一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用的制作方法

1.本发明涉及了一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用。
背景技术：
：：2.toll样受体家族(tlrs)是识别病原相关分子模式重要蛋白家族，可以感应并启动固有免疫应答并促进适应性免疫应答的发展。tlrs主要表达于免疫细胞，如髓样树突状细胞(mdc)、浆样树突状细胞(pdc)、单核细胞及b细胞(kawaiandakira,2010)及肺。在人体中，超过10个tlrs被认为具有显著的功能。tlr1/2/4/5及6位于细胞膜中，主要功能是识别来自于细菌及真菌的细胞外大分子配体。相反，tlr3/7/8/9位于细胞内的内涵体膜中，主要功能是识别来自病原体细胞内的外源性核酸类。尽管多数tlrs通过特定的信号通路(主要是通过myd88依赖型通路)来发挥作用，不同的tlrs可以协调不同的下游分子。特定tlrs的加入导致不同细胞群体的激活(schreibelt,etal,2010)及不同模式细胞因子与其它炎性介质的产生(ghosh,etal,2006)，从而引起不同的免疫应答。例如，与配体结合后，tlr8形成二聚体并发生构象变化导致衔接蛋白myd88的参与，myd88招募白介素1受体相关激酶，导致下游信号通路的激活，包括分裂素相关蛋白激酶及转录因子nf-b。3.位于内涵体的tlrs，主要是tlr7/8/9已被认为是抗癌免疫疗法极具吸引力的新靶点(kanzler,etal,2007；kreig2008；smits,etal,2008；hennessy,etal,2010；kaczanowska,etal,2013；beesu,etal,2016)。如tlr7活化pdcs对病毒性感染产生应答，诱导高水平的干扰素α，并诱导主要细胞对内源性病毒抗原的适应性t细胞应答(liu,etal,2009)。与tlr7/9相比，tlr8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛。调节性t细胞(treg)具有强有力的免疫应答抑制能力，是有效的癌症免疫治疗的主要障碍。tlr8信号通路被证明是逆转treg细胞抑制功能导致强烈肿瘤抑制所必要且充分的条件。tlr8选择性激动剂有效的激活多种免疫细胞，包括mdcs及单核细胞(gorden,etal,2005)，可促进针对癌症细胞的适应性免疫应答的产生(krug,etal,2003；schnurr,etal,2005)。激活的mdcs吞噬凋亡及死亡的肿瘤细胞，接着，与pdcs相比，更有效的向cd8 ctls交叉呈递肿瘤相关抗原(berard,etal,2000；dalgaard,etal,2005)。此外，mdcs激活，导致tnfα及白介素12(il-12)的释放可刺激t细胞及nk细胞的活化。nk细胞的激活是抗体介导的细胞毒性(adcc)的主要机制。因而，通过adcc加强对肿瘤细胞的杀伤可能为tlr8选择性抑制剂呈现出重要的治疗机遇(lu,etal,2011)。一些单克隆抗体疗法被广泛用于癌症患者的治疗，如利妥昔单抗及曲妥单抗，它们可通过adcc起到治疗作用(ferris,etal,2010)。事实上，在mab治疗方法中加入tlr8激动剂可增强adcc从而增加mab治疗的疗效(ferris,etal,2015)。此外，最近的研究还表明tlr8激动剂可直接起到抗肿瘤的作用，而不依赖于它的免疫调节功能(ignatz-hoover,etal,2015)。因此，tlr8激动剂不仅可作为单药治疗而起作用，还可通过增强宿主免疫应答提高多种化疗及靶向抗癌药物的疗效。4.在识别病原微生物核酸的tlrs家族成员中，tlr7和tlr8具有很高同源性，可以识别一些人工合成的具有抗病毒作用的小分子，例如imidazoquinolines咪唑喹啉类小分子化合物(tlr7和tlr8的配体)。在由hsv感染的天竺鼠生殖器疱疹模型中对imidazoquinolines进行研究，发现该化合物对体外病毒复制效果较小，但在体内有较强的效果，表明该类化合物促进免疫细胞生成前炎因子及调节细胞因子，导致抗病毒反应(intimmunopharmacol2002；2:443-451)。更重要的是tlr7和tlr8可以识别病毒ssrna。研究证明，ssrna病毒是tlr7和tlr8的天然配体，例如i型人类免疫缺陷病毒(hiv)、流感病毒、仙台病毒、登革热病毒、新城疫病毒(ndv)、水泡性口炎病毒(vsv)、乙型肝炎病毒(hbv)及丙型肝炎病毒(hcv)等。tlr8能识别抗病毒化合物、ssrna病毒、人工合成的寡核苷酸等，通过myd88依赖信号通路诱导th1、抑制th2细胞因子分泌和tregs增殖，介导抗病毒免疫，发挥抗感染、抗过敏效应。5.因此，目前tlr8是一个极具吸引力的治疗靶点。尽管已经有了较多关于tlrs的研究，但对于进一步扩展其运用及优势仍具有巨大的机遇。本发明所描述的化合物及应用将有助于tlr8激动剂的发展，满足临床上未满足的需求。技术实现要素：6.本发明所要解决的技术问题为现有的tlr8激动剂的结构较为单一，为此，本发明提供了一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用。该含氮化合物对tlr8具有良好调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如癌症或病毒感染。7.本发明提供了一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐；[0008][0009]其中，[0010]α和β独立地为单键或双键；并且，α和β至少有一个为单键；[0011]m为0或1；[0012]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；[0013]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7；[0014]r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0015]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0032]在一些实施方案中，所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐里，部分基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在一些实施方案中”)：m可为1。[0033]在一些实施方案中，m可为1，r8和r8’分别独立地为未取代的烷基；或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基或未取代的c3-10环烷基。[0034]在一些实施方案中，r可为-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7。[0035]在一些实施方案中，r可为-c(s)-nr9-l1-r7或-nr9-l1-r7；[0036]在一些实施方案中，r可为-nr9-l1-r7。[0037]在一些实施方案中，x1、x2和x3中至少一个可为n。[0038]在一些实施方案中，x1可为n。[0039]在一些实施方案中，x1可为n，x2和x3为ch。[0040]在一些实施方案中，r4和r4’中的至少一个被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0041]在一些实施方案中，r4和r4’中的至少一个被一个或多个选自-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0042]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为烷基；所述r4或r4’中的至少一个被一个或多个选自-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0043]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为烷基；所述r4或r4’中的至少一个被一个选自羟基和氨基的取代基取代在任意位置。[0044]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为烷基；所述r4或r4’中的至少一个被一个羟基取代在任意位置。[0045]在一些实施方案中，r为-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7或-nr9-l1-r7；r9为氢，l1为连接键，r7为未取代的8-12元并环基团或者被一个-l3-w取代的5-6元杂芳基；l3为c1-6亚烷基，w为-nrdre；rd和re为-rc，rc为氢。[0046]在一些实施方案中，m为0或1；r8和r8’分别独立地为未取代的烷基；或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基或未取代的c3-10环烷基。[0047]在一些实施方案中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素或氰基。[0048]在一些实施方案中，α为双键，r5’不存在；β为单键，r5为-nrarb；ra和rb为-rc，rc为氢。[0049]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为烷基；所述r4和r4’分别独立地为未取代，或者选择性地被一个或多个选自-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；l2为连接键；ra和rb为-rc，rc为氢。[0050]在一些实施方案中，[0051][0052]r为-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7或-nr9-l1-r7；r9为氢，l1为连接键，r7为未取代的8-12元并环基团或者被一个-l3-w取代的5-6元杂芳基；l3为c1-6亚烷基，w为-nrdre；[0053]m为0或1；r8和r8’分别独立地为未取代的烷基；或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基或未取代的c3-10环烷基；[0054]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素或氰基；[0055]α为双键，r5’不存在；β为单键，r5为-nrarb；[0056]r4和r4’分别独立地为烷基；所述r4和r4’分别独立地为未取代，或者选择性地被一个或多个选自-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；l2为连接键；[0057]ra、rb、rd和re为-rc，rc为氢；[0058]且如式i所示化合物满足下列条件中的1个、2个、3个或4个：[0059](1)m为1；[0060](2)r为-c(s)-nr9-l1-r7或-nr9-l1-r7；[0061](3)x1、x2和x3中至少一个为n；[0062](4)r4和r4’中的至少一个被一个或多个选自-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0063]在一些实施方案中，r7中，所述的8-12元并环基团可为环a并环b，所述的环a为5～6元杂芳基，环b为5～6元杂烯环；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子的数量为1个、2个或3个；所述的5～6元杂烯环中，杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子的数量为1个、2个或3个。[0064]在一些实施方案中，r7中，所述的8-12元并环基团可为环a并环b，所述的环a为5～6元杂芳基，环b为5～6元杂烯环，其通过所述的环a与所述的l1连接；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为n，杂原子的数量为1个或2个；所述的5～6元杂烯环中，杂原子为n，杂原子的数量为1个或2个。[0065]在一些实施方案中，r7中，所述的8-12元并环基团可为又可为[0066]在一些实施方案中，r7中，所述的5-6元杂芳基里，杂原子可选自n、o和s中的一种或多种，杂原子的数量可为1个、2个或3个。[0067]在一些实施方案中，r7中，所述的5-6元杂芳基里，杂原子可为n，杂原子的数量可为1个或2个。[0068]在一些实施方案中，r7中，所述的5-6元杂芳基可为吡啶基，又可为吡啶-3-基。[0069]在一些实施方案中，l3中，c1-6亚烷基可为c1-3亚烷基，又可为-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。[0070]在一些实施方案中，r7中，所述的被一个-l3-w取代的5-6元杂芳基可为又可为还可为[0071]在一些实施方案中，r8和r8’中，所述的烷基可为c1-6烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。[0072]在一些实施方案中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成的c3-10环烷基可为饱和单环基团。[0073]在一些实施方案中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成的c3-10环烷基可为c3-6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。[0074]在一些实施方案中，r1、r2和r3中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。[0075]在一些实施方案中，r4和r4’中，所述的烷基可为c1-6烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。[0076]在一些实施方案中，r4为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3。[0077]在一些实施方案中，r4’为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3。[0078]在一些实施方案中，r4为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3；r4’为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3。[0079]在一些实施方案中，[0080][0081]其中，[0082]α和β独立地为单键或双键；并且，α和β至少有一个为单键；[0083]m为0或1；[0084]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0085]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7；[0086]r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0087]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；[0088]r5为＝o、＝nra、-ora或-nrarb；[0089]r5’不存在，或者r5’为-rc、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb或-l2-c(o)orb；[0090]r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；[0091]r8和r8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述r8或r8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；r8和r8’分别为独立取代基，或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；[0092]r9为氢、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0093]w为cy1、-srd、-ord、-oc(o)re、-oc(o)nrere’、-c(o)ore、-c(o)re、-c(o)nrere’、-c(o)nres(o)2re-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrere’、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrere’、-s(o)1-2re、-s(o)2nrere’、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)2n(re)c(o)re’、-p(o)(ore)2、-p(o)(ore)re’、-op(o)(ore)2或-b(ore)2；[0094]cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-rc、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord和-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0095]l1、l2、l3和l4分别独立地为连接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；所述l1、l2、l3或l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置；[0096]每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-oc(o)-l4-rf、-nrfrf’、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；[0097]每个rf和rf’分别独立地为-rc、-nhrc或c1-6烷基；[0098]每个rc分别独立地为氢。[0099]在一些实施方案中，[0100][0101]其中，[0102]α和β独立地为单键或双键；并且，α和β至少有一个为单键；[0103]m为0或1；[0104]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0105]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7；[0106]r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0107]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；[0108]r5为＝o、＝nra、-ora或-nrarb；[0109]r5’不存在，或者r5’为-rc、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb或-l2-c(o)orb；[0110]r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；[0111]r8和r8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述r8或r8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；r8和r8’分别为独立取代基，或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；[0112]r9为氢、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0113]w为cy1、-srd、-ord、-oc(o)re、-oc(o)nrere’、-c(o)ore、-c(o)re、-c(o)nrere’、-c(o)nres(o)2re-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrere’、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrere’、-s(o)1-2re、-s(o)2nrere’、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)2n(re)c(o)re’、-p(o)(ore)2、-p(o)(ore)re’、-op(o)(ore)2或-b(ore)2；[0114]cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-rc、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord和-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0115]l1、l2、l3和l4分别独立地为连接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；所述l1、l2、l3或l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置；[0116]每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-nrfrf’、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；[0117]每个rf和rf’分别独立地为-rc、-nhrc或c1-6烷基；[0118]每个rc分别独立地为氢。[0119]在一些实施方案中，x3为cr1。[0120]在一些实施方案中，x1为n或cr2；x2为cr3。[0121]在一些实施方案中，x1为cr2；x2为n。[0122]在一些实施方案中，每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-oc(o)-(ch2)1-5-rf、-nrfrf’、卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0123]在一些实施方案中，r为-c(o)-nr9-l1-r7。[0124]在一些实施方案中，r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora或-l2-nrarb。[0125]在一些实施方案中，r1、r2和r3分别独立地为h、f、cl、br、-ch3、-och3、-cf3、-ch2f、-chf2、-ocf3、-cn或-(ch2)0-5-nh2。[0126]在一些实施方案中，r1为h；r2为h。[0127]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-8环烷基c1-6烷基、3-8元杂环烷基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代，或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0128]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被1～3个选自-ora、-nrarb、-oc(o)ra、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nrbc(nrb)nrarb和-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0129]在一些实施方案中，r4为c1-6烷基；所述r4为未取代或者选择性地被1个-ora、-oc(o)ra、-nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nrbc(nrb)nrarb或-c(o)orb的取代基取代在任意位置；r4’为c1-6烷基；所述r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、-ora和-nrarb的取代基取代在任意位置。[0130]在一些实施方案中，r4和r4’分别独立地为c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1个选自卤素、-ora和-nrarb的取代基取代在任意位置。[0131]在一些实施方案中，r4为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3；r4’为-ch2ch2oh、-ch2ch2ch3、-ch2ch2cf3或-ch2ch2chf2。[0132]在一些实施方案中，α为双键、β为单键、r5’为不存在、r5为-nrarb。[0133]在一些实施方案中，α为双键、β为单键、r5’为不存在，r5为-nh2。[0134]在一些实施方案中，α为单键、β为双键、r5’为h，r5为＝o。[0135]在一些实施方案中，r8和r8’分别独立地为氢、卤素或c1-6烷基；所述r8或r8’为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0136]在一些实施方案中，r8和r8’分别独立地为c1-6烷基，所述c1-6烷基优选为甲基。[0137]在一些实施方案中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0138]在一些实施方案中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基；所述环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0139]在一些实施方案中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、环丙基或环丁基。[0140]在一些实施方案中，r9为氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora或-l2-nrarb。[0141]在一些实施方案中，r9为氢。[0142]在一些实施方案中，cy1为c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基或者5-10元杂芳基；所述cy1为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord或-l4-nrere’的取代基取代在任意位置。[0143]在一些实施方案中，l1为连接键或c1-6亚烷基；所述l1为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0144]在一些实施方案中，l1为连接键或-ch2-。[0145]在一些实施方案中，l2为连接键或c1-6亚烷基；所述l2为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0146]在一些实施方案中，l3为连接键或c1-6亚烷基；所述l3为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0147]在一些实施方案中，l3为连接键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch(ch3)ch2-。[0148]在一些实施方案中，l3为-ch2-。[0149]在一些实施方案中，l4为连接键或c1-6亚烷基；所述l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0150]在一些实施方案中，基团-l3-w为w为w为[0151]在一些实施方案中，基团-l3-w为[0152]在一些实施方案中，r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0153]在一些实施方案中，r7为8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0154]在一些实施方案中，r7为为为为所述r7为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0155]在一些实施方案中，r7为为[0156]在一些实施方案中，r7为[0157]在一些实施方案中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1。[0158]在一些实施方案中，m为0或1；[0159]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0160]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7。[0161]在一些实施方案中，m为1；[0162]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；[0163]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7。[0164]在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为如式ia所示化合物，[0165][0166]其中，r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7；[0167]x1、x2、x3、r、r4、r4’、r5、r8和r8’的定义如前所述。[0168]在一些实施方案中，ia中，l1为连接键。[0169]在一些实施方案中，ia中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0170]在一些实施方案中，ia中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：[0171]在一些实施方案中，ia中，x1为ch，x2为cr3，x3为ch；m为1；r3为h或卤素。[0172]在一些实施方案中，r5为-nh2。[0173]在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为如式ib所示化合物，[0174][0175]其中，r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7；[0176]r4为c1-6烷基；所述r4选择性被1个-ora取代在任意位置；[0177]x1、x2、x3、r、r4’、r5、r8、r8’、ra和m的定义如前所述。[0178]在一些实施方案中，ib中，ra为h。[0179]在一些实施方案中，ib中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；m为1；l1为连接键。[0180]在一些实施方案中，ib中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0181]在一些实施方案中，ib中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：[0182]在一些实施方案中，r5为-nh2。[0183]在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为表1中任一结构：[0184]表1：[0185][0186][0187][0188]，及其药学上可接受的盐。[0189]本发明还提供了如下任一含氮化合物：[0190][0191][0192]。[0193]本发明还提供了一种如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐，[0194]d-linkerx[0195](ii')；[0196]d为上述的如式i所示化合物失去一个氢原子所形成的基团；[0197]linkerx为连接体2。[0198]在一些实施方案中，所述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐里，部分基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在一些实施方案中”)：[0199]所述的d可为上述的如式i所示化合物在基团r7处失去一个氢原子所形成的基团。[0200]在一些实施方案中，所述的d可为上述的如式i所示化合物在基团r7的仲胺或伯胺处失去一个氢原子所形成的基团，也即通过n原子与所述的linkerx连接。[0201]在一些实施方案中，所述的d可通过的a端与所述的linkerx连接。[0202]所述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐里，所述的连接体2为一价基团，通过一个位点与所述的d连接。[0203]所述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐里，所述的连接体2为isac领域中常规的连接子。[0204]在一些实施方案中，所述的linkerx可为可降解连接体或不可降解连接体。[0205]在一些实施方案中，所述的linkerx可为可被溶酶体酶降解的连接体。[0206]在一些实施方案中，所述的linkerx可为[0207]x为1；[0208]u为1、2、3、4、5或6；[0209]w为1；[0210]l5为p为1；r10为氢；所述的l5的羰基端与所述的d连接；[0211]每个z分别独立地为每个r12a分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、所述的的羰基端与所述的l5的氨基端连接；[0212]t为v3为1、2、3、4、5或6；所述的t的羰基端与所述的的氨基端连接；[0213]m’为所述的m’的氨基端与所述的t的非羰基端连接。[0214]在一些实施方案中，所述的如式ii’所示化合物可为[0215]d为上述的如式i所示化合物失去一个氢原子所形成的基团；[0216]x为0、1、2或3；[0217]u为0、1、2、3、4、5或6；[0218]w为0、1、2、3、4、5或6；[0219]每个l5分别独立地为分别独立地为p为1、2或3；每个r10分别独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、硝基、氰基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、-oc(o)r11或-c(o)n(r11)2；r11为氢、c1-6烷基或c1-6烷氨基c1-6烷基；[0220]每个z分别独立地为每个z分别独立地为和-(ch2ch2o)o7-；每个o1、o2、o3、o4、o5、o6、o7分别独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个r12a、r12b和r12c分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-so3h、h、每个r13a和每个r13b分别独立地为氢或甲基；[0221]每个t分别独立地为-(ch2)v1-、-(ch2ch2o)v2-、、v1、v2、v3、v4和v5分别独立地为1、2、3、4、5或6；[0222]m’为[0223]在一些实施方案中，所述的d为上述的如式i所示化合物在基团r7处失去一个氢原子所形成的基团；[0224]linkerx为[0225]x为1；[0226]u为1、2、3、4、5或6；[0227]w为1；[0228]l5为p为1；r10为氢；所述的l5的羰基端与所述的d连接；[0229]每个z分别独立地为每个r12a分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、所述的的羰基端与所述的l5的氨基端连接；[0230]t为v3为1、2、3、4、5或6；所述的t的羰基端与所述的的氨基端连接；[0231]m’为所述的m’的氨基端与所述的t的非羰基端连接。[0232]在一些实施方案中，所述的l5可为[0233]在一些实施方案中，所述的l5的羰基端可与所述的d连接。[0234]在一些实施方案中，所述的z可为氨基酸。[0235]在一些实施方案中，所述的可为肽链。[0236]在一些实施方案中，所述可为二肽、三肽或四肽连接子。[0237]在一些实施方案中，所述的的羰基端可与所述的l5的氨基端连接。[0238]在一些实施方案中，所述的可为又可为[0239]在一些实施方案中，所述的t的羰基端可与所述的的氨基端连接。[0240]在一些实施方案中，所述的m’的氨基端可与所述的t的非羰基端连接。[0241]在一些实施方案中，所述的如式ii’所示化合物可为[0242]其中，d为如式i所示化合物，[0243][0244]α和β独立地为单键或双键；并且，α和β至少有一个为单键；[0245]m为0或1；[0246]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0247]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7；[0248]r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0249]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；[0250]r5为＝o、＝nra、-ora或-nrarb；[0251]r5’不存在，或者r5’为-rc、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb或-l2-c(o)orb；[0252]r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；[0253]r8和r8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述r8或r8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；r8和r8’分别为独立取代基，或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；[0254]r9为氢、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0255]w为cy1、-srd、-ord、-oc(o)re、-oc(o)nrere’、-c(o)ore、-c(o)re、-c(o)nrere’、-c(o)nres(o)2re–nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrere’、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrere’、-s(o)1-2re、-s(o)2nrere’、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)2n(re)c(o)re’、-p(o)(ore)2、-p(o)(ore)re’、-op(o)(ore)2或-b(ore)2；[0256]cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-rc、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord和-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0257]l1、l2、l3和l4分别独立地为连接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；所述l1、l2、l3或l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置；[0258]每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代，或者选择性地被1～3个选自-orf、-oc(o)-l4-rf、-nrfrf’、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；[0259]每个rf和rf’分别独立地为-rc、-nhrc或c1-6烷基；[0260]每个rc分别独立地为氢或连接键；并且d中至少有一个rc为连接键；[0261]x为0、1、2或3；[0262]u为0、1、2、3、4、5或6；[0263]w为0、1、2、3、4、5或6；[0264]每个l5分别独立地为分别独立地为p为1、2或3；每个r10分别独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、硝基、氰基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、-oc(o)r11或-c(o)n(r11)2；r11为氢、c1-6烷基或c1-6烷氨基c1-6烷基；[0265]每个z分别独立地为每个z分别独立地为和-(ch2ch2o)o7-；每个o1、o2、o3、o4、o5、o6、o7分别独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个r12a、r12b和r12c分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-so3h、每个r13a和每个r13b分别独立地为氢或甲基；[0266]每个t分别独立地为-(ch2)v1-、-(ch2ch2o)v2-、、v1、v2、v3、v4和v5分别独立地为1、2、3、4、5或6；[0267]m’为[0268]在一些实施方案中，所述的如式ii’所示化合物可为[0269]其中，d为如式i所示化合物，[0270][0271]α和β独立地为单键或双键；并且，α和β至少有一个为单键；[0272]m为0或1；[0273]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0274]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7；[0275]r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0276]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；[0277]r5为＝o、＝nra、-ora或-nrarb；[0278]r5’不存在，或者r5’为-rc、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb或-l2-c(o)orb；[0279]r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；[0280]r8和r8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述r8或r8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；r8和r8’分别为独立取代基，或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；[0281]r9为氢、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0282]w为cy1、-srd、-ord、-oc(o)re、-oc(o)nrere’、-c(o)ore、-c(o)re、-c(o)nrere’、-c(o)nres(o)2re–nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrere’、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrere’、-s(o)1-2re、-s(o)2nrere’、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)2n(re)c(o)re’、-p(o)(ore)2、-p(o)(ore)re’、-op(o)(ore)2或-b(ore)2；[0283]cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-rc、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord和-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0284]l1、l2、l3和l4分别独立地为连接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；所述l1、l2、l3或l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置；[0285]每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代，或者选择性地被1～3个选自-orf、-nrfrf’、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；[0286]每个rf和rf’分别独立地为-rc、-nhrc或c1-6烷基；[0287]每个rc分别独立地为氢或连接键；并且d中至少有一个rc为连接键；[0288]x为0、1、2或3；[0289]u为0、1、2、3、4、5或6；[0290]w为0、1、2、3、4、5或6；[0291]每个l5分别独立地为p为1、2或3；每个r10分别独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、硝基、氰基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、-oc(o)r11或-c(o)n(r11)2；r11为氢、c1-6烷基或c1-6烷氨基c1-6烷基；[0292]每个z分别独立地为每个z分别独立地为和-(ch2ch2o)o7-；每个o1、o2、o3、o4、o5、o6、o7分别独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个r12a、r12b和r12c分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-so3h、h、每个r13a和每个r13b分别独立地为氢或甲基；[0293]每个t分别独立地为-(ch2)v1-、-(ch2ch2o)v2-、、v1、v2、v3、v4和v5分别独立地为1、2、3、4、5或6；[0294]m’为[0295]以下所述的如式ii所述的所有实施方案及各变量的组合均包含在本发明如式ii所示的结构式的范围中。[0296]在一些实施方案中，m’为[0297]在一些实施方案中，x为0或1。[0298]在一些实施方案中，x为0或1，-l5-为[0299]-(z)u-为o1、o2、o6、o7、r12a、r12b、r12c、r13a和r13b的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点；[0300]-(t)w-为-(ch2ch2o)v2-*、v1、v2、v5和r12c的定义如前所述；*标记位点是和z连接的位点。[0301]在一些实施方案中，x为1，-l5-为[0302]-(z)u-为o1、r12a和r12b的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点；[0303]-(t)w-为连接键、-(ch2ch2o)v2-*、v1、v2、v5和r12c的定义如前所述；*标记位点是和z连接的位点。[0304]在一些实施方案中，-(z)u-为o1、r12a和r12b的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点。[0305]在一些实施方案中，-(z)u-为为o1的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点。[0306]在一些实施方案中，-(z)u-为o1的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点。[0307]在一些实施方案中，d中，x3为cr1；x1为n；x2为cr3。[0308]在一些实施方案中，d中，x3为cr1；x1为cr2；x2为cr3。[0309]在一些实施方案中，d中，每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-oc(o)-(ch2)1-5-rf、-nrfrf’、卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0310]在一些实施方案中，d中，r为-c(o)-nr9-l1-r7。[0311]在一些实施方案中，d中，r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora或-l2-nrarb。[0312]在一些实施方案中，d中，r1、r2和r3分别独立地优选为h、f、cl、br、-ch3、-och3、-cf3、-ch2f、-chf2、-ocf3、-cn或-(ch2)0-5-nh2。[0313]在一些实施方案中，d中，r1为h；r2为h。[0314]在一些实施方案中，d中，r4和r4’分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、环烷基c1-6烷基、3-8元杂环烷基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0315]在一些实施方案中，d中，r4和r4’分别独立地为c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自-ora、-oc(o)ra、-nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nrbc(nrb)nrarb和-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0316]在一些实施方案中，d中，r4为c1-6烷基；所述r4为未取代或者选择性地被1个-ora、-oc(o)ra、-nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nrbc(nrb)nrarb或-c(o)orb的取代基取代在任意位置；r4’为c1-6烷基；所述r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、-ora和-nrarb的取代基取代在任意位置。[0317]在一些实施方案中，d中，r4和r4’分别独立地为c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1个选自卤素、-ora和-nrarb的取代基取代在任意位置。[0318]在一些实施方案中，d中，r4为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3；r4’为-ch2ch2oh、-ch2ch2ch3、-ch2ch2cf3或-ch2ch2chf2。[0319]在一些实施方案中，d中，α为双键、β为单键、r5’为不存在、r5为-nrarb。[0320]在一些实施方案中，d中，α为双键、β为单键、r5’为不存在，r5为-nh2。[0321]在一些实施方案中，d中，α为单键、β为双键、r5’为h，r5为＝o。[0322]在一些实施方案中，d中，r8和r8’分别独立地为氢、卤素或c1-6烷基；所述r8或r8’为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0323]在一些实施方案中，d中，r8和r8’分别独立地为c1-6烷基，所述c1-6烷基优选为甲基。[0324]在一些实施方案中，d中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0325]在一些实施方案中，d中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基；所述环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0326]在一些实施方案中，d中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、环丙基或环丁基。[0327]在一些实施方案中，d中，r9为氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora或-l2-nrarb。[0328]在一些实施方案中，d中，r9为氢。[0329]在一些实施方案中，d中，cy1为c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基或者5-10元杂芳基；所述cy1为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord或-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0330]在一些实施方案中，d中，l1为连接键或c1-6亚烷基；所述l1为未取代，或者选择性被1～3个个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0331]在一些实施方案中，d中，l1为连接键或-ch2-。[0332]在一些实施方案中，d中，l2为连接键或c1-6亚烷基；所述l2为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0333]在一些实施方案中，d中，l3为连接键或c1-6亚烷基；所述l3为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0334]在一些实施方案中，d中，l3为连接键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch(ch3)ch2-。[0335]在一些实施方案中，d中，l3为-ch2-。[0336]在一些实施方案中，d中，l4为连接键或c1-6亚烷基；所述l4为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0337]在一些实施方案中，d中，r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0338]在一些实施方案中，d中，r7为8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0339]在一些实施方案中，d中，r7为为为所述r7为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0340]在一些实施方案中，d中，r7为为[0341]在一些实施方案中，d中，r7为[0342]在一些实施方案中，d中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1。[0343]在一些实施方案中，d中，m为0或1；[0344]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0345]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7。[0346]在一些实施方案中，d中，m为1；[0347]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；[0348]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7。[0349]在一些实施方案中，d为如式ia所示化合物：[0350][0351]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7；[0352]x1、x2、x3、r、r4、r4’、r5、r8和r8’的定义如前所述。[0353]在一些实施方案中，d为如式ib所示化合物：[0354][0355]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7；[0356]r4为c1-6烷基；所述r4选择性被1个-ora取代在任意位置；[0357]x1、x2、x3、r、r4’、r5、r8、r8’、ra和m的定义如前所述。[0358]在一些实施方案中，d中，ia中，l1为连接键。[0359]在一些实施方案中，d中，ia中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0360]在一些实施方案中，d中，ia中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：[0361]在一些实施方案中，d中，ia中，x1为ch，x2为cr3，x3为ch；m为1；r3为h或卤素。[0362]在一些实施方案中，d中，ia中，r5为-nh2。[0363]在一些实施方案中，d中，ib中，ra为氢。[0364]在一些实施方案中，d中，ib中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；m为1；l1为连接键。[0365]在一些实施方案中，d中，ib中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0366]在一些实施方案中，d中，ib中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：[0367]在一些实施方案中，d中，ib中，r5为-nh2。[0368]在一些实施方案中，d为表1所示化合物，并与l5共价连接。[0369]在一些实施方案中，d为表1所示化合物，并通过分子中的氮原子与l5共价连接。[0370]在一些实施方案中，所述如式ii’所示化合物为如下任一结构：[0371][0372][0373][0374][0375]本发明还提供了一种如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐，[0376][0377]其中，ab为抗体；[0378]l为连接ab和d的连接体(linker)；[0379]d为上述的如式i所示化合物失去一个氢原子所形成的基团；[0380]t为1～8的任意数值。[0381]在一些实施方案中，所述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐里，部分基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在一些实施方案中”)：所述的抗体可包含一个或多个可以跟抗原结合的抗原结合域。[0382]在一些实施方案中，所述的抗体可包含一个或两个可以跟抗原结合的抗原结合域。[0383]在一些实施方案中，所述的抗体可包含一个可以跟抗原结合的抗原结合域。[0384]在一些实施方案中，所述的抗体可仅包含一个可以跟抗原结合的抗原结合域。[0385]在一些实施方案中，所述的抗体可包含一个fc端。[0386]在一些实施方案中，所述的抗体可仅包含一个fc端。[0387]在一些实施方案中，所述的抗体可仅包含一个可以跟抗原结合的抗原结合域和一个fc端。[0388]在一些实施方案中，所述的抗体可为单克隆抗体。[0389]在一些实施方案中，所述的抗体可为抗her2抗体。[0390]在一些实施方案中，所述的抗体可为trastuzumab(曲妥珠单抗)。[0391]在一些实施方案中，所述的d可为上述的如式i所示化合物在基团r7处失去一个氢原子所形成的基团。[0392]在一些实施方案中，所述的d可为上述的如式i所示化合物在基团r7的仲胺或伯胺处失去一个氢原子所形成的基团，也即通过n原子与所述的linker连接。[0393]在一些实施方案中，所述的d可通过的a端与所述的linker连接。[0394]所述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐里，所述的连接体(linker)为二价基团，通过一个位点与所述的d连接，通过另一个位点与所述的ab连接。[0395]所述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐里，所述的连接体(linker)为isac领域中常规的连接体(linker)。[0396]在一些实施方案中，所述的l可为可降解连接体或不可降解连接体。[0397]在一些实施方案中，所述的l可为可被溶酶体酶降解的连接体。[0398]在一些实施方案中，所述的l可为[0399]x为1；[0400]u为1、2、3、4、5或6；[0401]w为1；[0402]l5为p为1；r10为氢；所述的l5的羰基端与所述的d连接；[0403]每个z分别独立地为每个r12a分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、所述的的羰基端与所述的l5的氨基端连接；[0404]t为v3为1、2、3、4、5或6；所述的t的羰基端与所述的的氨基端连接；[0405]m为所述的m的氨基端与所述的t的非羰基端连接。[0406]在一些实施方案中，ab为抗体；[0407]l为连接ab和d的连接体(linker)；[0408]d为上述的如式i所示化合物失去一个氢原子所形成的基团；[0409]t为1～8的任意数值。[0410]在一些实施方案中，[0411]ab为抗her2单克隆抗体；[0412]l为[0413]x为1；[0414]u为1、2、3、4、5或6；[0415]w为1；[0416]l5为p为1；r10为氢；所述的l5的羰基端与所述的d连接；[0417]每个z分别独立地为每个r12a分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、所述的的羰基端与所述的l5的氨基端连接；[0418]t为v3为1、2、3、4、5或6；所述的t的羰基端与所述的的氨基端连接；[0419]m为所述的m的氨基端与所述的t的非羰基端连接；[0420]所述的d为上述的如式i所示化合物在基团r7处失去一个氢原子所形成的基团；[0421]t为1～8的任意数值。[0422]在一些实施方案中，所述的l5可为[0423]在一些实施方案中，所述的l5的羰基端可与所述的d连接。[0424]在一些实施方案中，所述的z可为氨基酸。[0425]在一些实施方案中，所述的可为肽链。l2-nrarb；[0446]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；[0447]r5为＝o、＝nra、-ora或-nrarb；[0448]r5’不存在，或者r5’为-rc、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb或-l2-c(o)orb；[0449]r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；[0450]r8和r8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述r8或r8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；r8和r8’分别为独立取代基，或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；[0451]r9为氢、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0452]w为cy1、-srd、-ord、-oc(o)re、-oc(o)nrere’、-c(o)ore、-c(o)re、-c(o)nrere’、-c(o)nres(o)2re–nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrere’、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrere’、-s(o)1-2re、-s(o)2nrere’、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)2n(re)c(o)re’、-p(o)(ore)2、-p(o)(ore)re’、-op(o)(ore)2或-b(ore)2；[0453]cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-rc、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord和-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0454]l1、l2、l3和l4分别独立地为连接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；所述l1、l2、l3或l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置[0455]每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-oc(o)-l4-rf、-nrfrf’、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；[0456]每个rf和rf’分别独立地为-rc、-nhrc或c1-6烷基；[0457]每个rc分别独立地为氢或与l连接的连接键；并且d中至少有一个rc为与l连接的连接键。[0458]在一些实施方案中，[0459][0460]其中，ab为抗体；[0461]l为连接ab和d的连接体(linker)；[0462]t为1～8的任意数值；[0463]d为如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[0464][0465]α和β独立地为单键或双键；并且，α和β至少有一个为单键；[0466]m为0或1；[0467]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0468]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7、-c(s)-nr9-l1-r7、-nr9-l1-r7、-nr9-c(o)-l1-r7、-nr9-c(o)-nr9-l1-r7、-o-l1-r7、-s(o)2-nr9-l1-r7、-ch＝ch-l1-r7或-s(o)2-l1-r7；[0469]r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0470]r4和r4’分别独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；所述r4或r4’为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；[0471]r5为＝o、＝nra、-ora或-nrarb；[0472]r5’不存在，或者r5’为-rc、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb或-l2-c(o)orb；[0473]r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；[0474]r8和r8’分别独立地为氢、卤素或烷基，所述r8或r8’为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氨基的取代基取代在任意位置；r8和r8’分别为独立取代基，或者，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；所述c1-6亚烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置；[0475]r9为氢、烷基、卤代烷基、-l2-ora或-l2-nrarb；[0476]w为cy1、-srd、-ord、-oc(o)re、-oc(o)nrere’、-c(o)ore、-c(o)re、-c(o)nrere’、-c(o)nres(o)2re–nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrere’、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrere’、-s(o)1-2re、-s(o)2nrere’、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)2n(re)c(o)re’、-p(o)(ore)2、-p(o)(ore)re’、-op(o)(ore)2或-b(ore)2；[0477]cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述cy1为未取代，或者选择性地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、氰基、-rc、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord和-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0478]l1、l2、l3和l4分别独立地为连接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；所述l1、l2、l3或l4为未取代，或者选择性被一个或多个选自氧代基、羟基、氨基、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代在任意位置[0479]每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-nrfrf’、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；[0480]每个rf和rf’分别独立地为-rc、-nhrc或c1-6烷基；[0481]每个rc分别独立地为氢或与l连接的连接键；并且d中至少有一个rc为与l连接的连接键。[0482]以下所述的如式iii所述的所有实施方案及各变量的组合均包含在本发明如式iii所示的结构式的范围中。[0483]在一些实施方案中，所述linker为可降解连接体。[0484]在一些实施方案中，所述linker为不可降解连接体。[0485]在一些实施方案中，所述linker可被溶酶体酶降解。[0486]在一些实施方案中，所述linker为-[(l5)x-(z)u-(t)w]y-m-；x为0、1、2或3；u为0、1、2、3、4、5或6；w为0、1、2、3、4、5或6；y为1、2或3；[0487]每个l5分别独立地为分别独立地为p为1、2或3；每个r10分别独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、硝基、氰基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、-oc(o)r11或-c(o)n(r11)2；r11为氢、c1-6烷基或c1-6烷氨基c1-6烷基；[0488]每个z分别独立地为每个z分别独立地为和-(ch2ch2o)o7-；每个o1、o2、o3、o4、o5、o6、o7分别独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个r12a、r12b和r12c分别独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-so3h、h、每个r13a和每个r13b分别独立地为氢或甲基；[0489]每个t分别独立地为-(ch2)v1-、-(ch2ch2o)v2-、、v1、v2、v3、v4和v5分别独立地为1、2、3、4、5或6；[0490]m为连接键或连接头(例如：*标记位点是和ab相连接的位点)。[0491]在一些实施方案中，所述linker为-(l5)x-(z)u-(t)w-m-；x为0、1或2；u为0、1、2、3、4或5；w为1、2或3。[0492]在一些实施方案中，-l5-为[0493]-(z)u-为o1、o2、o7、r12a、r12b、r12c、r13a和r13b的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点；[0494]-(t)w-为-(ch2ch2o)v2-*、v1、v2、v5和r12c的定义如前所述；*标记位点是和z连接的位点。[0495]在一些实施方案中，-l5-为[0496]-(z)u-为o1、r12a和r12b的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点；[0497]-(t)w-为连接键、-(ch2ch2o)v2-*、v1、v2、v5和r12c的定义如前所述；*标记位点是和z连接的位点。[0498]在一些实施方案中，-(z)u-为o1、r12a和r12b的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点。[0499]在一些实施方案中，-(z)u-为为o1的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点。[0500]在一些实施方案中，-(z)u-为o1的定义如前所述；*标记位点是和l5连接的位点。[0501]在一些实施方案中，所述linker为以下任一结构：[0502][0503][0504][0505]在一些实施方案中，所述linker为以下任一结构：[0506]其羰基端与所述的d连接。[0507]在一些实施方案中，所述ab为抗体，所述抗体包含一个可以跟抗原结合的抗原结合域。[0508]在一些实施方案中，所述ab为抗体，所述抗体包含一个可以跟抗原结合的抗原结合域和一个fc端。[0509]在一些实施方案中，所述ab为抗体，所述抗体包含一个可以跟her2结合的抗原结合域。[0510]在一些实施方案中，所述ab为抗her2单克隆抗体或其抗体片段。[0511]在一些实施方案中，所述抗her2单抗包括但不限于：trastuzumab(曲妥珠单抗)、trastuzumabbiosimilar(曲妥珠单抗生物类似物)、pertuzumab(帕妥珠单抗)、pertuzumabbiosimilar(帕妥珠单抗生物类似物)、margetuximab、ht-19等。[0512]在一些实施方案中，所述抗体为trastuzumab、pertuzumab、margetuximab或ht-19。[0513]在一些实施方案中，t为1～6或1～5的任意数值。[0514]在一些实施方案中，t为2～8、2～6或2～5的任意数值。[0515]在一些实施方案中，t为3～6或3～5的任意数值。[0516]在一些实施方案中，d中，x3为cr1；x1为n；x2为cr3。[0517]在一些实施方案中，d中，x3为cr1；x1为cr2；x2为cr3。[0518]在一些实施方案中，d中，每个ra、rb、rd、re和re’分别独立地为-rc、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c3-10环烷基c1-6烷基、3-10元杂环烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述ra、rb、rd、re或re’为未取代或者选择性地被1～3个选自-orf、-oc(o)-(ch2)1-5-rf、-nrfrf’、卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0519]在一些实施方案中，d中，r为-c(o)-nr9-l1-r7。[0520]在一些实施方案中，d中，r1、r2和r3分别独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora或-l2-nrarb。[0521]在一些实施方案中，d中，r1、r2和r3分别独立地优选为h、f、cl、br、-ch3、-och3、-cf3、-ch2f、-chf2、-ocf3、-cn或-(ch2)0-5-nh2。[0522]在一些实施方案中，d中，r1为h；r2为h。[0523]在一些实施方案中，d中，r4和r4’分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、环烷基c1-6烷基、3-8元杂环烷基c1-6烷基、c6-10芳基c1-6烷基或5-10元杂芳基c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-oc(o)ra、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置；或者，r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、-l2-ora、-l2-nrarb、-l2-nrac(o)orb、-l2-nrac(o)nrarb、-l2-nrbc(nrb)nrarb和-l2-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0524]在一些实施方案中，d中，r4和r4’分别独立地为c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自-ora、-oc(o)ra、-nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nrbc(nrb)nrarb和-c(o)orb的取代基取代在任意位置。[0525]在一些实施方案中，d中，r4为c1-6烷基；所述r4为未取代或者选择性地被1个-ora、-oc(o)ra、-nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nrbc(nrb)nrarb或-c(o)orb的取代基取代在任意位置；r4’为c1-6烷基；所述r4’为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、-ora和-nrarb的取代基取代在任意位置。[0526]在一些实施方案中，d中，r4和r4’分别独立地为c1-6烷基；所述r4或r4’为未取代或者选择性地被1个选自卤素、-ora和-nrarb的取代基取代在任意位置。[0527]在一些实施方案中，d中，r4为-ch2ch2oh或-ch2ch2ch3；r4’为-ch2ch2oh、-ch2ch2ch3、-ch2ch2cf3或-ch2ch2chf2。[0528]在一些实施方案中，d中，α为双键、β为单键、r5’为不存在、r5为-nrarb。[0529]在一些实施方案中，d中，α为双键、β为单键、r5’为不存在，r5为-nh2。[0530]在一些实施方案中，d中，α为单键、β为双键、r5’为h，r5为＝o。[0531]在一些实施方案中，d中，r8和r8’分别独立地为氢、卤素或c1-6烷基；所述r8或r8’为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0532]在一些实施方案中，d中，r8和r8’分别独立地为c1-6烷基，所述c1-6烷基优选为甲基。[0533]在一些实施方案中，d中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0534]在一些实施方案中，d中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基；所述环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0535]在一些实施方案中，d中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成氧代基、硫代基、环丙基或环丁基。[0536]在一些实施方案中，d中，r9为氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora或-l2-nrarb。[0537]在一些实施方案中，d中，r9为氢。[0538]在一些实施方案中，d中，cy1为c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基或者5-10元杂芳基；所述cy1为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-l4-srd、-l4-oc(o)re、-l4-c(o)ore、-l4-c(o)re、-l4-c(o)nrere’、-l4-nrdc(o)re、-l4-nrds(o)2re、-l4-s(o)1-2re、-l4-s(o)2nrere’、-l4-ord或-l4-nrere’的取代基取代在任意位置；[0539]在一些实施方案中，d中，l1为连接键或c1-6亚烷基；所述l1为未取代，或者选择性被1～3个个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0540]在一些实施方案中，d中，l1为连接键或-ch2-。[0541]在一些实施方案中，d中，l2为连接键或c1-6亚烷基；所述l2为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0542]在一些实施方案中，d中，l3为连接键或c1-6亚烷基；所述l3为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0543]在一些实施方案中，d中，l3为连接键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch(ch3)ch2-。[0544]在一些实施方案中，d中，l3为-ch2-。[0545]在一些实施方案中，d中，l4为连接键或c1-6亚烷基；所述l4为未取代，或者选择性被1～3个选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基或卤代c1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。[0546]在一些实施方案中，d中，r7为苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基或8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0547]在一些实施方案中，d中，r7为8-12元并环基团；所述r7为未取代，或者选择性被一个或多个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0548]在一些实施方案中，d中，r7为为为所述r7为未取代，或者选择性被1～3个选自-l3-w、-rc、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氨基的取代基取代在任意位置。[0549]在一些实施方案中，d中，r7为为为[0550]在一些实施方案中，d中，r7为[0551]在一些实施方案中，d中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1。[0552]在一些实施方案中，d中，m为0或1；[0553]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；并且，x1为cr2，x2为cr3和x3为cr1时，m为1；[0554]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7。[0555]在一些实施方案中，d中，m为1；[0556]x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；[0557]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7。[0558]在一些实施方案中，d为如式ia所示化合物：[0559][0560]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7；[0561]x1、x2、x3、r、r4、r4’、r5、r8和r8’的定义如前所述。[0562]在一些实施方案中，d为如式ib所示化合物：[0563][0564]r为-c(o)-l1-r7、-c(o)-nr9-l1-r7或-c(s)-nr9-l1-r7；[0565]r4为c1-6烷基；所述r4选择性被1个-ora取代在任意位置；[0566]x1、x2、x3、r、r4’、r5、r8、r8’、ra和m的定义如前所述。[0567]在一些实施方案中，d中，ia中，l1为连接键。[0568]在一些实施方案中，d中，ia中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0569]在一些实施方案中，d中，ia中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：[0570]在一些实施方案中，d中，ia中，x1为ch，x2为cr3，x3为ch；m为1；r3为h或卤素。[0571]在一些实施方案中，d中，ia中，r5为-nh2。[0572]在一些实施方案中，d中，ib中，ra为氢。[0573]在一些实施方案中，d中，ib中，x1为n或cr2，x2为n或cr3，x3为n或cr1；m为1；l1为连接键。[0574]在一些实施方案中，d中，ib中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环烷基；所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-l2-ora和-l2-nrarb的取代基取代在任意位置。[0575]在一些实施方案中，d中，ib中，r8和r8’与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：与其共同连接的碳原子一起形成如下基团：[0576]在一些实施方案中，d中，ib中，r5为-nh2。[0577]在一些实施方案中，d为表1所示化合物，并与linker共价连接。[0578]在一些实施方案中，d为表1所示化合物，并通过分子中的氮原子与linker共价连接。[0579]在一些实施方案中，所述如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物为如下任一结构：[0580][0581][0582][0583][0584][0585]在一些实施方案中，所述如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物为如下任一结构：[0586][0587][0588][0589]。[0590]本发明提供了一种药物组合物，其包括物质k和药学上可接受的辅料；[0591]所述的物质k为物质k-1、物质k-2或物质k-3；[0592]所述的物质k-1为上述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐；[0593]所述的物质k-2为上述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐；[0594]所述的物质k-3为上述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0595]在一些实施方案中，所述的物质k为上述的如式i所示化合物或药学上可接受的盐、如式ii所示化合物或其药学上可接受的盐或如式iii所示的抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0596]在一些实施方案中，所述的物质k的用量可为治疗有效量。[0597]在一些实施方案中，所述的如式i所示化合物或药学上可接受的盐、如式ii所示化合物或其药学上可接受的盐或如式iii所示的抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。[0598]所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。[0599]所述的药物组合物可以通过常规途径进行给药，包括(但并不限于)：肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、局部给药(例如瘤内注射)等。[0600]本发明还提供了一种物质k或上述的药物组合物在制备调节t细胞及其它免疫细胞药物中的应用，所述的物质k为物质k-1、物质k-2或物质k-3；[0601]所述的物质k-1为上述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐；[0602]所述的物质k-2为上述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐；[0603]所述的物质k-3为上述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0604]在一些实施方案中，所述的物质k为上述的如式i所示化合物或药学上可接受的盐、如式ii所示化合物或其药学上可接受的盐或如式iii所示的抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0605]在一些实施方案中，所述的物质k的用量可为治疗有效量。[0606]本发明提供了一种物质k或上述的药物组合物在制备治疗和/或缓解肿瘤或病毒感染性疾病药物中的应用，所述的物质k为物质k-1、物质k-2或物质k-3；[0607]所述的物质k-1为上述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐；[0608]所述的物质k-2为上述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐；[0609]所述的物质k-3为上述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0610]在一些实施方案中，所述的物质k为上述的如式i所示化合物或药学上可接受的盐、如式ii所示化合物或其药学上可接受的盐或如式iii所示的抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0611]在一些实施方案中，所述的物质k的用量可为治疗有效量。[0612]本发明提供了一种物质k或上述的药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防tlr8介导的相关疾病的药物中的应用，所述的物质k为物质k-1、物质k-2或物质k-3；[0613]所述的物质k-1为上述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐；[0614]所述的物质k-2为上述的如式ii’所示化合物或其药学上可接受的盐；[0615]所述的物质k-3为上述的如式iii所示抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0616]在一些实施方案中，所述的物质k为上述的如式i所示化合物或药学上可接受的盐、如式ii所示化合物或其药学上可接受的盐或如式iii所示的抗体-免疫刺激偶联物或其药学上可接受的盐。[0617]在一些实施方案中，所述的tlr8介导的相关疾病是指肿瘤或病毒感染性疾病。[0618]在一些实施方案中，所述的物质k的用量可为治疗有效量。[0619]所述的肿瘤可为恶性肿瘤，包括转移性的和非转移性的癌症，也包括家族遗传性的和偶发性的癌症，还可包括固体肿瘤和非固体肿瘤。本发明中，所述肿瘤优选为有her2表达的肿瘤(可以为her2高表达肿瘤也可以为her2低表达肿瘤)。本发明中，所述肿瘤更优选为her2高表达肿瘤。[0620]本发明中，所述“肿瘤”和“癌症”具有相同含义。[0621]本发明中，除非另有说明，术语“选择性地被一个或多个基团取代在任意位置”是指基团上所指定的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子用所指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，所述取代在任意位置均为本领域常见的合理取代。[0622]本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。[0623]本发明中，任何变量的组合只有在这种组合会产生稳定的化合物的情况下才被允许。[0624]本发明中，任何变量在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，r被一个或多个基团取代时，每个取代基均是独立取代基，可以相同也可以不同。[0625]除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：[0626]术语“抗体”是指表现所需生物学活性(例如抑制配体与其受体的结合或通过抑制配体诱导的受体信号转导)的抗体的任何形式。因此，“抗体”以其最广泛的意义来施用，并明确包括但不限于单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体和多特异性抗体(包括双特异性抗体)。天然存在的“抗体”是包含通过二硫键相互连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域(ch1、ch2和ch3)组成。每条轻链由轻链可变区和轻链恒定区组成。轻链恒定区包含一个cl结构域。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域(抗原结合域)，抗原结合域可由抗体上一个或多个可变区提供，具体地，抗原结合域包含抗体轻链可变域(vl)和抗体重链可变域(vh)。抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。这些抗体可以具有任何类别(igg、ige、igm、igd、iga和igy)或亚型(igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)。本发明不仅包括完整的抗体，还包括具有免疫活性的抗体的片段(包括fab、f(ab’)2、scfv或fv片段)或抗体与其他序列形成的融合蛋白。因此，本发明所述“抗体”还包括所述抗体的片段、衍生物和类似物。[0627]术语“单抗”也称“单克隆抗体”，是指具有基本上相同的氨基酸序列或源自相同的遗传来源的多肽(包括抗体、双特异性抗体等)。单克隆抗体具有高度特异性，可针对单个的抗原位点。此外，与通常包括针对多个不同决定簇(表位)的多种不同抗体的常规(多克隆)抗体制备物相反，每种单克隆抗体仅针对抗原上的单个决定簇。在一些特定实施例中，所述的单抗结合于包括但不限于以下任选抗原：her2。[0628]术语“her2”(也称为erbb2、neu、ngl、tkr1、cd340、p185、mln19、her-2/neu)是指表皮生长因子(egf)受体家族的跨膜酪氨酸激酶受体。her2包含胞外结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。her2不具有其自身的配体结合结构域，因此不能结合生长因子，然而her2与其它结合配体的egf受体家族成员(例如her1或her3)紧密结合，以形成异二聚体，稳定配体结合并增强激酶介导的下游信号传导途径的激活。在人中，存在物种her2同种型：a、b、c、d和e。本发明所述“her2”包括所有her2同种型。[0629]术语“抗her2抗体”(anti-her2antibody)是指以her2为靶标蛋白的抗体，并且所述抗her2抗体可来源于任何物种，例如人、大鼠、小鼠及兔。所述抗her2抗体优选为单克隆抗her2抗体，所述抗her2抗体更优选为人源化抗her2抗体。所述抗her2抗体包括但不限于：帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗生物类似物(trastuzumabbiosimilar)(例如：inetetamab)、帕妥珠单抗生物类似物(pertuzumabbiosimilar)、margetuximab、ht-19等；[0630]其中，曲妥珠单抗(trastuzumab，又被称为herceptin或herclon)是人源化单克隆抗体，可以与her2受体胞外结构的近膜区结合(hudisca,nengljmed.2007；357(1):39-51)。曲妥珠单抗重链和轻链可变区的氨基酸序列在美国专利5,821,337中公开。曲妥珠单抗与人her2残基557-561、570-573和593-603形成的三环区相互作用(choetal.,nature421:756-760,2003)。曲妥珠单抗可以通过预防her2受体二聚化、促进her2受体内吞、抑制胞外结构域的脱落而干扰her2信号传导。另外，抗her2抗体的另一个重要作用机制是介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)。在adcc中，抗her2抗体与肿瘤细胞结合，然后通过fcγ受体(fcγr)相互作用招募免疫细胞，如巨噬细胞。曲妥珠单抗具有保守的人iggfc区域，并且能够招募负责抗体依赖性细胞毒性的免疫效应细胞(hudisca,nengljmed.2007；357(1):39-51).曲妥珠单抗于1998年9月获得美国fda批准，用于治疗肿瘤过度表达her2并接受一种或多种化疗方案治疗转移性乳腺癌的患者；[0631]帕妥珠单抗(pertuzumab，又被称为perjeta、omnitarg)是人源化单克隆抗体，其结合her2受体的胞外结构域，并且抑制her2和一起her受体的二聚化。帕妥珠单抗重链和轻和“her2阳性”各自除包括ihc2 /fish阳性，或ihc3 外，还包括ihc2 至3 的范围。在本发明中，fish阴性是指fish检测结果显示her2基因无扩增，fish阳性是指fish检测结果显示her2基因扩增。[0638]术语“片段”、“衍生物”和“类似物”是指基本上保持本发明抗体相同的生物学功能或活性的多肽。本发明的多肽片段、衍生物或类似物可以是a)有一个或多个保守或非保守性氨基酸残基(优选保守性氨基酸残基)被取代的多肽，而这样的取代的氨基酸残基可以是也可以不是由遗传密码编码的，或b)在一个或多个氨基酸残基中具有取代基团的多肽，或c)成熟多肽与另一个化合物(比如延长多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合所形成的多肽，或d)附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽(如前导序列或分泌序列或用来纯化此多肽的序列或蛋白原序列，或与6his标签形成的融合蛋白)。[0639]本发明中，所述单抗的生物类似物(biosimilar)是指尽管在临床上其非活性成分存在微小差异，但该单抗的生物类似物和所述单抗高度相似，并且在安全性和/或有效性等方面没有临床意义上的差异。[0640]术语“连接体”和“linker”是指用于连接小分子药物d和抗体的可降解或不可降解的连接片段。一个抗体分子可以连接多个带有小分子药物d的linker，通常情况下，每个linker可以连接一个或多个小分子药物，本发明中，优选每个linker连接一个小分子药物d。通常情况下，每个抗体可以和多个linker连接，本发明中，优选每个抗体和1～10个linker连接；更优选每个抗体和1～8个linker连接。[0641]本发明中，所述不可降解的linker是指所述linker在体内和体外具有酶稳定性和/或化学稳定性，小分子药物d的释放可能不依赖于血浆和肿瘤组织及细胞内酶水平的差异化性质。小分子药物d的释放可以通过抗原介导的吞噬作用将抗体-免疫刺激偶联物内吞后将抗体降解至氨基酸水平，进而释放小分子药物d的衍生物，所述小分子药物d的衍生物由小分子药物d、连接子和氨基酸残基或小分子药物d和连接子所共价连接的残基所组成。[0642]本发明中，所述可降解的linker可以在体内或体外被降解，其包含可被体内或体外特定酶降解的连接子或包含自身化学不稳定的连接子。可降解的linker可以在细胞内被降解从而释放小分子药物d，例如可以在细胞质中被还原，在溶酶体酸性条件下降解或被细胞内特定的蛋白酶或其它酶降解。所述可降解linker包含一个或多个酶促降解连接子、化学不稳定连接子或其它可降解的连接子，其它部分可以是不被酶降解或化学稳定的连接子。所述化学不稳定连接子包括肟、腙和/或二硫化物基团(例如：)。所述被酶特异性降解的连接子是基于1)肽形成的连接子。肽键可具有良好的血清稳定性，是由于溶酶体蛋白水解酶在血液中活性较在某些肿瘤组织内活性低很多，因此，linker可以选择性在某些肿瘤组织或细胞内被降解进而释放小分子药物d。所述溶酶体酶可以选自组织蛋白酶b、组织蛋白酶s、纤溶酶、弹性蛋白酶、β-葡萄糖醛酸酶或β-半乳糖苷酶等。基于肽形成的连接子可以是四肽(例如：gly-phe-leu-gly、ala-leu-ala-leu、gly-gly-phe-gly)、三肽(val-leu-lys、ala-pro-val)、二肽(例如val-cit、cit-val、val-ala、ala-val、ala-cit、cit-ala、asn-cit、cit-asn、cit-cit、val-glu、glu-val、ser-cit、cit-ser、lys-cit、cit-lys、asp-cit、cit-asp、ala-val、val-ala、phe-lys、lys-phe、val-lys、lys-val、ala-lys、lys-ala、phe-cit、cit-phe、leu-cit、cit-leu、ile-cit、cit-ile、phe-arg、arg-phe、cit-trp、trp-cit)或氨基酸单体，基于肽形成的连接子优选为二肽连接子。所述其它可被降解的连接子可包括通过peg羧酸或活化的peg羧酸与小分子药物d上的羟基反应所形成的酯连接键，其中此类酯连接键可以在生理条件下水解进而释放小分子药物d。可水解降解的连接键包括但不限于碳酸酯键、由胺和醛反应产生的亚胺连接键、通过羟基和磷酸基团反应得到的磷酸酯键、通过羟基和醛反应得到的缩醛连接键、通过甲酸酯和羟基反应得到的原酸酯连接键等。可裂解的linker中还可以包括不可裂解的片段，例如包括聚乙二醇(peg)及其相关聚合物。2)通过焦磷酸酯或磷酸酯形成的连接子。溶酶体酸性焦磷酸酯酶和酸性磷酸酯酶是在溶酶体中将焦磷酸酯和末端单磷酸酯分别水解为其母体醇的酶。靶向这些酶可以有效释放末端为烷基醇的小分子药物d。[0643]本发明中，所述“连接体”还包括可与抗体连接的连接头，本发明中，连接体可通过连接头和抗体中的巯基(例如半胱氨酸基团)。所述连接头优选为马来酰亚胺基团及开环后的马来酰亚胺基团(例如：*标记位点是和抗体相连接的位点)，所述马来酰亚胺基团和抗体的巯基(例如：半胱氨酸基团)的连接具有特异性(例如式1或式2所示)。[0644][0645]本发明中，所述“连接体”进一步还可以包括延伸基团(spacer)，所述连接头可以直接与连接体中的连接子相互连接，或者通过延伸基团(spacer)与连接体中的连接子相互连接。所述延伸基团可以是聚乙二醇及其相关聚合物、包含1～10个碳原子的亚烷基、环己基、酰胺基、酯基、氧代基、及上述延伸基团的任意一个或多个的组合。[0646]所述“连接体”还可以通过连接子或延伸基团中的羧基或酯基和抗体中的氨基(例如赖氨酸基团)反应形成酰胺键(例如式3所示)。[0647][0648]本发明中，所述“连接体”还可以进一步包括自脱落基团(self-immolative)，所述自脱落基团将小分子药物d和酶降解位点从空间上分开。常见的自脱落基团通常包含以下基本结构：[0649]1)[0650]自脱落基团还可以通过氨基亚甲基基团、氨基c3-5烷酰基基团、磷酸酯基或焦磷酸酯基和小分子d上的羟基连接；[0651]2)2)[0652]1)中*标记位点是和小分子药物d相连接的位点，优选和小分子药物d上的氨基连接；2)中*标记位点是和小分子药物d相连接的位点，优选和小分子药物d上的羟基连接。[0653]术语“连接体2”和“linkerx”是指用于连接小分子药物d的可降解或不可降解的连接片段，其未和抗体分子连接；但可继续通过反应与抗体分子连接，形成上述的“连接体”。通常情况下，每个linkerx可以连接一个或多个小分子药物，本发明中，优选每个linkerx连接一个小分子药物d。除未和抗体分子连接外，所述的连接体2的其余定义与上述的“连接体”相同。[0654]本发明中，所述“连接体2”还包括尚未和抗体连接的连接头，本发明中，连接子可通过连接头和抗体中的巯基(例如半胱氨酸基团)。所述连接头优选为马来酰亚胺基团及开环后的马来酰亚胺基团(例如未和抗体连接的连接头包括但不限于：)，所述马来酰亚胺基团和抗体的巯基(例如：半胱氨酸基团)的连接具有特异性(例如式1或式2所示)。[0655][0656]术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。[0657]术语“ca-b”是指包括起点到终点的范围，其中a和b及其范围中的各点均为整数，表示碳原子的数目，例如c1-4表示碳原子数目为1、2、3或4；c1-6表示碳原子数目为1、2、3、4、5或6；c3-8表示碳原子数目为3、4、5、6、7或8；ca-b可以跟任何包含碳原子的基团联合使用用于限定碳原子的个数，例如c1-6烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、c1-4烷氧基、c3-8环烷基c1-4烷基等。[0658]术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、辛基、壬基、癸基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、4,4-二甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。[0659]术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“c2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“c2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。[0660]术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“c2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。[0661]术语“亚烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链非桥连性的二价烷基，优选1-8个碳原子，更优选1-6或1-4个碳原子，例子包括但不限于-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2ch2-、＝ch2、＝chch3、＝c(ch3)2。[0662]术语“亚烯基”是指包含至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香二价烃基，其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。所述亚烯基优选包含2-8个碳原子，更优选2-6或2-4个碳原子。[0663]术语“亚炔基”是指包含至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状非芳香二价烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。所述亚炔基优选包含2-8个碳原子，更优选2-6或2-4个碳原子。[0664]术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯基、2,3-二氢化茚基、十氢萘基等。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。[0665]术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧、硫、硼等杂原子和/或含硫杂原子基团组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，其中，所述含硫杂原子基团选自但不限于s(o)、s(o)2和s(o)(nh)。在本发明中，杂环烷基中杂原子和/或杂原子基团个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的硼、氮或碳原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：吡咯烷基、二氢吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢呋喃基、四氢吡嗪基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、哌啶基、氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-s-氧化物-4-基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧六环基、高哌嗪基、1-亚氨基-1-氧化四氢-2h-噻喃基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1-亚氨基-1-氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-噻喃基、1-亚氨基-1-氧化-3,4-二氢-2h-噻喃基、1,1-二氧化-2,3-二氢噻吩基、1-亚氨基-1-氧化-2,3-二氢噻吩基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢萘啶基、5,6,7,8-四氢萘啶基、1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环基等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。[0666]术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。[0667]术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。[0668]术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。[0669]术语“羟基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2c(ch3)2oh。[0670]术语“杂环烯基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键，其为单环，不具有芳香性。杂环烯基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烯基包括但不限于：碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烯基包括但不限于：等。[0671]术语“杂烯环”满足下述任一条件，其余定义同术语“杂环烯基”：与分子其余部分共用两个原子和一根键。[0672]术语“芳基”是指任何稳定的6-20元单环或多环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。[0673]术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-20稠合环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮基、嘧啶酮基、哌嗪基、哒嗪酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉基、4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5-二氢-4-氧代呋喃[3,2]吡啶基、4-羟基-5-氮杂吲哚基、呋喃[2,3-c]并吡啶-7(6h)-酮基、噻吩[2,3-c]并吡啶-7(6h)-酮基等。[0674]术语“并环基团”是指有两个、三个或四个环状结构彼此共用两个相邻原子形成的并环结构，所述并环基团中还可进一步包括一个螺环或桥环基团。本发明所指并环基团为饱和、不饱和或者部分饱和的并环结构，优选至少一个环为芳香环。更优选二环或三环并环基团，并且至少有一个环为芳香环。本发明中，所述并环基团为8-20元，优选8-12元并环基团，更优选为8-10元并环基团。并环基团的具体实施例包括但不限于：苯并环丁烯基、2,3-二氢-1h-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯基、6,9-二氢-5h-苯并[7]轮烯基、5,6,7,8,9,10-六氢苯并[8]轮烯基、2,3-环戊烯并吡啶基、5,6-二氢-4h-环戊基[b]噻吩基、5,6-二氢-4h-环戊基[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基、3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪基、萘啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、所述并环基团可通过环碳原子与母体分子连接，优选通过芳香环碳原子与母体分子链接。所述并环基团可以为未取代或者选择性地被一个或多个取代基取代在任意位置。[0675]术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。[0676]术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。[0677]术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。[0678]术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。[0679]术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。[0680]术语“氨基”是指-nh2，术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch2ch3)2。由此，“烷氨基”包含上述烷基和氨基的定义。[0681]术语“硝基”是指-no2。[0682]术语“氰基”是指-cn。[0683]术语“氧代基”是指＝o。[0684]本发明中，氨基酸的缩写为常规缩写，例如：丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、天冬酰胺(asn)、谷氨酸(glu)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、苯丙氨酸(phe)、丝氨酸(ser)、色氨酸(trp)、瓜氨酸(cit)、缬氨酸(val)、脯氨酸(pro)。[0685]本发明所述“室温”是指15-30℃。[0686]本发明“抗体-免疫刺激偶联物”、“化合物”和“药学上可接受的盐”中的取代基r、r1、r2、r3、r4、r4’、r5、r6、r7、r8、r8’、r9、r10、r11、r12a、r12b、r12c、r13a、r13b、ra、rb、rd、re、re’、rf、rf’和l1～5中如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。[0687]本发明所述的“药学上可接受的盐”在berge，etal.，“pharmaceuticallyacceptablesalts”，j.pharm.sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐。[0688]在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。[0689]本发明所用试剂和原料均市售可得。[0690]本发明的积极进步效果在于：该含氮化合物对tlr8具有良好调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如癌症或病毒感染。附图说明[0691]图1为载体、本发明抗体-免疫刺激偶联物和阳性对照在mc38-her2小鼠结肠癌细胞小鼠皮下移植瘤模型中的抗肿瘤效果图，可以看出本发明抗体-免疫刺激偶联物的抗肿瘤效果明显优于阳性对照。具体实施方式[0692]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。[0693]本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1hnmr)和/或质谱检测(ms)鉴定。[0694]1hnmr化学位移(δ)以ppm记录(10-6)。nmr通过brukeravance-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，氘代二甲亚砜(dmso-d6)，重水(d2o)，四甲基硅烷作为内标(tms)。[0695]液质联用(lcms)由agilent1200hplc/6120质谱仪测定，使用色谱柱：xtimatec18,3.0×50mm，3μm，柱温40℃；或由thermoultimate3000hplc/msqplus质谱仪测定，使用色谱柱xbridgec18，3.0×50mm，3.5μm，柱温30℃。agilent梯度洗脱条件一：95-5％溶剂a1和5-95％溶剂b1(0-2.0分钟)，然后95％溶剂b1和5％溶剂a1(保持1.1分钟)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂a1：0.01％三氟乙酸(tfa)的水溶液；溶剂b1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。thermo梯度洗脱条件二：95-5％溶剂a2和5-95％溶剂b2(0-2分钟)，然后95％溶剂b2和5％溶剂a2(保持1.8分钟)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂a2：10mm的碳酸氢铵的水溶液；溶剂b2：乙腈。[0696]制备高效液相色谱仪(prep-hplc)使用gilsongx-281制备液相色谱或agelaflexa-hp制备液相色谱。色谱柱为：xtimate21.2*250mm，10um。分离条件1：流动相a：0.05％盐酸水溶液，流动相b：乙腈；分离条件2：流动相a：10mmol/l碳酸氢铵水溶液，流动相b：乙腈；分离条件3：流动相a：0.1％三氟乙酸水溶液，流动相b：乙腈。检测波长：214nm&254nm；流速：15.0ml/分钟。[0697]快速柱层析(flash柱层析)(flashsystem/cheetahtm)使用的是agelatechnologiesmp200，配套使用的正相分离柱为flashcolummsilica-cs(25g、40g、80g、120g或330g)，天津博纳艾杰尔，洗脱体系为乙酸乙酯/石油醚，或二氯甲烷/甲醇；反相分离柱为c18反相柱(sphericalc18,40-75um,型号：sw-040)，洗脱体系为10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈或0.05％三氟乙酸水溶液/乙腈。[0698]本发明实施例中使用的缩写含义如下：[0699](boc)2o：二碳酸二叔丁酯；binap：1,1’‑联萘-2,2’‑双二苯膦；dmf：n,n-二甲基甲酰胺；dmso：二甲亚砜；dipea：n,n-二异丙基乙胺；edci：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’‑四甲基脲；lihmds：双三甲基硅基胺基锂；pdcl2dppf.ch2cl2：[1,1’‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；pd(pph3)4：四(三苯基膦)钯；tbscl：叔丁基二甲基氯硅烷；xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；xphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。[0700]中间体的合成：[0701]linker-1的合成[0702][0703]向化合物1a(150mg，0.26mmol)的dmf(4ml)溶液中依次加入二(对硝基苯)碳酸酯(158mg，0.52mmol)和dipea(101mg，0.78mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液过滤后减压浓缩，残留物经flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0-65％)纯化得到linker-1(125mg)为淡黄色固体。m/z:[m h] 738.1。[0704]linker-2的合成[0705][0706]向化合物2a(120mg，0.25mmol)的dmf(3ml)溶液中依次加入二(对硝基苯)碳酸酯(152mg，0.50mmol)和dipea(97mg，0.75mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液过滤后减压浓缩，残留物经flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0-85％)纯化得到linker-2(115mg)为淡黄色固体。m/z:[m h] 652.1。[0707]linker-3的合成[0708][0709][0710]步骤1：向化合物3a(436mg，1.0mmol)的dmf(5ml)溶液中依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.2mmol)和dipea(258mg，2.0mmol)，反应体系在室温下搅拌5分钟，然后加入(4-氨基苯基)甲醇(135mg，1.1mmol)。该反应体系于室温下搅拌16小时后直接通过flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝5％-75％)纯化得化合物3b(350mg)为白色固体。m/z:[m h] 542.1。[0711]步骤2：冰浴条件下，向化合物3b(350mg，0.65mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中滴加三氟醋酸(2ml)，反应液缓慢升到室温并继续搅拌2小时，减压浓缩除去大部分溶剂后直接通过flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝5％-85％)纯化得化合物3c(270mg)为白色固体。m/z:[m h] 442.0。[0712]步骤3：向化合物3c(260mg，0.59mmol)的dmf(2ml)溶液中滴加dipea(152mg，1.18mmol)和6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(200mg，0.65mmol)，反应液在室温下搅拌2小时后直接通过flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝5％-50％)纯化得化合物3d(300mg)为白色固体。m/z:[m h] 635.3。[0713]步骤4：向化合物3d(280mg，0.44mmol)的dmf(3ml)溶液中依次滴加dipea(170mg，1.32mmol)和二(对硝基苯)碳酸酯(240mg，0.79mmol)，反应液在室温下搅拌2小时后直接通过flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0％-60％)纯化得linker-3(290mg)为白色固体。m/z:[m h] 800.1。[0714]8-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-6-甲酸(中间体1.7)的合成[0715][0716]步骤1：冰浴条件下，向2-氨基-6-氯吡啶(40g，311mmol)和lihmds(685ml，685mmol，1m四氢呋喃溶液)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加(boc)2o(74.7g，342mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜后浓缩，用乙酸乙酯(400ml)稀释，有机相分别用盐酸(1m)、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用乙醇重结晶，过滤，滤饼真空干燥后得到中间体1.1(39.5g，产率：56％)为黄色固体。[0717]步骤2：氮气保护下，于-78℃下向中间体1.1(39.5g，173mmol)和n,n,n’,n’‑四甲基乙二胺(74.4g，432mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加正丁基锂(173ml，432mmol，2.5m正己烷溶液)。加毕，将反应体系缓慢升至-10℃并在该温度下搅拌2小时。将反应体系再次冷却至-78℃，加入dmf(25.3g，347mmol)。加毕，将反应体系缓慢升至室温并搅拌过夜。-10℃下用盐酸(1m)淬灭反应并调节ph＝2～3，水相用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得中间体1.2(32.9g，产率：74％)为黄色固体。[0718]步骤3：将中间体1.2(32.9g，128mmol)加入到氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(300ml，4m)，反应液在室温下搅拌过夜。减压浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调ph＝7～8，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得中间体1.3(18.9g，产率：94％)为黄色固体。m/z:[m h] 157.0。[0719]步骤4：将中间体1.3(18.9g，121mmol)和化合物1.4a(46.8g，121mmol)的甲苯(400ml)溶液回流搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，残留物用乙醇(150ml)重结晶，过滤，滤饼真空干燥后得中间体1.4(13.1g，产率：41％)为黄色固体。m/z:[m h] 266.0。[0720]步骤5：将中间体1.4(6.6g，24.9mmol)的氯化氢的乙醇溶液(80ml，2m)在30℃下搅拌两天。减压浓缩除掉溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调ph＝7～8，用二氯甲烷甲醇的混合溶剂(10/1)萃取水相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得中间体1.5(6.5g，产率：98％)为黄色固体。m/z:[m h] 266.0；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.75(s,1h),7.39(br.s,2h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.24(q,j＝7.6hz,2h),2.98(s,2h),1.29(t,j＝7.0hz,3h)。[0721]步骤6：向中间体1.5(6.5g，24.5mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液中加入(boc)2o(13.4g，61.2mmol)。将反应体系在室温下搅拌5天后再加二氯甲烷(100ml)稀释，有机相分别用柠檬酸水溶液(2m)、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100～1/1)纯化得到中间体1.6(8.6g，产率：78％)为黄色固体。[0722]步骤7：向中间体1.6(4g，10.9mmol)的四氢呋喃(21ml)、乙醇(14ml)和水(7ml)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(1.38g，32.8mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜后倒入水中，然后用柠檬酸水溶液(2m)调节ph＝4，过滤，滤饼分别用水和甲基叔丁基醚洗涤，有机相减压浓缩得到中间体1.7(2.97g，产率：80％)为土黄色固体。[0723]8-氨基-2-氯-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-6-甲酸(中间体1.8)的合成[0724][0725]利用中间体1.7步骤7的合成方法，用中间体1.5反应得到中间体1.8。[0726]8-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酸(中间体2.6)的合成[0727][0728]步骤1：将中间体2.1(20g，57.4mmol)和溴乙腈(6.9g，57.4mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液回流搅拌3小时，过滤除去固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩得中间体2.2(17g，产率：76％)为淡黄色油状物。[0729]步骤2：将4-溴-2-硝基苯甲醛(10g，43.9mmol)和中间体2.2(17g，43.9mmol)的甲苯(170ml)溶液回流搅拌2小时，混合物冷却至室温后用短的硅胶柱过滤，用25％的乙酸乙酯石油醚溶液洗脱，减压浓缩除去大部分洗脱液，将剩余溶液置于-18℃，放置16小时。有固体析出，过滤、滤饼真空干燥后得中间体2.3(8.2g，产率：55％)为类白色固体。[0730]步骤3：将中间体2.3(4.2g，12.4mmol)的乙酸(80ml)溶液加热到80℃后，15分钟内向上述溶液中分批加入铁粉(4.1g，74.3mmol)，保持内温不超过90℃，加毕，继续搅拌3小时。将反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗。滤液减压浓缩，残留物用冷水稀释后用饱和的碳酸氢钠水溶液调节ph》8，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打浆，过滤，滤饼真空干燥后得中间体2.4(3g，产率：78％)为类白色固体。[0731]步骤4：向中间体2.4(3g，9.7mmol)和三乙胺(1.47g，14.6mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入(boc)2o(3.2g，14.6mmol)。将反应体系在室温下搅拌2天后用二氯甲烷稀释，有机相分别用盐酸(3m)、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打浆，过滤，滤饼干燥后得中间体2.5(1.6g，产率：40％)为类白色固体。[0732]步骤5：冰浴条件下，向中间体2.5(1.6g，3.91mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0m，5.9ml)。反应体系在室温下搅拌16小时，然后用盐酸(0.5m)调节ph＝6，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩得中间体2.6(1.1g，产率：74％)为淡黄色泡沫状固体。[0733]8-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-氟-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酸(中间体3.1)的合成[0734][0735]利用中间体2.6的合成方法，将步骤2中的4-溴-2-硝基苯甲醛替换为4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛得到中间体3.1。[0736]2-氨基-8-溴-6-氟-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酸(中间体3.2)的合成[0737][0738]利用中间体2.6步骤5的合成方法，用2-氨基-8-溴-6-氟-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酸乙酯反应得到中间体3.2。[0739]2-氨基-8-溴-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酸(中间体4.1)的合成[0740][0741]利用中间体2.6步骤5的合成方法，用中间体2.4反应得到中间体4.1。[0742](2-(丙基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体7.1)的合成[0743][0744]冰浴条件下，向n-丙基亚乙基二胺(3.40g，33.3mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(2.2g，10.1mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液，30分钟滴加完后，反应体系在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩，加入饱和食盐水(50ml)，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，将残留物用正戊烷(30ml)溶解置于冰箱中静置过夜，过滤收集析出的固体得到中间体7.1(1.26g，产率：61％)，室温放置下为无色油状物。m/z:[m h] 203.2。[0745]化合物的合成[0746]实施例1：8-氨基-n6,n6-二正丙基-n2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-2,6-二甲酰胺(化合物1)的合成[0747][0748]步骤1：-70℃下，往dmf(30ml)中依次加入化合物1.7(2.97g，8.8mmol)、dipea(2.84g，22mmol)、二正丙基胺(2.22g，22mmol)和hatu(7.13g，22mmol)。加毕，反应体系在0℃下搅拌20分钟，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物1.8(1.2g，产率：32％)为黄色油状物。m/z:[m h] 421.0。[0749]步骤2：将化合物1.8(1g，2.38mmol)、xantphos(69mg，0.12mmol)、醋酸钯(53mg，0.24mmol)和磷酸三钾(1.51g)的四氢呋喃(10ml)和水(10ml)的混合溶液分别用氮气和一氧化碳置换三次后，在一氧化碳气氛下70℃搅拌6小时。反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩后直接用prep-hplc(分离条件2)纯化得到化合物1.9(220mg，产率：22％)为棕色固体。m/z:[m h] 431.2。[0750]步骤3：-78℃条件下，向化合物1.9(100mg，0.23mmol)和n-甲基吗啉(28mg，0.28mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯(38mg，0.28mmol)，反应液在-78℃下搅拌1小时，然后将3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(69mg，0.28mmol)加入到上述反应液中，反应体系继续在此温度下搅拌1小时，然后升至室温继续搅拌1小时。加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并减压浓缩。残留物用prep-tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物1.10(100mg，产率：65％)为棕色油状物。m/z:[m h] 662.4。[0751]步骤4：将化合物1.10(100mg，0.15mmol)和三氟乙酸(1ml)的二氯甲烷(3ml)溶液在室温下搅拌2小时，直接减压浓缩，残留物用prep-hplc(分离条件2)纯化得到化合物1(24.7mg，产率：35％)为白色固体。m/z:[m h] 462.3；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.49(s,1h),8.73(d,j＝2.4hz,1h),8.07-7.89(m,2h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),7.25(d,j＝21.2hz,2h),6.86(s,1h),3.87(s,2h),3.34-3.25(m,5h),3.03(t,j＝6.0hz,2h),2.86(s,2h),2.75(t,j＝6.0hz,2h),1.68-1.46(m,4h),1.02-0.59(m,6h)。[0752]实施例2：8-氨基-n6-(2-羟基乙基)-n6-正丙基-n2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-2,6-二甲酰胺(化合物2)的合成[0753][0754]利用化合物1的合成方法，将步骤1中的二正丙基胺替换为2-(丙氨基)乙醇得到化合物2为白色固体。m/z:[m h] 464.2；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.48(s,1h),8.73(d,j＝2.4hz,1h),8.02-7.89(m,2h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.24(s,2h),6.90(s,1h),4.82(s,1h),3.86(s,2h),3.63-3.50(m,3h),3.44(t,j＝6.0hz,3h),3.02(t,j＝6.0hz,3h),2.85(s,2h),2.74(t,j＝6.0hz,2h),1.64-1.51(m,2h),0.93-0.77(m,3h)。[0755]实施例3：2-氨基-n,n-二正丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物3)的合成[0756][0757]步骤1：将化合物2.6(1.1g，2.8mmol)、hatu(1.6g，4.33mmol)、二正丙基胺(580mg，22mmol)和dipea(560mg，4.37mmol)的dmf(10ml)溶液在室温下搅拌3小时。将反应体系用乙酸乙酯(100ml)稀释后分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得化合物2.7(500mg，产率：39％)为淡黄色固体。[0758]步骤2：化合物2.7(2g，4.31mmol)、xphos(0.2g)、pd2(dba)3(0.2g)溶于新制的(1-(甲氧羰基)环丙基)溴化锌的四氢呋喃溶液(1eq，30ml)(参考wo2018/138356a1)，反应系统用氮气置换三次，然后在75℃，氮气保护下搅拌2小时，冷却至室温后，加入冰水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得化合物2.8(500mg，产率：24％)为淡黄色固体。m/z:[m h] 484.2。[0759]步骤3：向化合物2.8(500mg，1.03mmol)的四氢呋喃(5ml)、甲醇(0.5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(130mg，3.1mmol)，反应体系在室温下搅拌16小时，然后将反应液用盐酸(1m)中和，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得到化合物2.9(400mg，产率：82％)为类白色固体。m/z:[m h] 470.2。[0760]步骤4：向化合物2.9(100mg，0.21mmol)的dmf(1ml)溶液中依次加入3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(64mg，0.25mmol)、hatu(97mg，0.25mmol)和dipea(55mg，0.42mmol)，反应液在室温下搅拌4小时。然后直接用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝15/85)纯化得到化合物2.10(28mg，产率：19％)为白色固体。m/z:[m h] 701.3。[0761]步骤5：向化合物2.10(28mg，0.04mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，反应液在室温下搅拌2小时后直接减压浓缩，残留物用氨甲醇溶液(7m)中和后用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝40/60)纯化得到化合物3(17mg，产率：85％)为白色固体。m/z:[m h] 501.3；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(s,1h),8.42(s,1h),7.63(s,1h),7.25(d,j＝7.6hz,1h),7.00(s,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.74(s,2h),6.69(s,1h),3.78(s,2h),2.97(br.s,2h),2.63(s,6h),1.55-0.74(m,17h)。[0762]实施例4：2-氨基-n-(2-羟基乙基)-n-正丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物4)的合成[0763][0764]利用化合物3的合成方法，将步骤1中的二正丙基胺替换为2-(丙氨基)乙醇得到化合物4为白色固体。m/z:[m h] 503.3。[0765]实施例5：2-氨基-6-氟-n,n-二正丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物5)的合成[0766][0767]利用化合物3的合成方法，将步骤1中的中间体2.6替换为中间体3.1得到化合物5为白色固体。m/z:[m h] 519.1。[0768]实施例6：2-氨基-8-(2-氧代-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基)乙酰基)-n,n-二正丙基-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物6)的合成[0769][0770]步骤1：利用化合物2.7的合成方法，用化合物4.1反应得到化合物4.2。[0771]步骤2：将化合物4.2(2g，5.49mmol)、六甲基二锡(1.89g，5.76mmol)和pd(pph3)4(127mg，0.11mmol)的甲苯(25ml)混合物用氮气置换三次，反应体系在氮气保护下，100℃下搅拌6小时。然后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物4.3(1.45g，产率：59％)为浅褐色固体。m/z:[m h] 450.2。[0772]步骤3：向化合物4.3(1.45g，3.24mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中分别加入三乙胺(0.98g，9.71mmol)、4-二甲氨基吡啶(79mg，0.65mmol)和(boc)2o(2.12g，9.71mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后直接减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物4.4(1.2g，产率：57％)为浅黄色固体。m/z:[m h] 650.0。[0773]步骤4：冰浴条件下，向化合物4.4(400mg，0.62mmol)、dipea(120mg，0.92mmol)和碳酸钾(17mg，0.12mmol)的无水四氢呋喃(6ml)溶液中加入pd2(dba)3(33mg，0.06mmol)，反应体系用氮气置换三次，然后向体系中滴加草酰氯单甲酯(113mg，0.92mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。加毕，将反应体系升至室温并搅拌过夜，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物4.5(145mg，产率：41％)为浅黄色固体。m/z:[m na] 594.3。[0774]步骤5：冰浴条件下，向化合物4.5(145mg，0.25mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(289mg，0.88mmol)的水溶液(2ml)。反应体系在0℃下搅拌1小时。然后，用盐酸(1m)调节ph＝7，混合物直接用flash柱层析(mecn/nh4hco3(10mm)＝85/15)纯化得到化合物4.6(90mg，产率：65％)为浅褐色固体。m/z:[m h] 558.3。[0775]步骤6：向化合物4.6(80mg，0.14mmol)的dmf(4ml)溶液中依次加入3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(43mg，0.17mmol)、hatu(65mg，0.17mmol)和dipea(22mg，0.17mmol)，反应液在50℃下微波反应1小时。然后加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相并减压浓缩，残留物用prep-tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到化合物4.7(39mg，产率：34％)为浅黄色固体。m/z:[m h] 789.5。[0776]步骤7：向化合物4.7(39mg，0.05mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，反应液在室温下搅拌2小时后直接减压浓缩，残留物用氨甲醇溶液(7m)中和后用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝40/60)纯化得到化合物6(15mg，产率：62％)为黄色固体。m/z:[m h] 489.3。[0777]实施例7：2-氨基-8-(2-甲基-1-氧代-1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基)丙-2-基)-n,n-二正丙基-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物7)的合成[0778][0779]利用化合物3的合成方法，将步骤2中的(1-(甲氧羰基)环丙基)溴化锌替换为(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)溴化锌得到化合物7为白色固体。m/z:[m h] 503.3；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.45(d,j＝2.0hz,1h),7.77(d,j＝2.0hz,1h),7.31(d,j＝8.4hz,1h),7.20(d,j＝1.6hz,1h),7.09-7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.96(s,2h),3.44-3.37(m,4h),3.19-3.14(m,2h),2.94-2.73(m,4h),1.75-1.56(m,10h),1.05-0.78(m,6h)。[0780]实施例8：8-氨基-n-(2-羟基乙基)-n-正丙基-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基)-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-6-甲酰胺(化合物8)的合成[0781][0782]步骤1：将化合物5.1(利用化合物2.7的合成方法，用中间体1.7和2-(丙氨基)乙醇反应得到)(200mg，0.47mmol)，3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(142mg，0.57mmol)，碳酸铯(170mg，0.52mmol)，醋酸钯(32mg，0.14mmol)和xantphos(82mg，0.14mmol)的1,4-二氧六环(6ml)混合物用氮气置换三次，反应体系在氮气保护下，90℃下搅拌4小时。加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相后减压浓缩，残留物经prep-tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得化合物5.2(200mg，产率：67％)为浅褐色固体。[0783]步骤2：向化合物5.2(200mg，0.31mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。反应体系在室温下搅拌2小时。减压浓缩，残留物经prep-hplc(分离条件3)纯化得化合物8(31mg，产率：23％)为浅黄色固体。m/z:[m h] 436.2；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.08(s,1h),8.63(d,j＝2.4hz,1h),8.00(d,j＝2.0hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),7.09(br.s,1h),6.87(br.s,1h),6.66(s,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),4.79(s,1h),3.82(s,2h),3.30-3.61(m,2h),3.10-3.20(m,5h),3.00(t,j＝6.0hz,2h),2.82-2.62(m,4h),1.65-1.47(m,2h),0.81(br.s,3h)。[0784]实施例9：8-氨基-n,n-二正丙基-2-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-6-甲酰胺(化合物9)的合成[0785][0786]利用化合物3的合成方法，将步骤1中的中间体2.6替换为中间体1.8得到化合物9为白色固体。m/z:[m h] 502.4；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.43(s,1h),8.51(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝2.4hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.26(s,1h),7.15(s,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.73(s,1h),3.84(s,2h),3.29-3.19(m,5h),3.01(t,j＝6.0hz,2h),2.85-2.66(m,4h),1.67-1.48(m,6h),1.40(q,j＝3.6hz,2h),0.82(s,6h)。[0787]实施例10：8-氨基-n-(2-羟基乙基)-n-正丙基-2-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-7h-吡啶并[2,3-b]氮杂卓-6-甲酰胺(化合物10)的合成[0788][0789]利用化合物3的合成方法，用1.7和2-(丙氨基)乙醇为起始原料合成化合物10为白色固体。m/z:[m h] 504.2。[0790]实施例11：2-氨基-6-氟-n-(2-羟基乙基)-n-正丙基-8-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物11)的合成[0791][0792][0793]步骤1：化合物6.1(利用化合物2.7的合成方法，用中间体3.1和2-(丙氨基)乙醇反应得到)(1g，2.06mmol)、xphos(0.1g)、pd2(dba)3(0.2g)溶于新制的(1-(甲氧羰基)环丙基)溴化锌的四氢呋喃溶液(35ml)，反应系统用氮气置换三次，然后在75℃，氮气保护下搅拌2小时，冷却至室温后，加入氯化氢甲醇溶液(1ml，4m)淬灭反应后直接用flash柱层析纯化(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0～7/3)纯化得化合物6.2(600mg，产率：72％)为类白色固体。m/z:[m h] 404.2。[0794]步骤2：向化合物6.2(500mg，1.24mmol)的dmf(5ml)溶液中依次加入咪唑(422mg，6.2mmol)和tbscl(561mg，3.72mmol)，反应体系在室温下搅拌3小时后直接用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0～4/1)纯化得化合物6.3(510mg，产率：79％)为白色固体。m/z:[m h] 518.2。[0795]步骤3：向化合物6.3(500mg，0.97mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中依次加入三乙胺(220mg，2.18mmol)和(boc)2o(285mg，1.31mmol)，反应体系在室温下搅拌12小时。加水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得化合物6.4(510mg，产率：85％)为类白色固体。m/z:[m h] 618.3。[0796]步骤4：向化合物6.4(500mg，0.81mmol)的四氢呋喃(2ml)、甲醇(1ml)和水(1ml)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂合(102mg，2.43mmol)，反应体系在室温下搅拌3小时，然后将反应液用盐酸(1m)调节ph＝6后直接用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0～1/1)纯化得到化合物6.5(330mg，产率：68％)为白色固体。m/z:[m h] 604.3。[0797]步骤5：向化合物6.5(50mg，0.08mmol)的dmf(5ml)溶液中依次加入hatu(46mg，0.12mmol)和dipea(31mg，0.24mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟，然后加入3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(25mg，0.1mmol)。得到的反应液在室温下继续搅拌16小时后直接用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝1/20～3/1)纯化得到化合物6.6(35mg，产率：52％)为白色固体。m/z:[m h] 835.4。[0798]步骤6：向化合物6.6(30mg，0.04mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反应体系在室温下搅拌1小时，将反应液减压浓缩后加入氨甲醇(1ml，7m)溶液，然后直接用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0～2/1)纯化得化合物11(12mg，产率：58％)为白色固体。m/z:[m h] 521.3。[0799]实施例12：2-氨基-8-(1-((5-(氨基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-n-(2-羟基乙基)-n-正丙基-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物12)的合成[0800][0801]利用化合物3的合成方法，将步骤1中的二正丙基胺替换为2-(丙氨基)乙醇，步骤3中的3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯替换为((5-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯得到化合物12为白色固体。m/z:[m h] 477.3。[0802]实施例13：2-氨基-n4-(2-羟基乙基)-n4-正丙基-n8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4,8-二甲酰胺(化合物13)的合成[0803][0804]步骤1：向化合物2.6(8.8g，23.1mmol)的dmf(100ml)溶液中依次按顺序加入dipea(8.9g，69.2mmol)、2-(丙氨基)乙醇(2.9g，27.7mmol)和hatu(13.2g，34.63mmol)。加毕，该反应体系在室温下搅拌2小时，然后加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物7.7(10g，产率：93％)为类白色固体。m/z:[m h] 466.2。[0805]步骤2：将化合物7.7(600mg,1.29mmol)，磷酸钾(820mg，3.86mmol)，醋酸钯(29mg，0.13mmol)和xantphos(37mg，0.06mmol)的四氢呋喃(10ml)和水(5ml)的混合溶液分别用氮气和一氧化碳置换三次后，在一氧化碳气氛下70℃搅拌4小时。反应体系冷却至室温后减压浓缩，粗品分散到甲醇中，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩后直接用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝30/70)纯化得到化合物7.8(100mg，产率：18％)为浅褐色固体。m/z:[m h] 432.2。[0806]步骤3：向化合物7.8(50mg，0.11mmol)、hatu(49mg，0.13mmol)和dipea(17mg，0.13mmol)的dmf(3ml)溶液中加入3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(32mg，0.13mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并减压浓缩。残留物用flash柱层析(10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈＝30/70)纯化得到化合物7.9(25mg，产率：32％)为浅褐色固体。m/z:[m h] 663.2。[0807]步骤4：将化合物7.9(25mg，0.04mmol)和三氟乙酸(2ml)的二氯甲烷(5ml)溶液在室温下搅拌2小时，直接减压浓缩，残留物用prep-hplc(分离条件2)制备得到化合物13(16mg，产率：94％)为白色固体。m/z:[m h] 463.2；1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.36(s,1h),8.69(d,j＝2.0hz,1h),8.00(s,1h),7.69(s,1h),7.53-7.45(m,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),6.99-6.76(m,2h),4.81(s,1h),4.01(s,2h),3.55(br.s,4h),3.38(m,5h),3.17(t,j＝6.0hz,3h),2.83(t,j＝6.0hz,2h),2.73(s,2h),1.67-1.43(m,2h),0.86(s,3h)。[0808]实施例14：2-氨基-n,n-二(2-羟基乙基)-8-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物14)的合成[0809][0810]步骤1：将化合物4.1(3g，10.7mmol)、hatu(5.36g，14.1mmol)、二(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)胺(3.76g，11.3mmol)和dipea(3.64g，28.2mmol)的dmf(30ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(100ml)稀释后分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得化合物8.1(6.6g，产率：100％)为黄色固体。m/z:[m h] 596.2。[0811]步骤2：化合物8.1(6.5g，10.9mmol)、xphos(0.5g，1mmol)、pd2(dba)3(0.5g，0.54mmol)溶于新制的(1-(甲氧羰基)环丙基)溴化锌的四氢呋喃溶液(1eq，160ml)，反应系统用氮气置换三次，然后在75℃，氮气保护下搅拌5小时，冷却至室温后，加入冰水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得化合物8.2(4.23g，产率：63％)为黄色固体。m/z:[m h] 616.4。[0812]步骤3：向化合物8.2(4.23g，6.87mmol)和三乙胺(1.74g，17.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入(boc)2o(2.25g，10.3mmol)。将反应体系在室温下搅拌过夜，有机相分别用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得化合物8.3(1.24g，产率：25％)为黄色固体。m/z:[m h] 716.4。[0813]步骤4：向化合物8.3(1.23g，1.72mmol)的四氢呋喃(2.55ml)、甲醇(0.5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中加入三甲基硅醇钾(0.88g，6.88mmol)，反应体系在室温下搅拌1小时，然后冰浴条件下，向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用flash柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物8.4(400mg，产率：83％)为黄色固体。m/z:[m h] 702.4。[0814]步骤5：向化合物8.4(200mg，0.28mmol)的dmf(5ml)溶液中依次加入3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯(84mg，0.34mmol)、hatu(160mg，0.42mmol)和dipea(109mg，0.84mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，水相用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物用prep-tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物8.5(229mg，产率：88％)为黄色固体。m/z:[m h] 993.4。[0815]步骤6：向化合物8.5(200mg，0.21mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，反应液在室温下搅拌1小时后直接减压浓缩后直接用prep-hplc纯化得到化合物14(23mg，产率：21％)为白色固体。m/z:[m h] 505.2；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.38(d,j＝2.4hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.24(d,j＝1.6hz,1h),7.17-7.11(m,1h),7.00(s,1h),3.94(s,2h),3.86-3.69(m,4h),3.69-3.57(m,4h),3.18-3.11(m,2h),3.07-2.95(m,1h),2.90-2.79(m,3h),1.63-1.56(m,2h),1.26-1.19(m,2h)。[0816]实施例15：2-氨基-6-氟-n,n-二(2-羟基乙基)-8-(1-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物15)的合成[0817][0818]利用化合物14的合成方法，用中间体3.2为起始原料得到化合物15为白色固体。m/z:[m h] 523.1；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.42(d,j＝2.4hz,1h),7.72(d,j＝2.4hz,1h),7.12(d,j＝1.6hz,1h),7.08(s,1h),6.92(dd,j＝1.2,10.8hz,1h),3.97(s,2h),3.68-3.81(m,8h),3.32-3.34(m,2h),3.17-3.20(m,2h),2.88-2.91(m,2h),1.60-1.62(m,2h),1.23-1.26(m,2h)。[0819]实施例16：2-氨基-8-(1-((5-(氨基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环丙基)-n,n-二(2-羟基乙基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺(化合物16)的合成[0820][0821]利用化合物14的合成方法，将步骤5中的3-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5h)-羧酸叔丁酯替换为((5-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯得到化合物16为白色固体。m/z:[m h] 479.2；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.53(d,j＝2.4hz,1h),8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.93(t,j＝2.4hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.24(d,j＝2.0hz,1h),7.14(dd,j＝1.8,8.0hz,1h),7.00(s,1h),4.62(s,2h),3.81(s,2h),3.79-3.61(m,8h),1.65-1.58(m,2h),1.27-1.19(m,2h)。[0822]实施例17：2-氨基-n4-(2-氨基乙基)-n4-正丙基-n8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4,8-二甲酰胺(化合物17)的合成[0823][0824]利用化合物13的合成方法，用中间体2.6和7.1为起始原料得到化合物17为白色固体。m/z:[m h] 462.2；1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.81(s,1h),8.26(s,1h),7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.82(s,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),4.48(s,2h),3.69-3.60(m,2h),3.59-3.44(m,4h),3.41-3.34(m,1h),3.26-3.19(m,3h),3.17-3.05(m,2h),2.65-2.55(m,1h),1.73-1.57(m,2h),0.96(t,j＝7.2hz,3h)。[0825]实施例18：2-氨基-n4,n4-二(2-羟基乙基)-n8-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4,8-二甲酰胺(化合物18)的合成[0826][0827]步骤1：利用化合物14步骤1的合成方法，用2-氨基-8-(甲氧基羰基)-3h-苯并[b]氮杂卓-4-甲酸盐酸盐反应得到化合物9.1为淡黄色固体。m/z:[m h] 640.1。[0828]步骤2～5：利用化合物14步骤3～6的合成方法，用化合物9.1反应得到得到化合物18为白色固体。m/z:[m h] 465.2。[0829]实施例1～18的中间体结构和鉴定数据如下所示：[0830][0831][0832][0833][0834]实施例19：化合物ii-1的合成[0835][0836]将化合物1(20mg，0.04mmol)、linker-1(32mg，0.04mmol)和dipea(11mg，0.09mmol)的dmf(3ml)溶液在室温下搅拌2小时，然后将反应液直接用prep-hplc(分离条件2)纯化得到化合物ii-1(24.4mg，产率：53％)为白色固体。m/z:[m h] 1060.6。[0837]实施例20～42：化合物ii-2～ii-24的合成[0838]利用化合物ii-1的合成方法，分别用化合物2～18反应得到化合物ii-2～ii-24：[0839]表2：[0840][0841][0842][0843][0844]实施例43：抗体药物偶联反应[0845]一、抗体药物偶联反应通用方法：[0846]1)抗体浓度测定：使用紫外/可见光分光光度计(nanodropone)，利用朗伯比尔定律(a＝εcl)测定抗体的浓度。[0847]2)抗体还原：在amiconultra-15(30,000mwco，milliporecorporation)的容器内，放入抗体溶液2ml(10.4mg/ml)，使用离心机进行离心操作(以3800g离心5分钟)，将抗体溶液浓缩。利用抗体的浓度测定方法测定抗体溶液浓度25mg/ml。用含有氯化钠(50mm)及edta(2mm)的磷酸缓冲液(50mm，ph6.5；称为pbs6.5/edta)平衡sephadexg-25载体的nap-25色谱柱(5ml/12ml)。针对一根该nap-25柱，装填1.27ml的抗体水溶液，然后分离获取用pbs6.5/edta洗脱的组分。利用抗体的浓度测定方法测定抗体溶液浓度为13mg/ml，然后使用pbs6.5/edta，将抗体浓度调整为10mg/ml。取本溶液至15ml试管中，添加tcep(74μl，2mg/ml，sigma-aldrich)水溶液后(相对于一分子抗体，5当量)，于25℃孵育2小时。[0848]3)抗体偶联：还原反应结束后，使用pbs6.5/edta溶液3ml，将还原后抗体浓度调整为5mg/ml。添加n,n-二甲基乙酰胺(dma)179μl，然后添加如式ii所示化合物(linker-payload)的二甲基亚砜溶液121μl(10mg/ml；相对于一分子抗体,10当量)，最终dma的比例控制在10％左右。该溶液在室温条件下继续搅拌60分钟，使药物接头与抗体偶联。[0849]4)抗体偶联样品纯化：用磷酸缓冲液(pb7.4)平衡nap-25色谱柱，针对一根该nap-25柱，装填6.6ml的抗体-药物偶联物水溶液，然后分离获取用pb7.4洗脱的组分。反复重复2-3次此操作后，收集洗脱组分，使用amiconultra-15(30000mwco，milliporecorporation)对偶联溶液进行换液浓缩后，除菌过滤。使用抗体-药物偶联物浓度测定方法测定样品浓度。[0850]二：抗体-药物偶联物中抗体浓度的测定[0851]抗体-药物偶联物中的连接药物浓度可通过以下方式算出：测定抗体-药物偶联物水溶液在280nm波长下的uv吸光度，然后进行下述计算，由此算出。[0852]由于某一波长下的总吸光度等于存在于体系内的所有吸收化学物质种类的吸光度的和(吸光度的加成性)，所以，假设在抗体与药物偶联前后，抗体及药物的摩尔吸光系数不发生变化时，抗体-药物偶联物中的抗体浓度及药物浓度如下述的关系式所示。[0853][0854]因此，抗体-免疫刺激偶联物浓度[0855]其中，dar(抗体-免疫刺激偶联物中的每一分子抗体的药物平均连接数)的测定见共通操作三。[0856]三：抗体-药物偶联物中的每一分子抗体的药物平均连接数(dar)的测定[0857]对于抗体-药物偶联物中的每一分子抗体的药物平均连接数而言，可通过使用了以下的方法的高效液相色谱法(hplc)分析求出。[0858]1)：分析用样品的前处理[0859]将样品稀释到5mg/ml，加入到进样瓶中。[0860]2)：hplc分析[0861]hplc仪器：waters/waterse2695[0862]流动相a：1.5m(nh4)2so4 50mm磷酸钾盐(ph7.0)[0863]流动相b：50mm磷酸钠盐(ph7.0)/异丙醇(75:25v/v)[0864]分析柱：thermomabpactmhic-butyl5μm4.6×100mm，pn.088558[0865]进样体积：5μl[0866]流速：1ml/min[0867]柱温：30℃[0868]检测器：pda检测器[0869]检测波长：280nm[0870]洗脱梯度：[0871]时间流动相a/％流动相b/％0.0010002.00802022.00208024.00010026.00100030.001000[0872]3)：数据分析[0873]疏水作用色谱可用于测定抗体偶联药物中药物抗体偶联比率(dar)，未偶联的抗体药物疏水性最弱，最先被洗脱；连接8个药物的抗体疏水性最强，最后被洗脱。峰面积百分比代表特定药物数量连接的adc的相对分布，通过峰面积百分比和偶联药物个数计算加权平均dar＝∑(相对峰面积*药物连接数)/总的峰面积。[0874]四：抗体-免疫刺激偶联物分子大小异质性(sec)的分析[0875]1)：分析用样品的前处理[0876]样品用流动相a稀释至约2.0mg/ml，取适量稀释液12000rpm离心5min，取上清进样分析。[0877]2)：hplc分析[0878]hplc仪器：watersacquityarc[0879]流动相：100mmpb 200mmarg·hcl 5％ipa，ph6.8[0880]分析柱：tosohtskgelg3000swxl,7.8*300mm,5μm,pn0008541[0881]进样体积：10μl[0882]流速：0.6ml/min[0883]柱温：30℃[0884]检测器：pda检测器[0885]检测波长：280nm[0886]梯度：等度洗脱[0887]3)：数据分析[0888]通过与空白缓冲液的谱图比对，对色谱图进行积分，采用峰面积归一法分别计算单体、聚体和低分子量杂质的峰面积百分比。[0889]实施例44～66：iii-1～iii-23的制备[0890]利用实施例43通用制备方法，用抗体(trastuzumab，上海罗氏制药有限公司)和化合物ii-1～ii-23制备得到iii-1～iii-23。[0891]表3：[0892][0893][0894][0895]实施例67：iii-24的合成[0896]利用实施例43通用制备方法，用抗体(trastuzumab-lala，b801901，上海百英生物科技有限公司)和化合物ii-4制备得到iii-24，dar值为4.53。[0897]实施例68：ref.a的合成[0898]利用实施例43通用制备方法，用抗体(trastuzumab，上海罗氏制药有限公司)和化合物a(cn110612104a化合物2.14)制备得到ref.a，dar值为3.21。[0899]效果实施例1：tlr7和tlr8的细胞活性检测[0900]在此项实验中，如式i所示化合物的tlr7和tlr8生物活性测定采用细胞测试进行检测。该法在表达有tlr家族成员如tlr4、tlr7、tlr8或tlr9的人胚胎肾细胞(hek293)中进行，tlr激动剂激活tlr后，引起下游nf-kb活化，进而激活分泌型胚胎碱性磷酸酶(secretedembryonicalkalinephosphatase,seap)报告基因，采用quanti-blue(invivogen)试剂检测seap活性，从而反映tlr7和tlr8激动剂的活性。[0901]详细的实验方法如下：[0902]hek-blue-htlr7和hek-blue-htlr8细胞株购自invivogen公司，在含4.5g/l葡萄糖(sigma-aldrich)和10％胎牛血清的dmem培养基中培养，培养条件为温度37℃、湿度95％和5％co2。[0903]化合物试验浓度为0.5nm至15μm共10个浓度梯度。加入已知活性的tlr7或tlr8激动剂作为阳性对照，及1μldmso作为阴性对照。[0904]细胞处理如下：将细胞从培养皿中移出并离心去除培养基，用10ml预热的pbs重悬于t-150瓶，加入12ml预热的培养基，上下轻轻吹打，显微镜下计数。立即用培养基配成200,000个/ml单细胞悬液，200μl/孔(40,000个/孔)加到96孔板。dmso终浓度为0.5％。[0905]加入化合物，并在37℃、5％co2培养箱中培养24小时。[0906]吸取20μl/孔上清至180μl37℃预热的quanti-blue中，在37℃孵育1.5小时，用分光光度计在650nm检测吸光度(od值)。激动效应计算公式如下：[0907]效应％＝(给药组od平均值-dmso组od平均值)/(阳性药组od平均值-dmso组od平均值)×100[0908]用graphpad软件拟合浓度-效应曲线，并计算出ec50。测试结果如表4所示(a表示＜100nm、b表示100nm-250nm、c表示250nm-1μm、d表示＞2μm、/表示未测试)，除表4中的化合物外，其余的如式i所示化合物也均具有较佳的活性：[0909]表4：[0910][0911][0912]效果实施例2：hpbmc体系中的活性筛选[0913]冻存的人外周血单核细胞(allcells)于37℃水浴锅中快速解冻后，加入9ml含有10％胎牛血清(fetalbovineserum)，100u/ml青霉素(penicillin)，100μg/ml链霉素(streptomycin)，1mm丙酮酸钠(sodiumpyruvate)的rpmi1640培养基中(均来自gibco)。室温400×g离心5分钟，弃掉上清，用培养基重悬，调整细胞密度到4×106/ml。加入到96孔平底板(corning)中，每孔50μl。向培养体系中，加入50μl培养基。[0914]用培养基配制3倍工作浓度的待测样品稀释液，加入到细胞悬液中，每孔50μl。总体系150μl，如式i化合物终浓度为400nm。向空白对照中补充50μl培养基，在37℃，5％co2培养箱中孵育20小时。室温500×g离心5分钟，收集上清。tnf-α的浓度均用htrf(cisbio)和infinitem1000pro(tecan)检测分析。结果显示：化合物6、7、9和10在人外周血单核细胞体系中，400nm浓度下tnf-α分泌值在500-2500pg/ml之间；其余如式i所示化合物也均具有较佳的安全性，如tnf-α分泌值在0-10000pg/ml之间。[0915]效果实施例3：hpbmc和bt474共培养体系中的活性筛选[0916]冻存的人外周血单核细胞(allcells)于37℃水浴锅中快速解冻后，加入9ml含有10％胎牛血清(fetalbovineserum)，100u/ml青霉素(penicillin)，100μg/ml链霉素(streptomycin)，1mm丙酮酸钠(sodiumpyruvate)的rpmi1640培养基中(均来自gibco)。室温400×g离心5分钟，弃掉上清，用培养基重悬，调整细胞密度到4×106/ml。加入到96孔平底板(corning)中，每孔50μl。收集正常生长状态的人乳腺癌上皮细胞bt474(南京科佰生物科技有限公司)，重悬于rpmi1640完全培养基中，调整密度到4×105/ml。加入到96孔板中，每孔50μl，和hpbmc混匀。[0917]用培养基配制3倍工作浓度的待测样品稀释液，加入到细胞悬液中，每孔50μl。总体系150μl，如式iii化合物终浓度为500nm。向空白对照中补充50μl培养基，在37℃，5％co2培养箱中孵育20小时。室温500xg离心5分钟，收集上清。tnf-α和ifn-γ的浓度均用htrf(cisbio)和infinitem1000pro(tecan)检测分析。结果显示：化合物iii-6、iii-7、iii-9和iii-10在人外周血单核细胞和bt474共培养体系体系中，500nm浓度下tnf-α分泌值在5000-6000pg/ml之间；其余如式iii所示化合物也均具有较佳的活性，如tnf-α分泌值在0-10000pg/ml(但不包括0pg/ml)之间。[0918]效果实施例4：hpbmc体系中的活性检测[0919]冻存的人外周血单核细胞(allcells)于37℃水浴锅中快速解冻后，加入9ml含有10％胎牛血清(fetalbovineserum)，100u/ml青霉素(penicillin)，100μg/ml链霉素(streptomycin)，1mm丙酮酸钠(sodiumpyruvate)的rpmi1640培养基中(均来自gibco)。室温400×g离心5分钟，弃掉上清，用培养基重悬，调整细胞密度到4×106/ml。加入到96孔平底板(corning)中，每孔50μl。向培养体系中，加入50μl培养基。[0920]用培养基配制3倍工作浓度的待测样品稀释液，加入到细胞悬液中，每孔50μl。总体系150μl，如式iii化合物终浓度为100nm～0.032nm(6个梯度)，如式i化合物终浓度为400nm～0.128nm(6个梯度)。向空白对照中补充50μl培养基，在37℃，5％co2培养箱中孵育20小时。室温500×g离心5分钟，收集上清。tnf-α和ifn-γ的浓度均用htrf(cisbio)和infinitem1000pro(tecan)检测分析。tnf-α的测试结果如表5所示(d表示＞400nm)。[0921]效果实施例5：hpbmc和bt474共培养体系中的活性检测[0922]冻存的人外周血单核细胞(allcells)于37℃水浴锅中快速解冻后，加入9ml含有10％胎牛血清(fetalbovineserum)，100u/ml青霉素(penicillin)，100μg/ml链霉素(streptomycin)，1mm丙酮酸钠(sodiumpyruvate)的rpmi1640培养基中(均来自gibco)。室温400×g离心5分钟，弃掉上清，用培养基重悬，调整细胞密度到4×106/ml。加入到96孔平底板(corning)中，每孔50μl。收集正常生长状态的人乳腺癌上皮细胞bt474(南京科佰生物科技有限公司)，重悬于rpmi1640完全培养基中，调整密度到4×105/ml。加入到96孔板中，每孔50μl，和hpbmc混匀。[0923]用培养基配制3倍工作浓度的待测样品稀释液，加入到细胞悬液中，每孔50μl。总体系150μl，如式iii化合物终浓度为100nm～0.032nm(6个梯度)。向空白对照中补充50μl培养基，在37℃，5％co2培养箱中孵育20小时。室温500xg离心5分钟，收集上清。tnf-α和ifn-γ的浓度均用htrf(cisbio)和infinitem1000pro(tecan)检测分析。tnf-α测试结果如表5所示(a表示＜1nm、b表示1-10nm、c表示＞10nm)：[0924]表5：[0925]编号tnf-α(bt474/hpbmc)ec50tnf-α(hpbmc)ec50iii-2bdiii-3bdiii-4adiii-11adiii-12adiii-13ad[0926]效果实施例6：pk总抗体浓度检测[0927]目的：pk检测两种isac化合物和曲妥珠单抗的总抗体浓度(小鼠腹腔注射20mg/kg)。[0928]步骤：用山羊抗人igg抗体包被96孔板，冰箱4℃过夜，次日pbs/0.05％tween20清洗三次后，使用pbs/0.05％tween20/1％bsa封闭平板，37℃孵育1-2小时，清洗三次，并向孔中加入稀释后的标准品和待测样品，室温孵育2小时，清洗三次，随后加入缓冲液稀释的hrp标记的抗人igg抗体，室温孵育1小时。最后加入显色液，室温孵育10分钟后终止反应，在450nm吸光度下读取od值，实验结果见表6：[0929]表6：[0930][0931][0932]结论：小鼠腹腔给药20mg/kg后，iii-4的auc(总抗)和cmax比ref.a高。iii-4的t1/2比ref.a的长。曲妥珠单抗的auc、cmax和auc，均高于iii-4和ref.a。[0933]效果实施例7：mc38-her2小鼠结肠癌细胞小鼠皮下移植瘤模型体内药效实验[0934]细胞培养：小鼠结肠癌mc38-her2细胞在含有10％胎牛血清和4ug/ml嘌呤霉素的dmem培养基中于37℃含有5％co2的恒温培养箱中维持单层培养。肿瘤细胞每周传代培养2次。收取指数生长期的细胞并计数，以供接种。[0935]实验动物：b6-htlr8-ho小鼠，6-8周，18-22g。[0936]对于vehicle、iii-11、iii-12、iii-24和ref.a共设置5个实验组，如下表7：[0937]表7：[0938]组别小鼠数量受试化合物剂量给药方式给药计划16vehicle‑‑i.p.单次给药26iii-1120mg/kgi.p.单次给药36iii-1220mg/kgi.p.单次给药46iii-2420mg/kgi.p.单次给药56ref.a20mg/kgi.p.单次给药[0939]注：i.p.：腹腔给药[0940]实验方法：将mc38-her2细胞株(5.0×106个/只)接种于实验小鼠右侧背部皮下，每只小鼠接种量是0.1ml，定期观察肿瘤的生长情况，待肿瘤生长至约100mm3左右时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组，按照表7所示给药计划给药，整个实验过程中，每周测量2次小鼠体重和肿瘤大小。[0941]肿瘤大小计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。[0942]实验结果见表8和图1：[0943]表8：[0944]当前第1页12当前第1页12