一种含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物及其制备方法与流程

1.本发明属于高分子材料技术领域，特别涉及一种含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物及其制备方法。


背景技术：

2.两性离子聚合物是一类整体呈电中性，在分子链上上同时含有阴、阳离子基团的高分子材料。两性离子聚合物的特征之一是其具有极强的水化能力，通过结合水分子可以在材料表面形成一层致密的水化层，这种水分子层对蛋白质有着排斥作用，从而阻碍了免疫球蛋白的吸附，不会引起免疫反应。因此，两性离子基团在生物制药等领域展示了潜在的、广阔的应用前景。
3.两性离子基团的阴离子基团类型主要有3种：羧酸根负离子、羧酸根负离子、磷酸根负离子。阴、阳离子基团之间的两两组合可以构建出不同的两性离子，其中以季铵盐阳离子与不同类型的阴离子组合得到的羧酸甜菜碱(sb)、羧酸甜菜碱(cb)和磷酰胆碱(pc)的应用最为广泛。本发明设计合成含羧酸基酸甜菜碱两性离子基团的聚合物。
4.在众多的医用合成高分子中，聚乙二醇(peg)是最常用的亲水性嵌段，peg具有良好的亲水性和生物相容性，在体内可避免被网状内皮系统(res)及肝、脾、肾等器官识别捕获，具有较长的血液循环时间。将聚酯和peg两者键合在一起所合成的高分子嵌段共聚物，既有亲水性链段又有疏水性链段,，通过调节亲水/疏水链节比例、序列结构，可获得可控降解速度的药物载体。聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，无免疫原性，并且可以生物降解，其降解产物是动物体内的自然代谢产物，易于从体内排出而不积蓄。
5.含两性离子的嵌段共聚物是将两性离子和嵌段共聚物在分子水平上结合在一起的高分子，它在嵌段聚合物性能的基础上，又引入两性离子的高亲水性和抗非特异性免疫性。目前，对含两性离子的嵌段共聚物材料已有相关报道。lin等(林伟锋,陈圣福.基因传递材料聚羧酸甜菜碱酯的细胞毒性及转染研究[j].高校化学工程学报,2012,26(6):7.)以含羧酸甜菜碱两性离子丙烯酸酯为单体，通过原子转移自由基聚合制备了含羧酸甜菜碱两性离子侧基的聚丙烯酸酯-聚己内酯星状聚合物，进一步考察了其在体外的内吞行为和细胞毒性。zhang等(张慧,陈圣福.聚合物蛋白质类药物单分子修饰的发展和展望[j].高分子通报,2012(11):6.)釆用甲基丙烯酸叔丁酯作为单体，2-溴异丁酸乙酯作为引发剂，进行atrp聚合反应，得到大分子引发剂pmaa-br，然后引发聚合羧酸甜菜碱丙烯酸酯单体，最终得到含羧酸甜菜碱甲基丙稀酸酯两性离子侧基的聚甲基丙烯酸酯-聚羧酸甜菜碱丙烯酸酯嵌段聚合物(pmaa-b-cbma)。
[0006]
综上，已报道的羧酸甜菜碱两性离子基团均位于嵌段共聚物的侧基位置，尚未见羧酸甜菜碱基团位于分子链端的嵌段共聚物的文献报道。


技术实现要素：

[0007]
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物及其制备方法。
[0008]
本发明的第一方面提供了一种含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，具有下式(1)的通式结构：
[0009][0010]
式中，x取值10～5000的整数，y取值10～5000的整数；r1为-ch3、-ch2ch3或者-ch(ch3)2；r2为直链或支链的c2～c8烷基；r3为-ch
2-、-ch(ch3)-或者-(ch2)
5-。
[0011]
本发明的第二方面提供了上述含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
s1、将含端羟基的n,n-二烷基乙醇胺与金属有机化合物进行亲电取代反应，得到阴离子聚合引发剂；
[0013]
s2、将所得阴离子聚合引发剂与环氧乙烷和环氧酯类单体进行阴离子聚合反应，得到n,n-二烷氨端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物；
[0014]
s3、将所得n,n-二烷氨端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物与内酯进行开环反应，得到含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物。
[0015]
优选地，步骤s2中，所述阴离子聚合反应的原料加料顺序为：向所得阴离子聚合引发剂中依次加入环氧乙烷、环氧酯类单体。
[0016]
优选地，步骤s3中，所述开环反应的条件为：反应温度为-10～100℃，反应时间为2～24h。
[0017]
优选地，所述金属有机化合物为氢氧化钾、萘钾、二苯甲基钾、叔丁基醇钾、氢氧化钠、萘钠、二苯甲基钠和叔丁基醇钠中的任一种。
[0018]
优选地，所述环氧酯类单体为乙交酯、丙交酯、己内酯的一种或两种以上的组合。
[0019]
优选地，所述内酯为丙内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、δ-戊内酯、己内酯、γ-庚内酯、δ-辛内酯和丙位壬内酯中的任一种。
[0020]
优选地，步骤s3中，所述开环反应的进程采用终止剂终止，终止剂为醇类、酸类、胺类和水中的任一种。
[0021]
本发明具备如下有益效果：
[0022]
(1)本发明中，首先以含羟基端基的n,n-二烷基乙醇胺与金属有机化合物为原料，通过亲电取代反应合成了阴离子聚合引发剂；然后以环氧乙烷、环氧酯类单体为原料，通过(活性)阴离子顺序加料法合成了含n,n-二烷氨端基端基聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，再将含n,n-二烷氨端基与内酯进行开环反应合成了含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物；其中，采用内酯的高效开环反应来合成了羧酸甜菜碱两性离子端基，端基官能化产率高(高达95％)。本发明原料来源丰富，合成步骤简单，批次稳定性高，易于实现工业化稳定生产。
[0023]
(2)相对于传统的含甲氧端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，本发明制备的含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物由于羧酸甜菜碱基团端基的引入，具有更强的吸水能力，更有利于在生物体内形成水化层，水分子排斥免疫球蛋白的靠近，避免引起免疫反应，预期在生物医学材料领域具有潜在的、巨大的发展前景。
附图说明
[0024]
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0025]
图1为实施例1中n-peg-b-pla1的gpc谱图；
[0026]
图2为实施例1中c-peg-b-pla1的红外光谱图；
[0027]
图3为实施例1中c-peg-b-pla1的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0028]
以下描述中，为了说明而不是为了限定，提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节，以便透彻理解本发明实施例。然而，本领域的技术人员应当清楚，在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本发明。
[0029]
下面结合实施例对本发明提供的一种含羧酸甜菜碱端基的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物及其制备方法进行详细地描述，所有实验必须在无水无氧条件下进行，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0030]
实施例1
[0031]
含羧酸甜菜碱端基的嵌段共聚物(c-peg-b-pla1)的制备，具体反应流程表示如下：
[0032][0033]
具体步骤：采用100ml单口瓶，酒精灯烘烤30min，趁热接到真空管线上通氩气，抽真空，反复三次，在氩气氛围下，加入15ml四氢呋喃(thf)，引发剂(n,n-二甲基乙醇胺钾)2.38ml，5ml环氧乙烷，冰水浴搅拌12h，形成棕红色粘稠液体，抽取反应液体(peg)测得mn＝3000，加入丙交酯溶液(4g丙交酯，10g四氢呋喃)室温搅拌2h，得到n,n-二烷氨端基聚乙二醇-聚丙交酯(n-peg-b-pla1)，然后加入丙内酯5g，室温搅拌24h，加入1ml甲醇搅拌30分钟，终止反应，倒入无水乙醚溶液中，抽滤得到白色粘稠固体，常温真空干燥箱干燥24h，得到白色粉末状固体，产率为94％。gpc:mn＝6000，pdi＝1.2。具体结构表征结果见图1-3。
[0034]
由图1结果可知，n-peg-b-pla1嵌段共聚物的gpc曲线与peg嵌段曲线相比，明显向高分子量一侧移动，同时流出曲线为单峰，表明得到了n-peg-b-pla1嵌段共聚物。
[0035]
由图2结果可知，3423cm-1
处的峰是羟基(-oh)的峰，1756cm-1
处的峰是羰基(-c＝o-)峰，920m-1
处出现的峰是分别为羧基(-co
2-)的伸缩振动峰，由此说明本实施例成功合成了c-peg-b-pla1。
[0036]
由图3结果可知，化学位移δ＝3.63ppm处为peg链段-ch2ch2o-亚甲基的质子峰，化学位移δ＝5.33ppm处为聚乳酸链段-ch-亚甲基的质子峰，化学位移δ＝1.20ppm处为聚乳酸链段-ch3甲基的质子峰，其面积积分比约等于6：1：3，与投料量基本一致；5.2ppm和3.25ppm处的共振峰分别归属于c-ch2(h)、ch
3-n-ch3中的质子，由此得出本实施例成功合成了c-peg-b-pla1。通过核磁h谱对比羧基上亚甲基g、h、f和与n相连的两个甲基i、j的积分比值，按照下述公式计算端基含量：
[0037]
羧基甜菜碱端基含量＝[g、h、f的积分面积的和/i、j的积分面积的和]*100％最终计算得到羧基甜菜碱端基的产率为95％。
[0038]
实施例2
[0039]
含羧酸甜菜碱端基的嵌段共聚物(c-peg-b-pla2)的制备步骤为：
[0040]
采用自制两个250ml单口瓶连接的双连单口瓶，分别成为a瓶、b瓶，120℃烘3小时，趁热将a、b瓶接到真空管线上通氩气，待瓶子冷却后，抽真空，边抽边用酒精灯烘烤，冷却后，通氩气，反复三次，在氩气氛围下，b瓶加入4g丙交酯，a、b两瓶各加搅拌磁子，冰水浴条件下，a瓶加入15ml四氢呋喃(thf)，引发剂(n,n-二乙基乙醇胺钾)14ml，5ml环氧乙烷，a瓶冰水浴搅拌24h，形成棕红色粘稠液体，抽取反应液体(peg)测得mn＝500，迅速倒入b瓶，室温搅拌1.5～2h，然后加入丁内酯1.2g，室温搅拌6h，加入1ml甲醇搅拌30分钟，终止反应，倒入无水乙醚溶液中，抽滤得到白色粘稠固体，真空干燥箱干燥24h，得到白色粉末状固体，产率为94.2％。gpc:mn＝1000，pdi＝1.2。
[0041]
实施例3
[0042]
含羧酸甜菜碱端基的嵌段共聚物(c-peg-b-pcl3)的制备步骤为：
[0043]
采用100ml单口瓶，酒精灯烘烤30min，趁热接到真空管线上通氩气，抽真空，反复三次，在氩气氛围下，加入15ml四氢呋喃(thf)，引发剂(n,n-二甲基乙醇胺钾)2.28ml，8ml环氧乙烷，冰水浴搅拌12h，形成棕红色粘稠液体，抽取反应液体(peg)测得mn＝5000，加入己内酯溶液(10g己内酯，10g四氢呋喃)室温搅拌1.5～2h，然后加入丁内酯5g，室温搅拌24h，加入1ml甲醇搅拌30分钟，终止反应，倒入无水乙醚溶液中，抽滤得到白色粘稠固体，常温真空干燥箱干燥24h，得到白色粉末状固体，产率为94％。gpc:mn＝10000，pdi＝1.2。
[0044]
实施例4
[0045]
含羧酸甜菜碱端基的嵌段共聚物(c-peg-b-pga1)的制备步骤为：
[0046]
采用100ml单口瓶，酒精灯烘烤30min，趁热接到真空管线上通氩气，抽真空，反复三次，在氩气氛围下，加入15ml四氢呋喃(thf)，引发剂(n,n-二甲基乙醇胺钾)2.5ml，7ml环氧乙烷，冰水浴搅拌12h，形成棕红色粘稠液体，抽取反应液体(peg)测得mn＝4000，加入乙交酯溶液(10g乙交酯，10g四氢呋喃)室温搅拌1.5～2h，然后加入戊内酯5g，室温搅拌24h，加入1ml甲醇搅拌30分钟，终止反应，倒入无水乙醚溶液中，抽滤得到白色粘稠固体，常温真空干燥箱干燥24h，得到白色粉末状固体，产率为94％。gpc:mn＝8000，pdi＝1.2。
[0047]
实施例5
[0048]
含羧酸甜菜碱端基的嵌段共聚物(c-peg-b-pga2)的制备步骤为：
[0049]
采用自制两个250ml单口瓶连接的双连单口瓶，分别成为a瓶、b瓶，120℃烘3小时，趁热将a、b瓶接到真空管线上通氩气，待瓶子冷却后，抽真空，边抽边用酒精灯烘烤，冷却后，通氩气，反复三次，在氩气氛围下，b瓶加入5g乙交酯，a、b两瓶各加搅拌磁子，冰水浴条件下，a瓶加入15ml四氢呋喃(thf)，引发剂(n,n-二甲基乙醇胺钾)8.57ml，12ml环氧乙烷，a瓶冰水浴搅拌24h，室温搅拌12h，形成棕红色粘稠液体，抽取反应液体(peg)测得mn＝3000，迅速倒入b瓶，室温搅拌1.5～2h，然后加入己内酯1.2g，室温搅拌6h，加入1ml甲醇搅拌30分钟，终止反应，搅拌2h，倒入无水乙醇溶液中，抽滤得到白色粘稠固体，真空干燥箱干燥24h，得到白色粉末状固体，产率为93.4％。gpc:mn＝4000，pdi＝1.2。
[0050]
本发明不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所做出的种种变换，均落在本发明的保护范围之内。