ATX抑制剂的药用盐及其组合物和用途的制作方法

技术特征：
1.下式所示的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，2.根据权利要求1所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或其组合。3.根据权利要求1所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或其组合。4.根据权利要求1所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物a的药用盐为化合物a盐酸盐的晶型i，化合物a与盐酸的摩尔比为1:1.9，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.82
±
0.2
°
、17.34
±
0.2
°
、18.97
±
0.2
°
、19.32
±
0.2
°
、25.23
±
0.2
°
、25.50
±
0.2
°
、27.06
±
0.2
°
；或者化合物a的药用盐为化合物a硫酸盐的晶型i，化合物a与硫酸的摩尔比为1:1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：15.23
±
0.2
°
、15.45
±
0.2
°
、17.95
±
0.2
°
、20.70
±
0.2
°
、22.53
±
0.2
°
、22.81
±
0.2
°
、25.08
±
0.2
°
、27.00
±
0.2
°
；或者化合物a的药用盐为化合物a对甲苯磺酸盐的晶型i，化合物a与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.29
±
0.2
°
、14.02
±
0.2
°
、17.59
±
0.2
°
、18.14
±
0.2
°
、20.58
±
0.2
°
、22.24
±
0.2
°
、23.57
±
0.2
°
；或者化合物a的药用盐为化合物a的甲磺酸盐的晶型i，化合物a与甲磺酸的摩尔比为1:1，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.05
±
0.2
°
、15.11
±
0.2
°
、17.08
±
0.2
°
、18.87
±
0.2
°
、21.78
±
0.2
°
。5.根据权利要求4所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物a的盐酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.23
±
0.2
°
、15.62
±
0.2
°
、16.08
±
0.2
°
、16.69
±
0.2
°
、22.21
±
0.2
°
、24.36
±
0.2
°
；或者化合物a的硫酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.10
±
0.2
°
、11.35
±
0.2
°
、11.77
±
0.2
°
、12.21
±
0.2
°
、18.22
±
0.2
°
、19.05
±
0.2
°
、21.20
±
0.2
°
、24.58
±
0.2
°
、25.75
±
0.2
°
、29.00
±
0.2
°
；或者化合物a的对甲苯磺酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.45
±
0.2
°
、13.81
±
0.2
°
、16.82
±
0.2
°
、21.23
±
0.2
°
、21.70
±
0.2
°
、22.55
±
0.2
°
、24.37
±
0.2
°
、25.57
±
0.2
°
、26.64
±
0.2
°
；或者化合物a的甲磺酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.23
±
0.2
°
、11.54
±
0.2
°
、12.17
±
0.2
°
、19.47
±
0.2
°
、19.80
±
0.2
°
、22.54
±
0.2
°
、24.28
±
0.2
°
、25.00
±
0.2
°
。6.根据权利要求5所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物a的盐
酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.32
±
0.2
°
、9.74
±
0.2
°
、10.93
±
0.2
°
、12.30
±
0.2
°
、23.74
±
0.2
°
、28.43
±
0.2
°
；或者化合物a的硫酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.43
±
0.2
°
、16.01
±
0.2
°
、16.73
±
0.2
°
、17.50
±
0.2
°
、18.51
±
0.2
°
、19.42
±
0.2
°
、20.14
±
0.2
°
、21.83
±
0.2
°
、28.32
±
0.2
°
、30.52
±
0.2
°
；或者化合物a的对甲苯磺酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.71
±
0.2
°
、20.02
±
0.2
°
、24.71
±
0.2
°
、28.40
±
0.2
°
；或者化合物a的甲磺酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.86
±
0.2
°
、13.41
±
0.2
°
、17.80
±
0.2
°
、26.02
±
0.2
°
、27.56
±
0.2
°
。7.根据权利要求1所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物a的盐酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱基本如图1-1所示；或者化合物a的硫酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱基本如图2-1所示；或者化合物a的对甲苯磺酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱基本如图3-1所示；或者化合物a的甲磺酸盐的晶型i，其x-射线粉末衍射图谱基本如图4-1所示。8.根据权利要求4所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物a的盐酸盐的晶型i，其tga曲线基本如图1-2所示，其dsc图基本如图1-3所示；或者化合物a的硫酸盐的晶型i，其tga曲线基本如图2-2所示，其dsc图基本如图2-3所示；或者化合物a的对甲苯磺酸盐的晶型i，其tga曲线基本如图3-2所示，其dsc图基本如图3-3所示；或者化合物a的甲磺酸盐的晶型i，其tga曲线基本如图4-2所示，其dsc图基本如图4-3所示。9.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-8任意一项所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。10.权利要求1-8任意一项所述的化合物a的药用盐或其药用盐的溶剂化物，或者权利要求9所述的组合物在制备治疗/预防atx介导的疾病的药物中的用途。11.根据权利要求10所述的用途，其中，atx介导的疾病选自异常血管生成、自体免疫性疾病、炎症、纤维化、神经退行性病变和疼痛。12.根据权利要求10所述的用途，其中，atx介导的疾病为特发性肺纤维化。

技术总结
本发明公开了式A化合物的多种药用盐及其溶剂化物和晶型，所述药用盐的生物利用度高、毒副作用低，还具有溶解性好、稳定性高、能耐高温、高湿及强光照等优异的理化性质，而且粒径适宜，适于药物剂型的制备。适于药物剂型的制备。适于药物剂型的制备。


技术研发人员：李瑶 张国彪 张晓波 张晨 严庞科
受保护的技术使用者：四川海思科制药有限公司
技术研发日：2022.05.16
技术公布日：2022/11/22