卡格列净的有关物质及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及卡格列净的有关物质及其制备方法和应用。


背景技术：

2.卡格列净(canagliflozin)，商品名为invokana，化学名为：(1s)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇半水合物，cas：928672-86-0，结构式如下所示。
[0003][0004]
卡格列净是由田边三菱与强生旗下的杨森公司研发的选择性2型钠-葡萄糖协同转运蛋白(sglt-2)抑制剂，用于成人ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。该药物于2013年3月获得fda批准在美国上市，2018年7月在中国上市，用于治疗成人患者ⅱ型糖尿病的治疗。
[0005]
卡格列净是首个经fda批准上市的sglt-2抑制剂，且有望成为全球首个经大型临床研究证实具有肾脏保护作用的新机制口服降糖药。其通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖从尿液排出，从而降低糖尿病患者的血糖水平。卡格列净的作用机制与胰岛素无关，其疗效不会因为患者的胰岛β细胞功能受损或胰岛素利用障碍而降低。卡格列净还可以降低主要心血管不良事件(包括心脏病发作、中风或因心血管原因死亡)风险，特别适合于伴有心血管疾病的ⅱ型糖尿病成人患者。因此，卡格列净具有很高的研究价值和广阔的应用前景。
[0006]
卡格列净的制备方法文献报道较多，通常采用的合成策略为芳基苷元片段与糖环片段在正丁基锂作用下对接，再用甲磺酸甲醇溶液酸化，最后对所得中间体进行还原脱甲氧基；或在还原前先进行乙酰化，再经还原脱除甲氧基，最后水解脱乙酰基得产品。
[0007]
专利cn101573368b公开了一种卡格列净的制备方法，该方法以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(化合物1)为起始物料，在正丁基锂作用下与硅基保护的葡萄糖酸-δ-内酯(化合物2)缩合，经过甲磺酸甲醇溶液处理，反应生成化合物3，再经过三氟化硼乙醚/三乙基硅烷体系还原生成卡格列净，并通过结晶得到高纯度的卡格列净。具体合成路线如下：
[0008][0009]
专利cn200980151648.6公开了一种卡格列净的制备方法，该方法在上述路线的基础上对化合物3进行乙酰化保护，再经过三氟化硼乙醚/三乙基硅烷体系还原，最后水解脱除乙酰基得到卡格列净。
[0010]
采用正丁基锂制备卡格列净的过程中，会引入具有较高安全性风险的正丁基杂质。提供所述正丁基杂质，并对其进行研究控制，在卡格列净及其制剂产品的质量控制中具有重要意义。


技术实现要素：

[0011]
本发明发现，采用正丁基锂制备卡格列净的过程中，在其中间体以及最终的产品会引入四个风险较高的杂质，即正丁基杂质(式ⅱ～式
ⅴ
化合物)。
[0012]
本发明的目的之一在于，提供卡格列净的有关物质，该有关物质为采用正丁基锂制备卡格列净过程中所产生，解决了现有技术中没有对该正丁基杂质进行研究的问题。
[0013]
本发明的目的之二在于，提供该有关物质的制备方法。
[0014]
本发明的目的之三在于，提供该有关物质的应用。
[0015]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0016]
本发明提供的式i所示的卡格列净的有关物质，包括其盐或溶剂化物：
[0017][0018]
其中，r选自
[0019]
本发明的部分实施方案中，所述有关物质或其盐或溶剂化物具有如下所示结构：
[0020][0021]
式ⅱ化合物自身的性质决定其存在两种形态，这两种形态不可单独分离获得，其另一种形态结构如下式ii’所示：
[0022][0023]
本发明提供的有关物质的制备方法，包括以下步骤：以化合物1为起始物料，加入第一有机碱、烷基化试剂反应，所得反应产物在正丁基锂作用下与化合物2缩合，经过酸性水溶液处理，反应生成式ⅱ化合物；
[0024][0025]
本发明提供的有关物质的制备方法，包括：式ⅱ化合物与酸性甲醇溶液反应，生成式ⅲ化合物：
[0026][0027]
本发明提供的有关物质的制备方法，包括：式ⅲ化合物与第二有机碱及乙酰化试剂反应，所得产物在还原剂及路易斯酸的作用下，生成式ⅳ化合物；
[0028][0029]
本发明提供的有关物质的制备方法，包括：式ⅳ化合物在碱性条件下反应，生成式v化合物；
[0030][0031]
本发明的部分实施方案中，所述第一有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇镁、钠氢、叔丁醇钾、lda、lhmds、nahmds、khmds中的一种或多种；
[0032]
或/和所述烷基化试剂选自正氯丁烷、正溴丁烷、正碘丁烷、甲磺酸正丁酯和对甲苯磺酸正丁酯中的一种或多种；
[0033]
或/和所述酸性水溶液中的酸选自甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；
[0034]
或/和所述酸性甲醇溶液中的酸选自甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、盐酸、硫酸中的一种或多种；
[0035]
或/和所述第二有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、dmap中的一种或多种；
[0036]
或/和所述乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯；
[0037]
或/和所述还原剂选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷中的一种或多种；
[0038]
或/和所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚、三氯化铝、氯化锌、氯化锡、四氯化钛中的一种或多种。
[0039]
本发明的部分实施方案中，式ⅱ化合物的制备包括以下步骤：氮气或氩气保护下，将化合物1溶解于第一有机溶剂中，降温；加入第一有机碱、烷基化试剂，反应，淬灭反应后分液，收集有机层，浓缩得第一油状物；氮气或氩气保护下，将所得第一油状物加第二有机溶剂溶解，降温，加入正丁基锂，搅拌反应；加入化合物2，搅拌反应；加入酸性水溶液，搅拌反应；淬灭反应后分液，收集有机层，挥干溶剂，即得式ⅱ化合物；
[0040]
优选地，化合物1与第一有机碱的摩尔当量比为1:1.2；
[0041]
优选地，化合物1与烷基化试剂的摩尔当量比为1:1.1；
[0042]
优选地，降温到-30℃以下加入第一有机碱；
[0043]
优选地，降渐至-70℃以下加入正丁基锂。
[0044]
优选地，将化合物溶解制成溶液后再加入，搅拌反应。
[0045]
或/和式ⅲ化合物的制备包括以下步骤：将式ⅱ化合物加入酸性甲醇溶液，搅拌反应，淬灭反应后分液，收集有机层，挥干溶剂，即得式ⅲ化合物；
[0046]
或/和式ⅳ化合物的制备包括以下步骤：将式ⅲ化合物加第三有机溶剂溶解后，加入第二有机碱，再加入乙酰化试剂，搅拌反应；淬灭反应，洗涤，分液，收集有机层，浓缩得第二油状物；将所得第二油状物加第四有机溶剂溶解，再加入还原剂、路易斯酸，搅拌反应，淬灭反应，分液，收集有机层，挥干溶剂，即得式ⅳ化合物；
[0047]
优选地，式ⅲ化合物与还原剂的摩尔当量比为1:4；
[0048]
优选地，式ⅲ化合物与路易斯酸的摩尔当量比为1:4；
[0049]
优选地，入乙酰化试剂后于20～30℃搅拌反应；
[0050]
优选地，加入路易斯酸后，于0～10℃搅拌反应；
[0051]
或/和式v化合物的制备包括以下步骤：将式ⅳ化合物加第五有机溶剂溶解，加碱性水溶液搅拌反应；淬灭反应，分液，收集有机层，浓缩，即得式v化合物；
[0052]
优选地，加碱性水溶液后常温下搅拌反应；进一步优选地，所述碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
[0053]
本发明的部分实施方案中，所述第一有机溶剂、第二溶剂均选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或多种；
[0054]
所述第三有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；
[0055]
所述第四有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；
[0056]
所述第五有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或多种。
[0057]
本发明提供的有关物质在卡格列净中间体、原料药和/或制剂的质量控制中的应用。
[0058]
本发明提供的有关物质作为杂质对照品的用途，其应用于卡格列净中间体、原料药和/或制剂的质量控制中。
[0059]
本发明所述的英文缩写对应的中文名称为：
[0060]
lda：二异丙基氨基锂；
[0061]
ea：醋酸乙酯；
[0062]
dcm：二氯甲烷；
[0063]
dmap：4-二甲氨基吡啶；
[0064]
lhmds：六甲基二硅氨基锂；
[0065]
nahmds：双(三甲基硅基)氨化钠；
[0066]
khmds：六甲基二硅基胺基钾。
[0067]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0068]
本发明首次提供了卡格列净的正丁基杂质、及其制备方法，能够快速高效地得到杂质对照品，对于卡格列净及中间体的质量研究和控制、以及药品不良反应具有重要意义。
[0069]
本发明制供的卡格列净有关物质的制备方法，操作简便，原料易得，收率高。
具体实施方式
[0070]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0071]
实施例1式ⅱ化合物的制备
[0072]
250ml三口瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(化合物1)10g、四氢呋喃50ml，氮气置换，降温至-20℃。滴加lda(2.0mol/l)16.62ml，反应30min。滴加正溴丁烷4.17g，反应约2h。滴加水10ml，加入ea 30ml。加入1n hcl 50ml洗涤一次，再用水洗涤至ph6～7。50℃减压浓缩，得11.6g产品。
[0073]
500ml四口瓶中加入上述产物10g、四氢呋喃70g、甲苯70g，氮气保护，降温至-70℃以下。滴加正丁基锂(2.5mol/l)16.58ml，保持内温低于-70℃，搅拌反应30～60min。滴加三甲基硅基保护的葡萄糖酸-δ-内酯(化合物2)14.59g溶于甲苯20g的溶液，滴毕搅拌反应约2h。滴加三氟乙酸6.03g溶于水8g的溶液，撤去冷浴，自然升温至0～10℃，搅拌反应约3h。加入碳酸钾5.6g溶于水50ml的溶液淬灭反应，搅拌5min，静置分液。有机相加入四氢呋喃35.6g，用10％nacl溶液洗涤两次，有机相50℃减压浓缩，经硅胶柱纯化(dcm∶meoh＝100：2)，得式ⅱ所示化合物6.8g。收率55％，纯度：94.1％。ms-esi(m/z)：[m h-h2o]

499.2。1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.57-7.60(m，2h)，7.17-7.30(m，4h)，7.06-7.08(d，j＝8.0hz，1h)，6.84-6.85(d，j＝4.0hz，1h)，6.19-6.21(d，j＝4.0hz，1h)，4.84-4.87(m，1h)，4.61-4.65(d，j＝8.0hz，1h)，4.32-4.37(m，3h)，3.50-3.67(m，4h)，3.20-3.30(m，1h)，2.94-3.02(m，1h)，2.38-2.42(m，1h)，2.29(s，3h)，1.95-2.10(m，2h)，1.25-1.31(m，4h)，0.83-0.87(m，3h)。
[0074]
实施例2式ⅲ化合物的制备
[0075]
取式ⅱ所示杂质6g，加入36ml甲醇，降温至0～10℃，加入甲磺酸556mg。搅拌反应2h。加入二氯甲烷200ml、碳酸钾水溶液120ml，搅拌分液。保留有机相，减压浓缩，得6g油状物。柱层析纯化，得式ⅲ所示化合物5.7g。收率92.5％，纯度：97.0％。ms-esi(m/z)：[m h-meoh]

499.2。1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.57-7.61(m，2h)，7.54-7.56(d，j＝4.0hz，1h)，7.30-7.31(dd，j＝4.0hz，j＝8.0hz，1h)，7.18-7.22(m，3h)，7.11-7.13(d，j＝8.0hz，1h)，6.82-6.84(d，j＝8.0hz，1h)，4.97-4.98(d，j＝4.0hz，1h)，4.67-4.72(m，2h)，4.52-4.54(d，j＝8.0hz，1h)，4.31-4.33(t，j＝8.0hz，1h)，3.74-3.80(d，j＝8.0hz，1h)，3.55-3.58
(m，2h)，3.38-3.39(m，1h)，3.19-3.26(m，1h)，2.96(s，3h)，2.89-2.96(m，1h)，2.29(s，3h)，2.03-2.04(m，2h)，1.26-1.31(m，4h)，0.83(t，j＝8.0hz，3h)。
[0076]
实施例3式ⅳ化合物的制备
[0077]
取式ⅲ所示杂质5g，加入乙酸乙酯20ml、dmap 72mg，n-甲基吗啉6.4g，降温至0℃，滴加乙酸酐6g，滴毕，室温搅拌反应过夜。加25ml水淬灭反应，加入乙酸乙酯100ml萃取，分液。有机相用1n hcl(50ml)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，饱和氯化钠(50ml)洗涤。45℃减压浓缩至干，然后加入乙腈20ml溶解，加入三乙基硅烷5g，降温至-5℃。滴入三氟化硼乙醚6.2g，搅拌反应6h，加入碳酸钾3.6g溶于水50ml的溶液淬灭反应，用乙酸乙酯200ml萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(80ml
×
2)，减压浓缩，柱层析纯化，得式ⅳ所示化合物4.2g。收率66.7％，纯度88.2％。ms-esi(m/z)：[m nh4]

686.3。1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.45-7.49(m，2h)，7.22-7.23(d，j＝4.0hz，1h)，7.15-7.10(m，5h)，6.75-6.76(d，j＝4.0hz，1h)，5.17-5.32(m，3h)，4.25-4.38(m，4h)，3.86-3.88(m，1h)，2.33(s，3h)，2.06(s，3h)，2.05(s，3h)，2.01(s，3h)，1.97(s，3h)，1.56-1.68(m，2h)，1.33-1.36(m，4h)，0.89(t，j＝8.0hz，3h)。
[0078]
实施例4式
ⅴ
化合物的制备
[0079]
取式ⅳ所示杂质4g，加入甲醇22g、四氢呋喃18g，降温至5～10℃，加入氢氧化锂0.84g溶于水12g的溶液，室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷40g、纯化水24g萃取，分液。纯化水洗涤至ph6～7。减压浓缩，柱层析纯化，得式
ⅴ
所示化合物2.4g。收率80.3％，纯度96.8％。ms-esi(m/z)：[m nh4]

518.3。1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.57-7.61(m，2h)，7.11-7.31(m，6h)，6.86-6.88(t，j＝4.0hz，1h)，4.93-4.95(t，j＝4.0hz，2h)，4.71-4.73(dd，1h)，4.42-4.47(m，1h)，4.31-4.35(t，j＝8.0hz，1h)，3.97-4.01(dd，1h)，3.68-3.73(m，1h)，3.41-3.47(m，1h)，3.09-3.31(m，4h)，2.30(s，3h)，1.96-2.09(m，2h)，1.23-1.35(m，4h)，0.83-0.87(t，j＝8.0hz，3h)。
[0080]
实施例5卡格列净的制备
[0081]
步骤一：向2l反应瓶中，加入四氢呋喃330g、甲苯320g、2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(化合物1)45g，搅拌溶清，氮气保护下，降温至-70℃。滴加正丁基锂。滴加完毕，控制内温-70℃搅拌反应约30min后。加入三甲基硅基保护的葡萄糖酸-δ-内酯(化合物2)的甲苯溶液；加毕，控温-70℃反应2h。停止冷却，滴加三氟乙酸水溶液，滴毕，升温至20～30℃反应3h。加入碳酸钾水溶液调节ph至近中性。静置，分层，加氯化钠溶液洗涤。有机层减压浓缩至溶液变浑浊，停止浓缩，向残余液中加入甲苯330g，搅拌过夜。过滤，滤饼真空干燥，得卡格列净中间体a(取样点1)。
[0082]
步骤二：向2l反应瓶中，加入甲醇550g、卡格列净中间体a 100g，降温至10℃，加入10g甲烷磺酸，搅拌反应约3h。加入碳酸钾水溶液调节ph至近中性，加入二氯甲烷1330g萃取，分出有机层，氯化钠溶液洗涤。有机层浓缩至无明显馏分流出，再加入260g甲苯，溶解，浓缩至无明显馏分流出，得卡格列净中间体b(取样点2)。
[0083]
步骤三：向1l反应瓶中，加入乙酸乙酯540g、卡格列净中间体b 100g、n-甲基吗啉120g，控制内温≤25℃滴加醋酸酐120g，滴毕，反应约6h。滴加纯化水240g淬灭反应，静置，分液。有机层依次用稀盐酸、碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无明显馏分流出，乙腈带蒸两次，浓缩至无明显馏分流出，得浓缩物。
[0084]
将上步所得浓缩物加入乙腈850g溶解后转入3l反应瓶中，加入三乙基硅烷110g。降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚溶液130g，滴毕，反应约6h。用碳酸钾水溶液调至ph近中性，过滤水层中固体，将所得固体加入1kg纯化水打浆，抽滤至干，得卡格列净中间体c(取样点3)。
[0085]
步骤四：向2l反应瓶中，加入甲醇550g、四氢呋喃450g、卡格列净中间体c100g。控制内温≤25℃，加入氢氧化锂水溶液，加毕，反应3h。加入纯化水600g、二氯甲烷530g，萃取，分层。有机层中加入氯化钠溶液洗涤两次。有机层减压浓缩至无明显馏分流出，加入乙酸乙酯带蒸一次，浓缩得卡格列净粗品浓缩物d(取样点4)。
[0086]
分别取上述各步骤制得的卡格列净中间体，进行hplc检测，其中式ⅱ～式
ⅴ
化合物的检出情况如下：
[0087]
取样点中间体杂质化合物检出量取样点1卡格列净中间体a式ⅱ0.97％取样点2卡格列净中间体b式ⅲ0.93％取样点3卡格列净中间体c式ⅳ1.23％取样点4卡格列净粗品浓缩物d式
ⅴ
0.92％
[0088]
可见，在卡格列净的制备过程中，会产生较多的式ⅱ～式
ⅴ
杂质化合物，需要对其进行控制。本技术提供上述杂质化合物，对于卡格列净中间体、原料药以及制剂药物的质量控制和产品安全具有重要意义。
[0089]
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。