1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，尤其涉及某些抗生素、抗病毒化合物，特别是盐野义(shionogi) 的抗新冠药物3cl
pro
蛋白酶抑制剂ensitrelvir(盐野义的研发代码为：s-217622)。ensitrelvir 和1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇结构如下：
2.

背景技术：

3.新型冠状病毒肺炎，是由病毒感染导致的严重急性呼吸系统综合症，症状表现为肺炎。 具有极高的传染性，特别是演化出德尔塔变异株和奥密克戎变异株后，全球感染人数激增。
4.当前，全球范围内已经开发出各种疫苗、单克隆抗体药物和小分子实体药物用来阻断新 冠病毒的传播，防止疫情的蔓延。
5.疫苗方面：有灭活疫苗、蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、基因疫苗(mrna疫苗)等。因 新冠病毒属于单链的rna病毒，本身具有极强的变异能力，因此一旦发生变异产生新的病株， 就可能对产生免疫逃逸，降低疫苗的有效性。
6.单克隆抗体药物方面：fda已经紧急批准如regen-cov(casirivimab&imdevimab)、 sotrovimab、bamlanivimab&etesevimab等药物用于治疗新冠。但是，奥密克戎变异株的出 现，使多个已上市的单克隆抗体对该变异株的病毒中和能力大幅下降。
7.小分子实体药物方面：如氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、法匹拉 韦(favipiravir)、瑞德西韦(remdesivir)、莫努匹韦(molnupiravir)等，效果一般。
8.病毒主蛋白酶(main protease，mpro，3c-like protease，3cl
pro
)是病毒自身编码中剪 切和加工rna的主要蛋白酶；找到能够抑制3cl
pro
生理功能的抑制剂，就可以切断病毒rna 的复制，达到消灭病毒的目的。盐野义公司的s-217622就是一种新冠病毒3cl
pro
抑制剂。
9.3cl
pro
抑制剂可大致分为两类：(1)拟肽类抑制剂。主要根据各种病毒的3cl
pro
底物多 肽序列改造得来。通过其本身的某些特定结构结合3cl
pro
催化中心的半胱氨酸，抑制3cl
pro
的活性，使其无法编译新冠病毒rna的复制，造成病毒凋亡。(2)非拟肽类小分子抑制剂。 这类抑制剂是对已有蛋白酶抑制剂的结构改造、计算机模拟计算或从天然产物中筛选出来的。
10.盐野义开发的3cl
pro
抑制剂ensitrelvir的分子结构中1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲基-片段； 因此，化合物1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲基卤代物(或有离去功能的磺酸酯)或1-甲基-1，2，4
‑ꢀ
三氮唑-3-甲基氨是构造ensitrelvir必不可少的中间体；这些化合物又
85.1％。
[0064]1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：4.02ppm(s，3h)；8.72(s，1h)；12.6ppm(br，1h).
[0065]
实施例6 1-甲基-5-乙硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸乙酯(化合物b-se)的制备
[0066][0067]
往反应瓶中加入n，n-二甲基甲酰胺(dmf)约500g，加入1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑
‑ꢀ
3-甲酸(化合物b-s)80g(502.6mmol)，加入无水碳酸钾210g(1.519mol)，加入溴乙烷170g (1.560mol)；控温在35～40℃反应。反应完毕后，加入水约1500g稀释，再加入乙酸乙酯 900g萃取，分出水相再用300g乙酸乙酯萃取一次；合并有机相，用水洗涤(300g
×
2)，浓缩 干；得到1-甲基-5-乙硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸乙酯(化合物b-se)约113g(超理论量)，无 需纯化，用约800g乙醇溶解后备用(按照理论量108.2g往后投料)。
[0068]
实施例7 1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸(化合物b-a)的制备
[0069][0070]
往加氢釜中加入实施例6中制备得到的1-甲基-5-乙硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸乙酯(化合 物b-se)乙醇溶液(按108.2g，502.6mmol计)，加入raney ni约70g(1192.6mmol)，氮 气置换三次，氢气置换三次；控温在20～40℃，压力不超过2atm；至吸氢完毕；过滤，去除 催化剂；收集滤液，浓缩至剩余约500ml；往残留物中加入20％氢氧化钠水溶液150g；加热 至回流；水解反应完毕后，加入水300g；减压浓缩出乙醇，将残留物冷却至10～20℃，用浓 盐酸调节水相ph＝5～6；冷却至10～15℃析晶；过滤，收集固体，烘干，得到1-甲基-1，2，4-三 氮唑-3-甲酸(化合物b-a)约53g(理论量：63.9g)。收率：82.9％。
[0071]
实施例8 1-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯(化合物b-sm)的制备
[0072][0073]
往反应瓶中加入n-甲基吡咯烷酮(nmp)约300g，加入1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑-3
‑ꢀ
甲酸(化合物b-s)80g(502.6mmol)，加入无水碳酸钾180g(1302.4mmol)，加入硫酸二 甲酯140g(1110.0mmol)；控温在75～80℃反应。反应完毕后，加入水约900g稀释，再加 入乙酸乙酯600g萃取，分出水相再用300g乙酸乙酯萃取一次；合并有机相，用水洗涤 (300g
×
2)，浓缩干；得到1-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯(化合物b-sm)约110g (超理论量)，无需纯化，用约800g甲醇溶解后备用(按照理论量94.1g往后投料)。
[0074]1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：2.65ppm(s，3h)；3.86ppm(s，3h)；4.02ppm(s，3h).
[0075]
实施例9 1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸(化合物b-a)的制备
[0076][0077]
往加氢釜中加入实施例8中制备得到的1-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯(化合 物b-sm)甲醇溶液(按94.1g，502.6mmol计)，加入raney ni约80g(1363.0mmol)，氮 气置换三次，氢气置换三次；控温在20～40℃，压力不超过2atm；至吸氢完毕；过滤，去除 催化剂；收集滤液，浓缩至剩余约500ml；往残留物中加入20％氢氧化钾水溶液210g；加热 至回流；水解反应完毕后，加入水500g，加入浓氨水50g；减压浓缩出甲醇，将残留物冷却 至10～20℃，用浓盐酸调节水相ph＝5～6；冷却至10～15℃析晶；过滤，收集固体，烘干， 得到1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸(化合物b-a)约56g(理论量：63.9g)。收率：87.6％。
[0078]
实施例10 1-甲基-5-苄硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸苄酯(化合物b-sn)的制备
[0079][0080]
往反应瓶中加入n，n-二甲基乙酰胺(dmac)约300g，加入1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑
ꢀ‑
3-甲酸(化合物b-s)80g(502.6mmol)，加入无水碳酸钾180g(1302.4mmol)，加入氯化 苄140g(1106.0mmol)；控温在75～80℃反应。反应完毕后，加入水约900g稀释，再加入 乙酸乙酯900g萃取，分出水相再用300g乙酸乙酯萃取一次；合并有机相，用水洗涤(300g
×
2)， 浓缩干；得到1-甲基-5-苄硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸苄酯(化合物b-sn)约180g(超理论量)， 无需纯化，用约1200g四氢呋喃溶解后备用(按照理论量170.6g往后投料)。
[0081]
实施例11 1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸(化合物b-a)的制备
[0082][0083]
往加氢釜中加入实施例10中制备得到的1-甲基-5-苄硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸苄酯(化 合物b-sm)四氢呋喃溶液(按170.6g，502.6mmol计)，加入raney ni约100g(1703.7mmol)， 氮气置换三次，氢气置换三次；控温在20～30℃，压力不超过6atm；至吸氢完毕；过滤，去 除催化剂；收集滤液，浓缩干后加入水200g；搅拌冷却至10～15℃析晶；过滤，收集固体， 烘干，得到1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸(化合物b-a)约55g(理论量：63.9g)。收率：86.0％。
[0084]
实施例12 乙酸[(2-硫代甲酰胺基-2-甲基肼基)-2-氧代乙醇]酯(化合物imc)的制备
[0085][0086]
往反应瓶中加入四氢呋喃900g，加入吡啶200g(2.528mol)，加入4-二甲氨基吡啶(dmap) 8g(65.48mmol)；加入1-甲基肼硫代甲酰胺(化合物s1)210g(1.997mol)；控温不超过10℃ 滴加乙酰氧基乙酰氯(化合物s3)300g(2.197mol)，滴加完毕后，加热至40～45℃反应。 反应完毕后，冷却至20℃以下，加入水1200g，用12％盐酸调节体系ph＝6～7，减压浓缩四 氢呋喃，残留物冷却至10～20℃，过滤，收集固体，烘干；得到化合物imc约325g(理论 量：409.8g)。收率：79.3％。
[0087]1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：2.07ppm(s，3h)；3.77ppm(s，3h)；4.65ppm(s，3h)；7.72 (s s，2h)；10.13ppm(br，1h).
[0088]
实施例13 1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇(化合物a-s)的制备
[0089][0090]
往反应瓶中加入乙醇1600g，加入320g(1.559mol)化合物imc；加入20％氢氧化钠水 溶液750g；加热至40～50℃，搅拌反应2～3hr；再加入1600g水，升温至80℃左右浓缩乙 醇，浓缩完毕后，继续升温至95～100℃回流反应；反应完毕后，冷却至20～30℃，用浓盐酸 调节体系ph＝5～6；冷却到10～15℃，过滤，收集固体，烘干；得到化合物1-甲基-5-巯基
‑ꢀ
1，2，4-三氮唑-3-甲醇(化合物a-s)约199g(理论量：226.4g)。收率87.9％。
[0091]1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：3.88ppm(s，3h)；4.13(br，1h)；4.80(d，2h)；9.96ppm(br，1h).
[0092]
实施例14 1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇(化合物a-oh)的制备
[0093][0094]
往反应瓶中加入乙酸乙酯900g，加入1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸(化合物a-s) 180g(1.240mol)，加入冰醋酸180g(2.997mol)，控温不超过5℃，滴加30％双氧水450g (3.969mol)，滴加完毕后，保温在0～5℃继续反应。反应完毕后，静置，分液；水相再用乙 酸乙酯300g萃取一次；合并有机相，用5％亚硫酸钠水溶液300g洗涤一次，再用水300g洗 涤一次；用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩干，往残留物中加入无水乙醇180g 加热溶解，再加入水450g，冷却至0～5℃析晶，过滤，收集固体，晾干，得到1-甲基-1，2，4
‑ꢀ
三氮唑-3-甲醇(化合物a-oh)约129g(理论量：140.3g)。收率：91.9％。
[0095]1h-nmr(cdcl3)：3.93(s，3h)；4.07(br，1h)4.80(d，2h)；8.03(s，1h).ms：[m 1]

＝114
[0096]
实施例15 1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇(化合物a-oh)的制备
480.7mmol计)甲醇溶液，加入raney ni约75g(1277.8mmol)，氮气置换三次，氢气置换 三次；控温在20～40℃，压力不超过2atm；至吸氢完毕；过滤，去除催化剂；收集滤液，浓 缩干；得到1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯(化合物b-m)约62g(理论量：67.8g)。收率： 91.4％。
[0108]1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：3.87ppm(s，3h)；4.03ppm(s，3h)；8.69(s，1h).
[0109]
实施例19 1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇(化合物a-oh)的制备
[0110][0111]
往反应瓶中加入四氢呋喃150g，加入四氢铝锂15g(395.2mmol)；氮气保护下，加热至 55～60℃；保持微弱回流状态下，滴加1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯(化合物b-m)33g (233.8mmol)溶解于200g四氢呋喃的溶液，滴加完毕后，升温回流反应。反应完毕后，冷 却至10℃以下，控温不超过20℃，滴加水12g；再滴加15％氢氧化钠水溶液约15g；搅拌均 匀后，再滴加水约12g；滴加完毕后，继续搅拌约30min；过滤，滤渣用适量四氢呋喃淋洗； 收集所有滤液，减压浓缩干，残留物用30％乙醇水溶液重结晶，得到a-oh约20.8g(理论 量：26.5g)。收率：78.5％。