上部和下部用即时粘合剂连接。
51.步骤6、底座的制备。底座由柔性的pdms框架和微米级电刺激电极制成。
52.步骤7、底座的刚性结构由3d打印机打印用于造模，柔性框架由聚二甲基硅氧烷在相应的模具中制造完成。
53.步骤8、刺激电极由硅管(直径：160～200μm)中的两根聚四氟乙烯绝缘钨线(直径：60～80μm)制成，其中，刺激电极也可由具有生物相容性的其他金属材料制备。接下来，它们被连接到柔性底座上的圆柱形磁铁。
54.步骤9、底座的尺寸以及刺激电极的长度可根据生物体的实际情况进行制备。
55.在本实施例中，无线无电池脑神经刺激器的结构如图1所示，用于部分植入体内实现神经刺激癫痫抑制。
56.无电池无线微创脑神经刺激器可通过手机音频进行无线供电，无需外部的电源或者电池，产生的电信号用于抑制癫痫。具有生物相容性的脑神经刺激器，不仅实现了电源需求，而且是通过将手机声能转换为电能的方式实现供电，无需配置电池和冗长的输电线缆，简化整体结构。
57.本实施例中的无线无电池脑神经刺激器的可安装/拆卸过程如图2所示，谐振腔器件和底座可以很容易地通过小磁铁相互连接。由于安装/拆卸过程十分方便，谐振腔器件在接触底座时可以实现快速安装。在正常活动期间只将底座留在头部皮肤上，以免误操作。
58.本实施例中的无线无电池脑神经刺激器中信号调制电路如图3所示，经过电路调制出的神经刺激信号如图4所示，手机产生的声能信号经过信号调制电路的处理成为相应的神经刺激信号，用以实现癫痫抑制。
59.通过使用本发明，实现了无电池无线脑神经刺激器在癫痫小鼠模型中抑制癫痫发作。
60.(1)我们将无线神经刺激器与体内电生理学相结合，以证明治疗效果。
61.(2)基于压电效应的脑神经刺激器可以通过手机播放铃声作为能源和选定的神经电刺激模式进行无线操作。
62.(3)手机铃声可直接转化为神经电刺激信号，送入特定脑区参与神经活动进行治疗。
63.(5)图5-6是声学驱动的脑神经刺激器可以有效地抑制癫痫发作。在没有和有神经刺激的情况下，在癫痫发作时的脑电信号和相应的时间频谱分析。
64.(4)图5是显示了不提供电刺激时的脑电信号和相应的时频功率谱。注射海盐藻酸溶液后，在没有提供神经刺激时，从高功率脑电信号图中观察到发作间期大振幅尖峰活动。这些结果表明，海盐藻酸溶液递送后可以有效地诱导癫痫，脑电信号可以明显记录癫痫发作时大脑异常的放电活动。
65.(5)图6是显示了脑神经刺激器工作时的脑电信号和相应的时频功率谱。与没有神经刺激的脑电信号波形和功率谱相比，随着功率降低，观察到的强发作期尖峰较少。这些结果表明声学驱动的脑神经刺激器可以有效地抑制癫痫发作。
66.(6)这些脑电图结果证实了我们的脑神经刺激器对癫痫小鼠的治疗效果。
67.本发明提供了一种无电池无线脑神经刺激器抑制小鼠癫痫发作模型。
68.步骤1、对于自由活动动物的体内电生理学，将脑电信号记录电极、药物输送套管和神经刺激电极植入小鼠大脑；
69.步骤2、记录电极由单根聚四氟乙烯涂层绝缘钨丝(直径：60～80μm)制成。两个螺钉被放置在额叶和小脑上方的硬脑膜上，它们分别用作参考和接地电极；
70.步骤3、记录电极被放置在硬脑膜正下方，坐标为：前囟前后(anteroposterior，ap)-1.0～2.0mm、中缝左右(mediolateral，ml) 1.0～2.0mm、颅骨(硬脑膜)平面向下(dorsoventral，dv)-1.0～2.0mm；
71.步骤4、在记录电极附近组装了一个药物输送套管(180～200μm)，用于输注海盐藻酸溶液以诱发癫痫；
72.步骤5、药物输送套管瞄准目标大脑区域，坐标为：ap-2.0～2.1mm、ml 1.0～2.0mm和dv-1.5～1.8mm；
73.步骤6、所有电极和插管都使用牙科水泥保护并固定在颅骨上；
74.步骤7、为了诱发急性癫痫发作，使用微型注射器泵控制器持续3～5分钟(20～40nl/min)通过套管注入100～120nl海盐藻酸溶液；
75.步骤8、药物输注后约5～10分钟开始进行电生理记录。在脑电图记录开始后5～10分钟进行电刺激。
76.实施例2：
77.参见图5，基于无线无电池脑神经刺激器抑制癫痫模型构建方法，包括如下步骤：
78.通过脑神经刺激器与手机的配合，形成基于无线无电池脑神经刺激器的癫痫抑制系统。对于自由活动动物的体内电生理学，将脑电信号记录电极、药物输送套管和神经刺激电极植入小鼠大脑。
79.记录电极由单根聚四氟乙烯涂层绝缘钨丝(直径：60～80μm)制成，也可由具有生物相容性的其他金属材料制备。
80.两个螺钉被放置在额叶和小脑上方的头骨上，它们分别用作参考和接地电极。
81.记录电极被放置在硬脑膜正下方，坐标为：前囟前后(anteroposterior，ap)-1.0～2.0mm、中缝左右(mediolateral，ml) 1.0～2.0mm、颅骨(硬脑膜)平面向下(dorsoventral，dv)-1.0～2.0mm。
82.在记录电极附近组装了一个药物输送套管(180～200μm)，用于输注海盐藻酸溶液以诱发癫痫。药物输送套管瞄准目标大脑区域，坐标为：ap-2.0～2.1mm、ml 1.0～2.0mm和dv-1.5～1.8mm。
83.所有电极和插管都使用牙科水泥保护并固定在颅骨上。
84.为了诱发急性癫痫发作，使用微型注射器泵控制器持续3～5分钟(20～40nl/min)通过套管注入100～120nl海盐藻酸溶液。
85.药物输注后约5～10分钟开始进行电生理记录。在脑电图记录开始后5～10分钟进行电刺激。通过脑电图的对比，脑神经刺激器在小鼠模型上实现了癫痫抑制。
86.结论：
87.我们发明了一种无电池无线声学驱动的脑神经刺激器，用于抑制癫痫。证明了手机扬声器可以驱动神经刺激器，经过设计的谐振器可以有效地汇聚声能放大压电信号。脑神经刺激器包括两部分：一个具有可植入神经刺激电极的底座和一个通过磁耦合连接的可插拔谐振腔器件。脑神经刺激器的设计方案为抑制癫痫提供了一种通用的方法。脑神经刺激器可以扩展到目标脑深层或表面区域和周围神经系统。刺激模式可由音频无线传输和控制。我们通过自由活动小鼠的脑电图记录证明，无线神经刺激器可以有效缓解癫痫小鼠的癫痫发作事件。
88.虽然在本文中参照了特定的实施方式来描述本发明，但是应该理解的是，这些实施例仅仅是本发明的原理和应用的示例。因此应该理解的是，可以对示例性的实施例进行许多修改，并且可以设计出其他的布置，只要不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。应该理解的是，可以通过不同于原始权利要求所描述的方式来结合不同的从属权利要求和本文中所述的特征。还可以理解的是，结合单独实施例所描述的特征可以使用在其他所述实施例中。