一种富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片及其制备方法。


背景技术：

2.富马酸沃诺拉赞是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cab)，以竞争钾离子方式可逆性抑制k 、k -atp酶活性，达到有效抑制胃酸分泌的作用；
3.胃内滞留片指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的片剂，胃漂浮制剂长时间滞留于胃中，适用于胃部治疗药物或胃酸分泌抑制剂，富马酸沃诺拉赞胃内滞留片通过延长在胃内释放时间，使主成分长时间停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸产生；同时由于处方中含有碳酸氢钠，可迅速中和胃酸对胃壁的刺激，较大程度缓解胃酸导致的胃痛。
4.因此，开发一种制备过程简单、工艺稳定可控、生产效率高的胃内滞留片的方法，并能获得质量稳定的固体制剂具有重大意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片剂。
6.本发明的另一目的是提供一种上述含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片剂的制备方法。
7.本发明的技术方案如下：
8.一种含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，它包括活性组分富马酸沃诺拉赞、羟丙甲纤维素、碳酸氢钠、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘露醇和硬脂酸镁。
9.本发明所提供的胃内滞留片主要包括活性组分富马酸沃诺拉赞、亲水性凝胶材料、致孔剂、发泡剂、溶蚀骨架调节剂、润滑剂及填充剂等，作为优选的，亲水性凝胶材料为羟丙甲纤维素；致孔剂为聚乙二醇；发泡剂为碳酸氢钠；溶蚀骨架调节剂为巴西棕榈蜡；润滑剂为硬脂酸镁；填充剂为甘露醇。
10.在一种优选方案中，本发明提供的含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，它包括以下重量份的组分：富马酸沃诺拉赞10～15份，羟丙甲纤维素40～60份，碳酸氢钠10～20份，聚乙二醇1～10份，巴西棕榈蜡1～10份，甘露醇10～20份，硬脂酸镁0.5～2份。该胃内滞留片还可以包括其他辅料，以及亲水性凝胶材料、致孔剂、发泡剂、溶蚀骨架调节剂、润滑剂及填充剂中的其他组分。
11.在一种优选方案中，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，它由以下重量份的组分制成：富马酸沃诺拉赞10～15份，羟丙甲纤维素40～60份，碳酸氢钠10～20份，聚乙二醇1～10份，巴西棕榈蜡1～10份，甘露醇10～20份，硬脂酸镁0.5～2份。
12.在另一种优选方案中，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，它
由以下重量份的组分制成：富马酸沃诺拉赞10～15份，羟丙甲纤维素45～55份，碳酸氢钠10～16份，聚乙二醇3～8份，巴西棕榈蜡3～8份，甘露醇10～17份，硬脂酸镁0.5～1.5份。
13.本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的片剂，其活性组分富马酸沃诺拉赞的结构式如下所示，
[0014][0015]
在一种优选方案中，羟丙甲纤维素为k4m、k15m、k100m、k200m中的一种或几种，优选为k4m、k100m两种的混合物。在一种优选方案中，羟丙甲纤维素k4m与k100m的用量比为3：7～6：4，优选4：6～5：5。
[0016]
在一种优选方案中，聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或几种；优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。
[0017]
在一种优选方案中，本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，该片剂每1000制剂单位量由以下质量的组分制成：富马酸沃诺拉赞20g，羟丙甲纤维素k4m 40g，羧甲基纤维素k100m 60g，碳酸氢钠30g，聚乙二醇10g，巴西棕榈蜡10g，硬脂酸镁2g，甘露醇28g。
[0018]
在一种优选方案中，本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，该片剂每1000制剂单位量由以下质量的组分制成：富马酸沃诺拉赞20g，羟丙甲纤维素k4m 50g，羧甲基纤维素k100m 50g，碳酸氢钠30g，聚乙二醇10g，巴西棕榈蜡15g，硬脂酸镁2g，甘露醇23g。
[0019]
在一种优选方案中，本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，该片剂每1000制剂单位量由以下质量的组分制成：富马酸沃诺拉赞20g，羟丙甲纤维素k4m 60g，羧甲基纤维素k100m 40g，碳酸氢钠20g，聚乙二醇10g，巴西棕榈蜡15g，硬脂酸镁2g，甘露醇33g。
[0020]
本发明还提供了一种含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片的制备方法，包括将活性组分富马酸沃诺拉赞、甘露醇、羟丙甲纤维素、碳酸氢钠、聚乙二醇6000、巴西棕榈蜡混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合，压片、包装即得。
[0021]
在一种优选方案中，本发明提及的含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，可以按照如下方法制备：
[0022]
(1)预处理：将活性组分粉碎后过筛，其他辅料过筛后备用；
[0023]
(2)混合：将预处理后的活性组分、辅料(除润滑剂)混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合；
[0024]
(3)压片：将预混后得到的混粉直接进行压片，硬度控制：30-50n。
[0025]
在一种优选方案中，在步骤(1)中，活性组分富马酸沃诺拉赞粉碎后的粒径d90为d90为《200μm；该活性组分粉碎后过60～100目筛。
[0026]
本发明还提供了含有富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片的制备方法，它包括如下步骤：
[0027]
(1)预处理：将活性组分粉碎后过筛，其他辅料过筛后备用；
[0028]
(2)预混：将预处理后的活性组分、甘露醇(sd200)、羟丙甲纤维素(k100m、k4m)、碳
酸氢钠、聚乙二醇6000、巴西棕榈蜡混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；
[0029]
(3)压片：将预混后得到的混粉直接进行压片，φ8.0mm浅凹冲头，硬度控制：30-50n；
[0030]
采用本发明的技术方案，优势如下：
[0031]
(1)采用本发明所制备的富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，其组成成分简单，起漂快，持续漂浮时间长，选择羟丙纤维素k100m与k4m两种亲水性凝胶材料，并加合巴西棕榈蜡作为溶蚀保护剂，避免了常规泡腾型胃内滞留片易破碎分裂的缺点，且采用聚乙二醇作为致孔剂，保证了本配方中的活性成分可持续缓慢释放；另外组成中的碳酸氢钠，不仅可以增强漂浮及缓释效果外，还可迅速中和胃酸，对因胃酸过多导致的胃痛具有十分显著的缓解作用。
[0032]
(2)采用本发明所制备的富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，工艺过程简单，避免了湿热过程，产品稳定性更优异。
[0033]
(3)采用本发明所制备的富马酸沃诺拉赞的胃内滞留片，具有优异的缓控释特性，主药通过扩散和骨架溶蚀双重机制，从胃滞留片中缓慢释放。
具体实施方式
[0034]
通过以下实施例对本发明的片剂及其制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
[0035]
实施例1
[0036]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0037][0038]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝131.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0039]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0040]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过60目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0041]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、巴西棕榈蜡(细粉型)、碳酸氢钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0042]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0043]
实施例2
[0044]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0045][0046][0047]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0048]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0049]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0050]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、巴西棕榈蜡(细粉型)、碳酸氢钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0051]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0052]
实施例3
[0053]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0054][0055]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0056]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0057]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0058]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、巴西棕榈蜡(细粉型)、碳酸氢钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0059]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0060]
比较例1
[0061]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0062][0063]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0064]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0065]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0066]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、巴西棕榈蜡(细粉型)、碳酸氢钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0067]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0068]
比较例2
[0069]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0070][0071][0072]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0073]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0074]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0075]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、碳酸氢钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0076]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0077]
比较例3
[0078]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0079][0080]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0081]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0082]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0083]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、巴西棕榈蜡、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0084]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0085]
比较例4
[0086]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0087][0088]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0089]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0090]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0091]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、碳酸氢钠放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0092]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0093]
比较例5
[0094]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0095][0096]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0097]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0098]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0099]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、巴西棕榈蜡、碳酸氢钠、氯化钠放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0100]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0101]
比较例6
[0102]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0103][0104]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0105]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0106]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0107]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、海
藻酸钠、碳酸氢钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0108]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0109]
比较例7
[0110]
片剂配方(1000制剂单位量)：
[0111][0112][0113]
＊
活性组分粉碎后粒径为d90＝43.0μm；甘露醇用于调节片重，片重为200mg
[0114]
本发明的制备方法包括以下步骤：
[0115]
(1)预处理：将活性成分采用万能粉碎机粉碎过100目筛后备用，其他辅料过筛后备用；
[0116]
(2)预混：将活性成分与甘露醇sd200、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k4m、巴西棕榈蜡、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000放入料斗混合机(hls-10，浙江小伦)中混合(20rpm，10min)，继续加入硬脂酸镁混合(20rpm，3min)；
[0117]
(3)压片：采用旋转压片机(zp10a，北京国药龙立)，直径8.0mm圆形浅凹冲头压片，硬度30-50n；
[0118][0119]
对比表2可以看出，实施例1、2、3体外释药平缓，1h释药约15～20％，6h释药约60％，12h累积释药95％左右，主药通过扩散和骨架溶蚀双重机制，从胃滞留片中缓慢释放。
而比较例1，单独采用hpmc k100m，释药不完全，12h后仍有硬芯，可能是因为hpmck100m属于较高粘度的亲水材料，大量使用，虽保证了片剂的漂浮时间，但阻滞了药物的释放；比较例2未使用巴西棕榈蜡，由于本发明中，采用了约15％的碳酸氢钠，与胃酸作用可以产生气泡帮助片剂漂浮，但随着水分入侵及气泡的冲击作用，未添加骨架溶蚀材料巴西棕榈蜡的片剂，易破碎，导致片剂溶出出现急剧增加的现象，无法保持漂浮及缓释的效果。比较例3未使用碳酸氢钠，起漂时间明显延长，且溶出不充分。比较例4未添加致孔剂聚乙二醇6000，同样导致溶出不充分的问题；比较例5采用无机盐nacl作为致孔剂，可能是其水透入速度偏快，导致药物释放偏快，无法获得缓慢持续释放的效果；比较例6采用海藻酸钠作为溶蚀骨架调节剂，可能是疏水性和黏性原因，导致漂浮片在6h后出现破碎的问题，从而导致溶出急剧增加；比较例7采用月桂醇硫酸钠作为发泡剂，其初始泡沫量不够，起漂时间明显延长，且后期由于片表面聚集了一层细密的活性剂气泡(该种气泡量大，不易破裂)，间接地隔离了水分，导致水分进入片芯缓慢，溶出不充分。
[0120]
以上结果说明活性成分粒度范围在d90为《200μm时产品质量较好。
[0121]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。