一种羟哌吡酮的制备方法与流程

1.本发明具体涉及医药合成领域，涉及一种羟哌吡酮的制备方法。
技术背景
2.盐酸羟哌吡酮是一种新型双靶点抗抑郁药物，可用于预防或治疗5-ht系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病，包括抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等。
3.羟哌吡酮，化学名：1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-甲基]-吡啶-2(1h)-酮，其化合物的盐酸盐，盐酸羟哌吡酮结构式如下所示：
[0004][0005]
专利cn102241667a公开了羟哌吡酮化合物及其制备方法：
[0006]
以原料(n-苄基-4-哌啶酮)、三甲基碘化亚砜、四丁基溴化铵及氢氧化钠溶液为原料，在甲苯溶液中升温至80℃反应8h，反应结束，降温，分层，水相萃取3遍，合并有机相，再水洗有机相两遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到中间体i。
[0007][0008]
制备羟哌吡酮方法一：以中间体i、2-氨基吡啶为原料，在乙二醇单甲醚和水溶液中升温至80～100℃反应3天，减压蒸馏，加入乙醇、反式丁烯二酸溶解后降温，再加入乙醚，过滤固体，滤液减压蒸馏后，加水、氢氧化钠及乙酸钠碱化，二氯甲烷提取3遍，再水洗涤，干燥后蒸馏，产物通过硅胶层析柱分离，蒸馏去溶剂，得到羟哌吡酮。
[0009][0010]
制备羟哌吡酮方法二：以中间体i、2-羟基吡啶、碳酸钾为原料，在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中升温至80℃反应24h，减压蒸馏，加入碳酸钾水溶液，二氯甲烷萃取2遍，合并有机相，再水洗有机相，干燥，减压蒸馏，以石油醚-乙酸乙酯结晶，得羟哌吡酮。
[0011][0012]
该专利报道中，中间体i及羟哌吡酮两个制备工序反应时间长，后处理需多次蒸馏、萃取洗涤或层析，操作复杂，且收率偏低，不适宜大规模工业化生产。
[0013]
专利cn111747926a公开了一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法：
[0014]
该专利报道将2-羟基吡啶和式i所示的环氧物在相转移催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂中进行反应得到式ii所示的羟哌吡酮游离碱。专利通过引入相转移催化剂，缩短了反应时间，提高了反应收率，同时引入甲苯或二甲苯溶剂替代了n,n-二甲基甲酰胺溶剂，反应溶剂易回收，同时减少了氨氮废水排放。
[0015][0016]
但该专利仅涉及中间体i制备羟哌吡酮工艺，中间体i仍需要另行制备，两步化学反应及后处理，一方面增加操作的复杂性，延长了生产周期，降低生产效率；另一方面产生大量三废，不利于环保，同时增加能耗，不符合节能减排，绿色发展的理念。
[0017]
鉴于上述工艺中存在的缺陷，因此有必要对羟哌吡酮合成工艺过程进行改进。


技术实现要素：

[0018]
本发明的目的在于，提供一种羟哌吡酮的制备方法，解决现有技术生产周期长、三废多、能耗高等问题。
[0019]
具体而言，本发明提供了一种羟哌吡酮的制备方法，包括如下步骤：
[0020]
a.以n-苄基-4-哌啶酮、三甲基碘化亚砜为原料，在有机溶剂和水中，在相转移催化剂、碱性条件下反应；
[0021]
b.在步骤a的反应液中加入2-羟基吡啶反应得到式ii所示的羟哌吡酮，反应式如下所示；
[0022]
反应式如下所示：
[0023][0024]
根据本发明所述的方法，所述的反应溶剂选自甲苯、二甲苯，进一步优选为甲苯。
[0025]
根据本发明所述的方法，所述的相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化
2-羟基吡啶，继续反应10h，反应结束，静置分层，加入适量饮用水洗涤甲苯相，甲苯相浓缩至干，加入适量乙醇升温溶清，缓慢降温至0℃，过滤，烘干，得到白色的羟哌吡酮，收率87.8％，纯度99.1％。
[0043]
实施例4
[0044]
室温下，称取70.0kg n-苄基-4-哌啶酮、89.5kg三甲基碘化亚砜、6.3kg四丁基硫酸氢铵、490l甲苯混合，再加入39.5kg 15％氢氧化钠碱液，升温至65℃保温反应4h，再加入38.7kg 2-羟基吡啶，继续反应12h，反应结束，静置分层，加入适量饮用水洗涤甲苯相，甲苯相浓缩至干，加入适量乙醇升温溶清，缓慢降温至-10℃，过滤，烘干，得到白色的羟哌吡酮，收率88.9％，纯度99.3％。


技术特征：
1.一种羟哌吡酮的制备方法，包括如下步骤：a.以n-苄基-4-哌啶酮、三甲基碘化亚砜为原料，在有机溶剂和水中、在相转移催化剂、碱性条件下反应；b.在步骤a的反应液中加入2-羟基吡啶反应得到式ii所示的羟哌吡酮，反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯，优选甲苯。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为无机碱；优选氢氧化钠、氢氧化钾。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤a和步骤b所述的反应温度为40℃～120℃，优选反应温度65℃～90℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a的反应时间为2～4小时，步骤b的反应时间为8～12h。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，n-苄基-4-哌啶酮与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1：0.7～2.0，优选1：1.0～1.1；n-苄基-4-哌啶酮与2-羟基吡啶的摩尔比为1：0.7～2.0，优选1：1.0～1.1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中n-苄基-4-哌啶酮与相转移催化剂的摩尔比为1：0.02～0.4，优选1：0.05～0.1；n-苄基-4-哌啶酮与碱的摩尔比为1：0.05～1.0，优选1：0.2～0.5。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，n-苄基-4-哌啶酮、有机溶剂的体积比为1：3～20g/ml，优选1：5～7g/ml。

技术总结
本发明提供了一种羟哌吡酮的一锅法合成工艺，包括以N-苄基-4-哌啶酮、三甲基碘化亚砜为原料，在有机溶剂、相转移催化剂、碱性条件下，再与2-羟基吡啶反应，制备式II所示的羟哌吡酮。本发明提供的制备工艺，操作简单，生产周期短，能耗低，三废少，安全环保，非常适合大规模工业化生产。模工业化生产。模工业化生产。


技术研发人员：汪有贵 蔡长清 蒋懂懂 朱元勋 颜峰峰
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：2021.06.02
技术公布日：2022/12/5