使用特定芳香族溶剂制备7-脱氢胆固醇的制作方法

1.本发明涉及7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的合成。


背景技术：

2.7-脱氢胆固醇是用于合成胆碱酯酶(＝维生素d3)的关键中间体。
3.cn101381389中公开了一种合成7-脱氢胆固醇的可能途径，该途径从胆固醇乙酸酯开始，在有机溶剂和碱中使用中间体7-对甲苯磺酰肼胆固醇乙酸酯。现已发现该方法有很大的缺点。


技术实现要素：

4.在新开发的合成7-脱氢胆固醇的方法中，已经观察到作为副产物形成了一种较高分子化合物。
5.人们还发现，这种较高分子化合物在大量存在时会在合成维生素d3的后期阶段在7-脱氢胆固醇的光反应中沉积在光反应器的表面。这当然是非常不利的。然而，在较低的浓度下，情况就不再是这样了。
6.现在发现，根据权利要求1的方法令人惊讶地解决了这个问题。形成的新的较高分子化合物的数量明显更少。该方法能够将这种较高分子化合物的量减少到相对于7-脱氢胆固醇在0.00001％至0.7％之间，特别是0.00001％至0.5％之间。
7.此外，已经发现，确定了新的较高分子种类并表征了其结构，其是有颜色的，可以作为新的着色剂使用。
8.人们还发现，步骤的顺序对本发明非常关键。在第一步中，将中间体oh保护的7-对甲苯磺酰腙胆固醇(7-tosylhydrazone cholesterol)的盐(式(ii))加入到已经是热的式(iii)溶剂中(》60℃)。将这一方法与溶剂和中间体oh-保护的7-对甲苯磺酰腙胆固醇(式(ii))的冷的(《50℃，特别是室温)混合物随后加热的方法相比较，我们可以发现，观察到的较高分子化合物的量明显减少，并且可以获得高的转化率和产率。
9.本发明的其他方面是进一步的独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
10.详细描述
11.1.在第一方面，本发明涉及一种制备式(i)化合物的方法
12.13.包括如下步骤：
14.a)在60℃和溶剂的沸点之间的温度下，将式(ii)盐加入到式(iii)溶剂中；
[0015][0016][0017]
其特征在于
[0018]
r'代表羟基保护基；
[0019]
r代表h或r'；
[0020]
m是碱金属原子，优选li；
[0021]
x代表卤素原子(优选cl)或c
1-6-烷氧基；
[0022]
r1代表c
1-6-烷基基团；
[0023]
n＝0或1或2或3，优选0；
[0024]
前提条件是，如果r代表h，则所述方法还包括步骤z)，步骤z)发生在步骤a)之后，
[0025]
z)对式(i-a)化合物的受保护羟基进行脱保护以形成所述式(i)化合物。
[0026][0027]
为清楚起见，本文中使用的一些术语定义如下。
[0028]
在本文中，"c
x-y-烷基"是包含x至y个碳原子的烷基，即，例如，c
1-3-烷基是包含1至3个碳原子的烷基。烷基可以是线性的或支链的。例如，-ch(ch3)-ch
2-ch3被认为是c
4-烷基。因此，"丙基"可以是"正丙基"或"异丙基"(＝isopropyl)。类似地，"丁基"可以是"正丁基"或"异丁基"或"仲丁基"或"叔丁基"。
[0029]
在本文中，"芳基烷基(aralkyl)"是指其中至少一个h被芳基取代的烷基。因此，例如，苄基(＝c6h
5-ch
2-)是一个c
7-芳基烷基。
[0030]
在本文中，"烷基芳基"是指其中至少一个芳环的h被烷基取代的芳基。因此，例如，乙基苯基(ch
3-ch
2-c6h
4-)是一个c
8-烷基芳基。
[0031]
如果在本文件中符号或基团的相同标记出现在几个式中，则在一个特定式中对所述基团或符号的定义也适用于包括相同所述标记的其他式。
[0032]
r'代表羟基保护基。羟基保护基是保护羟基的基团，该保护基团可以很容易地去除，即，通过现有技术的方法，使相应的化合物重新具有游离醇基。
[0033]
羟基保护基r'是由具有h而不是羟基保护基的相应式的化合物与保护剂的化学反应而引入的。
[0034]
导致相应的羟基保护基的保护剂以及该反应的化学过程和条件对于本领域的技术人员来说是已知的。例如，如果羟基保护基与分子的其余部分形成酯，则合适的保护剂是例如酸、酸酐或酰基卤化物。
[0035]
oh保护基r'特别选自由以下组成的组：
[0036][0037]
其中r
11
代表h、c
1-15-烷基或氟化c
1-15-烷基或c
1-15-环烷基或c
7-15-芳基烷基(aralkyl)或c
7-10-芳基烷基(arylalkyl)或苯基。
[0038]r12
代表c
1-15-亚烷基或c
6-15-亚烷基。
[0039]
并且，其中
[0040]r13
代表c
1-15-烷基或亚烷基氧基烷基或聚氧亚烷基(polyoxyalkylene)；
[0041]
并且r
14
代表氢或c
1-15-烷基。
[0042]
或者
[0043]r13
和r
14
共同代表形成5至7元环的c
3-7-亚烷基。
[0044]
以及其中r
15
代表c
1-15-烷基，r
16
代表c
1-4-烷基，并且m＝0或1或2或3，优选m＝3；
[0045]
其中，单点线代表所述取代基与分子的其余部分结合的键。
[0046]
如果r'用表示，则相应的化合物是羧酸或二羧酸的酯，它可以通过相应的保护剂与羟基的反应而形成。在这种情况下，保护剂可以是例如相应的羧酸(1)或二羧酸(2)的酸酐或卤化物
[0047][0048]
如果相应式的化合物是羧酸或二羧酸的酯，则优选地r'是c
1-7-酰基，优选乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，或取代的苯甲酰基。
[0049]
酯在酸或碱的作用下很容易被脱保护。
[0050]
如果r'是则相应的化合物是缩醛，它可以通过相应的保护剂与羟基的反应来形成。在这种情况下，保护剂可以是例如相应的醛、烷基卤化物，例如meo(ch2)2och2cl，或烯醇醚，例如3,4-二氢-2h-吡喃。
[0051]
在这种情况下，取代基r'优选为
[0052]
其中n＝0或1。
[0053]
在某些情况下，缩醛也被称为"醚"，特别是在上述情况下：甲氧基甲基醚(mom-醚)、β-甲氧基-乙氧基甲基醚(mem-醚)或四氢吡喃基醚(thp-醚)。
[0054]
缩醛在酸的影响下很容易被脱保护。
[0055]
在另一个优选的实施方式中，相应的化合物是磷酸、焦磷酸、磷酸、硫酸或亚硫酸的酯。
[0056]
根据反应条件，酯化是完全的或部分的，留下相应酸的一些残留酸基未被酯化。
[0057]
最优选的是，保护基r'是苯甲酰基或c
1-4-酰基，特别是乙酰基或三氟乙酰基，更特别是乙酰基。其中r'代表酰基、特别是乙酰基的分子可以很容易地通过酯化作用由相应的未受保护的分子制备，而未受保护的醇可以通过酯水解，特别是通过强碱如naoh或koh从相应的酯中获得。
[0058]
优选的是，保护基r'代表酰基，优选乙酰基或苯甲酰基，特别是乙酰基。
[0059][0060]
在一个实施方式中，r代表r'，换句话说，r代表oh保护基。
[0061]
在另一个实施方式是中，r代表h。在这种情况下，由步骤a)产生的具有受保护的oh基团的式(i-a)化合物需要在进一步的步骤z)中进行脱保护反应，以使受保护的oh基团脱保护，形成游离羟基，因此，形成具有游离羟基的式(i)化合物(r'＝h)。
[0062]
受保护的羟基的脱保护是本领域技术人员已知的，特别是如上面讨论特定保护基团时提到的那样进行。
[0063]
优选的是，式(ii)化合物是通过式(iv)化合物和强碱的成盐制备的，
[0064][0065]
所述强碱包括碱金属，特别是碱金属醇酸盐、酰胺、氢化物或复合氢化物，或碱金属烷基，特别是丁基锂，优选nanh2或linh2。
[0066]
式(iv)的化合物很容易由对甲苯磺酰肼和式(iv-a)化合物得到，所述式(iv-a)化合物本身可以由化合物(iv-b)中得到:
[0067][0068]
碱金属酰胺优选通过由相应的碱金属和氨的混合物原位形成，特别是在铁催化剂存在下来获得。
[0069]
式(ii)盐的形成优选在式(iii)溶剂中进行。
[0070]
优选地，悬浮在式(iii)溶剂中的碱与式(iv)化合物在优选低于50℃，优选在10至45℃之间，最优选在室温左右的温度下混合，形成分散体形式的盐。
[0071]
优选的是，该分散体中的式(iii)溶剂的量少于步骤a)中使用的式(iii)溶剂的35％，优选少于30％。
[0072]
原则上，可以除去溶剂，并可以分离盐并在步骤a)中作为固体盐加入，或者盐可以在步骤a)中作为所述分散体加入。碱优选以相对于式(iv)化合物的化学计量过量的方式使用。通常，碱/式(iv)化合物的摩尔比在1.5：1和10：1之间，更优选在2：1和4：1之间。
[0073]
在步骤a)中，将式(iii)溶剂加热到60℃至所述溶剂的沸点之间的温度。然后向所
述温热的溶剂中加入式(ii)的盐，优选在搅拌下。已经发现，缓慢加入该盐是优选的。
[0074]
因此，式(ii)盐优选在15至60分钟的时间范围内加入，优选在25至40分钟之间。
[0075]
优选的是，溶剂的温度(k)和添加时间(min)的乘积在9000至20000kmin之间，优选在11000至14000kmin之间。
[0076]
优选的是，在完全加入盐后，继续搅拌该混合物的时间优选在30分钟至8小时之间，更优选在2至5小时之间。
[0077]
优选的是，在1至120分钟之间、优选10至60分钟之间的时间内在步骤a)中加入式(ii)的盐。
[0078]
步骤a)的反应是用式(iii)溶剂进行的
[0079][0080]
r1代表c
1-6-烷基，n＝0或1或2或3，优选0。
[0081]
此外，x代表卤素原子(优选cl)，或c
1-6-烷氧基。
[0082]
在第一实施方式中，x代表c
1-6-烷氧基基团。甲氧基基团a是优选的c
1-6
烷氧基基团。
[0083]
在这个实施方式中，式(iii)溶剂优选选自由茴香醚、2-甲基茴香醚、3-甲基茴香醚和4-甲基茴香醚组成的组，优选茴香醚。
[0084]
在另一个优选的实施方式中，x代表卤素原子，优选cl。
[0085]
因此，式(iii)化合物可以有多达3个直接结合在芳环上的c
1-6-烷基。式(iii)溶剂优选选自由氯苯、邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯组成的组。最优选的是，式(iii)溶剂是氯苯。
[0086]
已经发现，当反应在较高温度下进行时，产量可以大幅提高。
[0087]
优选的是，步骤a)的温度在60
°
和所述溶剂在环境压力下的回流温度之间，优选在80℃和132℃之间。
[0088]
步骤a)的反应尤其可以在环境压力或压力下进行。
[0089]
如果步骤a)的反应是在压力下进行的，则优选的是该方法在大于1巴的压力下进行。
[0090]
在这种情况下，溶剂的温度在60
°
至200℃之间是优选的。
[0091]
在步骤a)中，式(v)化合物以非常低的量形成。与式(i)和(ii)的化合物相比，式(v)化合物的分子量明显增加。
[0092]
新的式(v)化合物的结构已被完全确定，该化合物尤其是通过1h-nmr、
13
c-nmr和ms来表征。
[0093]
式(v)化合物(r＝oh):
[0094]1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)＝0.72(s,6h),0.86(d,6h,j＝1.32hz),0.88(d,6h,j＝1.32hz),0.94(d,6h,j＝6.40hz),1.01
–
1.63(m,42h),1.80(s,2h),1.90(m,6h),2.04(d,2h,j＝12.62hz),2.38(m,6h)2.56(m,2h),3.63(m,2h),6.37(s,2h)；
[0095]
13
c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)＝12.3,17.9,19.0,21.0,22.6,22.9,23.8,24.6,
27.4,28.0,31.5,35.7,36.3,36.6,38.5,38.6,39.6,39.8,42.5,43.0,49.6,50.5,54.7,71.2,117.4,153.5,161.2。
[0096]
lc-ms(es)m/z:797[m

],780[m

h-h2o],382[m

单体 h-h2o]。
[0097]
具有受保护基团(如乙酸酯)的化合物也可以相应地被确定。
[0098]
因此，在另一个方面，本发明涉及式(v)化合物
[0099][0100]
残基r和r”代表h或oh保护基。
[0101]
oh保护基是如前所述用于式(i)或(ii)的化合物的。
[0102]
该oh保护基优选为酰基，优选为乙酰基。
[0103]
进一步优选的是，r＝r”。
[0104]
式(v)的化合物是黄色的，可作为新的着色剂。
[0105]
如上所述，式(v)化合物是与化合物(i)的形成平行地以非常低的量平行形成的。
[0106]
已经发现，该方法可以定量地(即，高转化率和高产率)产生7-脱氢胆固醇或其羟基保护形式。
[0107]
进一步发现，通过本发明的方法，可以进一步减少式(v)化合物的量，特别是在更高的稀释度和更高的式(iii)溶剂温度下进行时。
[0108]
因此，在另一个方面，本发明涉及一种组合物，包括
[0109]
i)式(i)化合物；和
[0110]
ii)式(v)化合物
[0111][0112]
其中
[0113]
r代表h或oh保护基。
[0114]
其特征在于，组合物中wv/wi的比例在0.00001％至0.7％之间，优选在0.00001％至0.6％之间，特别是在0.00001％至0.5％之间，其特征在于，wi是式(i)化合物的重量，wv是式(v)化合物的重量。
[0115]
之前已经给出了关于oh基的细节。
实施例
[0116]
本发明通过以下实验进一步说明。
[0117]
7-脱氢胆固醇乙酸酯(式(i)盐的化合物，r＝r'＝ch3coo)的合成(方法i)(对比)
[0118]
将2.972当量的linh2加入到氯苯中(相对于7-对甲苯磺酰腙胆固醇乙酸酯而言，其用量以形成在表1中给出的浓度)并进行搅拌。然后在23℃、搅拌下在30分钟期间加入1.0当量的7-对甲苯磺酰腙胆固醇乙酸酯(＝式(iv)化合物，r'＝ch3coo)，形成li盐(＝式(ii)化合物，m＝li，r'＝ch3coo)的分散体。
[0119]
然后在表1中给出的温度(tr)下，将该分散体搅拌一段时间(tr)。然后对混合物进行过滤。滤液用水萃取两次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。蒸发氯苯后，分离出产品，产率如表1所示。式(v)化合物的量已被确定，并在表1中给出。
[0120]
式(ii)盐的合成
[0121]
将2.972当量的linh2分别加入到氯苯总量的22％或27％中(为了在方法ii中获得在氯苯中浓度分别为0.11或0.09g/ml的7-对甲苯磺酰肼胆固醇乙酸酯)(见表1中的浓度)并搅拌。然后在23℃、搅拌下在30分钟期间加入1.0当量的7-对甲苯磺酰腙胆固醇乙酸酯(＝式(iv)化合物，r'＝ch3coo)，形成li盐(＝式(ii)化合物，m＝li，r'＝ch3coo)的分散体(lisalt)。
[0122]
7-脱氢胆固醇乙酸酯(式(i)盐的化合物，r＝r'＝ch3coo)的合成(方法ii)
[0123]
氯苯总量的其余部分(即分别为78％或73％)已分别加热至温度(t
cb
)。在搅拌下将上述锂盐(lisalt)的分散体按表1中给出的时间(t
添加
)加入到所述热氯苯中。在表1中给出的温度(tr)下，将反应混合物搅拌一段时间(tr)。然后将该混合物进行过滤。滤液用水萃取两次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。蒸发氯苯后，分离出产品，产量如表1所示。式(v)化合物的量已被确定，并在表1中给出。
[0124] 参考1123456方法iiiiiiiiiiiii浓度[g/ml]*0.110.110.110.090.090.090.09t
cb
[℃]25100100100100100132t
cb
[k]298373373373373373405t
添加
[min]3030130302530tr[℃]100100100100100100132tr[h]444344.54t
cb
*t
添加
[kmin]8940111903731119011190932512150转化率[％]979797959610098产率**[％]81817675735486(v)/(i)[％]***0.7990.5440.6850.4670.4480.4770.118
[0125]
表1.使用方法ii与方法i的实验结果。
[0126]
*在氯苯中的7-对甲苯磺酰腙胆固醇乙酸酯的浓度
[0127]
**式(i)化合物的
[0128]
***式(v)化合物与式(i)化合物的重量比
[0129]
在这两种方法中，化合物的身份已通过nmr和ms验证(见前述)，并且单个化合物的量已通过hplc定量。
[0130]
在方法ii中，式(ii)盐被添加到热的氯苯化合物中，而在方法(ii)(对比)中，式(ii)盐是原位制备的，并直接到反应温度。参考例1和实施例1的比较表明，方法(i)导致式(v)化合物的明显减少，而转化率和产率保持不变。实施例1和实施例2的比较表明，缓慢加入式(ii)盐是有益的，即，优选在10分钟以上的时间内。实施例1和实施例4的比较表明，通过在较低的浓度下进行，式(v)化合物的量减少，然而式(i)化合物的产率略有下降。实施例6与实施例1和实施例4的比较最终表明，将氯苯的温度提高到沸点(回流条件)是有利的，可显著提高产率，甚至进一步减少式(v)化合物的量，在低浓度下进行时发现的产率的轻微下降可以得到补偿。
[0131]
7-脱氢胆固醇的合成(式(i)的盐的化合物，r＝h
[0132]
上面形成的7-脱氢胆固醇乙酸酯(实施例1-6)用koh皂化，随后用乙酸中和，得到
7-脱氢胆固醇，可以定量分离。