用于治疗血液癌的方法和方案
背景技术：
1.急性髓性白血病(aml)与老年患者和不适合标准诱导疗法的患者的预后不良相关。数十年来，阿糖胞苷都用作aml治疗的支柱，然而，标准阿糖胞苷疗法与严重的副作用相关，如小脑毒性、骨髓抑制和感染，导致治疗相关的高死亡率。
2.因此，虽然aml的发病率随年龄而增加，但由于其潜在的毒性，高龄和合并症可能会完全排除强化诱导疗法的施用。尽管最近批准了新的治疗剂，但不能接受强化化疗的老年患者的预后仍然不充分。
3.天冬阿糖胞苷(aspacytarabine)是新型专有抗代谢物。其由与天冬氨酸共价结合的阿糖胞苷构成，充当阿糖胞苷的前药，使得能够将高阿糖胞苷剂量递送到对游离药物具有较低全身暴露的血液恶性肿瘤和病症患者。在其施用之后，天冬阿糖胞苷被切割成阿糖胞苷，使得能够有效杀死靶细胞并相对保留正常组织。因此，与游离阿糖胞苷相比，天冬阿糖胞苷可以用作用于血液恶性肿瘤和病症的理想疗法，具体地用于递送具有更好的安全特征的更高剂量阿糖胞苷。
技术实现要素：
4.本发明提供了一种治疗有需要的受试者的血液癌的方法，其中所述方法包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0005]
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的血液癌的方法，其中所述方法包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，并且所述至少一个后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0006]
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的血液癌的方法，其中所述方法包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物；并且所述至少一个后续疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂。
[0007]
在一些实施例中，本文所描述的方法用于治疗血液癌。在其它实施例中，所述血液
癌选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，mds)、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，mpn)和其任何组合。在其它实施例中，所述白血病选自急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，aml)、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)、慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia，cml)、慢性成淋巴细胞性白血病(chronic lymphoblastic leukemia，cll)和其任何组合。在其它实施例中，所述淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma，nhl)和其任何组合。
[0008]
在一些实施例中，本发明的方法利用至少一种抗血液癌药剂。在其它实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂选自bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂选自维奈托克(venetoclax)、阿糖胞苷(cytarabine)、天冬阿糖胞苷、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、环磷酰胺(cyclosphosphamide)、地塞米松(dexamethasone)、盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)和阿糖胞苷脂质体(cytarabine liposome)、阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、格拉吉布(glasdegib)、索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)、艾伏尼布(ivosidenib)、恩西地平(enasidenib)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、吉瑞替尼(gilteritinib)、莫洛利单抗(magrolimab)、古妥珠单抗(cusatuzumab)、cd47抑制剂、apr-246、cart-123和其任何组合。
具体实施方式
[0009]
在以下详细描述中，陈述了许多具体细节以便提供对本发明的彻底理解。然而，本领域的技术人员将理解的是，可以在不存在这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，并未详细描述众所周知的方法、程序和组分，以免模糊本发明。
[0010]
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，所述方法或方案包括施用各种抗血液癌药剂，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0011]
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的骨髓增生异常综合征(mds)的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0012]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程。在其它实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括1至4个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括1至2个疗程。在另一个实施
例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括1个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括2个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括3个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括4个疗程。在另一个实施例中，就每个疗程进行的天数而言，每个疗程是相同的或不同的。
[0013]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个后续疗程。在其它实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括1至4个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括1至2个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括1个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括2个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括3个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括4个疗程。在另一个实施例中，就每个疗程进行的天数而言，每个疗程是相同的或不同的。
[0014]
在一些实施例中，所述至少一个初始疗法包括多个疗程直到缓解，其中每个疗程是相同的或不同的。
[0015]
在一些实施例中，所述至少一个后续疗法包括多个疗程，其中每个疗程是相同的或不同的。在一些实施例中，所述至少一个后续疗法包括多个疗程直到疾病进展，其中每个疗程是相同的或不同的。
[0016]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程，其中每个疗程任选地包括抗血液癌药剂与包括天冬阿糖胞苷的组合物的组合。
[0017]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程，其中所述初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用抗血液癌药剂与包括天冬阿糖胞苷的组合物的组合。
[0018]
在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂之一是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，所述至少一种抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。
[0019]
在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂中的至少一种不是天冬阿糖胞苷。
[0020]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个后续疗程，其中所述后续疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述后续疗程包括施用抗血液癌药剂与包括天冬阿糖胞苷的组合物的组合。
[0021]
在另一个实施例中，所述后续疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂之一是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述后续疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，所述至少一种抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。
[0022]
在另一个实施例中，所述至少一个后续疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂中的至少一种不是天冬阿糖胞苷。
[0023]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中
所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；其中所述初始疗法和所述后续疗法中的所述至少一种另外的抗血液癌药剂是相同的或不同的。
[0024]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；其中所述初始疗法和所述后续疗法中的所述至少一种另外的抗血液癌药剂是相同的或不同的。
[0025]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括包含天冬阿糖胞苷的组合物。
[0026]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括包含天冬阿糖胞苷的组合物。
[0027]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少一个后续疗程包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂。
[0028]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少一个后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物。
[0029]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程
的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗法包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷的组合物。
[0030]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗法包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷的组合物。
[0031]
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的血液癌，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于缓解状态的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0032]
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的mds，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于血液学改善的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0033]
当提及“血液癌”时，应当理解为涵盖影响血液、骨髓、淋巴和淋巴系统的肿瘤。因为这些组织全都通过循环系统和免疫系统两者紧密连接，影响一个组织的疾病通常也会影响其它组织，从而产生骨髓增生和淋巴细胞增生(并且从而产生白血病和淋巴瘤)。这通常导致血液恶性肿瘤的不同诊断和治疗方法。血液恶性肿瘤是恶性肿瘤(“癌症”)，并且其通常由血液学和/或肿瘤学专家治疗。
[0034]
通常，血液恶性肿瘤可能源自两种主要血细胞谱系中的任一种：髓样细胞系和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生b细胞、t细胞、nk细胞和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病均为骨髓来源的。
[0035]
在一些实施例中，所述血液癌是指癌前病状。在另一个实施例中，所述癌前病状是骨髓增生异常综合征(mds)。
[0036]
在一些实施例中，所述血液癌选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤(npm)和其任何组合。在另一个实施例中，所述血液癌是白血病。在另一个实施例中，所述血液癌是淋巴瘤。在另一个实施例中，所述血液癌是多发性骨髓瘤。在另一个实施例中，所述血液癌是骨髓增殖性肿瘤(mpn)。
[0037]
在另外的实施例中，淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和其任何组合。
[0038]
在其它实施例中，白血病选自急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、慢性成淋巴细胞性白血病(cll)和其任何组合。在另一个实施例中，所述白血病是急性髓性白血病(aml)。在另一个实施例中，所述白血病是急性成淋巴细胞性白血病(all)。在另一个实施例中，所述白血病是慢性髓性白血病(cml)。在另一个实施例中，所述白血病是慢性成淋巴细胞性白血病(cll)。
[0039]
在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指新诊断的急性髓性白血病(aml)受试者。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指不适合强化疗法的新诊断的急性髓性白血病(aml)受试者。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)受试者是指不适合强化疗法的新诊断患有急性髓性白血病(aml)的成人受试者。
[0040]
术语“强化疗法”是指高剂量化疗。
[0041]
在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指复发性急性髓性白血病(aml)。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指难治性aml。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指复发性难治性急性髓性白血病(aml)。
[0042]
在另一个实施例中，本文提供了用于不适合强化疗法的诊断患有急性髓性白血病(aml)的受试者的治疗，其中所述治疗包括用包括天冬阿糖胞苷与维奈托克的组合的组合物进行的至多两个初始疗程，随后用天冬阿糖胞苷进行的至多三个后续疗程。
[0043]
在另一个实施例中，本文提供了用于不适合强化疗法的新诊断患有急性髓性白血病(aml)的受试者的治疗，其中所述治疗包括用包括天冬阿糖胞苷与维奈托克的组合的组合物进行的至多两个初始疗程，随后是用天冬阿糖胞苷进行的至多三个后续疗程。
[0044]
在一些实施例中，本文提供了用于在维奈托克和阿扎胞苷的初始治疗后首次缓解的aml受试者的治疗，其中所述受试者正在接受包括天冬阿糖胞苷的2至4个后续疗程的治疗。
[0045]
在另一个实施例中，本文提供了用于不适合强化疗法的受试者的治疗。
[0046]
当提及“初始疗程”时，应当理解为涵盖目的在于实现mds受试者的疾病缓解和/或血液学改善(尽可能多地去除癌细胞)的第一治疗阶段。在预定的时间段或一定数量的疗程之后，护理人员确定(根据例如骨髓、血液和/或其它测试和参数)癌症是否被认为处于缓解(完全或部分缓解，例如在白血病中，测试应显示骨髓原始细胞减少)。当患者处于完全缓解时，原始细胞产生少于5％的骨髓，而处于部分缓解时，骨髓原始细胞百分比减少到5％至25％之间；并且治疗前骨髓原始细胞百分比降低至少50％。对于mds患者的血液学改善，应存在血细胞计数的改善(hgb增加1.5g/dl；血小板绝对增加≥30
×
109/l(如果从》20
×
109/l血小板开始)，或从《20
×
109/l增加到》20
×
109/l并且增加至少100％，嗜中性粒细胞增加至少100％并且绝对增加》0.5
×
109/l)。
[0047]
在本发明的上下文中，任选地除其它之外，所述初始疗程包括施用包括(2s)-2-氨
基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。向所述受试者施用初始疗程直到所述受试者处于缓解状态。向所述受试者施用初始疗程直到所述受试者处于血液学改善。
[0048]
部分和/或完全缓解定义在,hartmut等人,“成人aml的诊断和管理：来自国际专家组的2017年eln建议(diagnosis and management of aml in adults:2017eln recommendations from an international expert panel.)”《血液(blood)》129.4(2017):424-447中公开，所述参考文献通过引用并入本文。
[0049]
血液学改善是根据如在cheson,bruce d.等人,“脊髓发育不良国际工作组(iwg)响应标准的临床应用和修改建议(clinical application and proposal for modification of the international working group(iwg)response criteria in myelodysplasia.)”《血液》108.2(2006).419-425中公开的国际工作组定义来定义的，所述文献如通过引用并入本文的。
[0050]
在mds受试者中，根据国际工作组，血液学改善(hi)是指三种造血谱系中血细胞减少的特定响应：红细胞(hi-e)、血小板(hi-p)和嗜中性粒细胞(hi-n)：
[0051]
a.红细胞响应(治疗前，《11g/dl)被定义为hgb增加≥1.5g/dl。与先前8周的治疗前输注次数相比，至少4次rbc输注/8周的绝对次数相应减少了红细胞(rbc)输注单位。只有hgb≤9.0g/dl的rbc输注才会计入rbc输注响应评估。
[0052]
b.血小板响应(治疗前《100
×
109/l)被定义为患者血小板从》20
×
109/l开始，绝对增加≥30
×
109/l，并且从《20
×
109/l增加到》20
×
109/l并且增加至少100％。
[0053]
c.嗜中性粒细胞响应(治疗前，《1.0
×
109/l)被定义为至少增加100％并且绝对增加》0.5
×
109/l。
[0054]
测量具有治疗前异常值患者的hi：血红蛋白水平低于110g/l(11g/dl)或rbc输注依赖性，血小板计数低于100
×
109/l或血小板输注依赖性，绝对嗜中性粒细胞计数(anc)低于1.0
×
109/l。血细胞减少的治疗前基线量度是疗法前至少1周内至少2次测量的平均值(不受输注影响，即至少1周内没有rbc输注并且至少3天内没有血小板输注)。
[0055]
当提及“施用所述至少一个初始疗程直至所述受试者处于缓解”时，应当理解为意指向所述受试者施用所述至少一个初始疗程直到所述受试者的参数显示所述受试者患有的癌症处于缓解(任何类型的缓解，包含但不限于完全缓解、伴随不完全血液学恢复的完全缓解、部分缓解等)。
[0056]
当提及“后续疗程”(处于缓解疗程，或处于mds受试者的血液学改善疗法)时，应当理解为涵盖在所述受试者出现缓解迹象后的第二治疗阶段，所述第二治疗阶段包含旨在破坏任何剩余癌细胞并帮助防止复发的进一步的化疗治疗。在本发明的上下文中，任选地除其它之外，所述后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)的组合物。在所述受试者处于缓解状态的同时向所述受试者施用后续疗程。在所述受试者处于血液学改善的同时向所述受试者施用后续疗程。
[0057]
在一些实施例中，向所述受试者施用后续疗程直到疾病进展。
[0058]
在本发明的上下文中，如上文所提到的“疗程”包含在一定时间段内任选地间隔几
天向所述受试者施用至少一种抗血液癌药剂，在所述间隔几天中，不向所述患者施用抗血液癌药剂；或者任选地在重叠的几天内施用。例如，所述至少一个初始疗程可以包含在预定的时间段内任选地以重叠的施用天数之间的间隔天数或任选地以重叠的施用天数施用的一种或多种抗血液癌药剂。此外，在一些实施例中，所述至少一个后续疗程可以包含在预定的时间段内任选地以重叠的施用天数之间的间隔天数或任选地以重叠的施用天数施用的一种或多种抗血液癌药剂。
[0059]
在一些实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括至少一种抗血液癌药剂的组合物。
[0060]
在另外的实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂的组合物。(即所述组合物不包含天冬阿糖胞苷)。在一些实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，其中所述至少一种抗血液癌药剂不包含天冬阿糖胞苷。在一些其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，所述至少两种抗血液癌药剂之一包括除了天冬阿糖胞苷之外的抗血液癌药剂。在一些实施例中，本发明提供了至少一个初始疗程，所述至少一个初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂之一是天冬阿糖胞苷。
[0061]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且在所述至少一个后续疗程所述受试者处于缓解状态时施用。
[0062]
在另一个实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。
[0063]
在另一个实施例中，所述初始疗程、所述后续疗程或两者都利用至少一种抗血液癌药剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷并且选自bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是bcl2抑制剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是低甲基化药剂(hma)。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是抗代谢物。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂用作靶向疗法。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂用作免疫疗法。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是car-t。
[0064]
在另一个实施例中，bcl2抑制剂是维奈托克。在另一个实施例中，低甲基化药剂(hma)选自氮杂胞苷(azacytidine)、地西他滨和其任何组合。在另一个实施例中，抗代谢物选自阿糖胞苷、天冬阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体和其任何组合。在另一个实施例中，靶向疗法选自格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、apr-246、吉瑞替尼、吉妥单抗和其任何组合。在另一个实施例中，免疫疗法选自cd47抑制剂、莫洛利单抗、古妥珠单抗和其任何组合。在另一个实施例中，car-t是cart-123。
[0065]
在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)选自维奈托克、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、阿扎胞苷、地西他滨、格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、吉妥单抗、吉
瑞替尼、莫洛利单抗、古妥珠单抗、apr-246、cart-123以及任何药学上可接受的盐和/或其组合。
[0066]
在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是维奈托克。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是柔红霉素。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是伊达比星。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是环磷酰胺。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是地塞米松。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体的组合。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是氮杂胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是地西他滨。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是格拉吉布。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是索拉非尼。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是米哚妥林。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是艾伏尼布。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是恩西地平。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是吉妥单抗。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是吉瑞替尼。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是莫洛利单抗。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是古妥珠单抗。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是apr-246。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是cart-123。
[0067]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。
[0068]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是维奈托克、hma或其组合。
[0069]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是维奈托克、阿糖胞苷或其组合。
[0070]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是维奈托克或天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述疗程(初始或后续)包括维奈托克和天冬阿糖胞苷的组合疗法。
[0071]
在一些实施例中，所述初始疗程包括施用5或6天的天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米)和维奈托克(50-600/天)的组合，以及另外9至23天的维奈托克(50毫克/天至600毫克/天)作为唯一的抗血液癌药剂。在另一个实施例中，包括施用5或6天的天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米)和维奈托克(50毫克/天至600毫克/天)的组合，以及另外9至23天的维奈托克(50毫克/天至600毫克/天)作为唯一的抗血液癌药剂的所述初始疗程被称为一个疗程。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷和维奈托克在同一时间段或连续给予。在另一个实施例中，所述初始疗法包括一个疗程。在另一个实施例中，所述初始疗法包括两个疗程。在另一个实施例中，所述初始疗法包括三个疗程。
[0072]
在一些实施例中，天冬阿糖胞苷和至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)在同一时间段或连续施用。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷与至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)同时施用。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷在至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)之前施用。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷在至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)之后施用。在另一个实施例中，至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)与天冬阿糖胞苷同时施用，并且在没有天冬阿糖胞苷的情况下持续另外的一定时间段。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷与至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)同时施用，并且在没有另外的抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)的情况下持续另外的一定时间段。
[0073]
在一些实施例中，后续疗程包括施用天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米)。在另一个实施例中，所述后续疗法包括两个疗程。在另一个实施例中，所述后续疗法包括三个疗程。在
另一个实施例中，当包含天冬阿糖胞苷时，所述后续疗法包括至多三个疗程。
[0074]
在另一个实施例中，疗程(初始或后续)包括维奈托克和氮杂胞苷的组合疗法或维奈托克和阿糖胞苷的组合疗法。
[0075]
在一些实施例中，至少一个初始疗程或/和至少一个后续疗程包括施用天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米/天)(或2.3克/平方米/天，任选的在某些毒性的情况下)，在一小时内通过iv施用，每天一次，连续6天。
[0076]
在另一个实施例中，初始或后续疗程包含5天的1小时天冬阿糖胞苷输注。
[0077]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以介于0.3克/平方米/天至10克/平方米/天之间的剂量施用。在其它实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以介于1.5克/平方米/天至6克/平方米/天之间的剂量施用。在其它实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以介于0.5克/平方米/天至10克/平方米/天之间的剂量施用。
[0078]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)维奈托克以介于50毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于50毫克/天至150毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于150毫克/天至250毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于250毫克/天至350毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于350毫克/天至450毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于450毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于50毫克/天至300毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于300毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。
[0079]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)维奈托克以介于50毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。
[0080]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以至少1.5克/平方米/天的剂量施用。
[0081]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以至少2.3克/平方米/天的剂量施用。
[0082]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以至少4.5克/平方米/天的剂量施用。
[0083]
在一些实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用选自以下的至少一种抗血液癌：bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。
[0084]
在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌选自维奈托克、阿糖胞苷、天冬阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、阿扎胞苷、地西他滨、格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、吉妥单抗、吉瑞替尼、莫洛利单抗、古妥珠单抗、apr-246、cart-123和其任何组合。
[0085]
在一些实施例中，所述至少一个后续疗程包括施用选自以下的至少一种抗血液癌：bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌选自维奈托克、阿糖胞苷、天冬阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、阿扎胞苷、地西他
滨、格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、吉妥单抗、吉瑞替尼、莫洛利单抗、古妥珠单抗、apr-246、cart-123和其任何组合。
[0086]
在一些实施例中，本发明的所述治疗改善了所述受试者的至少一种临床状况，所述至少一种临床状况选自响应持续时间(dor)、包含总体存活率(os)在内的存活率、无事件存活率(efs)、产生阴性微小残留疾病(mrd)、产生改善的反应(例如，伴随不完全血液学恢复的完全缓解(cri)到完全缓解(cr))、生活质量(qol)、降低不良事件的频率或严重程度、血液学改善和其任何组合。
[0087]
本发明进一步提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的血液癌，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于缓解状态的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0088]
本发明进一步提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的mds，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于血液学改善的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0089]
术语化合物的“治疗有效量”是指足以向施用化合物的受试者提供有益效果的所述化合物的量。化合物的有效量可以根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。
[0090]
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指包含减缓、阻止或逆转疾病的进展。这些术语还包含减轻、改善、减弱、消除或减少疾病的一种或多种症状，即使所述疾病实际上没有被消除并且即使所述疾病的进展本身没有被减缓或逆转。受试者是指哺乳动物，优选地人类。
[0091]
关于本文所述的数值的术语“约”应理解为所述值 /-10％。
[0092]
术语药物的“药学上可接受的盐”是指根据iupac惯例的盐。药学上可接受的盐是与药物组合的盐形式的非活性成分。如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在意指保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不期望的盐。用于本发明的化合物可以具有足够酸性的、足够碱性的或这两种官能团，并因此与许多无机或有机碱、无机和有机酸中的任何一种反应，以形成药学上可接受的盐。示例性药学上可接受的盐包含通过使本发明的化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的那些盐。
[0093]
在另一个实施例中，所述盐含有如盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸等强酸。
[0094]
本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一种，任选地进一步包括一种或多种赋形剂。
[0095]
术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且特别用于人。
[0096]
术语“载体”是指治疗化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包含石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。
[0097]
对于治疗化合物的静脉内施用，水是优选的载体。还可以采用盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液。
[0098]
组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释调配物等形式。可以用如甘油三酯、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶等传统的粘合剂和载体将组合物调配成栓剂。
[0099]
如本发明的方法中使用的组合物可以进一步包括药物赋形剂，包含但不限于氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钠、乙酸钠、氯化钙、乳酸钠、泊洛沙姆等。如果期望的话，组合物还可以含有少量的糖醇、润湿剂或乳化剂以及ph调节剂。
[0100]
用于肠胃外施用的药物组合物也可以被调配为活性化合物的悬浮液。此类悬浮液可以制备为油性注射悬浮液或水性注射悬浮液。对于油性悬浮液注射，可以使用合适的亲脂性溶剂或媒剂，包含如芝麻油等脂肪油或如油酸乙酯、甘油三酯等合成脂肪酸酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖等增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以含有合适的增加化合物的溶解度的稳定剂或药剂，以允许制备高浓度溶液。
[0101]
对于经粘膜和经皮施用，可以在调配物中使用适于要渗透的屏障的渗透剂。包含例如dmso或聚乙二醇的此类渗透剂是本领域已知的。
[0102]
对于口服施用，所述化合物可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体和赋形剂组合容易地调配。此类载体使得本发明的化合物能够被调配为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供受试者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式来制备：使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物并且如果期望的话，在添加合适的助剂之后对颗粒进行加工，以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂具体地是填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果期望的话，可以添加如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸等崩解剂或如海藻酸钠等其盐。
[0103]
另外，如果期望防止本发明的化合物暴露于胃环境，肠溶包衣可能是有用的。
[0104]
可以口服使用的药物组合物包含由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊以及由明胶和如甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与如乳糖等填充剂、如淀粉等粘合剂、如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选地
稳定剂混合。
[0105]
在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等合适的液体中。另外，可以添加稳定剂。
[0106]
本发明的药物组合物可以通过本领域已知的方法进行制造，例如，借助于常规混合、溶解、制粒、研磨、粉碎、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋或冻干方法。
[0107]
要施用的组合物的剂量取决于许多因素，包含正在接受治疗的受试者、癌症的阶段、施用途径以及开处方的医师的判断。
[0108]
如在本发明的方法中使用的药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用，所述任何合适的施用途径选自由肠胃外施用途径和口服施用途径组成的组。根据一些实施例，施用途径是通过肠胃外施用进行的。在各个实施例中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内、皮下、腹膜内、大脑内、脑室内、鞘内或皮内施用途径。例如，药物组合物可以全身施用，例如通过静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)注射或输注。根据某个实施例，所述药物组合物通过静脉内输注施用，持续30分钟至2小时，如持续1小时。本发明的组合物可以局部施用并且可以进一步包括另外的活性剂和/或赋形剂。
[0109]
本文所描述的化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如，通过确定主题化合物的ic
50
(提供50％细胞生长抑制的浓度)和mtd(经测试的动物中的最大耐受剂量)。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于调配用于在人类受试者中使用的剂量范围。精确的调配、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的病状来选择(参见例如，fingl等人,1975,“《治疗学的药理学基础(the pharmacological basis of therapeutics)》”,第1章第1页)。
[0110]
根据一些实施例，用于本发明的方法的药物组合物每月施用至少一次。根据另外的实施例，所述药物组合物每月施用至少两次。根据另外的实施例，所述药物组合物每周施用至少一次。根据又另外的实施例，所述药物组合物每周施用至少两次。根据仍另外的实施例，所述药物组合物每天施用一次，持续至少一周。根据另外的实施例，所述药物组合物每天施用至少一次，持续至少一周或直到受试者被治愈。
[0111]
在一些实施例中，在药物组合物用于防止癌症复发的情况下，所述药物组合物可以根据临床医生的指示定期施用，持续延长的时间段。
[0112]
在一些情况下，在治疗期内施用大负荷剂量，然后定期(例如，每周)维持剂量可能是有利的。所述化合物还可以通过缓释递送系统、泵以及其它已知的用于连续输注的递送系统来递送。可以改变给药方案，以提供基于特定化合物的药代动力学的特定化合物的期望循环水平。因此，计算剂量以便维持治疗剂的期望循环水平。
[0113]
通常，有效剂量由化合物的活性和功效以及受试者的病状以及要治疗的受试者的体重或表面积确定。剂量和给药方案还由特定受试者中伴随化合物的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定。
[0114]
方案
[0115]
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的血液癌的方案，其中所述方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或所述至
少一个初始和后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0116]
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的骨髓增生异常综合征(mds)的方案，其中所述方案包括：至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或所述至少一个初始和后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0117]
在一些实施例中，本文所描述的方法是指治疗方案。本文所描述的方法和方案在本文中可互换使用。
[0118]
以下实例应被认为在本质上仅是说明性的而非限制性的。对于本发明的本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的范围的情况下进行许多修改、置换和变化。
[0119]
实例
[0120]
实例1：用于比较天冬阿糖胞苷巩固疗法与标准护理疗法在用维奈托克与阿扎胞苷的组合进行的治疗后首次缓解的患有急性髓性白血病的患者中的疗效的随机化开放标签研究
[0121]
护理标准(soc)(随机化后的治疗选项)
[0122]
■
每月施用维奈托克 阿扎胞苷直到复发或严重中毒。
[0123]
研究群体：新诊断的患有急性髓性白血病(aml)的成人受试者在维奈托克和阿扎胞苷的初始治疗之后进入首次缓解，计数恢复或不恢复。
[0124]
研究目的：主要目的——与当前护理标准相比，经天冬阿糖胞苷治疗的受试者的无事件存活率(efs)、响应持续时间(dor)和总体存活率(os)。次要目的——与护理标准相比，用天冬阿糖胞苷治疗的受试者的依从性和生活质量。从微小残留疾病(mrd)阳性转化为阴性。
[0125]
研究设计：用于比较天冬阿糖胞苷对首次缓解的aml受试者的护理标准的影响的前瞻性开放标签多中心随机化平行组研究。受试者将以相等的概率被随机分配到2个治疗组中的1个：(1)天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米/天)(或2.3克/平方米/天，任选的在某些毒性的情况下)，在一小时内iv施用，每天一次，连续5或6天；以及(2)维奈托克 阿扎胞苷的标准护理(soc)施用。
[0126]
天冬阿糖胞苷组中的受试者将用2至4个后续(处于缓解)疗程治疗。每个疗程包含5或6天的1小时天冬阿糖胞苷输注。
[0127]
在最后一个天冬阿糖胞苷巩固疗程之后，受试者将在研究期间进行门诊随访。
[0128]
soc组中的受试者将每月接受治疗并且根据soc进行随访。
[0129]
实例2-天冬阿糖胞苷和维奈托克在不适合强化诱导疗法的新诊断患有急性髓性白血病的患者中的剂量递增和扩展研究
[0130]
研究群体：不适合诱导(初始)疗法的新诊断患有急性髓性白血病(aml)的成人受试者
[0131]
研究目的：定义维奈托克与天冬阿糖胞苷组合给予时的最大耐受剂量(mtd)，随后是对新诊断的患有aml的不适合患者的疗效、药代动力学和安全性。
[0132]
研究设计：这是用bst-236与维奈托克的组合在不适合诱导疗法的新诊断患有aml的成人受试者中进行的剂量递增和扩展、开放标签、多中心研究。所述研究的第1部分将鉴定此组合的最大耐受剂量。在第二部分中，天冬阿糖胞苷将与所选剂量的维奈托克一起施用。处于完全响应状态的患者将用至多3个疗程的天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米或更少)进行治疗以防早期毒性。在最后一个天冬阿糖胞苷疗程后，受试者将在研究的剩余时间内进行门诊随访。
[0133]
虽然本文已经说明并描述了本发明的某些特征，但本领域的普通技术人员现在将想到许多修改、取代、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求旨在覆盖如落入本发明的真实精神内的所有此类修改和改变。
背景技术：
1.急性髓性白血病(aml)与老年患者和不适合标准诱导疗法的患者的预后不良相关。数十年来，阿糖胞苷都用作aml治疗的支柱，然而，标准阿糖胞苷疗法与严重的副作用相关，如小脑毒性、骨髓抑制和感染，导致治疗相关的高死亡率。
2.因此，虽然aml的发病率随年龄而增加，但由于其潜在的毒性，高龄和合并症可能会完全排除强化诱导疗法的施用。尽管最近批准了新的治疗剂，但不能接受强化化疗的老年患者的预后仍然不充分。
3.天冬阿糖胞苷(aspacytarabine)是新型专有抗代谢物。其由与天冬氨酸共价结合的阿糖胞苷构成，充当阿糖胞苷的前药，使得能够将高阿糖胞苷剂量递送到对游离药物具有较低全身暴露的血液恶性肿瘤和病症患者。在其施用之后，天冬阿糖胞苷被切割成阿糖胞苷，使得能够有效杀死靶细胞并相对保留正常组织。因此，与游离阿糖胞苷相比，天冬阿糖胞苷可以用作用于血液恶性肿瘤和病症的理想疗法，具体地用于递送具有更好的安全特征的更高剂量阿糖胞苷。
技术实现要素：
4.本发明提供了一种治疗有需要的受试者的血液癌的方法，其中所述方法包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0005]
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的血液癌的方法，其中所述方法包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，并且所述至少一个后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0006]
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的血液癌的方法，其中所述方法包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物；并且所述至少一个后续疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂。
[0007]
在一些实施例中，本文所描述的方法用于治疗血液癌。在其它实施例中，所述血液
癌选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，mds)、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，mpn)和其任何组合。在其它实施例中，所述白血病选自急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，aml)、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)、慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia，cml)、慢性成淋巴细胞性白血病(chronic lymphoblastic leukemia，cll)和其任何组合。在其它实施例中，所述淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma，nhl)和其任何组合。
[0008]
在一些实施例中，本发明的方法利用至少一种抗血液癌药剂。在其它实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂选自bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂选自维奈托克(venetoclax)、阿糖胞苷(cytarabine)、天冬阿糖胞苷、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、环磷酰胺(cyclosphosphamide)、地塞米松(dexamethasone)、盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)和阿糖胞苷脂质体(cytarabine liposome)、阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、格拉吉布(glasdegib)、索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)、艾伏尼布(ivosidenib)、恩西地平(enasidenib)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、吉瑞替尼(gilteritinib)、莫洛利单抗(magrolimab)、古妥珠单抗(cusatuzumab)、cd47抑制剂、apr-246、cart-123和其任何组合。
具体实施方式
[0009]
在以下详细描述中，陈述了许多具体细节以便提供对本发明的彻底理解。然而，本领域的技术人员将理解的是，可以在不存在这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，并未详细描述众所周知的方法、程序和组分，以免模糊本发明。
[0010]
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，所述方法或方案包括施用各种抗血液癌药剂，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0011]
在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的骨髓增生异常综合征(mds)的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0012]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程。在其它实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括1至4个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括1至2个疗程。在另一个实施
例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括1个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括2个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括3个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述初始疗法包括4个疗程。在另一个实施例中，就每个疗程进行的天数而言，每个疗程是相同的或不同的。
[0013]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个后续疗程。在其它实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括1至4个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括1至2个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括1个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括2个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括3个疗程。在另一个实施例中，当施用包括天冬阿糖胞苷的组合物时，所述后续疗法包括4个疗程。在另一个实施例中，就每个疗程进行的天数而言，每个疗程是相同的或不同的。
[0014]
在一些实施例中，所述至少一个初始疗法包括多个疗程直到缓解，其中每个疗程是相同的或不同的。
[0015]
在一些实施例中，所述至少一个后续疗法包括多个疗程，其中每个疗程是相同的或不同的。在一些实施例中，所述至少一个后续疗法包括多个疗程直到疾病进展，其中每个疗程是相同的或不同的。
[0016]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程，其中每个疗程任选地包括抗血液癌药剂与包括天冬阿糖胞苷的组合物的组合。
[0017]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程，其中所述初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用抗血液癌药剂与包括天冬阿糖胞苷的组合物的组合。
[0018]
在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂之一是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，所述至少一种抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。
[0019]
在另一个实施例中，所述初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂中的至少一种不是天冬阿糖胞苷。
[0020]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个后续疗程，其中所述后续疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述后续疗程包括施用抗血液癌药剂与包括天冬阿糖胞苷的组合物的组合。
[0021]
在另一个实施例中，所述后续疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂之一是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述后续疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，所述至少一种抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷。
[0022]
在另一个实施例中，所述至少一个后续疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂中的至少一种不是天冬阿糖胞苷。
[0023]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中
所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；其中所述初始疗法和所述后续疗法中的所述至少一种另外的抗血液癌药剂是相同的或不同的。
[0024]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；其中所述初始疗法和所述后续疗法中的所述至少一种另外的抗血液癌药剂是相同的或不同的。
[0025]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括包含天冬阿糖胞苷的组合物。
[0026]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物；并且其中所述至少一个后续疗程包括包含天冬阿糖胞苷的组合物。
[0027]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少一个后续疗程包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂。
[0028]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少一个后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷和至少一种另外的抗血液癌药剂的组合物。
[0029]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的血液癌的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程
的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗法包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷的组合物。
[0030]
在一些实施例中，本文提供了治疗有需要的受试者的mds的方法或方案，其中所述方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。在其它实施例中，所述至少一个初始疗法包括施用除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂；并且其中所述至少后续疗程包括施用包括天冬阿糖胞苷的组合物。
[0031]
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的血液癌，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于缓解状态的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0032]
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的mds，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于血液学改善的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0033]
当提及“血液癌”时，应当理解为涵盖影响血液、骨髓、淋巴和淋巴系统的肿瘤。因为这些组织全都通过循环系统和免疫系统两者紧密连接，影响一个组织的疾病通常也会影响其它组织，从而产生骨髓增生和淋巴细胞增生(并且从而产生白血病和淋巴瘤)。这通常导致血液恶性肿瘤的不同诊断和治疗方法。血液恶性肿瘤是恶性肿瘤(“癌症”)，并且其通常由血液学和/或肿瘤学专家治疗。
[0034]
通常，血液恶性肿瘤可能源自两种主要血细胞谱系中的任一种：髓样细胞系和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生b细胞、t细胞、nk细胞和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病均为骨髓来源的。
[0035]
在一些实施例中，所述血液癌是指癌前病状。在另一个实施例中，所述癌前病状是骨髓增生异常综合征(mds)。
[0036]
在一些实施例中，所述血液癌选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤(npm)和其任何组合。在另一个实施例中，所述血液癌是白血病。在另一个实施例中，所述血液癌是淋巴瘤。在另一个实施例中，所述血液癌是多发性骨髓瘤。在另一个实施例中，所述血液癌是骨髓增殖性肿瘤(mpn)。
[0037]
在另外的实施例中，淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和其任何组合。
[0038]
在其它实施例中，白血病选自急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、慢性成淋巴细胞性白血病(cll)和其任何组合。在另一个实施例中，所述白血病是急性髓性白血病(aml)。在另一个实施例中，所述白血病是急性成淋巴细胞性白血病(all)。在另一个实施例中，所述白血病是慢性髓性白血病(cml)。在另一个实施例中，所述白血病是慢性成淋巴细胞性白血病(cll)。
[0039]
在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指新诊断的急性髓性白血病(aml)受试者。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指不适合强化疗法的新诊断的急性髓性白血病(aml)受试者。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)受试者是指不适合强化疗法的新诊断患有急性髓性白血病(aml)的成人受试者。
[0040]
术语“强化疗法”是指高剂量化疗。
[0041]
在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指复发性急性髓性白血病(aml)。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指难治性aml。在另一个实施例中，急性髓性白血病(aml)是指复发性难治性急性髓性白血病(aml)。
[0042]
在另一个实施例中，本文提供了用于不适合强化疗法的诊断患有急性髓性白血病(aml)的受试者的治疗，其中所述治疗包括用包括天冬阿糖胞苷与维奈托克的组合的组合物进行的至多两个初始疗程，随后用天冬阿糖胞苷进行的至多三个后续疗程。
[0043]
在另一个实施例中，本文提供了用于不适合强化疗法的新诊断患有急性髓性白血病(aml)的受试者的治疗，其中所述治疗包括用包括天冬阿糖胞苷与维奈托克的组合的组合物进行的至多两个初始疗程，随后是用天冬阿糖胞苷进行的至多三个后续疗程。
[0044]
在一些实施例中，本文提供了用于在维奈托克和阿扎胞苷的初始治疗后首次缓解的aml受试者的治疗，其中所述受试者正在接受包括天冬阿糖胞苷的2至4个后续疗程的治疗。
[0045]
在另一个实施例中，本文提供了用于不适合强化疗法的受试者的治疗。
[0046]
当提及“初始疗程”时，应当理解为涵盖目的在于实现mds受试者的疾病缓解和/或血液学改善(尽可能多地去除癌细胞)的第一治疗阶段。在预定的时间段或一定数量的疗程之后，护理人员确定(根据例如骨髓、血液和/或其它测试和参数)癌症是否被认为处于缓解(完全或部分缓解，例如在白血病中，测试应显示骨髓原始细胞减少)。当患者处于完全缓解时，原始细胞产生少于5％的骨髓，而处于部分缓解时，骨髓原始细胞百分比减少到5％至25％之间；并且治疗前骨髓原始细胞百分比降低至少50％。对于mds患者的血液学改善，应存在血细胞计数的改善(hgb增加1.5g/dl；血小板绝对增加≥30
×
109/l(如果从》20
×
109/l血小板开始)，或从《20
×
109/l增加到》20
×
109/l并且增加至少100％，嗜中性粒细胞增加至少100％并且绝对增加》0.5
×
109/l)。
[0047]
在本发明的上下文中，任选地除其它之外，所述初始疗程包括施用包括(2s)-2-氨
基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。向所述受试者施用初始疗程直到所述受试者处于缓解状态。向所述受试者施用初始疗程直到所述受试者处于血液学改善。
[0048]
部分和/或完全缓解定义在,hartmut等人,“成人aml的诊断和管理：来自国际专家组的2017年eln建议(diagnosis and management of aml in adults:2017eln recommendations from an international expert panel.)”《血液(blood)》129.4(2017):424-447中公开，所述参考文献通过引用并入本文。
[0049]
血液学改善是根据如在cheson,bruce d.等人,“脊髓发育不良国际工作组(iwg)响应标准的临床应用和修改建议(clinical application and proposal for modification of the international working group(iwg)response criteria in myelodysplasia.)”《血液》108.2(2006).419-425中公开的国际工作组定义来定义的，所述文献如通过引用并入本文的。
[0050]
在mds受试者中，根据国际工作组，血液学改善(hi)是指三种造血谱系中血细胞减少的特定响应：红细胞(hi-e)、血小板(hi-p)和嗜中性粒细胞(hi-n)：
[0051]
a.红细胞响应(治疗前，《11g/dl)被定义为hgb增加≥1.5g/dl。与先前8周的治疗前输注次数相比，至少4次rbc输注/8周的绝对次数相应减少了红细胞(rbc)输注单位。只有hgb≤9.0g/dl的rbc输注才会计入rbc输注响应评估。
[0052]
b.血小板响应(治疗前《100
×
109/l)被定义为患者血小板从》20
×
109/l开始，绝对增加≥30
×
109/l，并且从《20
×
109/l增加到》20
×
109/l并且增加至少100％。
[0053]
c.嗜中性粒细胞响应(治疗前，《1.0
×
109/l)被定义为至少增加100％并且绝对增加》0.5
×
109/l。
[0054]
测量具有治疗前异常值患者的hi：血红蛋白水平低于110g/l(11g/dl)或rbc输注依赖性，血小板计数低于100
×
109/l或血小板输注依赖性，绝对嗜中性粒细胞计数(anc)低于1.0
×
109/l。血细胞减少的治疗前基线量度是疗法前至少1周内至少2次测量的平均值(不受输注影响，即至少1周内没有rbc输注并且至少3天内没有血小板输注)。
[0055]
当提及“施用所述至少一个初始疗程直至所述受试者处于缓解”时，应当理解为意指向所述受试者施用所述至少一个初始疗程直到所述受试者的参数显示所述受试者患有的癌症处于缓解(任何类型的缓解，包含但不限于完全缓解、伴随不完全血液学恢复的完全缓解、部分缓解等)。
[0056]
当提及“后续疗程”(处于缓解疗程，或处于mds受试者的血液学改善疗法)时，应当理解为涵盖在所述受试者出现缓解迹象后的第二治疗阶段，所述第二治疗阶段包含旨在破坏任何剩余癌细胞并帮助防止复发的进一步的化疗治疗。在本发明的上下文中，任选地除其它之外，所述后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)的组合物。在所述受试者处于缓解状态的同时向所述受试者施用后续疗程。在所述受试者处于血液学改善的同时向所述受试者施用后续疗程。
[0057]
在一些实施例中，向所述受试者施用后续疗程直到疾病进展。
[0058]
在本发明的上下文中，如上文所提到的“疗程”包含在一定时间段内任选地间隔几
天向所述受试者施用至少一种抗血液癌药剂，在所述间隔几天中，不向所述患者施用抗血液癌药剂；或者任选地在重叠的几天内施用。例如，所述至少一个初始疗程可以包含在预定的时间段内任选地以重叠的施用天数之间的间隔天数或任选地以重叠的施用天数施用的一种或多种抗血液癌药剂。此外，在一些实施例中，所述至少一个后续疗程可以包含在预定的时间段内任选地以重叠的施用天数之间的间隔天数或任选地以重叠的施用天数施用的一种或多种抗血液癌药剂。
[0059]
在一些实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括至少一种抗血液癌药剂的组合物。
[0060]
在另外的实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用包括除了天冬阿糖胞苷之外的至少一种抗血液癌药剂的组合物。(即所述组合物不包含天冬阿糖胞苷)。在一些实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用至少一种抗血液癌药剂，其中所述至少一种抗血液癌药剂不包含天冬阿糖胞苷。在一些其它实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，所述至少两种抗血液癌药剂之一包括除了天冬阿糖胞苷之外的抗血液癌药剂。在一些实施例中，本发明提供了至少一个初始疗程，所述至少一个初始疗程包括施用至少两种抗血液癌药剂，其中所述抗血液癌药剂之一是天冬阿糖胞苷。
[0061]
在一些实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且在所述至少一个后续疗程所述受试者处于缓解状态时施用。
[0062]
在另一个实施例中，本文所描述的方法或方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用。
[0063]
在另一个实施例中，所述初始疗程、所述后续疗程或两者都利用至少一种抗血液癌药剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂不是天冬阿糖胞苷并且选自bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是bcl2抑制剂。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是低甲基化药剂(hma)。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是抗代谢物。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂用作靶向疗法。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂用作免疫疗法。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是car-t。
[0064]
在另一个实施例中，bcl2抑制剂是维奈托克。在另一个实施例中，低甲基化药剂(hma)选自氮杂胞苷(azacytidine)、地西他滨和其任何组合。在另一个实施例中，抗代谢物选自阿糖胞苷、天冬阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体和其任何组合。在另一个实施例中，靶向疗法选自格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、apr-246、吉瑞替尼、吉妥单抗和其任何组合。在另一个实施例中，免疫疗法选自cd47抑制剂、莫洛利单抗、古妥珠单抗和其任何组合。在另一个实施例中，car-t是cart-123。
[0065]
在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)选自维奈托克、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、阿扎胞苷、地西他滨、格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、吉妥单抗、吉
瑞替尼、莫洛利单抗、古妥珠单抗、apr-246、cart-123以及任何药学上可接受的盐和/或其组合。
[0066]
在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是维奈托克。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是柔红霉素。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是伊达比星。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是环磷酰胺。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是地塞米松。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体的组合。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是氮杂胞苷。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是地西他滨。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是格拉吉布。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是索拉非尼。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是米哚妥林。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是艾伏尼布。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是恩西地平。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是吉妥单抗。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是吉瑞替尼。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是莫洛利单抗。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是古妥珠单抗。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是apr-246。在另一个实施例中，所述抗血液癌药剂是cart-123。
[0067]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是天冬阿糖胞苷。
[0068]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是维奈托克、hma或其组合。
[0069]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是维奈托克、阿糖胞苷或其组合。
[0070]
在一些实施例中，所述至少一种抗血液癌药剂是维奈托克或天冬阿糖胞苷。在另一个实施例中，所述疗程(初始或后续)包括维奈托克和天冬阿糖胞苷的组合疗法。
[0071]
在一些实施例中，所述初始疗程包括施用5或6天的天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米)和维奈托克(50-600/天)的组合，以及另外9至23天的维奈托克(50毫克/天至600毫克/天)作为唯一的抗血液癌药剂。在另一个实施例中，包括施用5或6天的天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米)和维奈托克(50毫克/天至600毫克/天)的组合，以及另外9至23天的维奈托克(50毫克/天至600毫克/天)作为唯一的抗血液癌药剂的所述初始疗程被称为一个疗程。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷和维奈托克在同一时间段或连续给予。在另一个实施例中，所述初始疗法包括一个疗程。在另一个实施例中，所述初始疗法包括两个疗程。在另一个实施例中，所述初始疗法包括三个疗程。
[0072]
在一些实施例中，天冬阿糖胞苷和至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)在同一时间段或连续施用。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷与至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)同时施用。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷在至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)之前施用。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷在至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)之后施用。在另一个实施例中，至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)与天冬阿糖胞苷同时施用，并且在没有天冬阿糖胞苷的情况下持续另外的一定时间段。在另一个实施例中，天冬阿糖胞苷与至少一种抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)同时施用，并且在没有另外的抗血液癌药剂(其不是天冬阿糖胞苷)的情况下持续另外的一定时间段。
[0073]
在一些实施例中，后续疗程包括施用天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米)。在另一个实施例中，所述后续疗法包括两个疗程。在另一个实施例中，所述后续疗法包括三个疗程。在
另一个实施例中，当包含天冬阿糖胞苷时，所述后续疗法包括至多三个疗程。
[0074]
在另一个实施例中，疗程(初始或后续)包括维奈托克和氮杂胞苷的组合疗法或维奈托克和阿糖胞苷的组合疗法。
[0075]
在一些实施例中，至少一个初始疗程或/和至少一个后续疗程包括施用天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米/天)(或2.3克/平方米/天，任选的在某些毒性的情况下)，在一小时内通过iv施用，每天一次，连续6天。
[0076]
在另一个实施例中，初始或后续疗程包含5天的1小时天冬阿糖胞苷输注。
[0077]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以介于0.3克/平方米/天至10克/平方米/天之间的剂量施用。在其它实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以介于1.5克/平方米/天至6克/平方米/天之间的剂量施用。在其它实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以介于0.5克/平方米/天至10克/平方米/天之间的剂量施用。
[0078]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)维奈托克以介于50毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于50毫克/天至150毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于150毫克/天至250毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于250毫克/天至350毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于350毫克/天至450毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于450毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于50毫克/天至300毫克/天之间的剂量施用。在另一个实施例中，维奈托克以介于300毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。
[0079]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)维奈托克以介于50毫克/天至600毫克/天之间的剂量施用。
[0080]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以至少1.5克/平方米/天的剂量施用。
[0081]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以至少2.3克/平方米/天的剂量施用。
[0082]
在一些实施例中，(在所述至少一个初始疗程中和/或在所述至少一个后续疗程中施用的)天冬阿糖胞苷以至少4.5克/平方米/天的剂量施用。
[0083]
在一些实施例中，所述至少一个初始疗程包括施用选自以下的至少一种抗血液癌：bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。
[0084]
在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌选自维奈托克、阿糖胞苷、天冬阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、阿扎胞苷、地西他滨、格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、吉妥单抗、吉瑞替尼、莫洛利单抗、古妥珠单抗、apr-246、cart-123和其任何组合。
[0085]
在一些实施例中，所述至少一个后续疗程包括施用选自以下的至少一种抗血液癌：bcl2抑制剂、低甲基化药剂(hma)、抗代谢物、靶向疗法、免疫疗法、car-t和其任何组合。在另一个实施例中，所述至少一种抗血液癌选自维奈托克、阿糖胞苷、天冬阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、环磷酰胺、地塞米松、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、阿扎胞苷、地西他
滨、格拉吉布、索拉非尼、米哚妥林、艾伏尼布、恩西地平、吉妥单抗、吉瑞替尼、莫洛利单抗、古妥珠单抗、apr-246、cart-123和其任何组合。
[0086]
在一些实施例中，本发明的所述治疗改善了所述受试者的至少一种临床状况，所述至少一种临床状况选自响应持续时间(dor)、包含总体存活率(os)在内的存活率、无事件存活率(efs)、产生阴性微小残留疾病(mrd)、产生改善的反应(例如，伴随不完全血液学恢复的完全缓解(cri)到完全缓解(cr))、生活质量(qol)、降低不良事件的频率或严重程度、血液学改善和其任何组合。
[0087]
本发明进一步提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的血液癌，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于缓解状态的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0088]
本发明进一步提供了一种组合物，所述组合物包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗有需要的受试者的mds，其中所述治疗包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且其中所述至少一个后续疗程包括在所述受试者处于血液学改善的同时施用所述组合物；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或两个疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0089]
术语化合物的“治疗有效量”是指足以向施用化合物的受试者提供有益效果的所述化合物的量。化合物的有效量可以根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。
[0090]
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指包含减缓、阻止或逆转疾病的进展。这些术语还包含减轻、改善、减弱、消除或减少疾病的一种或多种症状，即使所述疾病实际上没有被消除并且即使所述疾病的进展本身没有被减缓或逆转。受试者是指哺乳动物，优选地人类。
[0091]
关于本文所述的数值的术语“约”应理解为所述值 /-10％。
[0092]
术语药物的“药学上可接受的盐”是指根据iupac惯例的盐。药学上可接受的盐是与药物组合的盐形式的非活性成分。如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在意指保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不期望的盐。用于本发明的化合物可以具有足够酸性的、足够碱性的或这两种官能团，并因此与许多无机或有机碱、无机和有机酸中的任何一种反应，以形成药学上可接受的盐。示例性药学上可接受的盐包含通过使本发明的化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的那些盐。
[0093]
在另一个实施例中，所述盐含有如盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸等强酸。
[0094]
本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一种，任选地进一步包括一种或多种赋形剂。
[0095]
术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且特别用于人。
[0096]
术语“载体”是指治疗化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包含石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。
[0097]
对于治疗化合物的静脉内施用，水是优选的载体。还可以采用盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液。
[0098]
组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释调配物等形式。可以用如甘油三酯、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶等传统的粘合剂和载体将组合物调配成栓剂。
[0099]
如本发明的方法中使用的组合物可以进一步包括药物赋形剂，包含但不限于氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钠、乙酸钠、氯化钙、乳酸钠、泊洛沙姆等。如果期望的话，组合物还可以含有少量的糖醇、润湿剂或乳化剂以及ph调节剂。
[0100]
用于肠胃外施用的药物组合物也可以被调配为活性化合物的悬浮液。此类悬浮液可以制备为油性注射悬浮液或水性注射悬浮液。对于油性悬浮液注射，可以使用合适的亲脂性溶剂或媒剂，包含如芝麻油等脂肪油或如油酸乙酯、甘油三酯等合成脂肪酸酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖等增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以含有合适的增加化合物的溶解度的稳定剂或药剂，以允许制备高浓度溶液。
[0101]
对于经粘膜和经皮施用，可以在调配物中使用适于要渗透的屏障的渗透剂。包含例如dmso或聚乙二醇的此类渗透剂是本领域已知的。
[0102]
对于口服施用，所述化合物可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体和赋形剂组合容易地调配。此类载体使得本发明的化合物能够被调配为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供受试者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式来制备：使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物并且如果期望的话，在添加合适的助剂之后对颗粒进行加工，以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂具体地是填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果期望的话，可以添加如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸等崩解剂或如海藻酸钠等其盐。
[0103]
另外，如果期望防止本发明的化合物暴露于胃环境，肠溶包衣可能是有用的。
[0104]
可以口服使用的药物组合物包含由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊以及由明胶和如甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与如乳糖等填充剂、如淀粉等粘合剂、如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选地
稳定剂混合。
[0105]
在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等合适的液体中。另外，可以添加稳定剂。
[0106]
本发明的药物组合物可以通过本领域已知的方法进行制造，例如，借助于常规混合、溶解、制粒、研磨、粉碎、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋或冻干方法。
[0107]
要施用的组合物的剂量取决于许多因素，包含正在接受治疗的受试者、癌症的阶段、施用途径以及开处方的医师的判断。
[0108]
如在本发明的方法中使用的药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用，所述任何合适的施用途径选自由肠胃外施用途径和口服施用途径组成的组。根据一些实施例，施用途径是通过肠胃外施用进行的。在各个实施例中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内、皮下、腹膜内、大脑内、脑室内、鞘内或皮内施用途径。例如，药物组合物可以全身施用，例如通过静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)注射或输注。根据某个实施例，所述药物组合物通过静脉内输注施用，持续30分钟至2小时，如持续1小时。本发明的组合物可以局部施用并且可以进一步包括另外的活性剂和/或赋形剂。
[0109]
本文所描述的化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，例如，通过确定主题化合物的ic
50
(提供50％细胞生长抑制的浓度)和mtd(经测试的动物中的最大耐受剂量)。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于调配用于在人类受试者中使用的剂量范围。精确的调配、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的病状来选择(参见例如，fingl等人,1975,“《治疗学的药理学基础(the pharmacological basis of therapeutics)》”,第1章第1页)。
[0110]
根据一些实施例，用于本发明的方法的药物组合物每月施用至少一次。根据另外的实施例，所述药物组合物每月施用至少两次。根据另外的实施例，所述药物组合物每周施用至少一次。根据又另外的实施例，所述药物组合物每周施用至少两次。根据仍另外的实施例，所述药物组合物每天施用一次，持续至少一周。根据另外的实施例，所述药物组合物每天施用至少一次，持续至少一周或直到受试者被治愈。
[0111]
在一些实施例中，在药物组合物用于防止癌症复发的情况下，所述药物组合物可以根据临床医生的指示定期施用，持续延长的时间段。
[0112]
在一些情况下，在治疗期内施用大负荷剂量，然后定期(例如，每周)维持剂量可能是有利的。所述化合物还可以通过缓释递送系统、泵以及其它已知的用于连续输注的递送系统来递送。可以改变给药方案，以提供基于特定化合物的药代动力学的特定化合物的期望循环水平。因此，计算剂量以便维持治疗剂的期望循环水平。
[0113]
通常，有效剂量由化合物的活性和功效以及受试者的病状以及要治疗的受试者的体重或表面积确定。剂量和给药方案还由特定受试者中伴随化合物的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定。
[0114]
方案
[0115]
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的血液癌的方案，其中所述方案包括至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于缓解状态为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于缓解状态的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或所述至
少一个初始和后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0116]
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的骨髓增生异常综合征(mds)的方案，其中所述方案包括：至少一个初始疗程和至少一个后续疗程；其中所述至少一个初始疗程的施用持续到所述受试者处于血液学改善为止；并且所述至少一个后续疗程在所述受试者处于血液学改善的同时施用；并且其中所述至少一个初始疗程或所述至少一个后续疗程或所述至少一个初始和后续疗程包括施用包括(2s)-2-氨基-4-[[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-2-氧代嘧啶-4-基]氨基]-4-氧代丁酸(天冬阿糖胞苷)或其药学上可接受的盐的组合物。
[0117]
在一些实施例中，本文所描述的方法是指治疗方案。本文所描述的方法和方案在本文中可互换使用。
[0118]
以下实例应被认为在本质上仅是说明性的而非限制性的。对于本发明的本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的范围的情况下进行许多修改、置换和变化。
[0119]
实例
[0120]
实例1：用于比较天冬阿糖胞苷巩固疗法与标准护理疗法在用维奈托克与阿扎胞苷的组合进行的治疗后首次缓解的患有急性髓性白血病的患者中的疗效的随机化开放标签研究
[0121]
护理标准(soc)(随机化后的治疗选项)
[0122]
■
每月施用维奈托克 阿扎胞苷直到复发或严重中毒。
[0123]
研究群体：新诊断的患有急性髓性白血病(aml)的成人受试者在维奈托克和阿扎胞苷的初始治疗之后进入首次缓解，计数恢复或不恢复。
[0124]
研究目的：主要目的——与当前护理标准相比，经天冬阿糖胞苷治疗的受试者的无事件存活率(efs)、响应持续时间(dor)和总体存活率(os)。次要目的——与护理标准相比，用天冬阿糖胞苷治疗的受试者的依从性和生活质量。从微小残留疾病(mrd)阳性转化为阴性。
[0125]
研究设计：用于比较天冬阿糖胞苷对首次缓解的aml受试者的护理标准的影响的前瞻性开放标签多中心随机化平行组研究。受试者将以相等的概率被随机分配到2个治疗组中的1个：(1)天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米/天)(或2.3克/平方米/天，任选的在某些毒性的情况下)，在一小时内iv施用，每天一次，连续5或6天；以及(2)维奈托克 阿扎胞苷的标准护理(soc)施用。
[0126]
天冬阿糖胞苷组中的受试者将用2至4个后续(处于缓解)疗程治疗。每个疗程包含5或6天的1小时天冬阿糖胞苷输注。
[0127]
在最后一个天冬阿糖胞苷巩固疗程之后，受试者将在研究期间进行门诊随访。
[0128]
soc组中的受试者将每月接受治疗并且根据soc进行随访。
[0129]
实例2-天冬阿糖胞苷和维奈托克在不适合强化诱导疗法的新诊断患有急性髓性白血病的患者中的剂量递增和扩展研究
[0130]
研究群体：不适合诱导(初始)疗法的新诊断患有急性髓性白血病(aml)的成人受试者
[0131]
研究目的：定义维奈托克与天冬阿糖胞苷组合给予时的最大耐受剂量(mtd)，随后是对新诊断的患有aml的不适合患者的疗效、药代动力学和安全性。
[0132]
研究设计：这是用bst-236与维奈托克的组合在不适合诱导疗法的新诊断患有aml的成人受试者中进行的剂量递增和扩展、开放标签、多中心研究。所述研究的第1部分将鉴定此组合的最大耐受剂量。在第二部分中，天冬阿糖胞苷将与所选剂量的维奈托克一起施用。处于完全响应状态的患者将用至多3个疗程的天冬阿糖胞苷(4.5克/平方米或更少)进行治疗以防早期毒性。在最后一个天冬阿糖胞苷疗程后，受试者将在研究的剩余时间内进行门诊随访。
[0133]
虽然本文已经说明并描述了本发明的某些特征，但本领域的普通技术人员现在将想到许多修改、取代、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求旨在覆盖如落入本发明的真实精神内的所有此类修改和改变。
再多了解一些
本文用于创业者技术爱好者查询，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
