1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇的制备方法与流程

技术特征：
1.一种制备1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸b-a的方法，其特征在于：(1)以1-甲基肼硫代甲酰胺s1为起始原料，与草酰氯单酯s2酰化反应得到化合物ima；(2)再在碱性条件下水解并环合得到1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸b-s；(3)化合物b-s转化得到1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸b-a；其中，r1＝me、et。2.根据权利要求1中所述方法，其特征在于：步骤(1)中草酰氯单酯s2为草酰氯单甲酯或草酰氯单乙酯；化合物s1与化合物s2进行酰化反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，缚酸剂为三乙胺或吡啶，化合物s2用量为化合物s1用量的1.1～1.3倍摩尔量，催化剂为4-二甲氨基吡啶，用量为化合物s1用量的0～0.05倍摩尔量；步骤(2)中水解并环合反应选用氢氧化钠当碱，溶剂为甲醇水或乙醇水。3.根据权利要求1中所述方法，其特征在于：步骤(3)中b-s经脱硫得到b-a，脱硫剂为双氧水，用量为化合物b-s用量的3.0～4.0倍摩尔量；溶剂为二氯甲烷与冰醋酸混和体系。4.根据权利要求1中所述方法，其特征在于：步骤(3)中的化合物b-s先转化为硫醚-羧酸酯b-sx，再得到b-a；其中，r2＝me、et。5.根据权利要求4中所述方法，其特征在于：步骤(3)中用硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或溴乙烷当s-烷基化和酯化试剂，用量为化合物b-s用量的2.1～4.0倍摩尔量，反应溶剂为dmf、dmac或nmp，缚酸剂为碳酸钾，用量为化合物b-s用量的2.5～3.5倍摩尔量；用raney ni催化氢化脱硫，raney ni用量为化合物b-sx用量的2.0～3.0倍摩尔量，溶剂为甲醇或乙醇；过滤去除催化剂后的b-x溶液用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液水解。6.根据权利要求1中所述方法，其特征在于：步骤(3)中将化合物b-s转化1-甲基-5-苄硫基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸苄酯b-sn，选用氯化苄或溴化苄当s-烷基化和酯化试剂，用量为化合物b-s用量的2.1～2.5倍摩尔量，反应溶剂为dmf、dmac或nmp，缚酸剂为碳酸钾，用量为化合物b-s用量的2.5～3.5倍摩尔量；用raney ni催化氢化脱硫并同时脱苄酯，raney ni用量为化合物b-sn用量的3.0～4.0倍摩尔量，催化氢化脱硫并同时脱苄酯的溶剂为四氢呋喃；7.一种制备1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇的方法，其特征在于：以1-甲基肼硫代甲酰
胺s1为起始原料，与2-酰氧基乙酰氯s3进行酰化反应得到中间体imc，在碱性条件下水解脱保护并环合生成1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇a-s，再经双氧水氧化脱硫得到1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇a-oh；其中，r3＝me、et、ph。8.根据权利要求7中所述方法，其特征在于：2-酰氧基乙酰氯s3为2-乙酰氧基乙酰氯、2-丙酰氧基乙酰氯、2-苯甲酰氧基乙酰氯；化合物s1和化合物s3进行酰化反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，缚酸剂为三乙胺或吡啶，用量为化合物s1用量的1.1～1.3倍摩尔量，催化剂为4-二甲氨基吡啶，用量化合物s1用量的0～0.05倍摩尔量；水解并环合反应用氢氧化钠当碱，溶剂为甲醇水或乙醇水；脱硫试剂为双氧水，用量为化合物a-s用量的3.0～4.0倍摩尔量，反应溶剂为二氯甲烷与冰醋酸混和体系。9.一种制备1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇的方法，其特征在于：根据权利要求1中所述方法制备1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸b-a，用红铝、四氢铝锂或硼氢化钠 三氟化硼组合做还原剂，用量为1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸用量的1.5～2.5倍摩尔量，溶剂为四氢呋喃；10.一种制备1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲醇的方法，其特征在于：以化合物b-s以起始原料，经烷基化、酯化得到b-sx，再脱硫得到b-x，再还原得到a-oh；用硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或溴乙烷当s-烷基化和酯化试剂，用量为化合物b-s用量的2.1～4.0倍摩尔量，反应溶剂为dmf、dmac或nmp，缚酸剂为碳酸钾，用量为化合物b-s用量的2.5～3.5倍摩尔量；用raneyni催化氢化脱硫，raneyni用量为化合物b-sx用量的2.0～3.0倍摩尔量，溶剂为甲醇或乙醇制备1-甲基-1，2，4-三氮唑-3-甲酸酯b-x，用红铝或四氢铝锂做还原剂，用量为化合物b-x用量的1.5～2.5倍摩尔量，溶剂为四氢呋喃；其中，r2＝me、et。

技术总结
本发明涉及盐野义(Shionogi)的抗新冠药物3CL


技术研发人员：郭荣耀 王晓锋 张小波 吕关锋
受保护的技术使用者：内蒙古京科医药科技有限公司
技术研发日：2022.04.15
技术公布日：2022/12/5