一种普萘洛尔缓释口服混悬液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种普萘洛尔缓释口服混悬液及其制备方法。


背景技术：

2.婴幼儿血管瘤是常见的内皮细胞增生引起的良性肿瘤，新生儿血管瘤的发病率约为1.1％～2.6％，出现的部位以头颈额面部居多，约占35％～60％不等。虽然大部分的血管瘤可自发消退，但其消退期漫长，可能持续5～7年。约有20％的血管瘤无法自然消退，并且还可能出现多种并发症，例如溃疡、出血、感染等。发生于特殊部位的血管瘤，如眶周、声门、会阴部，容易引起功能障碍、生长发育受限，严重者甚至能威胁生命，给患儿带来极大痛苦，所以临床上趋向于在早期积极地治疗。
3.盐酸普萘洛尔口服溶液常用于婴幼儿血管瘤的治疗，一般的治疗周期为6个月左右。普通剂型的盐酸普萘洛尔口服溶液的苦味明显，长期给药过程中婴幼儿用药顺应性差的问题就显得尤为突出，药液的苦味会导致给药后患儿的吐药或给药困难无法坚持长期给药而影响治疗效果。现有技术中的解决方法是在盐酸普萘洛尔口服溶液的处方中大量加入矫味剂或者甜味剂等添加剂，虽然可以改善苦味，但是普萘洛尔的苦味仍比较明显，且在长期用药过程中这些添加剂可能会对婴幼儿的脑部、肾等发育产生严重不良影响，不适合长期给药。
4.为了解决上述技术问题，中国专利cn105169409a公开了一种普萘洛尔或其可药用盐与离子交换树脂的复合物及其混悬液。包括普萘洛尔及其盐和离子交换树脂，其中所述离子交换树脂选自聚克立林(波拉克林)、聚克立林钾(波拉克林钾)、聚苯乙烯磺酸钠中的一种或多种。该发明的普萘洛尔及其盐复合物，可进一步制成口服制剂，尤其是口服混悬溶液，能消除普萘洛尔药物溶液的苦味和刺激性，同时大大提高了其稳定性，在提高其服药顺应性的同时，减少有害杂质的产生，提高产品质量，保证患者用药的安全。虽然该发明的普萘洛尔及其盐复合物在一定程度上可以掩盖普萘洛尔的苦味，提高服药顺应性，但是对于婴幼儿来说，给药比较困难，家长喂药难度高，且普萘洛尔的用药周期长，一天用药2次的频率相对较高。


技术实现要素：

5.针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种普萘洛尔缓释口服混悬液，所述口服混悬液掩味效果好，且释放时间长，可以降低婴幼儿口服给药的给药频率，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果，提高用药顺应性；解决现有技术用药顺应性差、给药频率高的问题。
6.本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
7.一种普萘洛尔缓释口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔0.3～1.0％、离子交换树脂3～20％、聚乙烯乙酸酯1～5％、三醋汀0.05～0.5％、助悬剂0.06～
1.2％、矫味剂0.3～0.7％、以及纯化水。
8.本发明采用离子交换树脂与盐酸普萘洛尔形成药物树脂复合物，以达到缓释的目的，并掩盖苦味，再利用聚乙烯乙酸酯和三醋汀对其进行包衣，控制药物突释效应，达到更平稳的缓释效果；最后加入助悬剂、矫味剂制备成混悬液。普萘洛尔从口服混悬液中的释放可持续24h，给药后12小时内约80％的药物从口服混悬液中释放，且给药后30分钟，低于30％的药物口服混悬液中释放，可避免药物突释。本发明的混悬液掩味效果好，且释放时间长，可以降低婴幼儿口服给药的次数，提高婴幼儿患者服用的顺应性。
9.优选的，所述离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸钠阳离子交换树脂。
10.优选的，所述助悬剂包括黄原胶、羟乙基纤维素或泊洛沙姆188中的至少一种。
11.优选的，所述黄原胶、羟乙基纤维素和泊洛沙姆188的质量比为1:(1.5～8):(0.5～8)。
12.优选的，所述矫味剂包括糖精钠和香精。
13.优选的，所述普萘洛尔缓释口服混悬液的ph值为5.0～7.0。
14.本发明还提供所述混普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
15.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，然后在搅拌条件下加入离子交换树脂，室温下搅拌3～6h，后过滤，用纯化水重复分散-过滤2～3次，干燥后得到沉淀物，研磨后得到药物-树脂复合物；
16.s2.将聚乙烯乙酸酯和三醋汀溶解于纯水中，得到溶液，然后将所述溶液喷在步骤s1得到的药物-树脂复合物表面，25～40℃下熟化4～24h，得到包衣的药物-树脂复合物；
17.s3.按比例将步骤s2得到的包衣的药物-树脂复合物与助悬剂、矫味剂混合，即得到所述普萘洛尔缓释口服混悬液。
18.本发明的制备方法中，通过将盐酸普萘洛尔与离子交换树脂混合，得到药物-树脂复合物，以达到缓释的目的，并掩盖苦味；再将聚乙烯乙酸酯和三醋汀喷至药物-树脂复合物表面，形成包衣层，控制药物突释效应，达到更平稳的缓释效果，进而可以减少用药次数。最后将包衣的药物-树脂复合物与助悬剂、矫味剂、水混合制成混悬液，得到掩味效果好、释放时间长的普萘洛尔缓释口服混悬液。
19.优选的，步骤s1中，将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中配制成浓度为5～10mg/ml的溶液。
20.优选的，步骤s1中，所述盐酸普萘洛尔与离子交换树脂的质量比为1:(10～20)。
21.优选的，步骤s2中，所述溶液中聚乙烯乙酸酯的浓度为100～250mg/ml。
22.与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
23.本发明的普萘洛尔缓释口服混悬液采用离子交换树脂与盐酸普萘洛尔形成药物树脂复合物，以达到缓释的目的，并掩盖苦味，再利用聚乙烯乙酸酯和三醋汀对其进行包衣，控制药物突释效应，达到更平稳的缓释效果；最后加入助悬剂、矫味剂制备成混悬液。普萘洛尔从口服混悬液中的释放可持续24h，给药后12小时内约80％的药物从口服混悬液中释放，且给药后30分钟，低于30％的药物口服混悬液中释放，可避免药物突释。本发明的混悬液掩味效果好，且释放时间长，可以降低婴幼儿口服给药的次数，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果，提高婴幼儿患者服用的顺应性。
具体实施方式
24.下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
25.实施例1
26.本实施例提供一种普萘洛尔缓释口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔0.3％、amberlite irp69型阳离子交换树脂3％、聚乙烯乙酸酯1％、三醋汀0.1％、黄原胶0.1％、羟乙基纤维素0.4％、泊洛沙姆188 0.2％、糖精钠0.1％、香精0.4％、以及余量的纯化水；
27.本实施例还提供普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
28.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，配制成浓度为5mg/ml的溶液；然后在搅拌条件下加入amberlite irp69型阳离子交换树脂，室温下搅拌4h，后过滤，再用纯化水重复分散-过滤2～3次，在50～60℃下干燥后得到沉淀物，研磨后过40目筛，得到药物-树脂复合物；
29.s2.将聚乙烯乙酸酯和三醋汀溶解于纯水中，配制成溶液，溶液中聚乙烯乙酸酯的浓度为100mg/ml；然后使用流化床将溶液喷在步骤s1得到的药物-树脂复合物表面，40℃下熟化12h，得到包衣的药物-树脂复合物；
30.s3.按比例称取黄原胶、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、糖精钠、香精、枸橼酸与步骤s2得到的包衣的药物-树脂复合物混合，最后加水即得。
31.实施例2
32.本实施例提供一种普萘洛尔缓释口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔0.6％、amberlite irp69型阳离子交换树脂6％、聚乙烯乙酸酯3％、三醋汀0.3％、黄原胶0.2％、羟乙基纤维素0.4％、泊洛沙姆188 0.4％、糖精钠0.1％、香精0.4％、以及余量的纯化水；
33.本实施例还提供普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
34.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，配制成浓度为8mg/ml的溶液；然后在搅拌条件下加入amberlite irp69型阳离子交换树脂，室温下搅拌3.5h，后过滤，再用纯化水重复分散-过滤2～3次，在50～60℃下干燥后得到沉淀物，研磨后过40目筛，得到药物-树脂复合物；
35.s2.将聚乙烯乙酸酯和三醋汀溶解于纯水中，配制成溶液，溶液中聚乙烯乙酸酯的浓度为250mg/ml；然后使用流化床将溶液喷在步骤s1得到的药物-树脂复合物表面，25℃下熟化24h，得到包衣的药物-树脂复合物；
36.s3.按比例称取黄原胶、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、糖精钠、香精、枸橼酸与步骤s2得到的包衣的药物-树脂复合物混合，最后加水即得。
37.实施例3
38.本实施例的普萘洛尔缓释口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔1％、amberlite irp69型阳离子交换树脂20％、聚乙烯乙酸酯5％、三醋汀0.5％、黄原胶0.2％、羟乙基纤维素0.5％、泊洛沙姆188 0.5％、糖精钠0.2％、香精0.5％、以及余量的纯化水；
39.本实施例还提供普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
40.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，配制成浓度为10mg/ml的溶液；然后在搅拌条件下加入amberlite irp69型阳离子交换树脂，室温下搅拌6h，后过滤，再用纯化水重复分散-过滤2～3次，在50～60℃下干燥后得到沉淀物，研磨后过40目筛，得到药物-树脂复合物；
41.s2.将聚乙烯乙酸酯和三醋汀溶解于纯水中，配制成溶液，溶液中聚乙烯乙酸酯的浓度为250mg/ml；然后使用流化床将溶液喷在步骤s1得到的药物-树脂复合物表面，25℃下熟化12h，得到包衣的药物-树脂复合物；
42.s3.按比例称取黄原胶、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、糖精钠、香精、枸橼酸与步骤s2得到的包衣的药物-树脂复合物混合，最后加水即得。
43.对比例1
44.本对比例的普萘洛尔缓释口服混悬液包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔0.3％、amberlite irp69型阳离子交换树脂3％、黄原胶0.1％、羟乙基纤维素0.4％、泊洛沙姆188 0.2％、糖精钠0.1％、香精0.4％、以及余量的纯化水；
45.本对比例还提供普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
46.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，配制成浓度为5mg/ml的溶液；然后在搅拌条件下加入amberlite irp69型阳离子交换树脂，室温下搅拌4h，后过滤，再用纯化水重复分散-过滤2～3次，干燥后得到沉淀物，研磨后过40目筛，得到药物-树脂复合物；
47.s2.按比例称取黄原胶、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、糖精钠、香精、枸橼酸与步骤s1得到的药物-树脂复合物混合，最后加水即得。
48.即与实施例1相比，本对比例的普萘洛尔缓释口服混悬液不含聚乙烯乙酸酯和三醋汀。
49.对比例2
50.本对比例的普萘洛尔缓释口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔0.3％、amberlite irp69型阳离子交换树脂3％、聚乙烯乙酸酯1.5％、黄原胶0.1％、羟乙基纤维素0.4％、泊洛沙姆188 0.2％、糖精钠0.1％、香精0.4％、以及余量的纯化水；
51.本对比例还提供普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
52.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，配制成浓度为5mg/ml的溶液；然后在搅拌条件下加入amberlite irp69型阳离子交换树脂，室温下搅拌4h，后过滤，再用纯化水重复分散-过滤2～3次，干燥后得到沉淀物，研磨后过40目筛，得到药物-树脂复合物；
53.s2.将聚乙烯乙酸酯溶解于纯水中，配制聚乙烯乙酸酯浓度为200mg/ml的溶液；然后使用流化床将溶液喷在步骤s1得到的药物-树脂复合物表面，40℃下熟化12h，得到包衣的药物-树脂复合物；
54.s3.按比例称取黄原胶、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、糖精钠、香精、枸橼酸与步骤s2得到的包衣的药物-树脂复合物混合，最后加水即得。
55.即与实施例1相比，本对比例的普萘洛尔缓释口服混悬液不含三醋汀。
56.对比例3
57.本对比例的普萘洛尔缓释口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：盐酸普萘洛尔0.3％、amberlite irp69型阳离子交换树脂3％、1.1％(以固含量计)、黄原胶
0.1％、羟乙基纤维素0.4％、泊洛沙姆188 0.2％、糖精钠0.1％、香精0.4％、以及余量的纯化水；
58.本实施例还提供普萘洛尔缓释口服混悬液的制备方法，包括以下步骤：
59.s1.将盐酸普萘洛尔溶解于纯化水中，配制成浓度为5mg/ml的溶液；然后在搅拌条件下加入amberlite irp69型阳离子交换树脂，室温下搅拌4h，后过滤，再用纯化水重复分散-过滤2～3次，在50～60℃下干燥后得到沉淀物，研磨后过40目筛，得到药物-树脂复合物；
60.s2.将用纯化水稀释成固含量为15％的水分散体，然后使用流化床将水分散体喷在步骤s1得到的药物-树脂复合物表面，40℃下熟化12h，得到包衣的药物-树脂复合物；
61.s3.按比例称取黄原胶、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、糖精钠、香精、枸橼酸与步骤s2得到的包衣的药物-树脂复合物混合，最后加水即得。
62.即与实施例1相比，本对比例的普萘洛尔缓释口服混悬液采用乙基纤维素包衣。
63.试验例
64.参考《中国药典》2020版二部附录ixi j化学药品及药物制剂的稳定性试验研究指导原则中的实验方法，对实施例1～3和对比例1～2的普萘洛尔缓释口服混悬液进行稳定性测试，测试结果见表1。
65.表1稳定性测试结果
[0066][0067]
从表1的测试结果可知，本发明的普萘洛尔缓释口服混悬液掩味效果好，无明显苦感，且稳定性好。
[0068]
参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》的相关规定，采用溶出度ⅱ法，转速50rpm，以ph4.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，对实施例1～3和对比例1～3的普萘洛尔缓释口服混悬液进行释放度测试，测试结果见表2。
[0069]
表2释放度(％)测试结果
[0070][0071]
从表2的测试结果可知，本发明实施例1～3的普萘洛尔缓释口服混悬液药物释放时间长，给药后12h内约80％的药物从混悬液中释放，释放时间可持续24h，且给药后0.5h，低于30％的药物口服混悬液中释放，可有效避免药物突释。与实施例1相比，对比例1的普萘洛尔缓释口服混悬液未采用聚乙烯乙酸酯和三醋汀进行包衣，药物突释明显，在1h小时即已释放超过50％的药物，且释放时间变短，8h即基本释放完全。对比例2的普萘洛尔缓释口服混悬液只采用聚乙烯乙酸酯进行包衣，未加入增塑剂三醋汀，成膜效果不佳，最终制剂的突释效应依然显著，在1h小时即已释放近50％。说明需采用聚乙烯乙酸酯和三醋汀的结合才能更好的控制药物突释，达到更平稳的缓释效果。对比例3采用(乙基纤维素)进行包衣，相比实施例1使用聚乙烯乙酸酯和三醋汀进行包衣的产品，控制药物突释不明显，虽然0.5h的药物释放量相当，但1小时的释放明显高于实施例1，且药物后期释放不完全。
[0072]
综上，本发明的混悬液掩味效果好，且释放时间长，可以降低婴幼儿口服给药的次数，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果，提高婴幼儿患者服用的顺应性。
[0073]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。