一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法与流程

1.本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法。


背景技术：

2.羟苯磺酸钙是一种改善微血管循环的化学药物，主要用于糖尿病视网膜病变或静脉曲张等。在羟苯磺酸钙药物的生产中，不同的药物剂型对原料羟苯磺酸钙的粒径要求不同，羟苯磺酸钙的粒径对最终产品的质量也有着重要的影响，如当进行羟苯磺酸钙片剂等的制备时，若羟苯磺酸钙原料的细粉(＜100目)过多，溶液的流动性会变差，极易出现制粒不均匀的现象，影响制剂溶出度。在实际生产中，大多数的制剂厂家要求羟苯磺酸钙原料药要满足60～100目粒径的颗粒占比在80％以上的要求。
3.在羟苯磺酸钙原料的生产过程中，羟苯磺酸钙一般是经过结晶后，再进行干燥粉碎处理，以使其粒径能够满足要求，工艺操作较为复杂且在实际操作中发现，当羟苯磺酸钙结晶时，很容易出现粒径较小的颗粒过多，或者粒径较大的颗粒过多的问题，然后再经过干燥粉碎处理时，由于羟苯磺酸钙脆性较强，很容易使得粉碎后的产品细粉过多，难以满足60～100目粒径的颗粒占比在80％以上的要求。


技术实现要素：

4.针对现有技术所存在的技术问题，本发明提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其通过控制结晶过程达到控制粒径的目的，避免了粉碎操作，得到的产品粒径在60～100目之间的颗粒占比直接能达到80％以上。
5.本发明通过以下技术方案来实现上述技术目的：
6.本发明提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
7.调整羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36～1.42，将羟苯磺酸钙溶液保持温度为45～50℃至出现结晶后，继续保温2～4h，先以2～5℃/h的速率降温至40℃，再继续降温至10℃以下，即得；其中，羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌转速为5～10rpm。
8.该方法中，首先需要严格控制羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36～1.42之间，若溶液比重过大，会导致结晶速率过快，产品颗粒度小，细粉过多，若溶液比重过少，则会影响产品收率。其次，还需要保证结晶点在45～50℃之间，若开始结晶的温度低于45℃，产品不能够充分溶解，会有少量产品颗粒存在于溶液中，形成晶种，加快结晶过程，细粉增多；若保温时间过短，结晶体未充分长大，不能够得到足够的大颗粒，通过实验发现，保温结晶的时间在2～3h，结晶效果较好，大部分晶体能够结晶出来，继续经行降温，即可得到更多符合要求的产品。最后，40℃以前的降温速率还需要严格控制在2～5℃/h，若40℃以前降温速率过快，结晶颗粒会过小，若降温过慢，则大颗粒较多。40℃以后的降温速率则对粒径影响不大。
9.在整个结晶过程中，搅拌速率对晶体的粒径影响也尤为重要。42℃以前，需要控制搅拌速率在5～10rpm，若搅拌速率过高，晶体在长大的过程中会被打散，不利于形成大颗粒，若搅拌速率过低，晶体会沉降在底部，形成板结，不利于出料。
10.通过该方法制备得到的羟苯磺酸钙结晶，避开了粉碎操作，且粒径在60-100目的颗粒占比能够直接达到80％以上，满足大多数厂家的需求。
11.在本发明的一种优选的实施方式中，羟苯磺酸钙溶液在30～35℃以上的搅拌速率为15～22rpm。
12.在本发明的一种优选的实施方式中，羟苯磺酸钙溶液在42℃以上的搅拌速率为6～8rpm，之后调整转速为18～20rpm至温度下降为30～35℃，继续调整转速至24～26rpm。
13.在本发明的一种优选的实施方式中，40℃之后的降温速率为5～10rpm。
14.在本发明的一种优选的实施方式中，羟苯磺酸钙溶液质量百分比为46～50％。
15.本发明通过控制结晶过程实现对粒径的控制，操作方便，成本低，易于实现。
具体实施方式
16.下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
17.以下各实施例，仅用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
18.在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
19.实施例1
20.本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
21.所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.38，质量百分比为48％。
22.将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在6～8rpm转速条件下，采用冷冻水降温至47～50℃并保温至有结晶出现，继续保温2.5h后，以4℃/h的速率降温至42℃，调整转速为18～20rpm，继续以原有降温速率降温至40℃后，再以6℃/h的速率降温至30℃，调整转速为24～26rpm，继续降温至10℃以下即得。
23.实施例2
24.本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
25.所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.36，质量百分比为46％。
26.将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在5～7rpm转速条件下，采用冷冻水降温至45～47℃并保温至有结晶出现，继续保温3h后，以3℃/h的速率降温至42℃，调整转速为15～17rpm，继续以原有降温速率降温至40℃后，再以6℃/h的速率降温至35℃，调整转速为28～30rpm，继续降温至10℃以下即得。
27.实施例3
28.本实施例提供了一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，包括以下步骤：
29.所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.42，质量百分比为50％。
30.将反应釜中的羟苯磺酸钙溶液在8～10rpm转速条件下，采用冷冻水降温至47～50℃并保温至有结晶出现，继续保温2.5h后，以2℃/h的速率降温至42℃，调整转速为18～20rpm，继续以原有降温速率降温至40℃后，再以6℃/h的速率降温至33℃，调整转速为24～
26rpm，继续降温至10℃以下即得。
31.对比例1
32.本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，所用羟苯磺酸钙溶液的比重为1.45，质量百分比为55％。
33.对比例2
34.本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，羟苯磺酸钙溶液保温2.5h后，以7℃/h的速率降温至42℃。
35.对比例3
36.本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，羟苯磺酸钙溶液采用冷却水降温至40℃至有结晶出现后，继续保温2.5h。
37.对比例4
38.本对比例提供一种控制羟苯磺酸钙粒径的结晶方法，其与实施例1的不同之处在于，羟苯磺酸钙溶液在30℃以上的搅拌速率均为6～8rpm。
39.结果分析：
40.将实施例1～3和对比例1～4结晶后的溶液，过滤得到结晶产品，置于鼓风干燥箱中，70～80℃干燥2～3小时，检测其粒径，检测结果如下表1所示：
41.项目＞60目100目＜u＜60目＜100目实施例18％82％10％实施例29％83％8％实施例311％80％9％对比例17％58％35％对比例26％70％24％对比例312％73％15％对比例415％77％8％
42.由表1可知，
43.(1)实施例1～3中得到的粒径在60～100目之间的颗粒比例均达到了80％以上，粒径在60目以上和100目以下的颗粒比例均低于20％；
44.(2)由对比例1、2、3可知，当溶液比重过大、40℃以前的降温速率过快、出现结晶的温度过低时，均会导致100目以下的颗粒过多；
45.(3)由对比例4可知，当搅拌速率持续较低时，会导致60目以上的颗粒过多。
46.本发明所提供的方法中，初始溶液比重、结晶温度、40℃以上的降温速率，以及42℃以上的搅拌速率是最关键的控制点，只有保证其在合适的范围内，才能够保证得到的产品粒径在60～100目之间的颗粒占比在80％以上。而40℃之后的降温速率、以及42℃以后的搅拌速率则对粒径影响不大。
47.在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。