一种利托那韦对映异构体的制备方法与流程

1.本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种利托那韦对映异构体(利托那韦杂质)噻唑-5-基甲基((2r，3r，5r)-3-羟基-5-((r)-2-(3-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基脲基)-3-甲丁胺基)-1,6-二苯基己基-2-基)氨基甲酸酯的制备方法。


背景技术：

2.利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(hiv-1)和人免疫缺陷病毒-2(hiv-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟hiv颗粒所需的聚蛋白，使hiv颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢hiv在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。
3.由于对于利托那韦具有api认证的厂商较少，若要对其进行api申报工作则需要对其合成过程中的杂质进行研究，其对映异构体是必须被研究的对象，所以利托那韦对映异构体的合成工作很重要。
4.目前对于利托那韦的对映异构体杂质合成并没有可供参考的完整的路线。


技术实现要素：

5.针对利托那韦对映异构体杂质合成工作的重要性及现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺简单、成本低廉的噻唑-5-基甲基((2r，3r，5r)-3-羟基-5-((r)-2-(3-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基脲基)-3-甲丁胺基)-1,6-二苯基己基-2-基)氨基甲酸酯(简称利托那韦对映异构体)的制备方法。
6.本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种利托那韦对映异构体的制备方法，包括以下步骤：
7.(1)取摩尔比为1∶1.2～1.5的2-甲基丙硫代酰胺与1，3-二氯丙酮在劳森试剂的作用下于四氢呋喃中反应制得4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑，反应温度为60～80℃；
8.(2)取摩尔比为1：5～10的4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑与甲胺水溶液在水中反应得到1-(2-异丙基噻唑-4-基)-n-甲基甲酰胺，此为合成片段1，反应温度为20～30℃；
9.(3)取摩尔比为1：1～1.2的(2r,3r,5r)-2,5-二氨基-1,6-二苯基己烷-3-醇和双(噻唑-5-乙基)碳酸酯溶解在乙酸乙酯中反应得到噻唑-5-甲基((2r,3r,5r)-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己基-2-基)氨基甲酸酯，此为片段2，反应温度为50～70℃；
10.(4)取摩尔比为1∶1～1.2的氯甲酸苯酯和d-缬氨酸在无水氯化锂、碱性氧化铝及10％wt氢氧化锂水溶液的作用下于水溶液中反应得到(苯氧羰基)-d-缬氨酸，此为片段3；反应温度为-20～-10℃，其中氯甲酸苯酯和d-缬氨酸的摩尔比为1∶1～1.2，无水氯化锂：d-缬氨酸质量当量为1∶0.5～0.7w/w，碱性氧化铝：d-缬氨酸质量当量为1：0.2～0.4w/w，水：d-缬氨酸质量当量为1：5～7w/w；
11.(5)取摩尔比为1：1～1.2的片段1和片段3在氢氧化锂作用下于四氢呋喃溶液中反应生成((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨甲酰)-d-缬氨酸，此为片段4，反应温度为-5
～5℃，其中1-(2-异丙基噻唑-4-基)-n-甲基甲酰胺与氢氧化锂及四氢呋喃的质量比为1：1.1～1.3：30～50；片段1与氢氧化锂的摩尔比为1：1.1～1.3，片段1与四氢呋喃的质量比为1：30～50；
12.(6)取摩尔比为1：1～1.2的片段2和片段4在hobt，dcc作用下于四氢呋喃和n,n-二异丙基乙胺中反应生成噻唑-5-基甲基((2r，3r，5r)-3-羟基-5-((r)-2-(3-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基脲基)-3-甲丁胺基)-1,6-二苯基己基-2-基)氨基甲酸酯，即利托那韦对映异构体，反应温度为20～30℃，其中片段2和片段4的摩尔比为1：1～1.2，片段2和hobt的摩尔比为1：1.4～1.6，片段2和dcc的摩尔比为1：1.4～1.6，片段2和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1～1.2，片段2和四氢呋喃的摩尔比为1：40～50。
13.进一步，所述步骤(1)具体为：室温下将2-甲基丙硫代酰胺、劳森试剂加入四氢呋喃中搅拌，升温至60～80℃后加入1，3-二氯丙酮，待原料反应完全后加入水和二氯甲烷萃取后浓缩有机层得到粗产物，经过柱层析得到较纯的黄棕色油状产物，反应时长为0.5～2h。
14.进一步，所述的步骤(2)具体为：20～30℃下将4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑滴加到甲胺水溶液中，滴加完后反应1～3h，反应使用tlc点板监控，原料反应完全后，使用二氯甲烷萃取出产物浓缩至无流量得到粗产品，经过柱层析得到较纯的棕色油状产物，反应时长为0.5～2h。
15.进一步，所述步骤(3)具体为：室温下将(2r,3r,5r)-2,5-二氨基-1,6-二苯基己烷-3-醇和双(噻唑-5-乙基)碳酸酯溶解在乙酸乙酯中，升温至50～70℃；反应使用tlc点板监控，原料反应完全后，经过柱层析得到较纯产物，产物为白色固体，反应时长为12～24h。
16.进一步，所述的步骤(4)具体为：将d-缬氨酸，无水氯化锂，碱性氧化铝加入水中，开启搅拌降温至-20～-10℃后，加入预冷的氯甲酸苯酯，保持低温反应，使用10％氢氧化锂溶液调节反应液ph，当ph维持在9～10左右不再下降则停止反应；反应停止后，过滤反应液，使用甲基叔丁基醚萃取反应液，含产物的水层使用甲苯萃取，然后浓缩至无流量得到较纯的白色固体产物，反应时长为2～4h。
17.进一步，所述的步骤(5)具体为：将片段1和片段3溶解于四氢呋喃溶液中，开启搅拌，加入氢氧化锂固体，保持反应温度为-5～5℃，tlc监控反应进度，待原料反应完全，加入二氯甲烷萃取反应液，将有机层浓缩至无流量，釜残经过柱层析得到较纯的黄色油状产物，反应时长为1～3h。
18.进一步，所述的步骤(6)具体为：将片段2和片段4溶解于四氢呋喃溶液中，加入n,n-二异丙基乙胺，开启搅拌，然后加入hobt和dcc，继续在20～30℃搅拌反应5～7h原料基本反应完全，过滤反应液后，滤液浓缩至无流量得到粗产品，经过柱层析纯化得到较纯的白色固体利托那韦对映异构体。
19.本发明根据逆合成推导法研究出原料价格低廉的合成工艺路线，路线如下：
[0020][0021]
本发明具有以下优点：
[0022]
本发明反应类型简单容易进行，所用原料及辅料都很便宜；提供了一种利托那韦对映异构体的合成路线。本发明主要针对于探索合成利托那韦的杂质(对映异构体)，使用的原料和辅料都比较便宜，操作简便
具体实施方式
[0023]
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0024]
实施例1
[0025]
本发明公开的一种一种利托那韦对映异构体的制备方法，包括以下步骤：
[0026]
(1)取摩尔比为1：1.2～1.5的2-甲基丙硫代酰胺与1，3-二氯丙酮在劳森试剂的作用下于四氢呋喃中反应制得4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑，反应温度为60～80℃。
[0027]
(2)取摩尔比为1：5～10的4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑与甲胺水溶液在水中反应得到1-(2-异丙基噻唑-4-基)-n-甲基甲酰胺，此为合成片段1，反应温度为20～30℃。
[0028]
(3)取摩尔比为1：1～1.2的(2r,3r,5r)-2,5-二氨基-1,6-二苯基己烷-3-醇和双(噻唑-5-乙基)碳酸酯溶解在乙酸乙酯中反应得到噻唑-5-甲基((2r,3r,5r)-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己基-2-基)氨基甲酸酯，此为片段2，反应温度为50～70℃反应时长为12～24h。
[0029]
(4)取摩尔比为1：1～1.2的氯甲酸苯酯和d-缬氨酸在无水氯化锂、碱性氧化铝及氢氧化锂的作用下于水溶液中反应得到(苯氧羰基)-d-缬氨酸，此为片段3；反应温度为-20～-10℃，其中氯甲酸苯酯和d-缬氨酸的摩尔比为1：1～1.2，无水氯化锂：d-缬氨酸质量当量为1：0.5～0.7w/w，碱性氧化铝：d-缬氨酸质量当量为1∶0.2～0.4w/w，水：d-缬氨酸质量当量为1∶5～7w/w，10％wt氢氧化锂水溶液。
[0030]
(5)取摩尔比为1：1～1.2的(片段1)1-(2-异丙基噻唑-4-基)-n-甲基甲酰胺和(片段3)(苯氧羰基)-d-缬氨酸在氢氧化锂作用下于四氢呋喃溶液中反应生成((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)(甲基)氨甲酰)-d-缬氨酸，此为片段4；其中片段2和片段4的摩尔比为1：1～1.2，片段1与氢氧化锂的摩尔比为1：1.1～1.3，片段1与四氢呋喃的质量比为1：30～50。
[0031]
(6)取摩尔比为1∶1～1.2的片段2和片段4在hobt，dcc作用下于四氢呋喃和n,n-二异丙基乙胺中反应生成噻唑-5-基甲基((2r，3r，5r)-3-羟基-5-((r)-2-(3-((2-异丙基噻
唑-4-基)甲基)-3-甲基脲基)-3-甲丁胺基)-1,6-二苯基己基-2-基)氨基甲酸酯，即利托那韦对映异构体，反应温度为20～30℃，其中片段2和hobt的摩尔比为1：1.4～1.6，片段2和dcc的摩尔比为1：1.4～1.6，片段2和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1～1.2，片段2和四氢呋喃的摩尔比为1：40～50。
[0032]
实施例2
[0033]
相较实施例1，本实施例的步骤(1)具体为：室温下将2-甲基丙硫代酰胺(5.00g,1.00eq)，劳森试剂加入20ml四氢呋喃中搅拌，升温至60～80℃后加入1，3-二氯丙酮(7.38g,1.20eq)，待原料反应完全后加入水和二氯甲烷萃取后浓缩有机层得到粗产物，经过柱层析得到较纯的产物10.20g，反应时长为0.5～2h，产物为黄色油状物(m/z(esi)[m-cl h]

：176.1)。
[0034]
实施例3
[0035]
相较实施例1，本实施例的步骤(2)具体为：20～30℃下将4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑(30.00g,1.00eq)滴加到214ml 40％的甲胺水溶液中，滴加完后反应1～3h；反应使用tlc点板监控(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，原料反应完全后，使用二氯甲烷萃取出产物浓缩至无流量得到粗产品，经过柱层析得到较纯的产物12.38g，反应时长为0.5～2h，产物为棕色油状物(m/z(esi)[m-cl h]

：171.2)。
[0036]
实施例4
[0037]
相较实施例1，本实施例的步骤(3)具体为：室温下将(2r,3r,5r)-2,5-二氨基-1,6-二苯基己烷-3-醇(2.90g,1.00eq)和双(噻唑-5-乙基)碳酸酯(4.77g,1.10eq)溶解在29ml乙酸乙酯中，升温至50～70℃；反应使用tlc点板监控(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，反应时长为12～24h，原料反应完全后，经过柱层析得到较纯产物3.60g，产物为白色固体(m/z(esi)[m-cl h]

：426.2)。
[0038]
实施例5
[0039]
相较实施例1，本实施例的步骤(4)具体为：将d-缬氨酸(5.20g,1.00eq)，无水氯化锂(3.12g,0.60w/w)，碱性氧化铝(1.61g,0.30w/w)加入水中，开启搅拌降温至-20～-10℃后，加入预冷的氯甲酸苯酯(7.29g,1.05eq)，保持低温反应，使用10％氢氧化锂溶液调节反应液ph，使之维持在9-10左右，当ph不在下降则停止反应。反应停止后，过滤反应液，使用甲基叔丁基醚萃取反应液，含产物的水层使用甲苯萃取，然后浓缩至无流量得到较纯的白色固体产物7.30g(m/z(esi)[m-cl h]

：238.2)。
[0040]
将d-缬氨酸，无水氯化锂，碱性氧化铝加入水中，开启搅拌降温至-20～-10℃后，加入预冷的氯甲酸苯酯，保持低温反应，使用10％氢氧化锂溶液调节反应液ph，当ph维持在9～10左右不再下降则停止反应；反应停止后，过滤反应液，使用甲基叔丁基醚萃取反应液，含产物的水层使用甲苯萃取，然后浓缩至无流量得到较纯的白色固体产物，反应时长为2～4h。
[0041]
实施例6
[0042]
相较实施例1，本实施例的步骤(5)具体为：将片段1(3.00g,1.05eq)和片段3(3.15g,1.00eq)溶解于126ml四氢呋喃溶液中，开启搅拌，加入氢氧化锂(0.36g,1.15eq)固体，保持反应温度为-5～5℃，tlc监控反应进度(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，反应时长为1～3h，待原料反应完全，加入二氯甲烷萃取反应液，将有机层浓缩至无流量，釜残经过柱
层析得到较纯的黄色油状产物3.60g(m/z(esi)[m-cl h]

：314.1)。
[0043]
实施例7
[0044]
相较实施例1，本实施例的步骤(6)具体为：室温下先将片段2(1.95g,1.00eq)和片段4(1.39g,1.05eq)溶解于60ml四氢呋喃溶液中，后加入n,n-二异丙基乙胺(0.54g,1.00eq)，开启搅拌，然后加入hobt(0.86g,1.50eq)、dcc(1.31g,1.50eq)，继续在搅拌反应5～7h原料基本反应完全，过滤反应液后，滤液浓缩至无流量得到粗产品，经过柱层析纯化得到较纯的利托那韦对映异构体1.16g，产品为白色固体，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.14-9.16(m,1h),8.12-9.14(m,1h),7.65-7.67(m,1h),7.22-7.26(m,11h),6.85-6.86(m,1h),6.45-6.46(m,1h),5.33-5.36(m,3h),4.41-4.43(m,2h),6.85-6.86(m,1h),4.01-4.03(m,1h),4.87-4.88(m,2h),3.34-3.36(m,1h),3.06-3.07(m,3h),2.92-2.94(m,5h),1.62-1.64(m,2h),1.34-1.36(m,6h),0.95-0.98(m,6h)(m/z(esi)[m-cl h]

：721.3)。
[0045]
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。