杂芳基化合物及其在与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中的治疗用途的制作方法

medicinal chemistry 56(7):2705
–
2725(2013)。
8.酶替代疗法(“ert”)和底物抑制疗法(“srt”)是目前用于i型高雪氏病的两种疗法。ert涉及通过将重组酶(伊米苷酶)注射到患者体内来进行长期治疗。虽然ert可能有效减少和逆转疾病的临床症状，但成本非常高。srt通常适用于治疗不适合ert的轻度至中度i型高雪氏病的成年患者。处方药亚氨基糖美格鲁特抑制葡糖神经酰胺合成酶，从而减少溶酶体中葡糖脑苷脂的产生。虽然srt可能对一些患者有效，但它存在副作用，包括体重减轻、腹泻、震颤和外周神经损伤。ert和srt均对高雪氏病的神经性ii型和iii型无效。参见例如patniak等人，journal of medicinal chemistry 55(12):5734-5748(2012)。
9.编码葡糖脑苷脂酶的基因突变也是α-突触核蛋白病(诸如帕金森氏病和弥漫性路易体病)的风险因素。帕金森氏病是一种中枢神经系统的退行性疾病，与中脑区域中的含多巴胺细胞的死亡相关。弥漫性路易体病是一种痴呆症，有时会与阿尔茨海默氏病混淆。
10.小分子能够变构地或竞争性地结合突变的β-葡糖脑苷脂酶，从而稳定酶以防止降解(伴侣)，构成与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的疾病中的重要治疗靶点。通过结合和稳定突变体蛋白，这些化学伴侣促进蛋白折叠并最终增加它们向溶酶体的转运。改进的突变体蛋白从er到溶酶体的运输导致溶酶体大小的减小和储存的纠正。这些伴侣还可以增加突变体酶对在溶酶体中的降解的稳定性。参见例如patniak等人，journal of medicinal chemistry 55(12):5734-5748(2012)。
11.令人惊讶地发现，式(ia)和(ib)的化合物能够结合β-葡糖脑苷脂酶，从而稳定酶以防止变性。


技术实现要素：

12.本公开涉及这样的发现：由式(ia)和(ib)表示的杂芳基化合物能够结合β-葡糖脑苷脂酶(突变的或未突变的)并因此可用于治疗或预防例如溶酶体贮积病(诸如高雪氏病)或α-突触核蛋白病(诸如帕金森氏病)或与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的其他病症。
13.在一个方面，本公开提供了由以下式(ia)和(ib)表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中统称为“本公开的化合物”(各自在下文中单独地称为“本公开的化合物”)。
14.在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症的方法。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的本公开的化合物。
15.在另一方面，本公开提供了一种通过施用有效量的本公开的化合物来治疗或预防对其有需要的患者的溶酶体贮积病诸如高雪氏病的方法。
16.在另一方面，本公开提供了一种通过施用有效量的本公开的化合物来治疗或预防对其有需要的患者的α-突触核蛋白病诸如帕金森氏病的方法。
17.在另一方面，本公开涉及一种治疗或预防选自由以下项组成的组的疾病或障碍的方法：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的
神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
18.在另一方面，本文所述的方法还包括向患者施用至少一种其他治疗剂。在另一方面，治疗剂是用于酶替代疗法的有效量的酶。在另一方面，酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一方面，酶是伊米苷酶。在另一方面，治疗剂是有效量的小分子伴侣。在另一方面，小分子伴侣竞争性地结合酶。在另一方面，小分子伴侣选自由亚氨基糖醇(iminoalditol)、亚氨基糖、氨基糖、苯硫基糖苷(thiophenylglycoside)、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂组成的组。在另一方面，小分子伴侣选自由异法戈明(isofagomine)、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和美格鲁特组成的组。在另一方面，小分子伴侣选自由异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索组成的组。在另一方面，小分子伴侣是美格鲁特。
19.在另一方面，治疗剂是用于底物减少疗法的有效量的底物减少剂。在另一方面，底物减少剂是美格鲁特。
20.在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中使用。
21.在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗溶酶体贮积病诸如高雪氏病中使用。
22.在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗α-突触核蛋白病诸如帕金森氏病中使用。
23.在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗选自由以下项组成的组的疾病或障碍中使用：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
24.在另一方面，本公开还涉及如本文所述的本公开的化合物用于治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症(诸如本文所述的溶酶体贮积病和α-突触核蛋白病)的用途。
25.在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
26.在另一方面，本公开提供了一种作为药物使用的如本文所述的本公开的化合物。
27.在另一方面，本公开提供了如本文所述的本公开的化合物在制备用于预防或治疗有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症(诸如本文所述的溶酶体贮积病和α-突触核蛋白病)的药物中的用途。
28.在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其在治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症诸如本文所述的溶酶体贮积病和α-突触核蛋白病中使用。
29.本公开的其他方面和优点将通过以下对本公开的详细描述而变得显而易见。本公
开的实施方案和优点将借助所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现和达成。
30.应当理解，以上发明内容和以下具体实施方式都仅是示例性和解释性的，并不限制要求保护的本公开。
具体实施方式
31.本公开的一个方面是基于本公开的化合物用于结合β-葡糖脑苷脂酶的用途。鉴于该性质，预期本公开的化合物可用于治疗或预防例如高雪氏病和本文所述的其他疾病或病症。
32.可用于本公开的该方面的本公开的化合物是式(ia)和式(ib)的化合物：
[0033][0034]
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a1、a2、a3、r
1a
、r
2a
、r
3a
、b1、b2、r
1b
、r
2b
和r
3b
如下文所定义。
[0035]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物：
[0036][0037]
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
[0038]
a1、a2和a3各自独立地选自由n、ch和c(r
4a
)组成的组，前提条件是a1、a2或a3中至少一个为n；
[0039]
每个r
4a
独立地选自由卤素、-c
1-4
烷基、-c
1-4
烷氧基和-cn组成的组；
[0040]r1a
选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c(＝o)raa组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和任选取代的-o-(c
6-10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且
[0041]r2a
选自由氢、-c
1-4
烷基和c
3-6
环烷基组成的组，其中所述-c
1-4
烷基任选地被取代；或者c6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；
[0053]
每个rba独立地为氢、-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-9
杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且
[0054]r3a
选自由-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orba和-n(rba)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[0055]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a1、a2和a3中的一个为n。
[0056]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a1、a2和a3中的两个为n。
[0057]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中a1、a2和a3为n。在这方面的一些实施方案中，式(ia)的化合物不是
[0058]
或其药学上可接受的盐。
[0059]
在一些方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a1、a2和a3中不超过两个为n。
[0060]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a1为n并且a2和a3各自独立地选自由ch和c(r
4a
)组成的组。在另一个实施方案中，a2和a3均为ch。
[0061]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a2为n并且a1和a3各自独立地选自由ch和c(r
4a
)组成的组。在另一个实施方案中，a1和a3均为ch。
[0062]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a3为n并且a1和a2各自独立地选自由ch和c(r
4a
)组成的组。在另一个实施方案中，a1和a2均为ch。
[0063]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a1和a2均为n并且a3为ch或c(r
4a
)。在另一个实施方案中，a3为ch。
[0064]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a1和a3均为n并且a2为ch或c(r
4a
)。在另一个实施方案中，a2为ch。
[0065]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中a2和a3均为n并且a1为ch或c(r
4a
)。在另一个实施方案中，a1为ch。在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
3a
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orba和-n(rba)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一个实施方案中，r
3a
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
3a
为未取代的-c
6-10
芳基，并且优选地为未取代的苯基。在另一方面，r
3a
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
3a
为-c
6-10
芳基，并且优选地为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、卤代甲基(诸如氟甲基)、二(卤代)甲基(诸如二氟甲基)、三(卤代)甲基(诸如三氟甲基)、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、甲氨基甲基和甲氨基乙基组成的组的取代基取代的苯基。在另一方面，r
3a
为被卤素、羟基、-cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基。在另一方面，取代基连接到苯基基团的间位。在另一方面，取代基连接到苯基基团的邻位。在另一方面，取代基连接到苯基基团的对位。
[0066]
在一些方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
3a
为被1或2个各自独立地选自由f、cl、br、i、羟基、甲基、甲氧基和-cn组成的组的取代基取代的苯基。在一些方面，r
3a
为在苯基基团的邻位或间位被f或羟基取代的苯基。在一些方面，r
3a
为在苯基基团的邻位被f或羟基取代的苯基。在一些方面，r
3a
为在苯基基团的间位被f或羟基取代的苯基。
[0067]
在一些方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
3a
为与5或6元杂环稠合的未取代的-c
6-10
芳基。在一些方面，r
3a
为与5或6元杂环稠合的未取代的苯基。在一些方面，5或6元杂环含有1、2或3个选自由n、s和o组成的组的杂原子，并且其余原子为碳原子。在一些方面，稠合杂环为具有1或2个氧原子的5元环。在一些方面，稠合杂环为具有1或2个氧原子的6元环。在一些方面，r
3a
为
[0068][0069]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
3a
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orba和-n(rba)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-(5或10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
3a
为未取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-nc1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的c
6-10
芳基，其中rba如上文所定义；并且其中所述芳基任选地与另一个(第二)环稠合。在另一方面，r
1a
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1a
为未取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1a
为未取代的苯基。在另一方面，r
1a
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在一些方面，r
1a
为与5或6元杂环稠合的未取代的c
6-10
芳基。在一些方面，5或6元杂环含有1、2或3个选自由n、s和o组成的组的杂原子，并且其余原子为碳原子。在一些方面，稠合杂环为具有1或2个氧原子的5元环。在一些方面，稠合杂环为具有1或2个氧原子的6元环。在一些方面，r
1a
为
[0076][0077]
在另一方面，r
1a
为未取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基或任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orba和-n(rba)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基，其中rba如上文所定义；并且其中所述芳基任选地与另一个(第二)环稠合。在另一方面，r
1a
为未取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1a
为未取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1a
为未取代的苄基或苯乙基。在另一方面，r
1a
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。
[0078]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
1a
为-c
3-10
环烷基或-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代，其中rba如上文所定义；并且其中所述环烷基任选地与另一个(第二)环稠合。在另一方面，r
1a
为与苯环稠合的未取代的-c
3-10
环烷基。在另一方面，r
1a
为与苯环稠合的-c
4-7
环烷基。
[0079]
在另一方面，r
1a
为与苯环稠合的未取代的戊基或己基环。
[0080]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中rba为氢或-c
1-4
烷基。
[0081]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由n、s、o组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合。在另一方面，r
1a
和r
2a
与氮原子一起形成任选地在氮处被-c
1-4
烷基(诸如甲基或乙基)、任选地被c
1-4
烷基或-o(c
1-4
烷基)取代的-c
6-10
芳基(诸如苯基)或-c(＝o)o(c
1-4
烷基)取代的哌嗪基环。
[0082]
在另一方面，本公开的化合物是式(ia)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选地与苯环稠合的5或6元环。在另一方面，r
1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成与苯环稠合的5或6元环。在一些方面，r
1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成
[0083][0084]
在另一方面，本公开提供了一种选自由以下式组成的组的本公开的式(ia)的化合物
[0085]
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0086]
在另一方面，本公开提供了一种选自由以下式组成的组的本公开的式(ia)的化合物物及其药学上可接受的盐。
[0087]
在另一方面，本公开提供了一种选自由以下式组成的组的本公开的式(ia)的化合物
[0088]
[0089]
[0090]
[0091][0092][0093]
及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐(hcl盐)。
[0094]
在另一方面，本公开提供了一种选自由以下式组成的组的本公开的式(ia)的化合
物
[0095][0096]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物：
[0097][0098]
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
[0099]
b1和b2各自独立地选自由n、ch和c(r
4b
)组成的组，前提条件是b1或b2中至少一个为n；
[0100]
每个r
4b
独立地选自由卤素、-c
1-4
烷基、-c
1-4
烷氧基和-cn组成的组；
[0101]
x和y独立地选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组；
[0102]r1b
选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c(＝o)rab组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和任选取代的-o-(c
6-10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且
[0103]
rab选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环
基和-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；
[0104]
每个rbb独立地为氢、-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-9
杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且
[0105]r2b
和r
3b
各自独立地选自由氢、-c
1-4
烷基、-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[0106]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中b1和b2为n。
[0107]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中b1为n并且b2选自由ch和c(r
4b
)组成的组。在另一方面，b2为ch。
[0108]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中b2为n并且b1选自由ch和c(r
4b
)组成的组。在另一方面，b1为ch。
[0109]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
选自由-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[0110]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
选自由-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[0111]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
3b
为未取
代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
3b
为未取代的-c
6-10
芳基，并且优选地为未取代的苯基。在另一方面，r
3b
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
烷基)、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
3b
为-c
6-10
芳基，并且优选地为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、卤代甲基(诸如氟甲基)、二(卤代)甲基(诸如二氟甲基)、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、甲氨基甲基和甲氨基乙基组成的组的取代基取代的苯基。在另一方面，r
3b
为被卤素、羟基、-cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基。在另一方面，取代基连接到苯基基团的间位。在另一方面，取代基连接到苯基基团的邻位。在另一方面，取代基连接到苯基基团的对位。
[0112]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
3b
为未取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
3b
为未取代的-(5或10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
3b
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5或10元)-c
1-9
杂芳基。
[0113]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
为-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-9
杂环基，其中所述环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[0114]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
2b
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷
基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
2b
为未取代的-c
6-10
芳基，并且优选地为未取代的苯基。在另一方面，r
2b
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
烷基)、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
烷基)、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
2b
为-c
6-10
芳基，并且优选地为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、卤代甲基(诸如氟甲基)、二(卤代)甲基(诸如二氟甲基)、氰基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、甲氨基甲基和甲氨基乙基组成的组的取代基取代的苯基。在另一方面，r
2b
为被卤素、羟基、-cn、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基。在另一方面，取代基连接到苯基基团的间位。在另一方面，取代基连接到苯基基团的邻位。在另一方面，取代基连接到苯基基团的对位。
[0115]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
2b
为未取代的-(5或10元)-c
1-9
杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
3b
为未取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基。在另一方面，r
2b
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5或10元)-c
1-9
杂芳基。
[0116]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
为-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-9
杂环基，其中所述环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1或2个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[0117]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
2b
为氢并且r
3b
如上文所定义。
[0118]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中r
3b
为氢并且r
2b
如上文所定义。
[0119]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r
1b
为-c
6-10
芳基或-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代，其中rbb如上文所定义。
[0120]
在另一方面，r
1b
为未取代的c
6-10
芳基或被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的c
6-10
芳基。在另一方面，r
1b
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1b
为未取代的-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1b
未取代的苯基。在另一方面，r
1b
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。
[0121]
在另一方面，r
1b
为未取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基或任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1b
为未取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。在另一方面，r1为未取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。在另一方面，r
1b
为未取代的苄基或未取代的苯乙基。在另一方面，r
1b
为被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基。
[0122]
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中rbb为氢或-c
1-4
烷基。
[0123]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中x不存在，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0124]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中x为c
1-4
亚烷基，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0125]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中x为c(＝o)，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0126]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化
物，其中x为c(＝o)-c
1-2
亚烷基，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0127]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中x为c
1-2
亚烷基-c(＝o)，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0128]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中y不存在，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0129]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中y为c
1-4
亚烷基，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0130]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中y为c(＝o)，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0131]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中y为c(＝o)-c
1-2
亚烷基，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0132]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中y为c
1-2
亚烷基-c(＝o)，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[0133]
在另一方面，本公开的化合物是式(ib)的化合物及其药学上可接受的盐，其中x和y各自独立地为c
1-4
亚烷基。在另一方面，x为亚甲基基团并且y为亚乙基基团。在另一方面，x为亚乙基基团并且y为亚甲基基团。
[0134]
在另一个实施方案中，本公开提供了一种选自由以下式组成的组的本公开的式(ib)的化合物
[0135][0135]
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0136]
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指-f、-cl、-br或-i。
[0137]
如本文所用，术语“羟基”是指基团-oh。
[0138]
如本文所用，术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和基团，其通过单键与分子的其余部分连接，并且除非另有说明，否则烷基基团通常具有1至4个碳原子，即c
1-4
烷基。示例性c
1-4
烷基基团可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。在另一个实施方案中，烷基是c
1-2
烷基(甲基或乙基)。
[0139]
如本文所用，术语“c
1-4
烷氧基”是指被上文提到的c
1-4
烷基基团(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基)中的一个例如被c
1-2
烷基基团中的一个取代的氧。
[0140]
如本文所用，术语“环烷基”涵盖饱和碳环基团，并且除非另有说明，否则环烷基基团通常具有3至6个碳原子。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。其是例如环丙基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，环烷基基团是c
3-10
环烷基。
[0141]
如本文所用，术语“烷基环烷基”在用于定义取代基时是指如上文所定义的环烷基基团，其通过亚烷基基团(诸如c
1-4
亚烷基)与其取代的核心结构连接。例如，环戊基乙基取代基是由通过亚乙基基团连接到其取代的核心结构的环戊基基团组成的取代基。
[0142]
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环基团”通常涵盖单环或多环、非芳香族、饱和或不饱和c
2-10
碳环，诸如5至10元基团，其中一个或多个例如1、2、3或4个碳原子(例如，1或2个碳原子)被选自n、o和s的杂原子替代。在一个实施方案中，杂环基为c
3-7
杂环基，即具有3-7个碳原子和至少一个杂原子的杂环。在另一个实施方案中，杂环基为(5至10元)-c
2-9
杂环基，即具有5至10个成员的杂环，其中2-9个成员为碳。在另一个实施方案中，杂原子为n。在另一个实施方案中，杂原子为o。
[0143]
在另一个实施方案中，杂环基基团是饱和的。杂环基团可为单个环或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基基团带有一个或多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。
[0144]
所述任选取代的杂环基通常是未被取代的或被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代。杂环基团的示例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、四唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、4,5-二氢-噁唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。取代基例如选自：卤素原子，例如，氟或氯原子；羟基基团；烷氧基羰基基团，其中烷基部分具有1至4个碳原子；羟基羰基基团；氨基甲酰基基团；硝基基团；氰基基团；c
1-4
烷基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；c
1-4
烷氧基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；以及c
1-4
羟基烷基基团。
[0145]
如本文所用，术语“烷基杂环基”在用于定义取代基时是指如上文所定义的杂环基基团，其通过亚烷基基团与其取代的核心结构连接。在一个实施方案中，烷基杂环基为-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基。
[0146]
如本文所用，术语“芳基”通常是指c
6-10
单环或多环芳基，诸如苯基和萘基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。所述任选取代的芳基基团通常是未被取代的或被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代。取代基例如选自：卤素原子，例如，氟或氯原子；羟基基团；烷氧基羰基基团，其中烷基部分具有1至4个碳原子；羟基羰基基团；氨基甲酰基基团；硝基基团；氰基基团；c
1-4
烷基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；c
1-4
烷氧基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；以及c
1-4
羟基烷基基团。当芳基基团带有2个或更多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。除非另有说明，否则芳基基团上的取代基通常是未取代的。
[0147]
如本文所用，术语“烷基芳基”在用于定义取代基时是指如上文所定义的芳基基团，其通过亚烷基基团(诸如c
1-4
亚烷基)与其取代的核心结构连接。
[0148]
如本文所用，术语“杂芳基”通常是指5至10元环系，其包含至少一个杂芳香族环并且含有至少一个选自o、s和n的杂原子，通常1、2、3或4个杂原子。
[0149]
杂芳基基团可以包含单个环或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。所述任选取代的杂芳基基团通常是未被取代的或被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代。取代基例如选自：卤素原子，例如，氟、氯或溴原子；烷氧基羰基基团，其中烷基部分具有1至4个碳原子；氨基甲酰基基团；硝基基团；羟基基团；c
1-4
烷基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；以及c
1-4
烷氧基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代。当杂芳基基团带有2个或更多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。除非另有说明，否则杂芳基基团
上的取代基通常是未取代的。
[0150]
杂芳基基团的示例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、四唑基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基基团。
[0151]
在另一个实施方案中，杂芳基是(5至10元)-c
2-9
杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orb、-srb、
[0152]-n(rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的c
6-10
芳基、任选取代的(5至10元)-c
1-9
杂芳基和(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的基团取代；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合。
[0153]
在本公开中提及任选取代的杂芳基基团或残基旨在涵盖当它们包含n-原子时可从这些基团获得的n-氧化物。
[0154]
如本文所用，术语“烷基杂芳基”在用于定义取代基时是指如上文所定义的杂芳基基团，其通过亚烷基基团与其取代的核心结构连接。在另一个实施方案中，烷基杂芳基为-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基。
[0155]
术语“药学上可接受的”是指生理上可耐受的组合物和分子实体，并且当施用于人或动物时通常不会产生过敏反应或类似的不利反应，诸如胃病、头晕等。例如，术语“药学上可接受的”是指它被州或联邦政府的监管机构批准或包括在美国药典或其他公认的用于动物，更特别是用于人的药典中。
[0156]
术语“治疗”是指以有效改善病症、症状或与病症相关的参数或预防病症进展的量、方式或模式施用疗法，达到统计学显著程度或达到本领域技术人员可检测的程度。有效量、方式或模式可以根据受试者而变化，并且可以针对患者进行定制。
[0157]
所谓“有效量”或“治疗有效量”的药物或药理学活性剂是指无毒但足以提供期望效果的药物或药剂的量。“有效”的量将因受试者而异，取决于个体的年龄和一般状况、一种或多种具体活性剂等。因此，不能总是可以指定准确的“有效量”。然而，任何个体情况下的适当“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。
[0158]
术语“预防”是指降低获得或发展给定疾病或障碍的风险，或减少或抑制复发或疾病或障碍。
[0159]
如本文所用的与测得的量有关的术语“约”是指该测得的量的正常变化，如技术人员所预期的，进行测量并做到与测量目标和测量设备的精度相称的谨慎程度。通常，术语“约”包括所引用的数字
±
10％。因此，“约10”意指9至11。
[0160]
如本文所用，术语“任选取代的”是指可为未取代的或取代的基团。
[0161]
数字或一系列数字之前的术语“不超过”被理解为包括与术语“不超过”相邻的数字以及可以在逻辑上被包括的所有在前数字或整数，如从上下文中清楚的。当“不超过”存在于一系列数字或范围之前时，应当理解，“不超过”可以修饰该系列或范围中的每个数字。
[0162]
如本文所用，术语“患者”是指人。在一些实施方案中，患者是成年人。在一些实施
方案中，患者是老年患者。在一些实施方案中，患者是儿童。在一些实施方案中，患者是婴儿。在一些实施方案中，患者是学步儿童。在一些实施方案中，患者是青春期前的儿童。在一些实施方案中，患者是青少年。
[0163]
如本文所用，术语“儿童”是介于出生和青春期之间的人类。
[0164]
术语“青春期”是身体变化的过程，通过该过程，儿童身体成熟为能够有性繁殖的成年身体。平均而言，女孩在10至11岁左右开始青春期，在15至17岁左右结束青春期；男孩在11至12岁左右开始青春期，在16至17岁左右结束青春期。
[0165]
如本文所用，术语“婴儿”是“婴孩”的同义词，是人类非常年幼的后代。术语“婴儿”通常适用于一岁以下的幼儿。
[0166]
如本文所用，术语“学步儿童”是指12至36个月大的儿童。
[0167]
如本文所用，术语“青春期前儿童”是指10至13岁的人。
[0168]
如本文所用，术语“青少年”是指年龄介于10岁至19岁之间的人。
[0169]
术语“溶剂化物”是指任何形式的本公开的活性化合物，其具有通过非共价键与其连接的另一个分子(例如极性溶剂，诸如水或乙醇、环糊精或树枝状聚合物)。溶剂化方法是本领域已知的。
[0170]
本公开还提供了本公开的化合物的盐。非限制性示例是硫酸盐；氢卤化物盐；磷酸盐；低级烷烃磺酸盐；芳基磺酸盐；c
1-20
脂肪族一元酸、二元酸或三元酸的盐，其可以含有一个或多个双键、芳基核或其他官能团，诸如羟基、氨基或酮基；芳香族酸的盐，其中芳核可以被或可以不被诸如羟基、低级烷氧基、氨基、单或二低级烷基氨基磺酰氨基的基团取代。还包括在本公开的范围内的是叔氮原子与低级烷基卤化物或硫酸盐的季盐，以及叔氮原子的氧化衍生物，诸如n-氧化物。在制备剂量制剂时，本领域技术人员将选择药学上可接受的盐。
[0171]
溶剂化物和盐可以通过本领域已知的方法制备。注意，非药学上可接受的溶剂化物也落入本公开的范围内，因为它们可用于制备药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0172]
本公开的化合物还寻求包括仅在存在一种或多种同位素富集原子的情况下不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳被富含
11
c、
13
c或
14
c的碳替代或氮被富含
15
n的氮替代之外，具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。
[0173]
本文公开的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，诸如差向异构体。本公开旨在涵盖所有此类可能形式的用途，以及它们的外消旋和拆分形式以及它们的混合物。根据本公开，可以根据本领域普通技术人员已知的方法分离各个对映异构体。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则它们旨在包括e和z几何异构体。所有互变异构体也旨在被本公开所涵盖。
[0174]
如本文所用，术语“立体异构体”是各个分子的所有异构体的通用术语，这些异构体仅在它们的原子在空间中的取向上不同。它包括具有多于一个手性中心但彼此不成镜像的化合物(非对映异构体)的对映异构体和异构体。
[0175]
术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。
[0176]
术语“差向异构体”是指仅在相应分子实体中存在的两个或更多个四面体链构中心中的一个处具有相反构型的非对映异构体。
[0177]
术语“立体中心”是带有基团使得任意两个基团的互换产生立体异构体的原子。
[0178]
术语“对映异构体”和“对映异构体的”是指不能叠加在其镜像上并因此是旋光的分子，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
[0179]
术语“外消旋”是指等份对映异构体的混合物，并且该混合物是非旋光的。
[0180]
术语“拆分”是指分子的两种对映异构体形式之一的分离或浓缩或消耗。
[0181]
术语“一个”和“一种”是指一个或多个/一种或多种。
[0182]
用于制备本公开的化合物的一些反应涉及采用氨基保护基团。如本文所用，“胺保护基团”或“氨基保护基团”是指阻断(即保护)胺官能团而反应在分子的其他官能团或部分上进行的基团。本领域技术人员将熟悉胺保护基团的选择、连接和切割，并将理解本领域已知许多不同的保护基团，一种或另一种保护基团的适用性取决于所计划的具体合成方案。有关该主题的论文可供查阅，诸如wuts,p.g.m.&greene,t.w.,greene's protective groups in organic synthesis，第4版(j.wiley&sons,2007)，其以引用方式全文并入本文。合适的胺保护基团包括氨基甲酸甲酯、叔丁氧基羰基(氨基甲酸叔丁酯；boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、三氟乙酰胺、苄胺、烯丙胺、三苯甲胺、三氯乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基和氨基甲酸烯丙酯。在另一个实施方案中，受保护的氨基基团可以是邻苯二甲酰亚胺保护的氨基基团(nphth)。
[0183]
如本文所用，术语“酶替代疗法”或“ert”是指向对其有需要的患者施用外源产生的天然或重组酶或其类似物。例如，在溶酶体贮积病的情况下，由于负责代谢底物的酶缺乏或缺陷，或由于适当酶促功能所需的酶活化剂缺乏，因此患者在溶酶体中积累了有害水平的底物(即，贮积的物质)。向患者提供酶替代疗法以降低受影响组织中积累的底物水平(即减量)。用于治疗溶酶体贮积病的酶替代疗法是本领域已知的。根据本公开的组合疗法，溶酶体酶，例如β-葡糖脑苷脂酶，可用于酶替代疗法，以降低患有溶酶体贮积病诸如高雪氏病的患者中相应底物诸如β-葡糖脑苷脂的水平。
[0184]
如本文所用，术语“底物减少疗法”或“srt”是用于治疗某些代谢障碍例如溶酶体贮积障碍的治疗方法，其中底物例如糖脂的积累不通过替换缺陷酶而是通过降低底物水平以更好地平衡缺陷酶的残留活性来抵消。参见例如coutinho等人，int.j.mol.sci.17:1065(2016)。底物减少疗法和酶替代疗法(参见上文)在溶酶体贮积病和其他疾病的治疗中可以具有独特、独立和潜在互补的作用机制。
[0185]
srt的一般原理是向患者施用底物减少剂以部分抑制底物的生物合成，底物在没有特定溶酶体酶的情况下积累。如本文所用，术语“底物减少剂”是减少溶酶体内需要分解代谢的底物分子数量的小分子，因此有助于平衡合成速率与受损的分解代谢速率。底物减少剂是本领域已知的。
[0186]
如本文所用，当在本公开的组合疗法中施用于受试者时，酶的“有效量”是足以改善溶酶体贮积病的临床病程的量，其中临床改善通过技术人员熟知的多种定义参数中的任一种来测量。
[0187]
如本文所用，术语“小分子伴侣”是指不同于本公开化合物的化合物，其能够变构地或竞争性地结合突变的酶，例如β-半乳糖苷酶，从而稳定酶以防止降解。在一些实施方案中，小分子伴侣促进酶正确折叠和转运至其作用位点。用于治疗溶酶体贮积病的小分子伴
侣是本领域已知的。参见例如us 2016/0207933 a1和wo 2011/049737 a1。
[0188]
α-突触核蛋白病是神经退行性疾病，其特征在于神经元、神经纤维或神经胶质细胞中α-突触核蛋白聚集体的异常积累。葡糖脑苷脂酶基因中的突变与更普遍的多因素障碍(包括帕金森氏病和其他突触核蛋白病)的发展之间存在公认的临床关联。参见siebert,m.等人，brain 137:1304-1322(2014)。根据siebert等人的研究，在突触核蛋白病诸如帕金森氏病和路易体痴呆中，葡糖脑苷脂酶活性(野生型和突变体)与α-突触核蛋白之间存在相互关系。这种相互关系表明，针对高雪氏病的疗法(其目标是提高葡糖脑苷脂酶活性或减少葡糖脑苷脂的贮积)可以证明是调节α-突触核蛋白蛋白稳态及其随后的聚集和寡聚化的有效策略。
[0189]
本公开的化合物的合成
[0190]
本公开的化合物可以使用本领域技术人员根据本公开内容已知的方法或通过以下方案中所示的例示性方法制备。例如，具有式(ia)的本公开化合物可以如下文方案1-8中所示而制备，并且具有式(ib)的本公开化合物可以如下文方案9-12中所示而制备。在下面阐述的工作实施例中描述和说明了另外的合成方法。
[0191]
方案1
[0192][0193]r3a
如上文对式(ia)所定义。
[0194]
方法1
[0195]
步骤1(反应a)
[0196]
在根据本公开的第一方法中，式(iia)化合物(其中r
3a
如上文所定义)与双氰胺(iiia)反应产生式(iva)双胍化合物，如上文方案(方案1)的反应a所示。
[0197]
反应a用于通过使式(iia)化合物与式(iiia)化合物反应来制备式(iva)化合物。所述反应可以在标准条件下在合适的酸或碱(例如，硫酸铜、碳酸钠、氨、甲醇钠、氯化氢、硫化氢或它们的混合物)和适当的溶剂(例如，丁醇、水、四氢呋喃、二甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、2-丙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物)的存在下进行，并且例如在约室温、回流温度或微波辐射反应条件下。
[0198]
该反应还可以在适当的催化剂(或其盐)诸如氯化铁(iii)或氯化铜(ii)的存在下进行，并且还任选地在添加剂或保护基团诸如三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下。
[0199]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在该反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0200]
步骤2(反应b)
[0201]
式(iva)双胍(盐酸盐或非盐酸盐)化合物随后与式(va)化合物(其中r4可为甲基
或乙基)反应产生式(via)化合物，如上文方案(方案1)的反应b所示。
[0202]
反应b在标准缩合条件下进行，例如在合适的碱(例如，氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯或碳酸钾)和适当的溶剂(例如，乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物)的存在下并且例如在约室温或回流温度处。
[0203]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在该反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0204]
方案2
[0205][0206]
a1、a2、a3、r
1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义。
[0207]
方法2(反应c)
[0208]
反应c可用于通过使式(via)化合物与式(xiia)化合物反应来制备式(ia)的化合物。式(via)化合物的羧酸或酰氯随后被转化为取代的酰胺基团，产生根据本公开的式(ia)的化合物，如方案2的反应c中所示。反应c在标准酰胺偶联条件下进行，例如在合适的偶联剂(例如，1,1'-羰基二咪唑、n,n'-环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、n,n'-二琥珀酰亚胺碳酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(即o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟碳酸盐、1-环己基碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟硼酸盐)的存在下，任选地在合适的碱(例如，氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙氨基锂(或其变体))和适当的溶剂(例如，四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下。此类反应可以在另外的添加剂诸如1-羟基苯并三唑水合物的存在下进行。
[0209]
将反应混合物在低温或室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis”，第3版，new york,1999)。
[0210]
式(ia)的化合物可以作为游离碱递送或者可以通过标准盐形成程序转化为盐形式(例如hcl盐)。
[0211]
方案3
[0212][0213]
a1、a2、a3、r
1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义，并且pg为保护基团。
[0214]
方法3
[0215]
步骤1(反应d)
[0216]
在根据本公开的另一种方法中，式(viia)化合物(其中z2可为-nr
1ar2a
、-opg，其中pg为保护基团，并且r
1a
和r
2a
中的每一个如上文所定义)与胺源(例如叔辛胺)反应产生式(viiia)化合物，如上文方案的反应d(方案3)所示。
[0217]
式(viiia)化合物的氯中的一个随后通过与胺反应形成相应的氨基而被取代，产生根据本公开的式(xa)化合物，如上文方案(方案3)的反应d所示。
[0218]
反应d可以在标准条件下在合适的钯催化剂(诸如pd(dba)2、乙酸钯或pd2(dba)3)、适当的碱(碳酸铯或三乙胺等)和合适的配体(诸如1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、xantphos或xphos)的存在下在适当的溶剂(例如丁醇、甲苯、二噁烷或它们的混合物)中并例如在约室温或回流温度处进行。
[0219]
另选地，转化可以在合适的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺或三乙胺)和适当的溶剂(诸如二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或它们的混合物)的存在下进行。
[0220]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0221]
步骤2(反应e)
[0222]
随后，式(viiia)化合物(其中z1可为-nr
1ar2a
、-opg，其中pg为保护基团，并且r
1a
和r
2a
中的每一个如上文所定义)的剩余氯与胺基团(ixa)(其中r
3a
如上文所定义)反应产生式(xa)化合物，如上文方案(方案3)的反应e所示。
[0223]
式(xa)化合物可以用作其游离碱或者可以通过标准盐形成程序转化为其盐形式(例如hcl盐)。反应e在标准亲核取代条件下进行，例如在合适的碱(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾或n,n-二异丙基乙胺)或酸(例如，硫酸、氯化氢或乙酸)或不存在碱或酸的情况下，任选地在合适的催化剂、配体和碱(例如，pd(dba)2、xantphos和碳酸铯或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、pd(oac)2和k3po4)以及适当的溶剂(例如，乙醇、水、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、丙醇、n-甲基吡咯烷、1-甲基哌嗪、二甲基甲酰胺、二噁烷、丁醇或它们的混合物)的存在下。
[0224]
将反应混合物在低温、室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域
技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0225]
方案4
[0226][0227]r1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义。
[0228]
方法4(反应f)
[0229]
在根据本公开的第四方法中，式(xia)化合物(其中r
3a
如上文所定义)与胺化合物(xiia)(其中r
1a
和r
2a
中的每一个如上文所定义)反应产生式(xiia)酰胺化合物，如上文方案(方案4)的反应f所示。
[0230]
反应f在标准酰胺形成条件下进行，例如式(xia)化合物的羧酸或酰氯被转化为取代的酰胺基团，产生根据本发明的式(xiia)化合物，例如在合适的偶联剂(例如，丙基膦酸酐、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐、1,1'-羰基二咪唑、n,n'-环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、n,n'-二琥珀酰亚胺碳酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(即o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟碳酸盐、1-环己基碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯，o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟硼酸盐)的存在下，任选地在合适的碱(例如，氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、n,n-二异丙基乙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙氨基锂(或其变体))和适当的溶剂(例如，四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下。此类反应可以在另外的添加剂诸如1-羟基苯并三唑水合物的存在下进行。
[0231]
当使用化合物xia的酰氯时，可以在标准酰氯形成条件下，例如在亚硫酰氯或草酰氯的存在下，由相应的羧酸制备。
[0232]
将反应混合物在低温或室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis”，第3版，new york,1999)。
[0233]
方案5
[0234][0235]r1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义。
[0236]
方法5(反应g)
[0237]
在根据本公开的另一种方法中，式(xiiia)化合物(其中m可为-nh2或-cl，并且n可为-conr
1ar2a
、-coopg或-so2me，其中pg为保护基团，并且r
1a
和r
2a
中的每一个如上文所定义)的芳基氯与式(ixa)胺化合物(其中r
3a
如上文所定义)反应产生式(xiva)化合物，如上文方案(方案5)的反应g所示。
[0238]
式(xiiia)化合物的芳基氯通过与胺(ixa)反应形成相应的氨基而被取代，产生根据本公开的式(xiva)化合物，如上文方案(方案5)的反应g所示。
[0239]
反应g在标准亲核取代条件下进行，例如在合适的碱(例如，氢化钠、三乙胺、吡啶、碳酸钾或n,n-二异丙基乙胺)或酸(例如，硫酸、氯化氢或乙酸)或不存在碱或酸的情况下，任选地在合适的催化剂(例如，pd(dba)2或pd(oac)2)、配体(例如，xantphos、binap或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf))和碱(例如，碳酸铯或k3po4)以及适当的溶剂(例如，乙醇、水、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、丙醇、n-甲基吡咯烷、1-甲基哌嗪、二噁烷、二甲基甲酰胺、丁醇或它们的混合物)的存在下。
[0240]
将反应混合物在低温、室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0241]
方案6
[0242][0243]r1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义。
[0244]
方法6(反应h)
[0245]
在根据本公开的另一种方法中，式(xva)化合物(其中y1可为-cl或-hnr
3a
；并且z2可为-nr
1ar2a
或-opg，其中pg为保护基团，并且r
1a
、r
2a
和r
3a
中的每一个如上文所定义)与胺
源(例如叔辛胺、氨基甲酸叔丁酯或二苯基甲亚胺)反应产生式(xvia)化合物，如上文方案的反应h(方案6)所示。
[0246]
式(xva)化合物的芳基氯通过与胺反应形成相应的受保护的氨基而被取代，产生根据本公开的式(xvia)化合物，如上文方案(方案6)的反应h所示。
[0247]
反应h可以在标准条件下在合适的钯催化剂(诸如pd(dba)2、乙酸钯或pd2(dba)3)、适当的碱(碳酸铯、叔丁醇钠或三乙胺等)和合适的配体(例如1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、binap、xantphos或xphos)的存在下在适当的溶剂(例如丁醇、甲苯、二噁烷或它们的混合物)中并例如在约室温或回流温度处进行。
[0248]
另选地，转化可以在合适的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺或三乙胺)和适当的溶剂(诸如二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或它们的混合物)的存在下进行。
[0249]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0250]
方案7
[0251][0252]r1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义。
[0253]
方法7(反应i)
[0254]
在另一种方法中，式(xvia)化合物(其中y1可为-cl或-hnr
3a
，z2可为-nr
1ar2a
或-opg，其中pg为保护基团，并且r
1a
、r
2a
和r
3a
中的每一个如上文所定义)反应产生式(xviia)化合物，如上文方案的反应i(方案7)所示。
[0255]
式(xvia)化合物的胺部分上的保护基团(例如叔辛胺、氨基甲酸叔丁酯或二苯基甲亚胺)被处理形成根据本公开的式(xviia)化合物的相应伯氨基，如上文方案(方案7)的反应i所示。
[0256]
化合物(xviia)可以作为其游离碱递送或者通过标准盐形成程序转化为其盐形式(例如hcl盐)。
[0257]
反应i可以在标准脱保护条件下进行，例如在hcl、三氟乙酸或三溴化硼的存在下。此类反应可以在适当的溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷或它们的混合物)的存在下进行。
[0258]
将反应混合物在低温、室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域
技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0259]
方案8
[0260][0261]r1a
、r
2a
和r
3a
如上文对式(ia)所定义。
[0262]
方法8(反应j)
[0263]
在根据本公开的另一种方法中，式(xva)化合物(其中y1可为-cl或-hnr
3a
，z2可为-nr
1ar2a
、-opg，其中pg为保护基团，并且r
1a
、r
2a
和r
3a
中的每一个如上文所定义)与胺前体(例如叠氮化钠)反应产生式(xviia)化合物，如上文方案的反应h(方案8)所示。
[0264]
式(xva)化合物的芳基氯通过与叠氮化物反应，随后用还原剂还原形成相应的氨基而被取代，并产生根据本公开的式(xviia)化合物，如上文方案(方案8)的反应j所示。
[0265]
化合物(xviia)可以作为其游离碱递送或者通过标准盐形成程序转化为其盐形式(例如hcl盐)。
[0266]
反应j可以在标准条件下在叠氮化钠的存在下在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中并例如在约室温或回流温度处进行。随后，用还原剂(例如，硼氢化钠)在适当的溶剂(例如，甲醇)中处理反应混合物。
[0267]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0268]
方案9
[0269][0270]
b1、b2、r
1b
和r
3b
如上文对式(ib)所定义。
[0271]
步骤1(反应a)
[0272]
在根据本公开的另一种方法中，式(iib)化合物(其中r
1b
如上文所定义)与胺源反应产生式(iiib)双胍化合物，如上文方案(方案9)的反应a所示。
[0273]
式(iib)化合物的氯中的一个随后通过与胺反应形成相应的氨基而被取代，产生根据本公开的式(iiib)化合物，如上文方案(方案9)的反应a所示。
[0274]
反应a可以在标准条件下在合适的钯催化剂(诸如pd(dba)2、乙酸钯或pd2(dba)3)、适当的碱(碳酸铯或三乙胺等)和合适的配体(诸如1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、xantphos或xphos)的存在下在适当的溶剂(例如丁醇、甲苯、二噁烷或它们的混合物)中并例如在约室温或回流温度处进行。
[0275]
另选地，转化可以在合适的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺或三乙胺)和适当的溶剂(诸如二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或它们的混合物)的存在下进行。
[0276]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0277]
步骤2(反应b)
[0278]
随后，式(iiib)化合物(其中pg为保护基团并且r
1b
如上文所定义)与苯胺基团(其中r
3b
如上文所定义)反应产生式(vb)化合物，如上文方案(方案9)的反应b所示。
[0279]
式(iiib)化合物的剩余氯随后通过与胺(ivb)反应形成相应的氨基而被取代，产生根据本公开的式(vb)化合物，如上文方案(方案9)的反应b所示。
[0280]
反应b在标准亲核取代条件下进行，例如在合适的碱(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾或n,n-二异丙基乙胺)或酸(例如，硫酸、氯化氢或乙酸)或不存在碱或酸的情况下，任选地在合适的催化剂、配体和碱(例如，pd(dba)2、xantphos和碳酸铯)以及适当的溶剂(例如，乙醇、水、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、丙醇、n-甲基吡咯烷、1-甲基哌嗪、二噁烷、丁醇或它们的混合物)的存在下。
[0281]
将反应混合物在低温、室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0282]
方案10
[0283][0284]r1b
、r
2b
、b1和b2如上文对式(ib)所定义，并且pg为保护基团。
[0285]
步骤1(反应c)
[0286]
在根据本公开的另一种方法中，式(iib)化合物(其中r
1b
如上文所定义)与苯胺基团(vib)(其中r
2b
如上文所定义)反应产生式(viib)双胍化合物，如上文方案(方案10)的反应c所示。
[0287]
式(iib)化合物的氯中的一个随后通过与苯胺(vib)反应形成相应的氨基而被取代，产生根据本公开的式(viib)化合物，如上文方案(方案10)的反应c所示。
[0288]
反应c在标准亲核取代条件下进行，例如在合适的碱(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾
或n,n-二异丙基乙胺)或酸(例如，硫酸、氯化氢或乙酸)或不存在碱或酸的情况下，任选地在合适的催化剂、配体和碱(例如，pd(dba)2、xantphos和碳酸铯)以及适当的溶剂(例如，乙醇、水、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、丙醇、n-甲基吡咯烷、1-甲基哌嗪、二噁烷、丁醇或它们的混合物)的存在下。
[0289]
将反应混合物在低温、室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0290]
步骤2(反应d)
[0291]
随后，式(viib)化合物(其中r
1b
和r
2b
中的每一个如上文所定义)与胺源反应产生式(viiib)化合物，如上文方案(方案10)的反应d所示。
[0292]
式(viib)化合物的剩余氯随后通过与胺反应形成相应的氨基而被取代，产生根据本公开的式(viiib)化合物，如上文方案(方案10)的反应d所示。
[0293]
反应d可以在标准条件下在合适的钯催化剂(诸如pd(dba)2、乙酸钯或pd2(dba)3)、适当的碱(碳酸铯或三乙胺等)和合适的配体(诸如1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁、xantphos或xphos)的存在下在适当的溶剂(例如丁醇、甲苯、二噁烷或它们的混合物)中并例如在约室温或回流温度处进行。
[0294]
另选地，转化可以在合适的碱(例如，n,n-二异丙基乙胺或三乙胺)和适当的溶剂(诸如二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或它们的混合物)的存在下进行。
[0295]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0296]
方案11
[0297][0298]r1b
、b1和b2如上文所定义。
[0299]
步骤1(反应e)
[0300]
随后，式(ixb)化合物的羟基基团被转化为氯，产生根据本公开的式(iib)化合物，如上文方案11的反应e所示。
[0301]
反应e在标准氯化条件下在适当的氯化剂(诸如磷酰氯、五氯化磷、氯化钴或双(三氯甲基)碳酸酯)、合适的碱(例如三乙胺、n,n-二乙基苯胺、n,n-二异丙基乙胺或4-(二甲氨基)吡啶)和合适的溶剂(诸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物)的存在下进行。
[0302]
将反应混合物在低温、室温处搅拌或加热直到起始材料耗尽。该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域
技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0303]
方案12
[0304][0305]r1b
如上文所定义，并且每个n独立地为1、2、3或4。
[0306]
步骤1(反应f)
[0307]
在根据本公开的另一种方法中，式(xb)化合物(其中r
1b
如上文所定义)与脲或胍反应产生式(xib)双胍化合物，如上文方案(方案12)的反应f所示。
[0308]
反应f在标准环缩合条件下进行，例如在合适的碱(例如，氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯或碳酸钾)和适当的溶剂(例如，乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物)的存在下并且例如在约室温或回流温度处。
[0309]
该反应可以在存在保护基团的情况下进行，并且这些保护基团可以在反应后除去。合适的保护基团是本领域技术人员已知的(参见t.w.greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版，new york,1999)。
[0310]
本公开的化合物的用途
[0311]
本公开的化合物(包括药学上可接受的盐或溶剂化物)在本发明方法中的效用可以在适当的体外或体内测定法中得到证明。本公开的化合物具有增加β-葡糖脑苷脂酶的能力。因此，本公开的化合物可用于/施用以治疗和/或预防与患者中β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症，诸如溶酶体贮积病和α-突触核蛋白病。在一个方面，溶酶体贮积病是高雪氏病。在另一方面，α-突触核蛋白病是帕金森氏病。在另一方面，与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症是选自由以下项组成的组的疾病或障碍：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。参见例如maegawa g.h.b.等人，the journal of biological chemistry 284(35):23502-23516(2009)；jung o.等人，expert rev.proteomics.13(5):471-479(2016)；mazzulli j.r.等人，the journal of neuroscience 36(29):7693-7706(2016)；khanna r.等人，febs journal 277:1618-1638(2010)；parenti g.等人，molecular therapy 23(7):1138-1148(2015)；以及sun y.等人，the journal of biological chemistry 287(6):4275-4287(2012)。
[0312]
在另一方面，本公开涉及一种治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的本公开的化合物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0313]
在另一方面，本公开涉及一种治疗或预防对其有需要的患者的溶酶体贮积病诸如高雪氏病的方法，其包括施用有效量的本公开的化合物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0314]
在另一方面，本公开涉及一种治疗或预防对其有需要的患者的α-突触核蛋白病诸如帕金森氏病的方法，该方法包括施用有效量的本公开的化合物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0315]
在另一方面，本公开涉及治疗或预防患者的选自由以下项组成的组的疾病或障碍的方法：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老，该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的本公开的化合物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0316]
在另一方面，本文所述的任何方法还可以包括向患者施用至少一种其他治疗剂。在另一方面，治疗剂是用于酶替代疗法的有效量的酶。在另一方面，酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一方面，酶是伊米苷酶。在另一方面，治疗剂是有效量的小分子伴侣。在另一方面，小分子伴侣竞争性地结合酶。在另一方面，小分子伴侣选自由亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、苯硫基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂组成的组。在另一方面，小分子伴侣选自由异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和美格鲁特组成的组。在另一方面，小分子伴侣选自由异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)和氨溴索组成的组。在另一方面，小分子伴侣是美格鲁特。
[0317]
在另一方面，治疗剂是用于底物减少疗法的有效量的底物减少剂。在另一方面，底物减少剂是美格鲁特。
[0318]
在另一方面，本公开涉及一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中使用。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0319]
在另一方面，本公开涉及一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗溶
酶体贮积病诸如高雪氏病中使用。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0320]
在另一方面，本公开涉及一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗α-突触核蛋白病诸如帕金森氏病中使用。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0321]
在另一方面，本公开涉及一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗选自由以下项组成的组的疾病或障碍中使用：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0322]
在另一方面，本公开还涉及如本文所述的本公开的化合物用于治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症(诸如本文所述的那些)的用途。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0323]
在另一方面，本公开涉及一种作为药物使用的如本文所述的本公开的化合物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0324]
在另一方面，本公开涉及如本文所述的本公开的化合物在制备用于预防或治疗有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症(诸如本文所述的溶酶体贮积病和α-突触核蛋白病)的药物中的用途。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0325]
在另一方面，本公开涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其在治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症诸如本文所述的溶酶体贮积病和α-突触核蛋白病中使用。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开的化合物是一种如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0326]
药物组合物
[0327]
本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一方面，组合物包含有效量的如本文所述的式(ia)的化合物或其药学
上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一方面，组合物包含有效量的如本文所述的式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0328]
由于它们的活性，本公开的化合物可用于人类医学。如上所述，本公开的化合物可用于例如治疗或预防溶酶体贮积病诸如高雪氏病和α-突触核蛋白病诸如帕金森氏病。本公开的化合物可以施用于患有任何所述病症的任何患者。如本文所用，术语“患者”是指可以体验本公开的化合物的有益效果的任何人。
[0329]
当向患者施用时，本公开的化合物可以作为包含药学上可接受的赋形剂或载体的组合物的组分施用。
[0330]
本公开的化合物可以与至少一种其他治疗剂组合施用。本公开的化合物与至少一种其他治疗剂的施用可以是顺序的或同时的。在另一方面，本发明的化合物和至少一种其他治疗剂以单独的剂型施用。在另一方面，本发明的化合物和至少一种其他治疗剂以相同的剂型同时施用。
[0331]
术语“赋形剂”是指与活性成分一起施用的媒剂、稀释剂或佐剂。此类药物赋形剂可为无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如用于注射液的水或盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液可以用作媒剂。合适的药物媒剂在“remington's pharmaceutical sciences”(e.w.martin，第21
st
版，2005)或“handbook of pharmaceutical excipients”(rowe c.r.、paul j.s.、marian e.q.，第六版)中有所描述，这两篇文献以引用方式并入本文。
[0332]
药物组合物的示例包括用于口服、局部或肠胃外施用的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体组合物(溶液、混悬剂或乳剂)。
[0333]
在另一个实施方案中，药物组合物是口服递送形式。适合口服施用的药物形式可以是片剂和胶囊，并且可以包含本领域已知的常规赋形剂，诸如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；用于制备片剂的润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，诸如月桂基硫酸钠。
[0334]
固体口服组合物可以通过混合、填充或制备片剂的常规方法来制备。重复的共混操作可以用于将活性成分分布在所有使用大量填料的组合物中。这样的操作在本领域中是常规的。片剂可以例如通过干法或湿法制粒来制备，并且任选地可以通过常规药学实践中众所周知的方法进行包衣，特别是使用肠溶包衣。
[0335]
药物组合物还可以适用于肠胃外施用，诸如以适当单位剂型的无菌溶液、混悬剂或冻干产品。可以使用合适的赋形剂，诸如填料、缓冲剂或表面活性剂。
[0336]
所提及的制剂可以使用标准方法制备，例如在西班牙和美国药典以及类似参考文献中描述或提及的那些。
[0337]
一般来讲，待施用的本公开的化合物的有效量取决于所选化合物的相对功效、所治疗的病症或障碍的严重程度以及患者的体重。活性化合物可以每天一次或多次施用，例如每天1、2、3或4次，其中典型的每日总剂量在约0.01mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的范围内。在另一个实施方案中，本公开的化合物的有效剂量为约500mg/kg体重/天或更少。在另一个实施方案中，本公开的化合物的有效剂量为约100mg/kg体重/天或更少。在另
一个实施方案中，有效剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的本公开的化合物；在另一个实施方案中，约0.02mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天的本公开的化合物；并且在另一个实施方案中，约0.025mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天的本公开的化合物。
[0338]
本公开的组合物可以通过包括将本公开的化合物与药学上可接受的赋形剂或载体混合的方法来制备。可以使用用于混合化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的已知方法来完成混合。在另一个实施方案中，本公开的化合物以有效量存在于组合物中。
[0339]
以下实施例对本公开的化合物、组合物和方法是例示性而非限制性的。临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员鉴于本公开是显而易见的各种条件和参数的合适的修改和改型在本公开的实质和范围内。
[0340]
实施例
[0341]
一般实验条件
[0342]
在下文中，术语“h”是指小时，“eq”是指当量，“min”是指分钟，“hplc”是指高效液相色谱法，“tlc”是指薄层色谱法，“lc-ms”或“hplc-ms”是指液相色谱-质谱，“cdcl
3”是指氘代氯仿，“dmso-d
6”是指氘代二甲亚砜，“dcm”是指二氯甲烷，“meoh”是指甲醇，“acn”是指乙腈，“thf”是指四氢呋喃，“dmf”是指二甲基甲酰胺，“etoac”是指乙酸乙酯，“nahco
3”是指碳酸氢钠，“dipe”是指二异丙醚，“dipea”是指n,n-二异丙基乙胺，“hatu”是指1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，“pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)-二钯(0),“pd(pph3)4”是指钯-四(三苯基膦)，“davephos”是指2-二环己基膦基-2'-(n,n-二甲氨基)联苯，“xphos”是指2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，“zn(cn)2”是指氰化锌(ii)，“pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，“xantphos”是指4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，“sncl2”是指氯化锡(ii)，“tbtu”是指o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐”。
[0343]
本文给出的化合物iupac名称是用chembiodraw ultra 12.0.或12.0.2.1h nmr谱生成的，记录在bruker(400mhz)上。
[0344]
hplc光谱记录在waters 2695、agilent 1260infinity-2和waters uplc-h class上。
[0345]
化合物的lc-ms分析按照以下方法之一进行：
[0346]
方法-a1：sunfire c18(50mm x 2.1mm，5μm)；波长：pda maxplot 210.0-400nm；流速：0.30ml/min；柱温：35℃；运行时间：9min；流动相a：acn/meoh(50:50)，b：100mm乙酸铵溶液，c：水；梯度：a:b:c 0.5min 10:5:85 4min 10:5:85至95:5:0 4.5min 95:5:0；色谱系统：waters alliance ht 2795和pda 2996；质谱仪：micromass zq2000单四极杆(esi)。
[0347]
方法-b1：sunfire c18(100mm x 2.1mm，3.5μm)；波长：pda maxplot 210.0-400nm；流速：0.30ml/min；柱温：35℃；运行时间：30min；流动相a：acn/meoh(50:50)，b：100mm乙酸铵溶液，c：水；梯度：a:b:c 5min 10:5:85 15min 10:5:85至95:5:0 10min 95:5:0；色谱系统：waters alliance ht 2795和pda 2996；质谱仪：micromass zq2000单四极杆(esi)。
[0348]
方法-c1：aquity uplc beh c18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；波长：215nm；流速：0.6ml/min；运行时间：3.0min；流动相a：0.1％甲酸的水溶液和b：0.1％甲酸的乙腈溶液；时
间和流动相梯度(时间(min)/％b)：0/95、0.3/95、2.0/5、3.5/5、3.6/95mass：agilent 1290infinity，mass：6150sqd(esi/apci)。
[0349]
方法-d1：xselect c18(50mm x 4.6mm，3.5μm)；波长：pda maxplot 210.0-400nm；流速：1.6ml/min；柱温：50℃；运行时间：5min；流动相a：h2o 0.1％甲酸，b：乙腈0.1％甲酸；b的梯度：在3.5min内5％-95％b；色谱系统：waters alliance ht 2795和pda 2996；质谱仪：3100检测器单四极杆(esi)。
[0350]
方法-e1：sunfire c18(150mm x 19mm，10μm)；波长：考虑目标的uv最大吸收来选择波长；流速：9ml/min-14ml/min；柱温：30℃35℃；运行时间：30min；流动相，a：acn(有时使用meoh:acn(1:1)以增强目标与杂质之间的分离)；b：碳酸氢铵溶液(ph 7)；梯度：针对每个样品进行调整，以增加目标与杂质之间的分离；色谱系统：配备有foxy r1馏分收集器的dionex 3000(plcp001)。
[0351]
方法-f1：beh c18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；波长：pda maxplot 210.0-400nm；流速：0.50ml/min；柱温：35℃；运行时间：20min；流动相a：用甲酸将50mm甲酸铵溶液调节至ph 4，b：水，c：acn；梯度：a:b:c 0.5min 5:80:15 4.5min 5:80:15至10:85:5 4min 10:85:5；色谱系统：acquity h class uplc；质谱仪：acquity qda。
[0352]
方法-a2：aquity uplc beh c18(50mm x 2.1mm，1.7μm)；波长：215nm；流速：0.6ml/min；运行时间：4.0min；流动相a：0.1％甲酸的水溶液和b：0.1％甲酸的乙腈溶液；时间和流动相梯度(时间(min)/％a)：0.0/95、0.3/95、2.0/5、3.5/5、3.6/95、4.2/95；mass：具有sqd(esi/apci)的waters acquity uplc。
[0353]
方法-b2：sunfire c18(50mm x 2.1mm，5μm)；波长：pda maxplot 210.0-400nm；流速：0.30ml/min；柱温：35℃；运行时间：9min；流动相a：acn/meoh(50:50)，b：100mm乙酸铵溶液，c：水；梯度：a:b:c 0.5min 10:5:85 4min 10:5:85至95:5:0 4.5min 95:5:0；色谱系统：waters alliance ht 2795和pda 2996；质谱仪：micromass zq2000单四极杆(esi)。
[0354]
方法-c2：sunfire c18(100mm x 2.1mm，3.5μm)；波长：pda maxplot 210.0-400nm；流速：0.30ml/min；柱温：35℃；运行时间：30min；流动相a：acn/meoh(50:50)，b：100mm乙酸铵溶液，c：水；梯度：a:b:c 5min 10:5:85 15min 10:5:85至95:5:0 10min 95:5:0；色谱系统：waters alliance ht 2795和pda 2996；质谱仪：micromass zq2000单四极杆(esi)。
[0355]
一般程序a
[0356]
[0357]
步骤1
[0358]
向2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸(1.0当量)、适当的胺(1.5当量)(例如：1-苯基哌嗪)和hatu(0.7当量)在dmf(15ml/mmol)中的搅拌溶液中添加dipea(1.3当量)。将所得混合物在室温处搅拌14-16小时。用饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷15％-30％)纯化所获得的粗品，得到所需的酰胺产物(例如：((2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[0359]
步骤2
[0360]
在室温处，向适当的芳基氯(例如：(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)(1.0当量)在正丁醇(7.0ml/mmol)中的搅拌溶液中添加适当的苯胺(例如：2-氨基苯酚)(1.1当量)和硫酸(催化性，1滴)。将反应混合物在100℃-115℃处搅拌18小时。然后使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷15％-30％)纯化所获得的粗品，得到所需的胺产物。(例如：(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[0361]
步骤3
[0362]
将适当的受保护的胺(例如：(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)(1.0当量)再tfa(15.0ml/mmol)中的搅拌溶液在60℃处或在室温处搅拌2-16小时。然后将反应混合物完全蒸发，得到残余物，将该残余物用饱和nahco3中和。将含水混合物用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(meoh/dcm 0％-10％)和/或通过hplc-半制备型(方法-d)纯化所获得的粗品，得到所需的胺产物(例如：(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[0363]
用于合成实施例1的一般程序a1
[0364][0365]
步骤11：中间体1的制备
[0366]
2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯
基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。
[0381]
收率：(0.206g，35％收率)。
[0382]
es-ms[m h]

：430.0，rt＝7.146min(方法-a1)。
[0383]
步骤41：中间体4
[0384]
(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)
[0385][0386]
在室温处，向(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(0.206g，0.48mmol，1.0当量)在1-丁醇(3ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基苯酚(0.060g，0.55mmol，1.1当量)和硫酸(催化性，1滴)。将反应混合物在100℃处搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。
[0387]
收率：(0.155g，65％)。
[0388]
es-ms[m h]

：503.1，rt＝7.052min(方法-a1)。
[0389]
实施例1
[0390]
(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0391][0392]
将(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(0.155g，0.30mmol，1.0当量)在tfa(2.0ml)中的搅拌溶液在60℃处搅拌2小时。然后将反应混合物完全蒸发，得到残余物，将该残余物用饱和nahco3碱化。将含水混合物用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(meoh/ch2cl210％)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的标题化合物(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。
[0393]
收率：(0.069g，58％)。
[0394]
es-ms[m-h]-：389.1，rt＝16.93min(方法-b1)。
[0395]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(brs,1h),8.09
–
7.78(m,2h),7.47
–
7.11(m,2h),7.08
–
6.92(m,4h),6.82(td,j＝3.8,1.2hz,3h),6.76
–
6.62(m,1h),6.00(s,1h),3.72(t,j＝5.3hz,2h),3.59(t,j＝5.1hz,2h),3.19(t,j＝5.3hz,2h),3.11(t,j＝5.2hz,2h)。
[0396]
中间体5
[0397]
(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0398][0399]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用间茴香胺来合成中间体5，并将其分离为浅棕色粉末。
[0400]
收率：(0.115g，96％)。
[0401]
es-ms[m h]

：517.1，rt＝7.257min(方法-a1)。
[0402]
实施例2
[0403]
(6-氨基-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0404][0405]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0406]
收率：(0.039g，43％)。
[0407]
es-ms[m h]

：405.0，rt＝17.96min(方法-b1)。
[0408]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),7.53(t,j＝2.3hz,1h),7.27(ddd,j＝8.2,2.0,0.9hz,1h),7.23(dd,j＝8.8,7.2hz,2h),7.10(t,j＝8.1hz,1h),6.99
–
6.93(m,2h),6.87
–
6.78(m,3h),6.46(ddd,j＝8.2,2.5,0.9hz,1h),5.99(s,1h),3.72(q,j＝3.8hz,2h),3.69(s,3h),3.59(t,j＝5.1hz,2h),3.19(t,j＝5.3hz,2h),3.14(d,j＝5.1hz,2h)。
[0409]
中间体6
[0410]
(4-苯基哌嗪-1-基)(2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0411][0412]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用对甲苯胺来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0413]
收率：(0.094g，67％)。
[0414]
es-ms[m h]

：501.2，rt＝7.458min(方法-a1)。
[0415]
实施例3
[0416]
(6-氨基-2-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0417][0418]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用(4-苯基哌嗪-1-基)(2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0419]
收率：(0.034g，48％)。
[0420]
es-ms[m h]

：389.0，rt＝18.640min(方法-b1)。
[0421]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(s,1h),7.70
–
7.58(m,2h),7.23(dd,j＝8.6,7.2hz,2h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),7.01
–
6.91(m,2h),6.88
–
6.78(m,3h),5.96(s,1h),3.75
–
3.68(m,2h),3.59(t,j＝5.1hz,2h),3.20(d,j＝5.4hz,2h),3.16
–
3.08(m,2h),2.22(s,3h)。
[0422]
中间体7
[0423]
n-苄基-2-氯-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0424][0425]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用n-甲基-1-苯基甲胺来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0426]
收率：(0.310g，46％)。
[0427]
es-ms[m h]

：389.0，rt＝7.09min(方法-a1)。
[0428]
中间体8
[0429]
n-苄基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0430][0431]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氨基苯酚来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0432]
收率：(0.220g，60％)。
[0433]
es-ms[m h]

：462.1，rt＝6.95min(方法-a1)。
[0434]
实施例4
[0435]
6-氨基-n-苄基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[0436][0437]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用n-苄基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0438]
收率：(0.135g，81％)。
[0439]
es-ms[m-h]-：350.1，rt＝16.50min(方法-b1)。
[0440]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.12(d,j＝39.7hz,1h),8.43
–
7.70(m,2h),7.48
–
7.35(m,1h),7.35
–
7.23(m,4h),6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.87
–
6.80(m,2h),6.79
–
6.68(m,1h),5.99(d,j＝6.9hz,1h),4.60(d,j＝29.1hz,2h),2.84(d,j＝28.8hz,3h)。
[0441]
中间体9
[0442]
2-氯-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0443][0444]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用n-甲基苯胺来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0445]
收率：(0.196g，60％)。
[0446]
es-ms[m h]

：375.0，rt＝6.823min(方法-a1)。
[0447]
中间体10
[0448]
2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0449][0450]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-甲酰胺和2-氨基苯酚来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0451]
收率：(0.085g，36％)。
[0452]
es-ms[m h]

：448.1，rt＝6.824min(方法-a1)。
[0453]
实施例5
[0454]
6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基嘧啶-4-甲酰胺
[0455][0456]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0457]
收率：(0.046g，73％)。
[0458]
es-ms[m-h]-：336.0，rt＝15.46min(方法-b1)。
[0459]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.10(s,1h),7.63(brs,2h),7.44
–
7.00(m,5h),6.85
–
6.76(m,4h),6.76
–
6.66(m,1h),5.91(s,1h),3.33(d,j＝6.4hz,3h)。
[0460]
中间体11
[0461]
n-甲基-n-苯基-2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0462][0463]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-甲酰胺和对甲苯胺来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0464]
收率：(0.106g，71％收率)。
[0465]
es-ms[m h]

：446.1，rt＝7.189min(方法-a1)。
[0466]
实施例6
[0467]
6-氨基-n-甲基-n-苯基-2-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0468][0469]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用n-甲基-n-苯基-2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)-氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0470]
收率：(0.033g，50％)。
[0471]
es-ms[m h]

：334.1，rt＝17.108min(方法-b1)。
[0472]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(bs,1h),7.42
–
7.05(m,7h),6.96(d,j＝8.2hz,
2h),6.68
–
6.49(m,2h),5.90(s,1h),3.34(d,j＝0.4hz,3h),2.21(s,3h)。
[0473]
中间体12
[0474]
2-((3-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0475][0476]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-甲酰胺和间茴香胺来合成该化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0477]
收率：(0.120g，68％)。
[0478]
es-ms[m h]

：462.1，rt＝6.975min(方法-a1)。
[0479]
实施例7
[0480]
6-氨基-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基嘧啶-4-甲酰胺
[0481][0482]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用2-((3-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0483]
收率：(0.053g，59％)。
[0484]
es-ms[m h]

：350.0，rt＝16.374min(方法-b1)。
[0485]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(s,1h),7.41
–
7.14(m,6h),7.13
–
6.99(m,2h),6.66(brs,2h),6.47
–
6.40(m,1h),5.87(s,1h),3.71(s,3h),3.34(s,3h)。
[0486]
中间体13
[0487]
(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[0488][0489]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用异吲哚啉盐酸盐来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0490]
收率：(0.029g，71％收率)。
[0491]
es-ms[m h]

：387.0，rt＝7.657min(方法-a1)。
[0492]
中间体14
[0493]
(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[0494][0495]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-(异吲哚啉-2-基)甲酮来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0496]
收率：(0.240g，70％)。
[0497]
es-ms[m h]

：460.1，rt＝7.398min(方法-a1)。
[0498]
实施例8
[0499]
(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[0500][0501]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮来合成标题化合物，并将其分离为粉红色粉末。
[0502]
收率：(0.029g，16％)。
[0503]
es-ms[m h]

：348.0，rt＝16.891min(方法-b1)。
[0504]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.06(s,1h),8.06
–
7.76(m,2h),7.49
–
7.36(m,1h),7.36
–
7.21(m,3h),6.99(brs,2h),6.94
–
6.82(m,2h),6.81
–
6.67(m,1h),6.21(s,1h),4.98(s,2h),4.82(s,2h)。
[0505]
中间体15
[0506]
2-氯-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0507][0508]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用n-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0509]
收率：(0.326g，55％)。
[0510]
es-ms[m-h]-：429.0，rt＝7.592min(方法-a1)。
[0511]
中间体16
[0512]
2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0513][0514]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0515]
收率：(0.334g，87％)。
[0516]
es-ms[m-h]-：500.1，rt＝7.452min(方法-a1)。
[0517]
实施例9
[0518]
6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0519][0520]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0521]
收率：(0.048g，19％)。
[0522]
es-ms[m h]

：388.0，rt＝18.006min(方法-b1)。
[0523]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(brs,1h),8.05
–
7.83(m,3h),7.12(s,1h),7.08
–
6.97(m,2h),6.96
–
6.90(m,2h),6.89
–
6.80(m,2h),6.80
–
6.67(m,1h),5.96-5.91(m,1h),4.71
–
4.55(m,0.3h),3.97-3.88(m,0.7h),3.21
–
2.96(m,1h),2.96
–
2.85(m,3h),2.85
–
2.71(m,2h),2.71
–
2.57(m,1h),2.02-1.85(m,2h)。
[0524]
中间体17
[0525]
2-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0526][0527]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺来合成
标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0528]
收率：(0.531g，98％)。
[0529]
es-ms[m h]

：415.0，rt＝7.590min(方法-a1)。
[0530]
中间体18
[0531]
n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0532][0533]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0534]
收率：(0.475g，76％)。
[0535]
es-ms[m h]

：488.1，rt＝7.464min(方法-a1)。
[0536]
实施例10
[0537]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[0538][0539]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0540]
收率：(0.239g，64％)。
[0541]
es-ms[m h]

：376.0，rt＝17.717min(方法-b1)。
[0542]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(brs,1h),7.97
–
7.80(m,2h),7.26(dd,j＝5.4,3.4hz,1h),7.21
–
7.07(m,3h),7.02-6.93(m,2h),6.87-6.80(m,2h),6.77(ddd,j＝8.7,6.3,2.4hz,1h),5.94(d,j＝14.9hz,1h),5.41
–
5.28(m,1h),4.70(p,j＝7.7hz,1h),3.17(dd,j＝16.3,8.4hz,1h),3.05(h,j＝7.5hz,3h),2.77(d,j＝16.1hz,3h)。
[0543]
中间体19
[0544]
2-氯-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0545][0546]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用苯胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0547]
收率：(0.307g，81％)。
[0548]
es-ms[m h]

：361.0，rt＝7.526min(方法-a1)。
[0549]
中间体20
[0550]
2-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0551][0552]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0553]
收率：(0.220g，60％)。
[0554]
es-ms[m h]

：434.1，rt＝7.571min(方法-a1)。
[0555]
实施例11
[0556]
6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基嘧啶-4-甲酰胺
[0557][0558]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用2-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0559]
收率：(0.028g，17％)。
[0560]
es-ms[m h]

：322.0，rt＝17.818min(方法-b1)。
[0561]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),9.98(s,1h),8.24(dd,j＝7.5,2.0hz,1h),7.92(s,1h),7.81(dd,j＝8.7,1.2hz,2h),7.38(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),7.24
–
7.05(m,3h),6.97
–
6.74(m,3h),6.61(s,1h)。
[0562]
中间体21
[0563]
2-氯-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0564][0565]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用1,2,3,4-四氢萘-2-胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0566]
收率：(0.111g，15％)。
[0567]
es-ms[m h]

：415.0，rt＝8.074min(方法-a1)。
[0568]
中间体22
[0569]
2-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0570][0571]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色粉末。
[0572]
收率：(0.038g，29％)。
[0573]
es-ms[m h]

：488.1，rt＝7.614min(方法-a1)。
[0574]
实施例12
[0575]
6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0576][0577]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用2-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为棕色粉末。
[0578]
收率：(0.012g，44％)。
[0579]
es-ms[m-h]-：374.0，rt＝18.723min(方法-b1)。
[0580]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),8.30(d,j＝8.2hz,1h),8.09(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.78(s,1h),7.25
–
6.98(m,6h),6.93
–
6.77(m,2h),6.71(ddd,j＝8.8,6.9,2.0hz,1h),6.55(s,1h),4.40
–
3.92(m,1h),3.01(dd,j＝16.2,5.2hz,1h),2.90
–
2.82(m,3h),2.17
–
1.95(m,1h),1.93
–
1.72(m,1h)。
[0581]
中间体23
[0582]
2-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0583][0584]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用2,3-二氢-1h-茚-2-胺来合成标题化合物，并将其分离为棕色固体。
[0585]
收率：(0.169g，40％)。
[0586]
es-ms[m h]

：401.0，rt＝7.634min(方法-a1)。
[0587]
中间体24
[0588]
n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0589][0590]
按照针对制备中间体4所描述的程序，使用2-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为黄色固体。
[0591]
收率：(0.100g，50％)。
[0592]
es-ms[m h]

：474.1，rt＝7.296min(方法-a1)。
[0593]
实施例13
[0594]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0595][0596]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为橙色粉末。
[0597]
收率：(0.021g，33％)。
[0598]
es-ms[m h]

：362.0，rt＝18.309min(方法-b1)。
[0599]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),8.49(d,j＝7.9hz,1h),8.08(dd,j＝8.0,
1.5hz,1h),7.79(s,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.19
–
7.13(m,2h),7.09(brs,2h),6.90
–
6.76(m,2h),6.70(ddd,j＝8.0,6.9,2.1hz,1h),6.53(s,1h),4.67(qt,j＝7.7,6.5hz,1h),3.22(dd,j＝15.8,7.5hz,2h),2.96(dd,j＝15.8,6.4hz,2h)。
[0600]
中间体25
[0601]
(2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0602][0603]
向(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(0.148g，0.345mmol，1.0当量)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加(1s,2s)-2-氨基环己-1-醇(0.119g，1.03mmol，3.0当量)和k2co3(96mg，0.69mmol，2.0当量)。将反应混合物在120℃处搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并用水稀释。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到呈棕色油状的2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮，其无需进一步纯化即可使用。
[0604]
收率：(0.180g，粗品)。
[0605]
es-ms[m h]

：509.2，rt＝7.112min(方法-a1)。
[0606]
实施例14
[0607]
(6-氨基-2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0608][0609]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮来合成标题化合物，并将其分离为浅棕色粉末。
[0610]
收率：(0.007g，6％)。
[0611]
es-ms[m h]

：397.0，rt＝16.59min(方法-b1)。
[0612]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.23(dd,j＝8.7,7.2hz,2h),6.98
–
6.92(m,2h),6.81(t,j＝7.3hz,2h),6.52(brs,2h),6.26(brs,1h),5.77(s,1h),4.65(s,1h),4.08
–
3.45(m,6h),3.22
–
2.90(m,4h),2.06
–
1.78(m,2h),1.65-1.54(s,2h),1.27-1.09(m,4h)。
[0613]
中间体26
[0614]
n-苄基-2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0615][0616]
按照针对制备中间体24所描述的程序，使用n-苄基-2-氯-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0617]
收率：(0.10g，31％)。
[0618]
es-ms[m h]

：468.1，rt＝7.046min(方法-a1)。
[0619]
实施例15
[0620]
6-氨基-n-苄基-2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[0621][0622]
按照针对制备实施例1所描述的程序，使用n-苄基-2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-n-甲基-6-((2,4,4-三甲基-戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0623]
收率：(0.013g，5％)。
[0624]
es-ms[m h]

：356.1，rt＝16.109min(方法-b1)。
[0625]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69
–
7.11(m,5h),6.67
–
6.44(m,2h),6.39
–
6.07(m,1h),5.92
–
5.65(m,1h),4.59(s,2h),3.61
–
3.42(m,1h),2.81(d,j＝41.4hz,3h),2.18
–
1.72(m,2h),1.68
–
1.36(m,2h),1.34
–
0.92(m,6h)。
[0626]
一般程序b
[0627][0628]
步骤1
[0629]
在室温处，向适当的胺(例如：3-溴苯胺)(1.0当量)和双氰胺(1.0当量)的混合物中添加3m hcl(0.33ml/mmol)。将反应混合物加热至90℃保持18小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发，并用甲苯共蒸馏两次。将粗品用乙醚洗涤，或用etoac研磨，并干燥，得到所需的双胍产物(例如：3-溴苯基双胍盐酸盐)。
[0630]
步骤2
[0631]
向适当的双胍化合物(例如：3-溴苯基双胍盐酸盐)(1.0当量)和草酸二乙酯(3.0当量)在甲醇(5.12ml/mmol)中的搅拌溶液中添加甲醇钠25％的甲醇溶液(1.0-5当量)。将所得混合物回流搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。将所得固体倒入水中并过滤，得到白色固体，将其用lioh(5当量)的thf:h2o(1:1，12ml/mmol)溶液处理，并在室温处搅拌3小时。然后将混合物用浓hcl酸化，并将所得悬浮液过滤，得到所需的羧酸衍生物(例如：4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸)。
[0632]
步骤3
[0633]
按照一般程序a，步骤1。
[0634]
用于合成实施例16的一般程序b1-1
[0635][0636]
步骤11：中间体27的制备
[0637]
3-溴苯基双胍盐酸盐
[0638][0639]
在室温处，向3-溴苯胺(2.0g，11.63mmol，1.0当量)和双氰胺(0.978g，11.63mmol，1.0当量)的混合物中添加3m hcl(3.84ml)。将反应混合物加热至90℃保持18小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温并在减压下完全蒸发，并用甲苯共蒸馏两次。将粗产物用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的所需产物。
[0640]
收率：(1.79g，53％)。
[0641]
es-ms[m h]

：255.9，rt＝7.149min(方法-a1)。
[0642]
步骤21：中间体28的制备
[0643]
4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸
[0644][0645]
向3-溴苯基双胍盐酸盐(0.30g，1.17mmol，1.0当量)和草酸二乙酯(0.48ml，
3.51mmol，3.0当量)在meoh(6ml)中的搅拌溶液中添加naome 25％的meoh溶液(0.32ml，1.17mmol，1.0当量)。将所得混合物回流搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。将所得固体倒入水中并过滤，得到白色固体，将其用lioh(0.127g，5.3mmol，5当量)的thf:h2o(1:1，14ml)溶液处理，并在室温处搅拌3小时。然后将混合物用浓hcl酸化，并将所得悬浮液过滤，得到呈白色固体状的4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸。
[0646]
收率：(0.298g，82％，经2个步骤)。
[0647]
es-ms[m h]

：311.9，rt＝0.648min(方法-a1)。
[0648]
步骤31：实施例16的制备
[0649]
(4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0650][0651]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0652]
收率：(0.040g，18％)。
[0653]
es-ms[m h]

：455.9，rt＝18.585min(方法-b1)。
[0654]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(brs,1h),8.02(t,j＝2.0hz,1h),7.80-7.72(m,1h),7.53-7.45(m,2h),7.31
–
7.20(m,3h),7.20
–
7.12(m,1h),6.96(d,j＝7.8hz,2h),6.82(t,j＝7.2hz,1h),3.80
–
3.65(m,2h),3.47(t,j＝5.0hz,2h),3.18(t,j＝5.3hz,2h),3.13(t,j＝5.1hz,2h)。
[0655]
实施例17
[0656]
4-氨基-n-苄基-6-((3-溴苯基)氨基)-n-甲基-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺
[0657][0658]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸和n-甲基-1-苯基甲胺来合成该化合物，并将其分离为白色粉末。
[0659]
收率：(0.068g，34％收率)。
[0660]
es-ms[m h]

：414.9，rt＝18.216min(方法-b1)。
[0661]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99-9.85(m,1h),8.00(dt,j＝9.3,2.0hz,1h),7.82-7.70(m,1h),7.55-7.40(m,2h),7.42
–
7.34(m,3h),7.31(dq,j＝7.6,1.5hz,2h),7.24(td,j＝8.0,0.9hz,1h),7.17(ddt,j＝7.9,2.0,1.0hz,1h),4.52(d,j＝68.5hz,2h),2.80(d,j＝24.2hz,3h)。
[0662]
实施例18
[0663]
4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺
[0664][0665]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸和n-甲基苯胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0666]
收率：(0.029g，29％)。
[0667]
es-ms[m h]

：398.9，rt＝17.847min(方法-b1)。
[0668]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41
–
6.89(m,12h),3.32(s,3h)。
[0669]
实施例19
[0670]
4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺
[0671][0672]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用4-氨基-6-((3-溴苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸和1,2,3,4-四氢萘-2-胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0673]
收率：(0.008g，3％)。
[0674]
es-ms[m h]

：438.9，rt＝19.904min(方法-b1)。
[0675]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(brs,1h),8.31(d,j＝7.9hz,1h),8.06(t,j＝2.0hz,1h),7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.54-7.43(m,2h),7.41
–
7.13(m,2h),7.12-7.05(m,4h),4.30
–
3.99(m,1h),3.03(dd,j＝16.5,4.6hz,1h),2.92
–
2.71(m,3h),2.08
–
1.93(m,1h),1.78(ddt,j＝12.4,10.3,8.0hz,1h)。
[0676]
用于合成实施例20的一般程序b1-2
[0677][0678]
步骤11：中间体29的制备
[0679]
2-甲氧基苯基双胍盐酸盐
[0680][0681]
在室温处，向邻茴香胺(1.0g，8.13mmol，1.0当量)和双氰胺(0.700g，8.29mmol，0.7当量)的混合物中添加3m hcl(2.84ml)。将反应混合物加热至90℃保持16小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温并在减压下完全蒸发，并用甲苯共蒸馏两次。将粗品用乙醚洗涤并干燥，得到呈粉红色固体状的所需产物。
[0682]
收率：(1.96g，99％)。
[0683]
es-ms[m h]

：208.1，rt＝7.037min(方法-a1)。
[0684]
步骤21：中间体30的制备
[0685]
4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸
[0686][0687]
向2-甲氧基苯基双胍盐酸盐(0.83g，3.4mmol，1.0当量)和草酸二乙酯(1.46ml，10.8mmol，3.0当量)在meoh(18ml)中的搅拌溶液中添加naome 25％的meoh溶液(0.96ml，16.8mmol，5.0当量)。将所得混合物回流搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。将所得固体倒入水中并过滤，得到白色固体，将其用lioh(0.290g，12.1mmol，5.0当量)的thf:h2o(1:1，30ml)溶液处理，并在室温处搅拌3小时。然后将混合物用浓hcl酸化，并将所得悬浮液过滤，得到呈黄色固体状的4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸。
[0688]
收率：(0.517g，58％，经2个步骤)。
[0689]
es-ms[m h]

：261.0，rt＝0.567min(方法-a1)。
[0690]
步骤31：实施例20的制备
[0691]
4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺
[0692][0693]
按照针对制备中间体3所描述的程序，使用4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸和1,2,3,4-四氢萘-2-胺来合成标题化合物，并将其分离为白色粉末。
[0694]
收率：(0.028g，14％)。
[0695]
es-ms[m h]

：391.0，rt＝19.011min(方法-b1)。
[0696]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52
–
8.35(m,1h),8.33(s,1h),8.01(d,j＝7.9hz,1h),7.346-7.29(m,2h),7.23
–
6.99(m,6h),6.92(td,j＝7.5,1.7hz,1h),4.22
–
4.02(m,1h),3.83(s,3h),3.00(dd,j＝16.2,5.3hz,1h),2.92
–
2.68(m,3h),1.99(td,j＝8.5,4.6hz,
1h),1.87
–
1.64(m,1h)。
[0697]
一般程序c
[0698][0699]
步骤1
[0700]
在室温处，向适当的芳基氯(中间体1)(例如：2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0当量)在1-丁醇(6ml/mmol)中的搅拌溶液中添加适当的胺(例如：对甲苯胺)(1.2当量)、催化性硫酸(2滴)，并加热至100℃保持16小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温，并用饱和nahco3缓慢碱化，并将有机产物萃取到etoac中。用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。使用1％至3％甲醇的dcm溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法(硅胶230-400目)纯化粗产物，得到所需的胺化合物(例如：2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯)。
[0701]
步骤2
[0702]
在0℃处，将氢氧化钠(2当量)添加到适当的羧酸酯(例如：2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯)(1当量)在meoh:水(10:1ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温处搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用水稀释并在0℃处用2n hcl酸化。产物沉淀出来，将其过滤并真空干燥，得到粗羧酸产物(例如：2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸)。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。
[0703]
步骤3
[0704]
在0℃处，将50％丙基膦酸酐(t3p)(2当量)在etoac中的溶液添加到适当的羧酸(例如：2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸)(0.25g，0.70mmol，1当量)、适当的胺(例如：n-甲基-1-苯基甲胺(2当量)和n,n-二异丙基乙胺)(5当量)在dcm(3ml/mmol)中的悬浮液中。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。用最小量的nahco3水溶液淬灭反应混合物，用dcm(3
×
25ml)萃取有机产物。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。减压蒸馏溶剂，得到粗化合物。通过柱色谱法(硅胶230-400目；2％-4％meoh的dcm溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到所需的酰胺化合物(例如：n-苄基-n-甲基-2-(对甲苯基氨基)-6-(2,4,4-三甲基戊-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺)。
[0705]
步骤4
[0706]
按照一般程序a，步骤3。
[0707]
用于合成实施例21的一般程序c1
[0708][0709]
步骤-1：中间体31的制备
[0710]
2-(对甲苯基氨基)-6-(2,4,4-三甲基戊-2-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯
[0711][0712]
在rt处，向2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.5g，1.66mmol，1.0当量)在1-丁醇(10ml)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(0.21g，2.0mmol，1.2当量)、催化性h2so4(2滴)，并加热至100℃保持16小时。反应完成后，使反应混合物冷却至rt，并用饱和nahco3缓慢碱化，并将有机产物萃取到etoac中。用无水na2so4干燥有机层，并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。使用1％至3％meoh的dcm溶液作为洗脱剂，通过柱色谱法(硅胶230-400目)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(lcms中显示的物质是与buoh的反式酯化)。
[0713]
收率：(0.35g，56％)。
[0714]
es-ms[m h]

：413.32；rt＝2.40min(方法-c1)。
[0715]
步骤-2：中间体32的制备
[0716]
2-(对甲苯基氨基)-6-(2,4,4-三甲基戊-2-基氨基)嘧啶-4-甲酸
[0717][0718]
在0℃处，将氢氧化钠(0.076g，1.89mmol，2当量)添加到2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.35g，0.94mmol，1当量)在meoh:水(10:1ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温处搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用水(8ml)稀释并在0℃处用2n hcl酸化。产物沉淀出来，将其过滤并真空干燥，得到粗2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。
4.57(m,2h),2.88-2.80(m,3h),2.22(s,3h)。
[0735]
中间体34
[0736]
n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-(对甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0737][0738]
按照针对制备中间体33所描述的程序合成标题化合物。
[0739]
收率：(完全转化，无需纯化即可继续)。
[0740]
es-ms[m h]

：486(原材料)。
[0741]
实施例22
[0742]
6-氨基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0743][0744]
按照针对制备实施例21所描述的程序合成标题化合物。
[0745]
收率：(14mg，21％)。
[0746]
es-ms[m h]

：374；rt＝3.10min(方法-c1)。
[0747]
用于合成实施例23的一般程序a2
[0748][0749]
步骤-1：中间体35的制备
[0750]
2-氨基-7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
干燥。减压蒸馏溶剂，得到粗化合物。通过反相制备型hplc纯化粗化合物，得到纯化合物7-苄基-n4-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺。
[0765]
收率：(0.03g，7.6％)。
[0766]
es-ms[m h]

：362.26，rt＝1.49min(方法-a2)。
[0767]1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ7.87(s,1h),7.45(s,1h),7.37-7.27(m,6h),7.16-7.12(t,j＝16hz,1h),6.54-6.52(d,j＝8hz,1h),5.88(s,2h),3.73(s,3h),3.63(s,2h),3.20(s,2h),2.71-2.68(t,j＝12hz,2h),2.50(m,2h)。
[0768]
实施例24
[0769]
7-苄基-n4-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
[0770][0771]
在室温处，向7-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺(中间体35，0.200g，0.728mmol，1.0当量)在1-丁醇(3ml)中的搅拌溶液中添加邻茴香胺(0.179g，1.456mmol，2.0当量)和硫酸(催化性，2滴)。将反应混合物在100℃处搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(meoh/ch2cl
2 10％)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的6-苄基-n2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
[0772]
收率：(0.131g，50％)。
[0773]
es-ms[m h]

：362.15，rt＝17.26min(方法-c2)。
[0774]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(dt,j＝7.9,1.0hz,1h),7.42
–
7.28(m,4h),7.32
–
7.24(m,1h),7.11(brs,1h),7.08
–
6.88(m,2h),6.95
–
6.63(m,1h),5.98(s,2h),3.79(s,3h),3.71(s,2h),3.31(s,2h),2.68(t,j＝5.8hz,2h),2.53(t,j＝5.4hz,2h)。
[0775]
实施例25
[0776]
2-((2-氨基-7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯酚
[0777][0778]
按照针对制备实施例24所描述的程序，但在步骤3中使用2-氨基苯酚代替邻茴香胺来合成标题化合物，并将其分离为淡黄色固体。
[0779]
收率：(0.102g，41％收率)。
[0780]
es-ms[m h]

：348.1，rt＝15.236min(方法-c2)。
[0781]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),7.81(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.44
–
7.31(m,5h),7.31
–
7.23(m,1h),6.92(ddd,j＝8.0,7.2,1.6hz,1h),6.85(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.78(ddd,j＝8.0,7.2,1.7hz,1h),6.09(s,2h),3.72(s,2h),3.39(s,2h),2.67(t,j＝5.8hz,2h),2.53(t,j＝5.1hz,2h)。
[0782]
实施例26
[0783]
7-苄基-n4-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
[0784][0785]
按照针对制备实施例24所描述的程序，但在步骤3中使用4-甲氧基苯胺代替邻茴香胺来合成标题化合物，并将其分离为淡黄色固体。
[0786]
收率：(0.056g，22％收率)。
[0787]
es-ms[m h]

：362.1，rt＝15.734min(方法-c2)。
[0788]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11(brs,1h),7.48(d,j＝9.0hz,2h),7.42
–
7.31(m,4h),7.32
–
7.13(m,1h),6.86(d,j＝9.0hz,2h),6.12(s,2h),3.76-3.79(m,5h),3.41(s,2h),2.66(t,j＝5.4hz,2h),2.53(t,j＝5.5hz,2h)。
[0789]
用于合成实施例27的一般程序b2
[0790][0791]
步骤1：中间体37的制备
[0792]
7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二醇
[0793][0794]
将naome 25％的meoh溶液(1.92ml，8.4mmol，5.0当量)添加到1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(500mg，1.68mmol，1.0当量)和脲(0.50g，8.4mmol，5.0当量)在etoh(10ml)中的溶液中。将反应混合物回流搅拌4小时。tlc分析(etoac/己烷50％)显示反应完成。将反应混合物浓缩至干并通过快速柱色谱法(meoh/dcm 10％-20％)纯化，得到呈白色固体状的7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二醇。
[0795]
收率：(0.604g，》理论收率)。
[0796]
es-ms[m h]

：258.1，rt＝8.32min(方法-b2)。
[0797]1h nmr(400mhz,cdcl3):10.96(s,1h),10.64(s,1h),7.41
–
7.21(m,5h),3.20
–
3.09(m,4h),2.60(t,j＝5.8hz,2h),2.21(t,j＝5.7hz,2h)。
[0798]
步骤2：中间体38的制备
[0799]
7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
[0800][0801]
将7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二醇(4.3g，16.79mmol，1.0当量)分批添加到磷酰氯(15ml，1ml/mmol)中。在搅拌条件下将反应混合物在100℃处加热21小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发，并用甲苯共蒸馏两次。将粗品重新溶解于10％meoh/dcm中并吸收在饱和nahco3中，用dcm(5
×
)和2-甲基-thf(3
×
)和dcm/meoh 5％(2
×
)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/己烷10-30-40-50％)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶。
[0802]
收率：(2.6g，53％收率)。
[0803]
es-ms[m h]

：296.1，294.1，rt＝11.14min(方法-b2)。
[0804]
步骤3：中间体39的制备
[0805]
7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
[0806][0807]
将nh3(7n的meoh溶液，0.540ml，3.785mmol，5.0当量)添加到7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.222g，0.757mmol，1.0当量)在thf(8ml)中的悬浮液中。将所得黄色悬浮液升温至60℃并在此温度处搅拌3小时。tlc分析(etoac/己烷10％)显示无反应。将更多的nh3(7n的meoh溶液，20当量)添加到反应混合物中，并将其在60℃处再搅拌一小时。tlc分析(etoac/己烷10％)显示无反应。将更多的nh3(7n的meoh溶液，100当量)添加到反应混合物中，并将其回流搅拌5小时。tlc分析(etoac/己烷10％)显示形成两个新点。将反应混合物浓缩至干并且通过快速柱色谱法(meoh/dcm 2％-5％)纯化，得到呈米色固体状的7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
[0808]
收率：(0.074g，27％收率)。
[0809]
es-ms[m h]

：275.0，277.1，rt＝9.27min(方法-b2)。
[0810]1h nmr(400mhz,dmso-d6):7.40
–
7.24(m,5h),3.62(s,2h),3.27(s,2h),2.66(d,j＝6.6hz,2h),2.33(s,2h)。
[0811]
步骤4：实施例27的制备
[0812]
7-苄基-n
2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
[0813][0814]
在室温处，向7-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.070g，0.255mmol，1.0当量)在1-丁醇(3ml)中的搅拌溶液中添加间茴香胺(0.063g，0.510mmol，2.0当量)和硫酸(催化性，2滴)。将反应混合物在100℃处搅拌21小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(meoh/dcm 3％-5％)纯化所得粗品。用etoac/己烷1:1混合物将所获得的产物浆化，得到呈白色固体状的7-苄基-n
2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺。
[0815]
收率：(0.026g，30％收率)。
[0816]
es-ms[m h]

：362.1，rt＝19.24min(方法-c2)。
[0817]1h nmr(400mhz,dmso-d6):8.70(s,1h),7.51(s,1h),7.41
–
7.32(m,4h),7.26(d,j＝9.6hz,2h),7.06(t,j＝8.2hz,1h),6.39(s,3h),3.69(s,3h),3.64(s,2h),3.27(s,2h),2.68(s,2h),2.36(s,2h)。
[0818]
实施例28
[0819]
7-苄基-n2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
[0820][0821]
按照针对制备实施例27所描述的程序，使用邻茴香胺，由中间体36合成标题化合物，并将其分离为浅棕色固体。
[0822]
收率：(0.072g，47％收率)。
[0823]
es-ms[m h]

：362.1，rt＝19.32min(方法-c2)。
[0824]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.79
–
7.34(m,1h),6.82
–
6.40(m,6h),6.23
–
5.91(m,3h),5.69(brs,2h),3.00(s,3h),2.80(s,2h),2.41(s,2h),1.84(t,j＝5.7hz,2h),1.56-1.48(m,2h)。
[0825]
实施例29
[0826]
2-((4-氨基-7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯酚
[0827][0828]
按照针对制备实施例27所描述的程序，使用2-氨基苯酚，由中间体36合成标题化合物，并将其分离为白色固体。
[0829]
收率：(0.029g，31％收率)。
[0830]
es-ms[m h]

：348.0，rt＝18.068min(方法-c2)。
[0831]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.74(brs,1h),7.88(s,1h),7.81
–
7.60(m,1h),7.38-7.31(m,4h),7.31-7.23(m,1h),6.89
–
6.67(m,3h),6.63(brs,2h),3.64(s,2h),3.23(s,2h),2.68(t,j＝5.8hz,2h),2.38-2.30(m,2h)。
[0832]
实施例30
[0833]
7-苄基-n2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
[0834][0835]
按照针对制备实施例27所描述的程序，但在步骤4中使用4-甲氧基苯胺代替间茴香胺来合成标题化合物，并将其分离为白色固体。
[0836]
收率：(0.032g，12％收率)。
[0837]
es-ms[m h]

：362.11，rt＝16.790min(方法-c2)。
[0838]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),7.61(d,j＝9.1hz,2h),7.44
–
7.23(m,4h),7.30
–
7.10(m,1h),6.77(d,j＝9.1hz,2h),6.29(brs,2h),3.68(s,3h),3.63(s,2h),3.22(s,2h),2.67(t,j＝5.8hz,2h),2.34(t,j＝6.1hz,2h)。
[0839]
用于合成实施例31的一般程序c2
[0840][0841]
步骤1：中间体40的制备
[0842]
6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇
[0843][0844]
将naome 25％的meoh溶液(0.440ml，1.91mmol，5.0当量)添加到1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(0.10g，0.382mmol，1.0当量)和脲(0.115g，1.91mmol，5.0当量)在etoh(3ml)中的溶液中。将反应混合物回流搅拌18小时。tlc分析(etoac/己烷50％)显示反应完成。将反应混合物浓缩至干，添加水并将所得固体过滤并干燥，得到呈浅棕色固体状的6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇，其无需进一步纯化即可使用。
[0845]
收率：(0.172g，粗品)。
[0846]
es-ms[m h]

：258.19，rt＝0.42min(方法-b2)。
[0847]
步骤2：中间体41的制备
[0848]
6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0849][0850]
将6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(0.172g，0.67mmol，1当量)分批添加到磷酰氯(1ml/mmol)中。在搅拌条件下将反应混合物在100℃处加热18小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发，并用甲苯共蒸馏两次，得到呈棕色固体状的6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其无需进一步纯化即可使用。
[0851]
收率：(0.097g，粗品)。
[0852]
es-ms[m h]

：296.08，294.05，rt＝1.88min(方法-b2)。
[0853]
步骤3：中间体42的制备
[0854]
6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
[0855][0856]
将nh3(7n的meoh溶液，0.145ml，0.996mmol，5.0当量)添加到6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.097g，0.332mmol，1.0当量)在thf(0.7ml)中的悬浮液中。将所得黄色悬浮液在60℃处在密封管中搅拌16小时。tlc分析(etoac/己烷10％)显示部分转化。将附加的nh3(7n的meoh溶液，20当量)添加到反应混合物中，并将其在60℃处搅拌3小时。lc-ms分析(方法-b)显示形成所需产物。将反应混合物浓缩至干，得到呈米色固体状的6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，其无需进一步纯化即可使用。
[0857]
收率：(0.092g，粗品)。
[0858]
es-ms[m h]

：277.14，275.09，rt＝0.92min(方法-b2)。
[0859]
步骤4：实施例31的制备
[0860]
6-苄基-n2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐
[0861][0862]
在室温处，向6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(0.092g，0.332mmol，1.0当量)在1-丁醇(3ml)中的搅拌溶液中添加间茴香胺(0.082g，0.664mmol，2.0当量)和硫酸(催化性，2滴)。将反应混合物在100℃处搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的6-苄基-n2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二胺，将其用hcl(6n的iproh溶液)处理并在室温处搅拌1小时。将所得固体过滤并用dipe研磨，得到呈浅棕色粉末的6-苄基-n2-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐。
[0863]
收率：(0.032g，27％)。
[0864]
es-ms[m h]

：362.17，rt＝17.08min(方法-c2)。
[0865]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(brs,1h),10.15(s,1h),8.35(brs,1h),7.76
–
7.61(m,2h),7.48(p,j＝3.9hz,3h),7.37
–
7.17(m,2h),7.10(dd,j＝7.8,2.0hz,1h),6.72(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),4.45(s,2h),4.05-3.81(m,1h),3.77(s,3h),3.69-3.38(m,4h),3.28
–
3.23-2.88(m,1h)。
[0866]
用于合成实施例32的一般程序d2
[0867][0868]
步骤1：中间体43的制备
[0869]
3-氧代-1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯
[0870][0871]
将binap(0.239g，0.38mmol，4mol％)和pd2(dba)3(0.176g，0.19mmol，2mol％)添加到3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(1.64g，9.58mmol，1.0当量)、溴苯(1.1ml，10.54mmol，1.1当量)和naotbu(2.76g，28.74mmol，3.0当量)在甲苯(20ml)中的脱气溶液中。将所得混合物回流
搅拌90分钟。tlc分析(meoh/ch2cl
2 5％)显示完全转化。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷10％-20％)纯化所得粗品，得到呈黄色油状的3-氧代-1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯。
[0872]
收率：(1.6g，63％)。
[0873]
es-ms[m h]

：247.7，rt＝11.39min(方法-b2)。
[0874]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ12.44(s,1h),7.68(t,j＝7.0hz,2h),7.35-7.22(m,3h),4.65(qd,j＝7.1,1.9hz,2h),4.23(s,2h),3.77(d,j＝5.8hz,2h),2.85(ddd,j＝7.7,3.9,1.9hz,2h),1.72(td,j＝7.1,1.9hz,3h)。
[0875]
步骤2：中间体44的制备
[0876]
2-氨基-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
[0877][0878]
将naome(25％的meoh溶液，3.7ml，16.2mmol，5.0当量)添加到3-氧代-1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(0.8g，3.24mmol，1.0当量)和盐酸胍(0.464g，4.86mmol，1.5当量)在etoh(20ml)中的溶液中。将反应混合物在氮气下回流搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并吸附在硅胶中。通过快速柱色谱法(meoh/ch2cl
2 10％)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的2-氨基-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇。
[0879]
收率：(0.678g，83％)。
[0880]
es-ms[m h]

：243.0(方法-b2)。
[0881]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(brs,1h),6.36(q,j＝7.9hz,2h),6.16-6.06(m,2h),5.95-5.85(m,1h),5.56-5.43(m,2h),3.06-2.97(m,2h),2.60-2.52(m,2h),1.70-1.61(m,2h),1.58-1.48(m,2h)。
[0882]
步骤3：中间体45的制备
[0883]
4-氯-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
[0884][0885]
将2-氨基-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.68g，2.81mmol，1.0当量)分批添加到磷酰氯(1ml/mmol)中。在搅拌条件下将反应混合物在100℃处加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发，并用甲苯共蒸馏两次。通过快速柱色谱法(meoh/ch2cl
2 10％)纯化所得粗品，得到呈棕色油状的4-氯-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺。
[0886]
收率：(0.72g，不纯)。
[0887]
es-ms[m h]

：未检测到物质(方法-b2)。
[0888]
步骤4：实施例32的制备
[0889]
2-((2-氨基-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯酚
[0890][0891]
在室温处，向4-氯-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺(0.720g，2.77mmol，1.0当量)在1-丁醇(20ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基苯酚(0.302g，2.77mmol，1.0当量)和硫酸(催化性，2滴)。将反应混合物在100℃处搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷10％-50％)纯化所得粗品，得到呈米色固体状的2-((2-氨基-7-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯酚。
[0892]
收率：(0.023g，2.5％)。
[0893]
es-ms[m h]

：334.2，rt＝17.309min(方法-c2)。
[0894]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.07(brs,1h),8.01(d,j＝7.9hz,1h),7.56(s,1h),7.24(t,j＝7.7hz,2h),7.01(d,j＝8.1hz,2h),6.96
–
6.85(m,2h),6.78(q,j＝6.8hz,2h),6.14(s,2h),4.02(s,2h),3.73
–
3.55(m,2h),2.62-2.53(s,2h)。
[0895]
实施例33-141的式(ia)的化合物的制备
[0896]
中间体46
[0897]
2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[0898][0899]
在室温处，向2-氯-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(中间体10)(0.160g，0.43mmol，1.0当量)在dmf(1.5ml)中的搅拌溶液中添加(1s,2s)-2-氨基环己-1-醇(0.150g，1.30mmol，3.0当量)和硫酸(催化性，1滴)。将反应混合物在130℃处搅拌18小时。然后使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-n-甲基-n-苯基-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。
[0900]
收率：(0.020g，10％)。
[0901]
es-ms[m h]

：454.2，rt＝7.305min(方法-a1)
[0902]
实施例33
[0903]
6-氨基-2-(((1s,2s)-2-羟基环己基)氨基)-n-甲基-n-苯基嘧啶-4-甲酰胺
[0904][0905]
按照一般程序a，步骤3合成。分离为白色固体。
[0906]
收率：(0.023g，38％)。
[0907]
es-ms[m h]

：342.1，rt＝15.226min(方法-b1)。
[0908]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29(m,2h),7.25
–
7.10(m,3h),6.46(brs,2h),6.03(s,1h),5.72(s,1h),4.60(s,1h),3.31(d,j＝6.1hz,3h),3.19(s,2h),1.82(m,2h),1.56(m,2h),1.14(m,4h)。
[0909]
中间体47
[0910]
2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯
[0911][0912]
向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(5.0g，24.14mmol，1.0当量)、2-甲氧基苯胺(2.73ml，24.14mmol，1.0当量)在甲醇(50ml)中的搅拌混合物中添加碳酸钠(2.81g，26.55mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。将混合物蒸发至干，并将所得残余物在水与etoac之间分配。将水层用etoac(x2)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。
[0913]
收率：(5.26g，74％)。
[0914]
es-ms[m h]

：294.1，rt＝6.09min(方法-a1)
[0915]
中间体48
[0916]
6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯
[0917][0918]
向2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.40g，1.34mmol，1.0当量)、叔辛胺(1.1ml，6.72mmol，5.0当量)在dmf(4ml)中的搅拌混合物中添加dipea(1.2ml，6.72mmol，5.0当量)。将所得混合物在120℃处搅拌16小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到呈无色蜡状的6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)
氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。
[0919]
收率：(0.094g，20％收率)。
[0920]
es-ms[m h]

：387.2，rt＝7.57min(方法-a1)
[0921]
中间体49
[0922]
6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸
[0923][0924]
向6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.094g，0.243mmol，1.0当量)在thf:h2o(1:1，3ml)中的搅拌混合物中添加氢氧化锂(0.051g，1.216mmol，5.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将混合物蒸发至干，通过添加浓hcl酸化，并用etoac/meoh(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到呈浅黄色固体状的6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸，其无需进一步纯化即可使用。
[0925]
收率：(0.084g，93％收率)。
[0926]
es-ms[m h]

：373.1，rt＝6.790min(方法-a1)。
[0927]
中间体50
[0928]
(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0929][0930]
向6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酸(0.084g，0.225mmol，1.0当量)、1-苯基哌嗪(0.045ml，0.293mmol，1.3当量)和hatu(0.102g，0.270mmol，1.2当量)在dmf(1ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.059ml，0.337mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温处搅拌14小时。用饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到呈黄色蜡状的(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮。
[0931]
收率：(0.059g，51％收率)。
[0932]
es-ms[m h]

：517.2，rt＝7.707min(方法-a1)。
[0933]
实施例34
[0934]
(2-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[0935][0936]
按照一般程序a，步骤3合成。分离为白色固体。无进一步纯化。
[0937]
收率：(0.033g，72％收率)。
[0938]
es-ms[m-h]-：403.3，rt＝17.701min(方法-b1)。
[0939]1h nmr(400mhz,meod)δ8.02(d,j＝7.9hz,1h),7.33
–
7.17(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),7.05
–
6.91(m,4h),6.87(td,j＝7.3,1.0hz,1h),6.19(d,j＝0.5hz,1h),3.88(s,3h),3.87
–
3.80(m,2h),3.71
–
3.61(m,2h),3.28
–
3.21(m,2h),3.18(dd,j＝6.2,4.2hz,2h)。
[0940]
中间体51
[0941]
(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮
[0942][0943]
按照一般程序a，步骤1合成。
[0944]
收率：(0.163g，39％)。
[0945]
es-ms[m h]

：401.9，rt＝7.443min(方法-a1)。
[0946]
中间体52
[0947]
(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0948][0949]
按照一般程序a，步骤2合成。
[0950]
收率：(0.090g，47％)。
[0951]
es-ms[m h]

：474.9，rt＝7.34min(方法-a1)。
[0952]
实施例35
[0953]
(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮
[0954]
[0955]
按照一般程序a，步骤3合成。
[0956]
收率：(0.013g，29％)。
[0957]
es-ms[m h] ：362.1，rt＝17.016min(方法-b1)。
[0958]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(d,j＝4.3hz,1h),8.28
–
7.56(m,2h),7.19(dddt,j＝13.9,10.8,7.0,3.1hz,4h),6.99(s,2h),6.92
–
6.78(m,2h),6.78
–
6.62(m,1h),5.98(dd,j＝21.5,4.3hz,1h),4.69(dd,j＝29.8,3.9hz,2h),3.72(dt,j＝60.2,4.9hz,2h),2.85(dt,j＝16.3,5.4hz,2h)。
[0959]
中间体53
[0960]
(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)甲酮
[0961][0962]
按照一般程序a，步骤1合成。
[0963]
收率：(0.168g，40％)。
[0964]
es-ms[m h]

：401.9，rt＝7.372min(方法-a1)。
[0965]
中间体54
[0966]
(3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0967][0968]
按照一般程序a，步骤2合成。
[0969]
收率：(0.052g，26％)。
[0970]
es-ms[m h]

：474.9，rt＝7.40min(方法-a1)。
[0971]
实施例36
[0972]
(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)甲酮
[0973][0974]
按照一般程序a，步骤3合成。
[0975]
收率：(0.010g，28％)。
[0976]
es-ms[m h]

：362.0，rt＝16.970min(方法-b1)。
[0977]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24
–
9.84(m,1h),7.64(d,j＝58.7hz,2h),7.23
–
7.12(m,1h),7.07
–
6.86(m,4h),6.82
–
6.69(m,2h),6.70
–
6.58(m,1h),5.99(d,j＝1.4hz,1h),3.71(t,j＝6.3hz,2h),2.79(t,j＝6.6hz,2h),2.02
–
1.83(m,2h)。
[0978]
中间体55
[0979]
(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[0980][0981]
按照一般程序a，步骤1合成。
[0982]
收率：(0.188g，46％)。
[0983]
es-ms[m h]

：387.9，rt＝7.57min(方法-a1)。
[0984]
中间体56
[0985]
(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[0986][0987]
将binap(0.030g，0.05mmol，10mol％)和pd2(dba)3(0.025g，0.03mmol，6mol％)添加到(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(吲哚啉-1-基)甲酮(0.142g，0.40mmol，1.0当量)、2-氨基苯酚(0.060g，0.55mmol，1.5当量)和碳酸铯(0.50g，1.4mmol，3.5当量)在二噁烷(2.8ml)中的脱气溶液中。将所得混合物在100℃处搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷10％-20％)纯化所得粗品，得到呈白色固体状的(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(吲哚啉-1-基)甲酮。
[0988]
收率：(0.105g，62％)。
[0989]
es-ms[m h]

：460.9，rt＝7.214min(方法-a1)。
[0990]
实施例37
[0991]
(6-氨基-2-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[0992][0993]
按照一般程序a，步骤3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物
[0994]
收率：(0.012g，16％)。
[0995]
es-ms[m h]

：348.1，rt＝16.999min(方法-b1)。
[0996]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.10(s,1h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.97(d,j＝7.8hz,1h),7.89(s,1h),7.29(d,j＝7.4hz,1h),7.22(t,j＝7.9hz,1h),7.06(d,j＝13.6hz,3h),6.85
–
6.80(m,2h),6.79
–
6.65(m,1h),6.14(s,1h),4.15(t,j＝8.3hz,2h),3.10(t,j＝8.3hz,2h)。
[0997]
中间体57
[0998]
(2-氯-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[0999][1000]
按照一般程序a，步骤1合成。
[1001]
收率：(0.535g，55％)。
[1002]
es-ms[m h]

：387.9，rt＝7.614min(方法-a1)。
[1003]
中间体58
[1004]
异吲哚啉-2-基(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)-嘧啶-4-基)甲酮
[1005][1006]
按照一般程序a，步骤2合成。
[1007]
收率：(0.078g，32％)。
[1008]
es-ms[m h]

：474.3，rt＝5.571min(方法-a1)。
[1009]
实施例38
[1010]
(6-氨基-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1011][1012]
按照一般程序a，步骤3合成。
[1013]
收率：(0.034g，49％)。
[1014]
es-ms[m h] ：362.0，rt＝17.882min(方法-b1)。
[1015]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.09(s,1h),7.51(t,j＝2.3hz,1h),7.45
–
7.37(m,1h),7.34
–
7.22(m,4h),7.12(t,j＝8.1hz,1h),6.95
–
6.79(m,2h),6.47(ddt,j＝8.2,2.5,0.7hz,1h),6.20(d,j＝0.5hz,1h),5.04(s,2h),4.83(s,2h),3.70(d,j＝0.5hz,3h)。
[1016]
中间体59
[1017]
(2-((3-羟基苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1018][1019]
按照一般程序a，步骤2合成。
[1020]
收率：(0.094g，40％)。
[1021]
es-ms[m h]

：460.2，rt＝7.138min(方法-a1)。
[1022]
实施例39
[1023]
(6-氨基-2-((3-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1024][1025]
按照一般程序a，步骤3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[1026]
收率：(0.022g，31％)。
[1027]
es-ms[m h]

：348.2，rt＝15.841min(方法-b1)。
[1028]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15(s,1h),8.95(s,1h),7.45
–
7.36(m,1h),7.36
–
7.27(m,3h),7.24
–
7.12(m,2h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.79(s,2h),6.32(dd,j＝7.9,2.3hz,1h),6.20(s,1h),5.04(s,2h),4.83(s,2h)。
[1029]
中间体60
[1030]
异吲哚啉-2-基(2-(间甲苯基氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[1031][1032]
按照一般程序a，步骤2合成。
[1033]
收率：(0.107g，36％)。
[1034]
es-ms[m h]

：457.9，rt＝3.20min(方法-d1)。
[1035]
实施例40
[1036]
(6-氨基-2-(间甲苯基氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1037][1038]
按照一般程序a，步骤3合成。
[1039]
收率：(0.038g，47％)。
[1040]
es-ms[m h]

：346.1，rt＝18.670min(方法-b1)。
[1041]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(s,1h),7.66
–
7.56(m,1h),7.53(d,j＝2.3hz,1h),7.49
–
7.36(m,1h),7.34
–
7.26(m,3h),7.11(t,j＝7.8hz,1h),6.96
–
6.81(m,2h),6.72(dq,j＝7.4,0.9hz,1h),6.20(s,1h),5.05(s,2h),4.82(s,2h),2.25(s,3h)。
[1042]
中间体61
[1043]
(2-((3-氯苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1044][1045]
按照一般程序a，步骤2合成。
[1046]
收率：(0.070g，31％)。
[1047]
es-ms[m h]

：478.1，rt＝7.918min(方法-a1)。
[1048]
实施例41
[1049]
(2-((3-氯苯基)氨基)-6-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1050][1051]
按照一般程序a，步骤3合成。
[1052]
收率：(0.020g，37％)。
[1053]
es-ms[m h]

：366.1，rt＝19.152min(方法-b1)。
[1054]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),7.94(t,j＝2.1hz,1h),7.69(ddd,j＝8.3,2.0,0.9hz,1h),7.50
–
7.36(m,1h),7.36
–
7.18(m,4h),6.96(s,1h),6.95
–
6.81(m,1h),6.25(d,j＝0.7hz,1h),5.04(s,2h),4.83(s,2h)。
[1055]
一般程序d-1
[1056]
[1057]
步骤1
[1058]
向适当的芳基氯衍生物(例如：4,6-二氯-2-(甲磺酰基)嘧啶)(1.0当量)在二噁烷(2ml/mmol)中的搅拌溶液中添加适当的胺(例如：2-甲氧基苯胺)(1.0当量)和dipea(3.71ml，21.3mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用水稀释并用etoac(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所需的胺化合物(例如：6-氯-n-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺)。
[1059]
步骤2
[1060]
向适当的磺酰基衍生物(例如：6-氯-n-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺)(1.0当量)在dmso(4ml/mmol)中的搅拌溶液中添加氰化钾(1.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌30分钟。然后添加水，并用etoac(x3)萃取溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/己烷50％)纯化所得粗品，得到所需的甲腈衍生物(例如：4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲腈)。
[1061]
步骤3
[1062]
在室温处，向适当的甲腈(例如：4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲腈)(1.0当量)在水(7ml/mmol)和乙醇(7ml/mmol)中的搅拌溶液中添加koh(10.0当量)。将所得混合物回流搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并通过添加3n hcl酸化至ph 3～4。然后，添加etoac并分离各层。用etoac(x3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/己烷30％至100％)纯化所得粗品，得到所需的羧酸化合物(例如：4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酸)
[1063]
中间体62
[1064]
6-氯-n-(2-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-胺
[1065][1066]
按照一般程序d-1，步骤1合成。分离为白色固体。
[1067]
收率：(7.0g，95％)。
[1068]
es-ms[m h]

：314.0，rt＝5.78min(方法-a1)。
[1069]
中间体63
[1070]
4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲腈
[1071][1072]
按照一般程序d-1，步骤2合成。分离为白色固体
[1073]
收率：(1.69g，50％)。
[1074]
es-ms[m h]

：261.0，rt＝2.77min(方法-d1)。
[1075]
中间体64
[1076]
4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酸
[1077][1078]
按照一般程序d-1，步骤3合成。分离为黄色固体。
[1079]
收率：(1.31g，65％)。
[1080]
es-ms[m h]

：280.0，rt＝2.42min(方法-d1)。
[1081]
中间体65
[1082]
2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酸
[1083][1084]
向2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(6.17g，21.00mmol，1.0当量)在thf:h2o(1:1，240ml)中的搅拌混合物中添加氢氧化锂(4.41g，105.03mmol，5.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。将混合物蒸发至干，通过添加浓hcl酸化，并用etoac/meoh(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体状的2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酸，其无需进一步纯化即可使用。
[1085]
收率：(5.97g，定量收率)。
[1086]
es-ms[m h]

：280.0，rt＝4.53min(方法-a1)。
[1087]
一般程序d-2
[1088][1089]
步骤1
[1090]
将适当的羧酸化合物(例如：4-氯-6-((2-甲氧基苯基)-氨基)嘧啶-2-甲酸)(1.0当量)在n2气氛下溶解于socl2(5ml/mmol)中，并在90℃处搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温，并且真空下除去过量的socl2。将所得粗残余物溶解于thf(5ml/mmol)中，并且然后添加适当的胺(例如：1-苯基哌嗪)(1.0当量)和et3n(1当量)。将混合物在室温处搅拌16小时。然后将混合物用水稀释并用etoac(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/己烷50％至100％)纯化所得粗品，得到所需的酰胺(例如：(4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[1091]
步骤1另选的程序(步骤1b)
[1092]
将t3p(2.0当量的50％乙酸乙酯溶液)添加到适当的羧酸(例如：4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酸)(1.0当量)、相应的胺(例如：(2-甲氧基苯基)氨基)(1.5当量)和dipea(5.0当量)在dcm(5ml/mmol)中的悬浮液中。将所得混合物在室温处搅拌16小时。用
饱和nahco3水溶液淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷50％至100％)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酰胺)。
[1093]
中间体66
[1094]
(4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1095][1096]
按照一般程序d-2，步骤1合成。分离为棕色固体。
[1097]
收率：(0.485g，53％)。
[1098]
es-ms[m h]

：424.0，rt＝6.605min(方法-a1)。
[1099]
中间体67
[1100]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酰胺
[1101][1102]
按照一般程序d-2，步骤1b合成。
[1103]
收率：(0.61g，66％)。
[1104]
es-ms[m-h]-：395.9，rt＝6.820min(方法-a1)。
[1105]
中间体68
[1106]
4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基嘧啶-2-甲酰胺
[1107][1108]
按照一般程序d-2，步骤1b合成。
[1109]
收率：(0.65g，76％)。
[1110]
es-ms[m-h]-：355.9，rt＝2.89min(方法-d1)。
[1111]
中间体69
[1112]
2-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[1113][1114]
按照程序d-2，步骤1b合成。
[1115]
收率：(0.229g，27％收率)。
[1116]
es-ms[m h]

：395.1，rt＝7.078min(方法-a1)。
[1117]
中间体70
[1118]
2-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[1119][1120]
按照一般程序d-2，步骤1b合成。
[1121]
收率：(0.693g，79％收率)。
[1122]
es-ms[m h]

：409.0，rt＝6.801min(方法-a1)。
[1123]
中间体71
[1124]
2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
[1125][1126]
按照程序d-2，步骤1b合成。
[1127]
收率：(0.326g，47％收率)。
[1128]
es-ms[m h]

：423.0，rt＝6.890min(方法-a1)。
[1129]
中间体72
[1130]
2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
[1131][1132]
按照程序d-2，步骤1b合成。
[1133]
收率：(0.479g，76％收率)。
[1134]
es-ms[m h]

：409.0，rt＝7.212min(方法-a1)。
[1135]
中间体73
[1136]
(2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮
[1137]
[1138]
按照一般程序d-2，步骤1b合成。
[1139]
收率：(0.816g，96％收率)。
[1140]
es-ms[m h]

：395.0，rt＝6.662min(方法-a1)。
[1141]
中间体74
[1142]
(2-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1143][1144]
按照一般程序d-2，步骤1b合成。
[1145]
收率：(0.603g，74％收率)。
[1146]
es-ms[m h]

：381.0，rt＝6.823min(方法-a1)。
[1147]
一般程序d-3
[1148][1149]
步骤1
[1150]
方法1：在0℃处，向4,6-二氯吡啶甲酸(1.0当量)在dcm(3ml/mmol)和dmf(10滴)中的搅拌溶液中添加草酰氯(1.5当量)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。然后将混合物浓缩至干并溶解于dcm(3ml/mmol)和dipea(2.0-3.0当量)中。然后添加适当的胺(例如：n-甲基苯胺)(1.2当量)，并将所得混合物在室温处搅拌4小时。完成后，将混合物浓缩至干，并通过硅胶柱色谱法(己烷：etoac，90:10至75:25)纯化粗品，得到所需的酰胺产物(例如：4,6-二氯-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)。
[1151]
方法2：将t3p(2.0当量的50％etoac溶液)添加到4,6-二氯吡啶甲酸(1.0当量)、适当的胺(例如：1-苯基哌嗪)(1.1当量)和dipea(5.0当量)在dcm(4ml/mmol)中的悬浮液中。将所得混合物在室温处搅拌16小时。用饱和nahco3水溶液淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(4,6-二氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[1152]
步骤2
[1153]
方法1：在0℃处，向适当的胺(例如：2-甲氧基苯胺)(0.80g，6.5mmol，2.0当量)在dmf(7ml)中的搅拌溶液中添加nah(0.785g60％的矿物油悬浮液，19.62mmol，6.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌30分钟。然后，添加适当的芳基二氯(例如：4,6-二氯-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)，并将混合物在100℃处搅拌30分钟。将混合物倒入盐水中并用etoac萃取。将合并的有机层用更多盐水并用10％hcl洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷：etoac，95:05至80:20)纯化粗品，得到所需的产物(例如：6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)。
[1154]
方法2：将dppf(6mol％)和pd(oac)2(3mol％)添加到适当的二氯化物(例如：4,6-二氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺)(1.0当量)、适当的芳基胺(例如：2-甲基苯胺)(1.0当量)和k3po4(2.0当量)在二噁烷(5ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌2小时。然后用etoac和水稀释混合物。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷：etoac 60:40)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(邻甲苯基氨基)吡啶酰胺)。
[1155]
中间体75
[1156]
4,6-二氯-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1157][1158]
按照一般程序d-3，步骤1，方法1合成。
[1159]
收率：(0.940g，63％)。
[1160]
es-ms[m h]

：282.2，rt＝7.64min(方法-a1)。
[1161]
中间体76
[1162]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1163][1164]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。分离为白色固体。
[1165]
收率：(2.224g，85％收率)。
[1166]
es-ms[m h]

：336.0，rt＝6.618min(方法-a1)。
[1167]
中间体77
[1168]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1169][1170]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。分离为浅棕色固体。
[1171]
收率：(1.271g，84％)。
[1172]
es-ms[m h]

：294.1，rt＝2.90min(方法-d1)。
[1173]
中间体78
[1174]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1175][1176]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1177]
收率：(2.224g，85％收率)。
[1178]
es-ms[m h]

：336.0，rt＝6.618min(方法-a1)。
[1179]
中间体79
[1180]
4,6-二氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1181][1182]
按照一般程序d-3，步骤1，方法1合成。分离为灰色固体。
[1183]
收率：(0.825g，51％)。
[1184]
es-ms[m h]

：308.0，rt＝7.439min(方法-a1)。
[1185]
中间体80
[1186]
4,6-二氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1187][1188]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1189]
收率：(3.15g，定量)。
[1190]
es-ms[m h]

：308.0，rt＝7.089min(方法-a1)。
[1191]
中间体81
[1192]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1193][1194]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1195]
收率：(3.40g，97％收率)。
[1196]
es-ms[m h]

：337.9，rt＝6.771min(方法-a1)。
[1197]
中间体82
[1198]
4,6-二氯-n-苯基吡啶酰胺
[1199][1200]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1201]
收率：(3.64g，87％)。
[1202]
es-ms[m h]

：267.0，rt＝6.93min(方法-a1)。
[1203]
中间体83
[1204]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1205][1206]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1207]
收率：(1.271g，84％)。
[1208]
es-ms[m h]

：294.1，rt＝6.943min(方法-a1)。
[1209]
中间体84
[1210]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[1211][1212]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。该化合物无需进一步纯化即可使用。
[1213]
收率：(1.5g，98％)。
[1214]
es-ms[m h]

：294.1，rt＝3.09min(方法-d1)。
[1215]
中间体85
[1216]
4,6-二氯-n-苯基吡啶酰胺
[1217][1218]
按照一般程序d-3，步骤1，方法1合成。
[1219]
收率：(0.122g，83％)。
[1220]
es-ms[m h]

：267.0，rt＝6.82min(方法-a1)。
[1221]
中间体86
[1222]
4,6-二氯-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶酰胺
[1223][1224]
按照一般程序d-3，步骤1，方法1合成。
[1225]
收率：(0.720g，67％)。
[1226]
es-ms[m h]

：322.1，rt＝6.443min(方法-a1)。
[1227]
中间体87
[1228]
4,6-二氯-n-苯基吡啶酰胺
[1229][1230]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。该粗产物无需进一步纯化即可使用。
[1231]
收率：(1.25g，89％)。
[1232]
es-ms[m h]

：267.0，rt＝6.82min(方法-a1)。
[1233]
中间体88
[1234]
4,6-二氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1235][1236]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1237]
收率：(1.08g，68％)。
[1238]
es-ms[m h]

：308.0，rt＝7.04min(方法-a1)。
[1239]
中间体89
[1240]
4,6-二氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-n-甲基吡啶酰胺
[1241][1242]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1243]
收率：(0.624g，25％)。
[1244]
es-ms[m h]

：321.1，rt＝6.842min(方法-a1)。
[1245]
中间体90
[1246]
4,6-二氯-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1247][1248]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1249]
收率：(2.22g，76％)。
[1250]
es-ms[m h]

：281.0，rt＝6.327min(方法-a1)。
[1251]
中间体91
[1252]
4,6-二氯-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)吡啶酰胺
[1253][1254]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1255]
收率：(3.18g，94％)。
[1256]
es-ms[m h]

：325.0，rt＝6.800min(方法-a1)。
[1257]
中间体92
[1258]
4,6-二氯-n-(间甲苯基)吡啶酰胺
[1259][1260]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1261]
收率：(0.639g，87％)。
[1262]
es-ms[m-h]-：279.2，rt＝7.133min(方法-a1)。
[1263]
中间体93
[1264]
4,6-二氯-n-(3,4-二甲基苯基)吡啶酰胺
[1265][1266]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1267]
收率：(0.470g，61％)。
[1268]
es-ms[m-h]-：279.2，rt＝7.133min(方法-a1)。
[1269]
中间体94
[1270]
(4,6-二氯吡啶-2-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮
[1271][1272]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1273]
收率：(0.50g，定量)。
[1274]
es-ms[m h]

：307.0，rt＝6.76min(方法-a1)。
[1275]
中间体95
[1276]
6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1277][1278]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。将产物分离为米色固体。
[1279]
收率：(0.140g，7％)。
[1280]
es-ms[m h]

：368.2，rt＝6.98min(方法-a1)。
[1281]
中间体96
[1282]
(6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1283][1284]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1285]
收率：(0.548g，20％)。
[1286]
es-ms[m h]

：423.1，rt＝6.742min(方法-a1)。
[1287]
中间体97
[1288]
(6-氯-4-((2-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1289][1290]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1291]
收率：(0.180g，34％)。
[1292]
es-ms[m h]

：411.1，rt＝6.737min(方法-a1)。
[1293]
中间体98
[1294]
(6-氯-4-((2-氯苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1295][1296]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1297]
收率：(0.415g，使用后的粗品)。
[1298]
es-ms[m h]

：427.0，rt＝6.956min(方法-a1)。
[1299]
中间体99
[1300]
(6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1301][1302]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。将产物分离为绿色固体。
[1303]
收率：(0.228g，14％)。
[1304]
es-ms[m h]

：380.1，rt＝6.998min(方法-a1)。
[1305]
中间体100
[1306]
(6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[1307][1308]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。将产物分离为棕色固体。
[1309]
收率：(使用后的粗品)。
[1310]
es-ms[m h]

：380.1，rt＝3.64min(方法-c)
[1311]
中间体101
[1312]
6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[1313][1314]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1315]
收率：(0.100g，34％)。
[1316]
es-ms[m h]

：354.2，rt＝6.54min(方法-a1)。
[1317]
中间体102
[1318]
6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶酰胺
二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1343][1344]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。分离为标题化合物的混合物。
[1345]
收率：(0.130g，80％)。
[1346]
es-ms[m h]

：382.0，rt＝7.120和7.410min(方法-a1)。
[1347]
中间体107
[1348]
6-氯-4-((2-氯苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1349][1350]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1351]
收率：(0.270g，42％)。
[1352]
es-ms[m h]

：398.1，rt＝7.268min(方法-a1)。
[1353]
中间体108
[1354]
6-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((2-甲氧基-4-甲基苯基)氨基)-吡啶酰胺
[1355][1356]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1357]
收率：(0.150g，30％)。
[1358]
es-ms[m h]

：408.1，rt＝3.50min(方法-a1)。
[1359]
中间体109
[1360]
6-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1361][1362]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1363]
收率：(0.170g，15％)。
[1364]
es-ms[m-h]-：410.2，rt＝7.28min(方法-a1)。
[1365]
中间体110
[1366]
4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-氯-n-苯基吡啶酰胺
[1367][1368]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1369]
收率：(0.365g，26％)。
[1370]
es-ms[m h]

：368.0，rt＝3.12min(方法-a1)。
[1371]
中间体111
[1372]
6-氯-4-((2-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[1373][1374]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1375]
收率：(0.189g，14％)。
[1376]
es-ms[m-h]-：340.2，rt＝7.153min(方法-a1)。
[1377]
中间体112
[1378]
4-氯-6-((2-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[1379][1380]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。
[1381]
收率：(0.146g，10％)。
[1382]
es-ms[m-h]-：340.2，rt＝7.270min(方法-a1)。
[1383]
中间体113
[1384]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(邻甲苯基氨基)吡啶酰胺
[1385][1386]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1387]
收率：(0.063g，24％)。
[1388]
es-ms[m h]

：378.9，rt＝7.875min(方法-a1)。
[1389]
中间体114
[1390]
(4-氯-6-((2-羟基苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1391][1392]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。该化合物在后处理后无需进一步纯化即可使用。
[1393]
收率：(0.243g，使用后的粗品)。
[1394]
es-ms[m h]

：409.1，rt＝2.72min(方法-a1)。
[1395]
中间体115
[1396]
6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1397][1398]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。该化合物在后处理后无需进一步纯化即可使用。
[1399]
收率：(0.283g，使用后的粗品)。
[1400]
es-ms[m h]

：408.1，rt＝7.155min(方法-a1)。
[1401]
中间体116
[1402]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟-3-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1403][1404]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。该化合物在后处理后无需进一步纯化即可使用。
[1405]
收率：(0.275g，使用后的粗品)。
[1406]
es-ms[m h]

：396.9，rt＝7.463min(方法-a1)。
[1407]
中间体117
[1408]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基-3-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1409][1410]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。该化合物在后处理后无需进一步纯化即可
使用。
[1411]
收率：(0.274g，使用后的粗品)。
[1412]
es-ms[m h]

：394.9，rt＝7.171min(方法-a1)。
[1413]
中间体118
[1414]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1415][1416]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。该化合物在后处理后无需进一步纯化即可使用。
[1417]
收率：(0.265g，使用后的粗品)。
[1418]
es-ms[m h]

：382.9，rt＝7.331min(方法-a1)。
[1419]
中间体119
[1420]
4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[1421][1422]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1423]
收率：(0.157g，10％)。
[1424]
es-ms[m h]

：354.9，rt＝7.247min(方法-a1)。
[1425]
中间体120
[1426]
6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-4-氯-n-苯基吡啶酰胺
[1427][1428]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1429]
收率：(0.365g，26％)。
[1430]
es-ms[m h]

：368.0，rt＝3.22min(方法-d1)。
[1431]
中间体121
[1432]
(6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-4-氯吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1433][1434]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1435]
收率：(0.230g，使用后的粗品)。
[1436]
es-ms[m h]

：394.9，rt＝6.985min(方法-a1)。
[1437]
中间体122
[1438]
(4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1439][1440]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1441]
收率：(0.240g，使用后的粗品)。
[1442]
es-ms[m h]

：380.1，rt＝7.149min(方法-a1)。
[1443]
中间体123
[1444]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶酰胺
[1445][1446]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1447]
收率：(0.696g，使用后的粗品)。
[1448]
es-ms[m h]

：378.1，rt＝7.394min(方法-a1)。
[1449]
中间体124
[1450]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1451][1452]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1453]
收率：(0.265g，使用后的粗品)。
[1454]
es-ms[m h]

：382.0，rt＝7.212min(方法-a1)。
[1455]
中间体125
[1456]
4-氯-6-((2-氰基苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1457][1458]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1459]
收率：(0.405g，使用后的粗品)。
[1460]
es-ms[m h]

：389.1，rt＝6.895min(方法-a1)。
[1461]
中间体126
[1462]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1463][1464]
按照一般程序d-3，步骤2，方法2合成。
[1465]
收率：(0.274g，使用后的粗品)。
[1466]
es-ms[m h]

：394.0，rt＝7.222min(方法-a1)。
[1467]
中间体127
[1468]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1469][1470]
按照一般程序d-3，步骤2，方法1合成。分离为米色固体。收率：(0.285g，74％)。
[1471]
es-ms[m h]

：395.0，rt＝7.538min(方法-a1)。
[1472]
中间体128
[1473]
(4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1474][1475]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1476]
收率：(0.240g，使用后的粗品)。
[1477]
es-ms[m h]

：380.1，rt＝7.149min(方法-a1)。
[1478]
中间体129
[1479]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶酰胺
[1480][1481]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1482]
收率：(0.696g，使用后的粗品)。
[1483]
es-ms[m h]

：378.1，rt＝7.394min(方法-a1)。
[1484]
中间体130
[1485]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1486][1487]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1488]
收率：(0.265g，使用后的粗品)。
[1489]
es-ms[m h]

：382.0，rt＝7.212min(方法-a1)。
[1490]
中间体131
[1491]
4-氯-6-((2-氰基苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1492][1493]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1494]
收率：(0.405g，使用后的粗品)。
[1495]
es-ms[m h]

：389.1，rt＝6.895min(方法-a1)。
[1496]
中间体132
[1497]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1498][1499]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1500]
收率：(0.274g，使用后的粗品)。
[1501]
es-ms[m h]

：394.0，rt＝7.222min(方法-a1)。
[1502]
中间体133
[1503]
(4-氯-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[1504][1505]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1506]
收率：(0.244g，使用后的粗品)。
[1507]
es-ms[m h]

：411.0，rt＝7.008min(方法-a1)。
[1508]
中间体134
[1509]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-吡啶酰胺
[1510][1511]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1512]
收率：(0.254g，使用后的粗品)。
[1513]
es-ms[m h]

：408.1，rt＝7.192min(方法-a1)。
[1514]
中间体135
[1515]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟苯基)氨基)-n-甲基吡啶酰胺
[1516][1517]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1518]
收率：(0.246g，使用后的粗品)。
[1519]
es-ms[m h]

：394.1，rt＝7.157min(方法-a1)。
[1520]
中间体136
[1521]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1522][1523]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1524]
收率：(0.257g，使用后的粗品)。
[1525]
es-ms[m h]

：394.1，rt＝7.371min(方法-a1)。
[1526]
中间体137
[1527]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1528][1529]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1530]
收率：(0.274g，使用后的粗品)。
[1531]
es-ms[m-h]-：394.1，rt＝7.222min(方法-a1)。
[1532]
中间体138
[1533]
4-氯-6-((2-氰基苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1534][1535]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1536]
收率：(0.405g，使用后的粗品)。
[1537]
es-ms[m-h]-：387.3，rt＝6.895min(方法-a1)。
[1538]
中间体139
[1539]
4-氯-6-((3,5-二氟苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[1540][1541]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1542]
收率：(0.260g，使用后的粗品)。
[1543]
es-ms[m-h]-：400.1，rt＝7.411min(方法-a1)。
[1544]
中间体140
[1545]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1546][1547]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1548]
收率：(0.265g，使用后的粗品)。
[1549]
es-ms[m-h]-：380.3，rt＝7.212min(方法-a1)。
[1550]
中间体141
[1551]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶酰胺
[1552][1553]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1554]
收率：(0.263g，使用后的粗品)。
[1555]
es-ms[m-h]-：376.3，rt＝7.394min(方法-a1)。
[1556]
中间体142
[1557]
4-氯-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1558][1559]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1560]
收率：(0.251g，使用后的粗品)。
[1561]
es-ms[m-h]-：376.3，rt＝6.383min(方法-a1)。
[1562]
中间体143
[1563]
4-氯-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1564][1565]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1566]
收率：(0.245g，使用后的粗品)。
[1567]
es-ms[m h]

：400.1，rt＝7.110min(方法-a1)。
[1568]
中间体144
[1569]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-羟基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1570][1571]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1572]
收率：(0.118g，使用后的粗品)。
[1573]
es-ms[m-h]-：378.4，rt＝6.718min(方法-a1)。
[1574]
中间体145
[1575]
4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1576][1577]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1578]
收率：(0.262g，使用后的粗品)。
[1579]
es-ms[m-h]-：368.0，rt＝6.776min(方法-a1)。
[1580]
中间体146
[1581]
4-氯-6-((2-氟苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1582][1583]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1584]
收率：(0.253g，使用后的粗品)。
[1585]
es-ms[m-h]-：354.3，rt＝6.700min(方法-a1)。
[1586]
中间体147
[1587]
4-氯-6-((3-氟苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[1588][1589]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1590]
收率：(0.255g，使用后的粗品)。
[1591]
es-ms[m-h]-：356.1，rt＝6.733min(方法-a1)。
[1592]
中间体148
[1593]
(4-氯-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[1594][1595]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1596]
收率：(0.500g，使用后的粗品)。
[1597]
es-ms[m-h]-：368.0，rt＝6.866min(方法-a1)。
[1598]
中间体149
[1599]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-吡啶酰胺
[1600][1601]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1602]
收率：(0.211g，使用后的粗品)。
[1603]
es-ms[m-h]-：394.1，rt＝6.845min(方法-a1)。
[1604]
中间体150
[1605]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)-n-甲基吡啶酰胺
[1606][1607]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1608]
收率：(0.246g，使用后的粗品)。
[1609]
es-ms[m-h]-：396.2，rt＝7.122min(方法-a1)。
[1610]
中间体151
[1611]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[1612][1613]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1614]
收率：(未分离，使用后的粗品)。
[1615]
es-ms[m-h]-：394.2，rt＝3.34min(方法-d1)。
[1616]
中间体152
[1617]
4-氯-6-((3-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[1618][1619]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1620]
收率：(0.255g，使用后的粗品)。
[1621]
es-ms[m-h]-：342.1，rt＝7.318min(方法-a1)。
[1622]
中间体153
[1623]
4-氯-6-((3-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[1624][1625]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1626]
收率：(0.264g，使用后的粗品)。
[1627]
es-ms[m-h]-：354.1，rt＝7.271min(方法-a1)。
[1628]
中间体154
[1629]
4-氯-6-((3-氟苯基)氨基)-n-(间甲苯基)吡啶酰胺
[1630][1631]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1632]
收率：(0.252g，使用后的粗品)。
[1633]
es-ms[m-h]-：356.0，rt＝7.498min(方法-a1)。
[1634]
中间体155
[1635]
4-氯-n-(3,4-二甲基苯基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1636][1637]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1638]
收率：(0.590g，使用后的粗品)。
[1639]
es-ms[m-h]-：370.0，rt＝7.573min(方法-a1)。
[1640]
中间体156
[1641]
4-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[1642][1643]
按照一般程序d-3，步骤1，方法2合成。
[1644]
收率：(3.73g，使用后的粗品)。
[1645]
es-ms[m-h]-：382.1，rt＝7.197min(方法-a1)。
[1646]
一般程序e
[1647][1648]
将xphos(5mol％-10mol％)和pd2(dba)3(3mol％-6mol％)添加到适当的甲酰胺(例如：4-氯-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酰胺)(1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(3.0当量)和cs2co3(3.0当量)在二噁烷(4.0ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌18小时。然后用etoac和水稀释混合物。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(etoac/己烷50％至100％)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)。
[1649]
中间体157
[1650]
(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1651][1652]
按照一般程序e合成。
[1653]
收率：(0.186g，56％)。
[1654]
es-ms[m h]

：505.0，rt＝7.109min(方法-a1)。
[1655]
中间体158
[1656]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1657][1658]
按照一般程序e合成。分离为黄色固体。
[1659]
收率：(0.388g，67％)。
[1660]
es-ms[m-h]-：476.9，rt＝6.365min(方法-a1)。
[1661]
中间体159
[1662]
(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-(苯基氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1663][1664]
按照一般程序e合成。
[1665]
收率：(0.070g，9％)。
[1666]
es-ms[m-h]-：436.9，rt＝2.054min(方法-d1)。
[1667]
中间体160
[1668]
(4-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1669][1670]
按照一般程序e合成。
[1671]
收率：(0.297g，46％)。
[1672]
es-ms[m h]

：504.0，rt＝7.040min(方法-a1)。
[1673]
中间体161
[1674]
(4-((2-氟苯基)氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1675][1676]
按照一般程序e合成。
[1677]
收率：(0.050g，21％)。
[1678]
es-ms[m h]

：491.1，rt＝7.060min(方法-a1)。
[1679]
中间体162
[1680]
(6-(异吲哚啉-2-羰基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1681][1682]
按照一般程序e合成。分离为黄色蜡。
[1683]
收率：(0.118g，43％)。
[1684]
es-ms[m h]

：461.1，rt＝2.804min(方法-d1)。
[1685]
中间体163
[1686]
(6-(吲哚啉-1-羰基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1687][1688]
按照一般程序e合成。分离为棕色固体。
[1689]
收率：(0.690g，71％)。
[1690]
es-ms[m h]

：461.1，rt＝7.715min(方法-a1)。
[1691]
中间体164
[1692]
(4-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1693][1694]
按照一般程序e合成。分离为标题化合物的混合物。
[1695]
收率：(0.236g，16％)。
[1696]
es-ms[m h]

：435.0，rt＝6.996和7.416min(方法-a1)。
[1697]
中间体165
[1698]
(6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1699][1700]
按照一般程序e合成。
[1701]
收率：(0.205g，84％)。
[1702]
es-ms[m h] ：475.2，rt＝7.240min(方法-a1)。
[1703]
中间体166
[1704]
(6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-4-((2-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1705][1706]
按照一般程序e合成。分离为标题化合物的混合物。
[1707]
收率：(0.280g，96％)。
[1708]
es-ms[m h]

：463.1，rt＝7.145和7.211min(方法-a1)。
[1709]
中间体167
[1710]
(4-((2-氯苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1711][1712]
按照一般程序e合成。
[1713]
收率：(0.050g，50％)。
[1714]
es-ms[m h]

：479.1，rt＝7.424min(方法-a1)。
[1715]
中间体168
[1716]
(6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-4-((2-甲氧基-4-甲基苯基)-氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1717][1718]
按照一般程序e合成。
[1719]
收率：(0.098g，55％)。
[1720]
es-ms[m h]

：489.2，rt＝3.12min(方法-d1)。
[1721]
中间体169
[1722]
(6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-4-((4-氟-2-甲氧基苯基)-氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1723][1724]
按照一般程序e合成。
[1725]
收率：(0.250g，21％)。
[1726]
es-ms[m-h]-：491.1，rt＝7.34min(方法-a1)。
[1727]
中间体170
[1728]
(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1729][1730]
按照一般程序e合成。
[1731]
收率：(0.372g，43％)。
[1732]
es-ms[m h]

：449.1，rt＝6.948min(方法-a1)。
[1733]
中间体171
[1734]
(4-((2-氟苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1735][1736]
按照一般程序e合成。
[1737]
收率：(0.147g，63％)。
[1738]
es-ms[m h]

：423.2，rt＝7.247min(方法-a1)。
[1739]
中间体172
[1740]
(2-((2-氟苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1741]
[1742]
按照一般程序e合成。
[1743]
收率：(0.055g，31％)。
[1744]
es-ms[m h]

：423.2，rt＝7.361min(方法-a1)。
[1745]
中间体173
[1746]
(4-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1747][1748]
按照一般程序e合成。
[1749]
收率：(0.147g，89％收率)。
[1750]
es-ms[m h]

：476.1，rt＝7.198min(方法-a1)。
[1751]
中间体174
[1752]
(4-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-6-((2-甲氧基苯基)-氨基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1753][1754]
按照一般程序e合成。
[1755]
收率：(0.330g，40％收率)。
[1756]
es-ms[m h]

：490.1，rt＝6.267min(方法-a1)。
[1757]
中间体175
[1758]
(4-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(甲基(1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1759][1760]
按照一般程序e合成。
[1761]
收率：(0.062g，20％收率)。
[1762]
es-ms[m h]

：504.1，rt＝6.377min(方法-a1)。
[1763]
中间体176
[1764]
(4-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基)-嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1765][1766]
按照一般程序e合成。
[1767]
收率：(0.301g，53％收率)。
[1768]
es-ms[m h]

：490.2，rt＝7.289min(方法-a1)。
[1769]
中间体177
[1770]
(4-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1771][1772]
按照一般程序e合成，
[1773]
收率：(0.343g，45％收率)。
[1774]
es-ms[m h]

：476.2，rt＝6.987min(方法-a1)。
[1775]
中间体178
[1776]
(4-(异吲哚啉-2-羰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1777][1778]
按照一般程序e合成。
[1779]
收率：(0.078g，21％收率)。
[1780]
es-ms[m h]

：462.1，rt＝7.018min(方法-a1)。
[1781]
中间体179
[1782]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-(邻甲苯基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1783][1784]
按照一般程序e合成。
[1785]
收率：(0.057g，75％)。
[1786]
es-ms[m h]

：459.3，rt＝7.472min(方法-a1)。
[1787]
中间体180
[1788]
(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1789][1790]
按照一般程序e合成。
[1791]
收率：(0.109g，85％)。
[1792]
es-ms[m h]

：490.3，rt＝6.973min(方法-a1)。
[1793]
中间体181
[1794]
(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1795][1796]
按照一般程序e合成。
[1797]
收率：(0.195g，58％)。
[1798]
es-ms[m h]-：489.2，rt＝7.294min(方法-a1)。
[1799]
中间体182
[1800]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-氟-3-甲基苯基)-氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1801][1802]
按照一般程序e合成。
[1803]
收率：(0.283g，86％)。
[1804]
es-ms[m h]

：477.3，rt＝7.601min(方法-a1)。
[1805]
中间体183
[1806]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-羟基-3-甲基苯基)-氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1807][1808]
按照一般程序e合成。
[1809]
收率：(0.251g，76％)。
[1810]
es-ms[m h]

：475.3，rt＝7.329min(方法-a1)。
[1811]
中间体184
[1812]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1813][1814]
按照一般程序e合成。
[1815]
收率：(0.305g，95％)。
[1816]
es-ms[m h]

：463.2，rt＝7.490min(方法-a1)。
[1817]
中间体185
[1818]
(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1819][1820]
按照一般程序e合成。
[1821]
收率：(0.123g，85％)。
[1822]
es-ms[m h]

：435.2，rt＝3.40min(方法-d1)。
[1823]
中间体186
[1824]
(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1825][1826]
按照一般程序e合成。
[1827]
收率：(0.341g，77％)。
[1828]
es-ms[m-h]-：447.2，rt＝7.093min(方法-a1)。
[1829]
中间体187
[1830]
(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1831][1832]
按照一般程序e合成。
[1833]
收率：(0.253g，91％)。
[1834]
es-ms[m-h]-：475.2，rt＝7.119min(方法-a1)。
[1835]
中间体188
[1836]
(2-(异吲哚啉-2-羰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1837]
[1838]
按照一般程序e合成。
[1839]
收率：(0.239g，82％)。
[1840]
es-ms[m h]

：461.2，rt＝7.309min(方法-a1)。
[1841]
中间体189
[1842]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1843][1844]
按照一般程序e合成。
[1845]
收率：(0.304g，95％)。
[1846]
es-ms[m h]

：459.2，rt＝7.511min(方法-a1)。
[1847]
中间体190
[1848]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1849][1850]
按照一般程序e合成。
[1851]
收率：(0.314g，97％，经两个步骤)。
[1852]
es-ms[m h]

：463.2，rt＝7.360min(方法-a1)。
[1853]
中间体191
[1854]
(2-((2-氰基苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1855][1856]
按照一般程序e合成。
[1857]
收率：(0.059g，12％，经两个步骤)。
[1858]
es-ms[m h]

：470.2，rt＝7.103min(方法-a1)。
[1859]
中间体192
[1860]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1861][1862]
按照一般程序e合成。
[1863]
收率：(0.183g，55％，经两个步骤)。
[1864]
es-ms[m h]

：475.3，rt＝7.333min(方法-a1)。
[1865]
一般程序f
[1866][1867]
将dppf(6mol％)和pd(oac)2(3mol％)添加到适当的芳基二氯化物(例如：4,6-二氯吡啶酰胺)(1.0当量)、适当的芳基胺(例如：2-氯苯胺)(1.0当量)和k3po4(2.0当量)在二噁烷(5ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌2小时。然后，添加氨基甲酸叔丁酯(3当量)以及附加的dppf(6mol％)和pd(oac)2(2mol％)。将混合物在90℃处搅拌18小时。然后用etoac和水稀释混合物。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:etoac 60:40)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(2-((2-氯苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)。
[1868]
中间体193
[1869]
(2-((2-氯苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1870][1871]
按照一般程序f合成。
[1872]
收率：(0.326g，85％)。
[1873]
es-ms[m h]

：479.9，rt＝3.49min(方法-d1)。
[1874]
中间体194
[1875]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1876][1877]
按照一般程序f合成。
[1878]
收率：(0.098g，32％)。
[1879]
es-ms[m h]

：446.2，rt＝2.14min(方法-d1)。
[1880]
中间体195
[1881]
(4-((2-羟基-4-甲基苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1882][1883]
按照一般程序f合成。
[1884]
收率：(0.269g，83％)。
[1885]
es-ms[m h]

：435.2，rt＝3.00min(方法-d1)。
[1886]
中间体196
[1887]
(4-((4-氟-2-羟基苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1888][1889]
按照一般程序f合成。
[1890]
收率：(0.216g，64％)。
[1891]
es-ms[m h]

：439.2，rt＝2.97min(方法-d1)。
[1892]
中间体197
[1893]
(6-(苯基氨基甲酰基)-4-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1894][1895]
按照一般程序f合成。
[1896]
收率：(0.230g，36％)。
[1897]
es-ms[m h]

：406.3，rt＝7.108min(方法-a1)。
[1898]
中间体198
[1899]
(6-(苯基氨基甲酰基)-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1900][1901]
按照一般程序f合成。
[1902]
收率：(0.220g，36％)。
[1903]
es-ms[m h]

：406.3，rt＝6.93min(方法-a1)。
[1904]
中间体199
[1905]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1906][1907]
按照一般程序f合成。
[1908]
收率：(0.304g，95％)。
[1909]
es-ms[m h]

：459.2，rt＝7.511min(方法-a1)。
[1910]
中间体200
[1911]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1912][1913]
按照一般程序f合成。
[1914]
收率：(0.314g，97％，经两个步骤)。
[1915]
es-ms[m h]

：463.2，rt＝7.360min(方法-a1)。
[1916]
中间体201
[1917]
(2-((2-氰基苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1918][1919]
按照一般程序f合成。
[1920]
收率：(0.059g，12％，经两个步骤)。
[1921]
es-ms[m h]

：470.2，rt＝7.103min(方法-a1)。
[1922]
中间体202
[1923]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1924][1925]
按照一般程序f合成。
[1926]
收率：(0.183g，55％，经两个步骤)。
[1927]
es-ms[m h]

：475.3，rt＝7.333min(方法-a1)。
[1928]
中间体203
[1929]
(2-(异吲哚啉-2-羰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1930][1931]
按照一般程序f合成。
[1932]
收率：(0.239g，82％，经两个步骤)。
[1933]
es-ms[m h]

：461.2，rt＝7.309min(方法-a1)。
[1934]
中间体204
[1935]
(2-((3-氟苯基)氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1936][1937]
按照一般程序f合成。
[1938]
收率：(0.269g，92％，经两个步骤)。
[1939]
es-ms[m h]

：492.2，rt＝7.194min(方法-a1)。
[1940]
中间体205
[1941]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1942][1943]
按照一般程序f合成。
[1944]
收率：(0.291g，96％，经两个步骤)。
[1945]
es-ms[m h]

：489.3，rt＝7.328min(方法-a1)。
[1946]
中间体206
[1947]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1948][1949]
按照一般程序f合成。
[1950]
收率：(0.265g，89％，经两个步骤)。
[1951]
es-ms[m h]

：477.3，rt＝7.325min(方法-a1)。
[1952]
中间体207
[1953]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1954][1955]
按照一般程序f合成。
[1956]
收率：(0.173g，56％，经两个步骤)。
[1957]
es-ms[m h]

：477.3，rt＝7.485min(方法-a1)。
[1958]
中间体208
[1959]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1960][1961]
按照一般程序f合成。
[1962]
收率：(0.183g，55％，经两个步骤)。
[1963]
es-ms[m h]

：475.3，rt＝7.333min(方法-a1)。
[1964]
中间体209
[1965]
(2-((2-氰基苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1966][1967]
按照一般程序f合成。
[1968]
收率：(0.59g，12％，经两个步骤)。
[1969]
es-ms[m h]

：470.2，rt＝7.103min(方法-a1)。
[1970]
中间体210
[1971]
(2-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1972][1973]
按照一般程序f合成。
[1974]
收率：(0.382g，定量，经两个步骤)。
[1975]
es-ms[m h]

：470.2，rt＝7.103min(方法-a1)。
[1976]
中间体211
[1977]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1978][1979]
按照一般程序f合成。
[1980]
收率：(0.314g，97％，经两个步骤)。
[1981]
es-ms[m h]

：463.2，rt＝7.360min(方法-a1)。
[1982]
中间体212
[1983]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1984][1985]
按照一般程序f合成。
[1986]
收率：(0.304g，95％，经两个步骤)。
[1987]
es-ms[m h]

：459.2，rt＝7.511min(方法-a1)。
[1988]
中间体213
[1989]
(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-(甲基(苯基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1990][1991]
按照一般程序f合成。
[1992]
收率：(0.189g，61％，经两个步骤)。
[1993]
es-ms[m h]

：435.2，rt＝6.638min(方法-a1)。
[1994]
中间体214
[1995]
(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基甲酰基)-6-((2-氟苯基)氨基)-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[1996][1997]
按照一般程序f合成。
[1998]
收率：(0.176g，60％，经两个步骤)。
[1999]
es-ms[m h]

：481.2，rt＝7.217min(方法-a1)。
[2000]
中间体215
[2001]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((3-羟基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2002][2003]
按照一般程序f合成。
[2004]
收率：(0.133g，94％，经两个步骤)。
[2005]
es-ms[m h]

：461.2，rt＝6.869min(方法-a1)。
[2006]
中间体216
[2007]
(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-(甲基(苯基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2008][2009]
按照一般程序f合成。
[2010]
收率：(0.310g，97％，经两个步骤)。
[2011]
es-ms[m-h]-：447.5，rt＝6.931min(方法-a1)。
[2012]
中间体217
[2013]
(2-((2-氟苯基)氨基)-6-(甲基(苯基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2014][2015]
按照一般程序f合成。
[2016]
收率：(0.240g，77％，经两个步骤)。
[2017]
es-ms[m-h]-：435.4，rt＝6.863min(方法-a1)。
[2018]
中间体218
[2019]
(2-((3-氟苯基)氨基)-6-(甲基(苯基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2020]
[2021]
按照一般程序f合成。
[2022]
收率：(0.304g，98％，经两个步骤)。
[2023]
es-ms[m h] ：437.2，rt＝6.917min(方法-a1)。
[2024]
中间体219
[2025]
(2-((3-氟苯基)氨基)-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2026][2027]
按照一般程序f合成。
[2028]
收率：(0.132g，22％，经两个步骤)。
[2029]
es-ms[m h] ：449.2，rt＝7.249min(方法-a1)。
[2030]
中间体220
[2031]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-6-((2-羟基苯基)氨基)-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2032][2033]
按照一般程序f合成。
[2034]
收率：(0.155g，61％，经两个步骤)。
[2035]
es-ms[m h] ：475.3，rt＝7.045min(方法-a1)。
[2036]
中间体221
[2037]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-6-((2-氟苯基)氨基)-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2038][2039]
按照一般程序f合成。
[2040]
收率：(0.281g，95％，经两个步骤)。
[2041]
es-ms[m h] ：477.3，rt＝7.250min(方法-a1)。
[2042]
中间体222
[2043]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)
氨基甲酸叔丁酯
[2044][2045]
按照一般程序f合成。
[2046]
收率：(0.041g，12％，经两个步骤)。
[2047]
es-ms[m h] ：475.2，rt＝3.37min(方法-d1)。
[2048]
中间体223
[2049]
(2-((3-氟苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2050][2051]
按照一般程序f合成。
[2052]
收率：(0.146g，43％，经两个步骤)。
[2053]
es-ms[m h] ：423.3，rt＝7.433min(方法-a1)。
[2054]
中间体224
[2055]
(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2056][2057]
按照一般程序f合成。
[2058]
收率：(0.261g，80％，经两个步骤)。
[2059]
es-ms[m h] ：435.1，rt＝7.283min(方法-a1)。
[2060]
中间体225
[2061]
(2-((3-氟苯基)氨基)-6-(间甲苯基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2062]
[2063]
按照一般程序f合成。
[2064]
收率：(0.147g，47％，经两个步骤)。
[2065]
es-ms[m h] ：437.2，rt＝7.600min(方法-a1)。
[2066]
中间体226
[2067]
(2-((3,4-二甲基苯基)氨基甲酰基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2068][2069]
按照一般程序f合成。
[2070]
收率：(0.220g，31％，经两个步骤)。
[2071]
es-ms[m h] ：451.1，rt＝7.717min(方法-a1)。
[2072]
中间体227
[2073]
(2-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2074][2075]
按照一般程序f合成。
[2076]
收率：(1.62g，36％，经两个步骤)。
[2077]
es-ms[m h] ：463.2，rt＝7.319min(方法-a1)。
[2078]
一般程序g
[2079][2080]
向2-氨基-6-氯异烟酸(1.0当量)、适当的胺(例如：苯胺)(1.0当量)和hatu(0.7当量)再dmf(8ml/mmol)中的搅拌溶液中添加dipea(1.3当量)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。将水层用乙酸乙酯(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/庚烷50-100)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：2-氨基-6-氯-n-苯基异烟酰胺)。
[2081]
中间体228
[2082]
2-氨基-6-氯-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)异烟酰胺
[2083][2084]
按照一般程序g合成。
[2085]
收率：(0.16g，29％)。
[2086]
es-ms[m h]

：316.0，rt＝6.269min(方法-a1)。
[2087]
中间体229
[2088]
2-氨基-6-氯-n-甲基-n-苯基异烟酰胺
[2089][2090]
按照一般程序g合成。
[2091]
收率：(0.090g，29％)。
[2092]
es-ms[m h]

：262.2，rt＝5.50min(方法-a1)。
[2093]
中间体230
[2094]
2-氨基-6-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-n-甲基异烟酰胺
[2095][2096]
按照一般程序g合成。
[2097]
收率：(0.290g，42％)。
[2098]
es-ms[m h]

：302.0，rt＝6.13min(方法-a1)。
[2099]
中间体231
[2100]
2-氨基-6-氯-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)异烟酰胺
[2101][2102]
按照一般程序g合成。
[2103]
收率：(0.135g，39％)。
[2104]
es-ms[m h]

：302.1，rt＝6.201min(方法-a1)。
[2105]
中间体232
[2106]
2-氨基-6-氯-n-苯基异烟酰胺
[2107][2108]
按照一般程序g合成。
[2109]
收率：(0.130g，33％)。
[2110]
es-ms[m h]

：248.1，rt＝5.66min(方法-a1)。
[2111]
中间体233
[2112]
2-氨基-6-氯-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)异烟酰胺
[2113][2114]
按照一般程序g合成。
[2115]
收率：(0.124g，37％)。
[2116]
es-ms[m h]

：288.0，rt＝5.928min(方法-a1)。
[2117]
一般程序h
[2118][2119]
在0℃处，向适当的4,6-二氯吡啶酰胺(例如：(4,6-二氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)(1.0当量)在无水dmf(5ml/mmol)中的搅拌溶液中添加nan3(3.0当量)。将混合物在90℃处搅拌16小时。然后将混合物用水稀释并用etoac(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解在meoh(25ml)中，并且然后在0℃处添加nabh4(2当量)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。然后蒸发溶剂并用水稀释残余物，用etoac萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:etoac，80:20至0:100)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[2120]
中间体234
[2121]
(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2122][2123]
按照一般程序h合成。
[2124]
收率：(0.846g，84％)。
[2125]
es-ms[m-h]-：315.2，rt＝5.863min(方法-a1)。
[2126]
中间体235
[2127]
(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2128][2129]
按照一般程序h合成。
[2130]
收率：(0.925g，76％)。
[2131]
es-ms[m h]

：274.9，rt＝2.29min(方法-d1)。
[2132]
一般程序i
[2133][2134]
方法1
[2135]
将binap(10mol％)和pd2(dba)3(6mol％)添加到适当的2-氨基-6-氯异烟酰胺(例如：2-氨基-6-氯-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)异烟酰胺)(1.0当量)、适当的苯胺(例如：2-氨基苯酚)(1.1当量)和cs2co3(2.8当量)在二噁烷(6ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在100℃处搅拌20小时。使反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3
×
)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(etoac/己烷10％-20％)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)异烟酰胺)。
[2136]
方法2
[2137]
将xantphos(10mol％)和pd(oac)2(5mol％)添加到相应的4-氨基-6-氯吡啶酰胺(例如：(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)(1.0当量)、相应的胺(例如：2-氟苯胺)(1.1当量)和cs2co3(2.5当量)在二噁烷(5ml/mmol)中的脱气溶液中。将混合物在100℃处搅拌18小时。然后在真空下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂dcm:meoh，100:0至0:100)纯化所得粗残余物，得到所需的产物(例如：(4-氨基-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[2138]
实施例42
[2139]
2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)异烟酰胺
[2140][2141]
按照一般程序i，方法1合成。
[2142]
收率：(0.030g，15％)。
[2143]
es-ms[m-h]-：387.2，rt＝18.135min(方法-b1)。
[2144]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(d,j＝49.1hz,1h),8.13
–
7.86(m,1h),7.81
–
7.47(m,1h),7.09(d,j＝19.4hz,4h),6.82(d,j＝4.8hz,2h),6.72(s,1h),6.10
–
5.88(m,3h),5.73(d,j＝2.2hz,1h),4.64(s,0.36h),3.90(s,0.64h),3.17
–
3.03(m,1h),3.02
–
2.81(m,5h),2.79
–
2.65(m,1h),2.08
–
1.82(m,2h)。存在构象异构体。
[2145]
实施例43
[2146]
2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基异烟酰胺
[2147][2148]
按照一般程序i，方法1合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2149]
收率：(0.008g，26％)。
[2150]
es-ms[m h] ：335.1，rt＝19.960min(方法-b1)。
[2151]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(brs,1h),7.73(s,1h),7.32(td,j＝11.2,9.8,7.3hz,3h),7.21(td,j＝7.0,1.5hz,3h),6.85
–
6.76(m,2h),6.69(ddd,j＝7.9,5.8,3.1hz,1h),5.88(d,j＝8.0hz,3h),5.68(d,j＝1.1hz,1h),3.32(d,j＝7.2hz,3h)。
[2152]
实施例44
[2153]
2-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-异烟酰胺
[2154][2155]
按照一般程序i，方法1合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2156]
收率：(0.101g，28％)。
[2157]
es-ms[m h] ：375.1，rt＝17.825min(方法-b1)。
[2158]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),8.06(s,1h),7.58(d,j＝7.9hz,2h),7.41
–
7.07(m,9h),6.89
–
6.79(m,4h),6.74(ddd,j＝8.5,5.6,3.2hz,2h),6.13
–
5.88(m,7h),5.75(d,j＝2.5hz,2h),5.34(s,1h),4.65(d,j＝8.9hz,2h),3.04(d,j＝7.8hz,7h),2.78(s,4h),2.72(d,j＝5.6hz,2h)。
[2159]
实施例45
[2160]
2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)异烟酰胺
[2161][2162]
按照一般程序i，方法1合成。
[2163]
收率：(0.019g，14％)。
[2164]
es-ms[m h]

：375.2，rt＝17.799min(方法-b1)。
[2165]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.34(d,j＝7.6hz,1h),8.02(s,1h),7.72
–
7.49(m,1h),7.18
–
7.04(m,4h),6.83(dd,j＝4.0,1.3hz,2h),6.74(ddd,j＝7.9,5.5,3.4hz,1h),6.38(d,j＝1.2hz,1h),6.12(d,j＝1.1hz,1h),6.05(s,2h),4.10(ddd,j＝10.3,5.3,2.6hz,1h),2.99(ddd,j＝16.3,5.6,1.6hz,1h),2.86(dd,j＝7.6,4.0hz,2h),2.77(dd,j＝16.3,10.3hz,1h),1.99(ddt,j＝9.6,3.4,1.7hz,1h),1.84
–
1.63(m,1h)。
[2166]
实施例46
[2167]
2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基异烟酰胺
[2168][2169]
按照程序i，方法1合成。
[2170]
收率：(0.011g，7％)。
[2171]
es-ms[m h]

：321.1，rt＝16.299min(方法-b1)。
[2172]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(brs,1h),10.22(s,1h),8.07(s,1h),7.85
–
7.70(m,2h),7.66(dt,j＝7.9,1.1hz,1h),7.45
–
7.27(m,2h),7.21
–
6.98(m,1h),6.84(dd,j＝3.9,0.9hz,2h),6.80
–
6.64(m,1h),6.45(d,j＝1.2hz,1h),6.18(d,j＝1.2hz,1h),6.12(s,2h)。
[2173]
实施例47
[2174]
2-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)异烟酰胺
[2175][2176]
按照一般程序i，方法1合成。
[2177]
收率：(0.009g，12％)。
[2178]
es-ms[m h] ：361.1，rt＝17.214min(方法-b1)。
[2179]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.52(s,1h),8.57(d,j＝7.0hz,1h),8.00(s,1h),7.68
–
7.47(m,1h),7.22(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.18
–
7.07(m,2h),6.88
–
6.80(m,2h),6.73(ddd,j＝7.8,5.3,3.6hz,1h),6.37(d,j＝1.2hz,1h),6.11(d,j＝1.1hz,1h),6.03(s,2h),4.63(h,j＝7.2hz,1h),3.21(dd,j＝15.9,7.8hz,2h),2.92(dd,j＝15.9,6.8hz,2h)。
[2180]
实施例48
[2181]
(4-氨基-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2182][2183]
按照一般程序i，方法2合成。
[2184]
收率：(0.008g，2％)。
[2185]
es-ms[m-h]-：390.3，rt＝19.100min(方法-b1)。
[2186]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝1.6hz,1h),7.91(td,j＝8.3,1.7hz,1h),7.36
–
7.11(m,3h),7.07(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.02
–
6.87(m,3h),6.81(t,j＝7.3hz,1h),6.24(d,j＝1.8hz,1h),6.05(d,j＝1.8hz,1h),6.00(s,2h),3.67(dt,j＝24.1,5.1hz,4h),3.11(dt,j＝40.0,5.2hz,4h)。
[2187]
一般程序j-1
[2188][2189]
方法1
[2190]
向(4-氨基-6-氯吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮(0.925g，3.4mmol，1.0当量)在二噁烷(26ml)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.21g，10.1mmol，3.0当量)、dmap(0.40g，3.3mmol，1.0当量)和三乙胺(1.50ml，10.8mmol，3.2当量)。将所得混合物在100℃处搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温并用etoac和水稀释。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:etoac 60:40)纯化所得粗品，得到所需的产物(2-氯-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
[2191]
方法2
[2192]
将dppf(6mol％)和pd(oac)2(2mol％)添加到相应的4,6-二氯吡啶酰胺(例如：(4,6-二氯吡啶-2-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮)(1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(3.0当量)和k2co3(2.0当量)在二噁烷(5ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌16小时。然后用etoac和水稀释混合物。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:etoac 60:40)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(4-氯-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)。
[2193]
中间体236
[2194]
(2-氯-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2195][2196]
按照一般程序j-1，方法1合成。
[2197]
收率：(0.900g，71％)。
[2198]
es-ms[m h]

：374.9，rt＝3.17min(方法-d1)。
[2199]
中间体237
[2200]
(4-氯-6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[2201][2202]
按照一般程序j-1，方法2合成。
[2203]
收率：(0.50g，75％)。
[2204]
es-ms[m h]

：388.1，rt＝7.21min(方法-a1)。
[2205]
中间体238
[2206]
(4-氯-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[2207][2208]
按照一般程序j-1，方法2合成。
[2209]
收率：(0.370g，97％)。
[2210]
es-ms[m h]

：388.1，rt＝7.41min(方法-a1)。
[2211]
一般程序j-2
[2212][2213]
方法1
[2214]
将dppf(6mol％)和pd(oac)2(2mol％)添加到适当的芳基氯(例如：(2-氯-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)(1.0当量)、适当的苯胺(例如：2-氨基苯酚)
(3.0当量)和k3po4(2.0当量)在二噁烷(6.4ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌16小时。然后用etoac和水稀释混合物。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:etoac 60:40)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)。
[2215]
方法2
[2216]
将xphos(5mol％)和pd2(dba)3(3mol％)添加到相应(例如：(4-氯-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)(1.0当量)、适当的苯胺(例如：3-甲氧基苯胺)(3.0当量)和cs2co3(3.0当量)在二噁烷(3ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌18小时。然后用etoac和水稀释混合物。分离各层。用etoac(x2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:etoac 60:40)纯化所得粗品，得到所需的产物(例如：(6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)。
[2217]
中间体239
[2218]
(2-((2-氟苯基)氨基)-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2219][2220]
按照一般程序j-2，方法1合成。
[2221]
收率：(0.110g，20％)。
[2222]
es-ms[m h]

：449.9，rt＝7.214min(方法-a1)。
[2223]
中间体240
[2224]
(2-((2-羟基苯基)氨基)-6-(异吲哚啉-2-羰基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[2225][2226]
按照一般程序j-2，方法1合成。
[2227]
收率：(0.250g，47％)。
[2228]
es-ms[m h]

：447.2，rt＝6.951min(方法-a1)。
[2229]
实施例49
[2230]
(6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)吡啶-2-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮
[2231][2232]
按照一般程序j-2，方法2合成。在步骤3后直接分离该化合物，并将其通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化。
[2233]
收率：(0.130g，71％)。
[2234]
es-ms[m-h]-：361.2，rt＝16.433min(方法-b1)。
[2235]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(d,j＝4.8hz,1h),7.74(d,j＝7.5hz,1h),7.37
–
7.10(m,4h),7.05(d,j＝6.9hz,1h),7.02
–
6.85(m,2h),6.79(ddt,j＝11.4,5.9,2.9hz,1h),6.19(dd,j＝12.4,1.9hz,1h),5.86(dd,j＝5.9,1.9hz,1h),5.65(d,j＝4.8hz,2h),4.67(d,j＝18.8hz,2h),3.77(t,j＝5.9hz,1h),3.65(t,j＝5.8hz,1h),2.84(q,j＝6.6,6.2hz,2h)。
[2236]
中间体241
[2237]
(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[2238][2239]
按照一般程序j-2，方法2合成。
[2240]
收率：(0.240g，50％)。
[2241]
es-ms[m h]

：489.1，rt＝7.24min(方法-a1)。
[2242]
中间体242
[2243]
(6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基甲酰基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[2244][2245]
按照一般程序j-2，方法2合成。
[2246]
收率：(0.130g，42％)。
[2247]
es-ms[m h]

：475.3，rt＝7.259min(方法-a1)。
[2248]
一般程序k
[2249][2250]
步骤1
[2251]
将binap(10mol％)和pd2(dba)2(5mol％)添加到适当的芳基氯(例如：6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)(1.0当量)、二苯基甲胺(1.2当量)和naotbu(1.4当量)在甲苯(29ml/mmol)中的脱气溶液中。将所得混合物回流搅拌18小时。然后将混合物用etoac稀释，并通过硅藻土/sio2垫过滤。将所得过滤物浓缩至干，并不经进一步纯化而使用(例如：6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)。
[2252]
步骤2
[2253]
向适当的二苯基亚甲基胺衍生物(例如：6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)在thf(25ml/mmol)中的搅拌溶液中添加hcl 1n(2ml/mmol)。将所得混合物在室温处搅拌5小时。然后用etoac和饱和nahco3水溶液稀释混合物。将有机层经naso4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(己烷:etoac，80:20至70:30)纯化粗混合物，得到所需的胺产物(例如：6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺)。
[2254]
中间体243
[2255]
6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基-吡啶酰胺
[2256][2257]
按照一般程序k，步骤1合成。
[2258]
收率：(0.194g，使用后的粗品)。
[2259]
es-ms[m h]

：513.9，rt＝7.143min(方法-a1)。
[2260]
中间体244
[2261]
(6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基-哌嗪-1-基)甲酮
[2262][2263]
按照一般程序k，步骤1合成。
[2264]
收率：(0.682g，使用后的粗品)。
[2265]
es-ms[m h]

：569.1，rt＝6.567min(方法-a1)。
[2266]
中间体245
[2267]
6-氯-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶酰胺
[2268][2269]
按照一般程序k，步骤1合成。
[2270]
收率：(0.320g，使用后的粗品)。
[2271]
es-ms[m h]

：553.1，rt＝7.553min(方法-a1)。
[2272]
中间体246
[2273]
6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2274][2275]
按照一般程序k，步骤1合成。
[2276]
收率：(0.135g，定量)。
[2277]
es-ms[m h]

：499.0，rt＝6.77min(方法-a1)。
[2278]
中间体247
[2279]
n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((二苯基亚甲基)氨基)-6-((2-甲氧基苯基)-氨基)吡啶酰胺
[2280][2281]
按照一般程序k，步骤1合成。
[2282]
收率：(0.381g，使用后的粗品)。
[2283]
es-ms[m h]

：538.0，rt＝7.583min(方法-a1)。
[2284]
实施例50
[2285]
6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[2286][2287]
按照一般程序k，步骤2合成。分离为白色固体。
[2288]
收率：(0.067g，36％收率，经2个步骤)。
[2289]
es-ms[m h]

：349.2，rt＝19.371min(方法-b1)。
[2290]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.40(s,1h),8.54
–
8.19(m,1h),7.59
–
7.41(m,2h),7.38
–
7.19(m,3h),7.16
–
7.01(m,2h),6.94(ddd,j＝8.5,6.0,2.8hz,1h),6.78(d,j＝2.2hz,1h),5.98(d,j＝2.2hz,1h),5.70(brs,2h),3.94(s,3h),3.30(s,3h)。
[2291]
实施例51
[2292]
(6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2293][2294]
按照一般程序k，步骤2合成。分离为白色固体。
[2295]
收率：(0.010g，2％，经两个步骤)。
[2296]
es-ms[m h]

：404.2，rt＝17.765min(方法-b1)。
[2297]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(s,1h),7.27-7.17(m,3h),7.12-7.03(m,2h),7.00-6.89(m,3h),6.85-6.76(m,1h),6.24(s,1h),5.90(s,1h),5.68(brs,2h),3.79(s,3h),3.74-3.63(m,2h),3.62-3.51(m,2h),3.21-3.06(m,4h)。
[2298]
实施例52
[2299]
6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶酰胺
[2300][2301]
按照一般程序k，步骤2合成。
[2302]
收率：(0.146g，36％收率，经2个步骤)。
[2303]
es-ms[m h]

：389.2，rt＝20.092min(方法-b1)。
[2304]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.71
–
7.41(m,2h),7.67-7.57(m,4h),7.03
–
6.84(m,2h),6.83
–
6.67(m,2h),6.13(d,j＝1.7hz,1h),6.06(brs,2h),4.25-4.10(m,1h),3.79(s,3h),3.06(dd,j＝16.4,5.1hz,1h),2.90-2.80(m,2h),2.89-2.68(m,1h),2.06-1.93(m,1h),1.90-1.73(m,1h)。
[2305]
实施例53
[2306]
6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2307][2308]
按照一般程序k，步骤2合成。
[2309]
收率：(0.020g，48％收率，经2个步骤)。
[2310]
es-ms[m h]

：335.1，rt＝18.390min(方法-b1)。
[2311]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(d,j＝3.0hz,1h),8.11(d,j＝3.0hz,1h),7.75(dd,j＝8.2,3.0hz,2h),7.36(td,j＝8.0,2.9hz,2h),7.25(d,j＝7.9hz,1h),7.10(q,j＝6.7,6.0hz,3h),7.03
–
6.90(m,2h),6.18
–
5.92(m,1h),5.83(s,2h),3.80(d,j＝3.0hz,3h)。
[2312]
实施例54
[2313]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2314][2315]
按照程序k，步骤2合成。分离为米色固体。
[2316]
收率：(0.258g，64％)。
[2317]
es-ms[m h] ：375.2，rt＝19.512min(方法-b1)。
[2318]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(d,j＝7.9hz,1h),7.78
–
7.51(m,2h),7.36
–
7.22(m,2h),7.17(dd,j＝6.2,2.6hz,2h),6.93(dq,j＝15.3,7.9,7.3hz,2h),6.82
–
6.64(m,2h),6.11(d,j＝1.8hz,1h),6.05(s,2h),4.78
–
4.43(m,1h),3.77(s,3h),3.25(dd,j＝15.9,7.0hz,2h),2.86(dd,j＝15.9,5.2hz,2h)。
[2319]
一般程序l
[2320][2321]
方法1
[2322]
向适当的氨基甲酸叔丁酯(例如：(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)(1.0当量)在二噁烷(3ml/mmol)中的搅拌溶液中添加hcl(15ml/mmol的二噁烷4n溶液或5当量)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。然后将混合物用饱和nahco3水溶液稀释并用etoac(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(dcm:meoh，100:0至90:10)纯化粗品，得到所需的胺(例如：(4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[2323]
方法2
[2324]
将适当的氨基甲酸叔丁酯(例如：(4-氨基-6-(苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯)(1.0当量)在tfa(4ml/mmol)中的溶液在室温处搅拌2小时。在真空下除去过量的tfa，并将残余物用饱和nahco3水溶液处理，用etoac(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷:etoac，95:05至50:50)纯化粗品，得到所需的产物(例如：6-氨基-n-苯基-4-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-甲酰胺)。
[2325]
方法3
[2326]
向适当的氨基甲酸叔丁酯(例如：(2-氨基甲酰基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯)(1.0当量)在dcm(29.0ml/mmol)中的搅拌溶液中添加bbr3(5.0当量1.0m的dcm溶液)。将所得溶液在室温处搅拌24小时。然后将反应混合物用水稀释并用etoac/meoh(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(dcm:meoh为100:0至90:10)纯化所得粗品，得到所需的胺产物(例如：4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酰胺)。
[2327]
当r
3a
为甲氧基苯基时，同时发生去甲基化，产生相应的苯酚。
[2328]
实施例55
[2329]
(4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2330][2331]
按照一般程序l，方法1合成。分离为黄色固体。
[2332]
收率：(0.059g，40％)。
[2333]
es-ms[m h]

：405.0，rt＝6.10min(方法-a1)。
[2334]
实施例56
[2335]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-2-甲酰胺
[2336][2337]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2338]
收率：(0.010g，3％)。
[2339]
es-ms[m h]

：362.1，rt＝17.10min(方法-b1)。
[2340]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.71
–
7.98(m,2h),7.31(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.20
–
7.08(m,2h),6.95(ddd,j＝8.1,7.2,1.6hz,1h),6.87(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.80
–
6.70(m,1h),6.58(s,2h),5.69(s,1h),4.62(qt,j＝7.4,5.8hz,1h),3.23(dd,j＝15.9,7.4hz,2h),2.90(dd,j＝15.9,5.8hz,2h)。
[2341]
实施例57
[2342]
4-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基嘧啶-2-甲酰胺
[2343][2344]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2345]
收率：(0.008g，7％)。
[2346]
es-ms[m h]

：320.2，rt＝18.068min(方法-b1)。
[2347]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.90
–
7.59(m,2h),7.46
–
7.26(m,3h),7.25
–
7.11(m,1h),7.04(td,j＝7.7,1.6hz,1h),7.00
–
6.79(m,2h),5.84(s,1h)。
[2348]
实施例58
[2349]
(6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2350][2351]
按照一般程序l，方法3合成。首先通过快速柱色谱法(dcm:meoh90:10)，然后通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化。
[2352]
收率：(0.009g，10％)。
[2353]
es-ms[m-h]-：345.2，rt＝23.379min(方法-b1)。
[2354]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),7.76(s,1h),7.48
–
7.36(m,1h),7.35
–
7.22(m,3h),7.15(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.01
–
6.87(m,2h),6.79(td,j＝7.5,1.7hz,1h),6.47(d,j＝2.0hz,1h),5.90(d,j＝2.0hz,1h),5.67(s,2h),5.06(s,2h),4.79(s,2h)。
[2355]
实施例59
[2356]
(6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2357][2358]
按照程序l，方法1合成。
[2359]
收率：(0.077g，33％)。
[2360]
es-ms[m-h]-：361.2，rt＝19.895min(方法-b1)。
[2361]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(s,1h),7.44
–
7.35(m,1h),7.34
–
7.27(m,3h),7.26
–
7.19(m,1h),7.18
–
7.04(m,2h),6.94(ddd,j＝7.8,6.3,2.5hz,1h),6.51(d,j＝1.9hz,1h),5.95(d,j＝2.0hz,1h),5.70(brs,2h),5.06(d,j＝1.7hz,2h),4.79(s,2h),3.80(s,3h)。
[2362]
实施例60
[2363]
(4-(2-氟苯基氨基)-6-氨基嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2364][2365]
按照一般程序l，方法3合成。该产物直接由(6-氯-4-((2-氯苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮获得，并通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化。
[2366]
收率：(0.026g，7％)。
[2367]
es-ms[m h]

：408.1，rt＝4.889min(方法-b1)。
[2368]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),7.53(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.45
–
7.29(m,2h),7.23(dd,j＝8.7,7.2hz,2h),7.16(ddd,j＝8.0,7.2,1.8hz,1h),7.03
–
6.93(m,2h),6.86
–
6.74(m,1h),6.24(d,j＝2.0hz,1h),5.85(d,j＝1.9hz,1h),5.80(s,2h),3.70(t,j＝5.1hz,2h),3.59(t,j＝4.9hz,2h),3.17(d,j＝5.3hz,2h),3.12(d,j＝5.2hz,2h)。
[2369]
实施例61
[2370]
(6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2371][2372]
按照一般程序l，方法3合成。将该产物通过快速柱色谱法(己烷:etoac 60:40)，随后通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化。
[2373]
收率：(0.013g，6％)。
[2374]
es-ms[m h]

：390.1，rt＝16.541min(方法-b1)。
[2375]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),7.74(s,1h),7.23(dd,j＝8.7,7.2hz,2h),7.15(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),6.96(dt,j＝8.0,1.0hz,3h),6.91(td,j＝8.4,8.0,1.7hz,1h),6.85
–
6.74(m,2h),6.21(d,j＝1.9hz,1h),5.85(d,j＝1.9hz,1h),5.64(s,2h),3.64(dt,j＝43.9,5.1hz,4h),3.23
–
3.00(m,4h)。
[2376]
实施例62
[2377]
(4-(2-氟苯基氨基)-6-氨基嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2378][2379]
按照一般程序l，方法3合成。
[2380]
收率：(0.020g，29％)。
[2381]
es-ms[m h]

：392.1，rt＝17.693min(方法-b1)。
[2382]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(brs,1h),7.47
–
7.29(m,2h),7.30
–
7.15(m,4h),7.04
–
6.91(m,2h),6.82(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),6.38
–
6.26(m,2h),5.91(t,j＝1.7hz,1h),3.76-5.57(m,4h),3.23-3.12(m,4h)。
[2383]
实施例63
[2384]
(6-氨基-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[2385][2386]
按照一般程序l，方法3合成。
[2387]
收率：(0.218g，42％)。
[2388]
es-ms[m h]

：361.1，rt＝6.810min(方法-a1)。
[2389]
实施例64
[2390]
(6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)吡啶-2-基)(吲哚啉-1-基)甲酮
[2391][2392]
按照一般程序l，方法1合成。分离为黄色粉末。通过快速柱色谱法(己烷:etoac，95:05至50:50)，然后通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化。
[2393]
收率：(0.025g，12％)。
[2394]
es-ms[m h]

：347.1，rt＝19.904min(方法-b1)。
[2395]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),10.20(s,1h),8.37(d,j＝7.9hz,1h),7.37
–
7.22(m,3h),7.18(td,j＝7.7,1.4hz,1h),6.99
–
6.91(m,2h),6.91
–
6.76(m,2h),6.45(d,j＝2.1hz,1h),6.10(s,2h),4.00(t,j＝8.5hz,2h),3.14(t,j＝8.4hz,2h)。
[2396]
实施例65
[2397]
6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2398][2399]
按照一般程序l，方法3合成。
[2400]
收率：(0.011g，6％)。
[2401]
es-ms[m h]

：321.1，rt＝16.794min(方法-b1)。
[2402]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.53(brs,1h),7.98(s,1h),7.81
–
7.69(m,2h),7.44
–
7.30(m,2h),7.16(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.13
–
7.05(m,1h),7.00(ddd,j＝8.1,7.2,1.6hz,1h),6.96
–
6.88(m,2h),6.82(td,j＝7.5,1.6hz,1h),5.96(d,j＝2.0hz,1h),5.78(s,2h)。
[2403]
实施例66
[2404]
6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2405][2406]
按照一般程序l，方法3合成。
[2407]
收率：(0.030g，13％)。
[2408]
es-ms[m h]

：321.1，rt＝16.794min(方法-b1)。
[2409]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),9.76(s,1h),7.90
–
7.64(m,3h),7.53(s,1h),7.46
–
7.25(m,2h),7.11(t,j＝7.3hz,1h),6.99
–
6.62(m,4h),6.16(s,2h)。
[2410]
实施例67
[2411]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((2-羟基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2412][2413]
按照一般程序l，方法3合成。
[2414]
收率：(0.016g，8％)。
[2415]
es-ms[m-h]-：361.1，rt＝17.259min(方法-b1)。
[2416]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.85(s,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.20
–
7.14(m,2h),7.12(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),6.97(ddd,j＝8.1,7.2,1.7hz,1h),6.90(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.86
–
6.75(m,2h),5.89(d,j＝2.0hz,1h),5.64(s,2h),4.63(qt,j＝7.5,5.6hz,1h),3.23(dd,j＝16.0,7.4hz,2h),2.88(dd,j＝15.9,5.6hz,2h)。
[2417]
实施例68
[2418]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((2-羟基-4-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2419][2420]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2421]
收率：(0.017g，23％)。
[2422]
es-ms[m h]

：375.2，rt＝17.864min(方法-b1)。
[2423]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.75(s,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.19
–
7.09(m,2h),6.97(d,j＝7.9hz,1h),6.77(d,j＝2.0hz,1h),6.72(dd,j＝2.0,0.8hz,1h),6.61(ddd,j＝7.9,2.0,0.8hz,1h),5.80(d,j＝2.0hz,1h),5.59(s,2h),4.63(tdd,j＝7.5,5.6,1.9hz,1h),3.23(dd,j＝16.0,7.4hz,2h),2.87(dd,j＝15.9,5.6hz,2h),2.22(s,3h)。
[2424]
实施例69
[2425]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((4-氟-2-羟基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2426][2427]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2428]
收率：(0.008g，2％)。
[2429]
es-ms[m h] ：379.2，rt＝17.543min(方法-b1)。
[2430]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(brs,1h),8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.81(s,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.16(dd,j＝5.5,3.2hz,2h),7.10(dd,j＝8.7,6.4hz,1h),6.75(d,j＝2.0hz,1h),6.71(dd,j＝10.4,2.9hz,1h),6.63(td,j＝8.5,2.9hz,1h),5.75(d,j＝2.0hz,1h),5.62(brs,2h),4.63(tdd,j＝7.5,5.6,1.9hz,1h),3.23(dd,j＝16.0,7.3hz,2h),2.87(dd,j＝15.9,5.6hz,2h)。
[2431]
实施例70
[2432]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[2433][2434]
按照一般程序l，方法3合成。
[2435]
收率：(0.040g，16％)。
[2436]
es-ms[m h]

：363.1，rt＝18.261min(方法-b1)。
[2437]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.39
–
7.28(m,2h),7.27
–
7.21(m,2h),7.18(ddd,j＝10.8,6.5,2.6hz,4h),6.85(d,j＝1.9hz,1h),5.95(dd,j＝2.0,1.3hz,1h),5.78(s,2h),4.64(qt,j＝7.4,5.6hz,1h),3.29
–
3.16(m,2h),2.89(dd,j＝16.0,5.6hz,2h)。
[2438]
实施例71
[2439]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[2440][2441]
按照一般程序l，方法1合成。
[2442]
收率：(0.628g，50％)。
[2443]
es-ms[m h] ：363.1，rt＝19.381min(方法-b1)。
[2444]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j＝1.5hz,1h),8.13(d,j＝7.9hz,1h),7.77
–
7.64(m,1h),7.32(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.27
–
7.22(m,2h),7.22
–
7.13(m,1h),7.00(ddd,j＝7.2,3.6,1.4hz,2h),6.85(dd,j＝1.9,0.6hz,1h),6.18(s,2h),6.12(d,j＝1.8hz,1h),4.68(qt,j＝7.2,4.7hz,1h),3.32(dd,j＝16.0,7.0hz,2h),2.88(dd,j＝16.0,4.7hz,2h)。
[2445]
实施例72
[2446]
6-氨基-4-((2-氯苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[2447][2448]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2449]
收率：(0.019g，26％)。
[2450]
es-ms[m h]

：379.1，rt＝18.745min(方法-b1)。
[2451]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,1h),8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.62
–
7.46(m,1h),7.40
–
7.32(m,2h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.22
–
7.12(m,3h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),5.91(d,j＝2.0hz,1h),5.77(s,2h),4.64(qt,j＝7.5,5.6hz,1h),3.25(d,j＝7.3hz,1h),3.21(d,j＝7.3hz,1h),2.90(d,j＝5.6hz,1h),2.86(d,j＝5.6hz,1h)。
[2452]
实施例73
[2453]
6-氨基-4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2454][2455]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2456]
收率：(0.021g，7％)。
[2457]
es-ms[m h]

：349.1，rt＝20.001min(方法-b1)。
[2458]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.53(s,1h),8.07
–
7.62(m,2h),7.55
–
7.28(m,2h),7.20
–
7.01(m,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.86(t,j＝8.0hz,1h),6.75(ddd,j＝8.1,5.3,1.2hz,2h),6.03(s,2h),5.97(d,j＝2.0hz,1h),5.88(s,2h)。
[2459]
实施例74
[2460]
6-氨基-4-((2-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2461][2462]
按照一般程序l，方法3合成。
[2463]
收率：(0.090g，80％)。
[2464]
es-ms[m h] ：323.2，rt＝19.293min(方法-b1)。
[2465]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.54(s,1h),7.75(dt,j＝7.9,1.2hz,
2h),7.47
–
7.27(m,4h),7.27
–
7.13(m,2h),7.15
–
7.06(m,1h),6.94(dd,j＝2.0,0.6hz,1h),6.02(dd,j＝2.0,1.3hz,1h),5.92(s,2h)。
[2466]
实施例75
[2467]
4-氨基-6-((2-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2468][2469]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2470]
收率：(0.016g，35％)。
[2471]
es-ms[m h] ：323.2，rt＝19.031min(方法-b1)。
[2472]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),8.89
–
8.25(m,1h),7.82(td,j＝8.2,1.7hz,1h),7.71
–
7.54(m,2h),7.37(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),7.32
–
7.17(m,2h),7.14
–
7.00(m,2h),6.89(d,j＝1.8hz,1h),6.23(s,2h),6.15(d,j＝1.9hz,1h)。
[2473]
实施例76
[2474]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2475][2476]
按照一般程序l，方法1合成。
[2477]
收率：(0.028g，11％)。
[2478]
es-ms[m h]

：375.2，rt＝20.194min(方法-b1)。
[2479]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.98(s,1h),7.30
–
7.14(m,4h),7.14
–
7.02(m,2h),6.94(ddd,j＝7.7,6.9,1.9hz,1h),6.87(d,j＝2.0hz,1h),5.95(d,j＝2.0hz,1h),5.67(s,2h),4.63(qt,j＝7.5,5.6hz,1h),3.78(s,3h),3.23(dd,j＝16.0,7.3hz,2h),2.88(dd,j＝16.0,5.6hz,2h)。(d,j＝5.6hz,1h),2.84(d,j＝5.6hz,1h)。
[2480]
实施例77
[2481]
6-氨基-4-((2-羟基-4-甲基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2482][2483]
按照一般程序l，方法1合成。
[2484]
收率：(0.075g，36％)。
[2485]
es-ms[m h]

：335.2，rt＝17.430min(方法-b1)。
[2486]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.36(s,1h),7.87(s,1h),7.81
–
7.58(m,2h),7.36(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),7.18
–
7.05(m,1h),7.01(d,j＝7.9hz,1h),6.87(d,j＝
2.0hz,1h),6.82
–
6.69(m,1h),6.63(ddd,j＝7.9,2.0,0.8hz,1h),5.87(d,j＝2.0hz,1h),5.74(s,2h),2.24(s,3h)。
[2487]
实施例78
[2488]
6-氨基-4-((4-氟-2-羟基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2489][2490]
按照一般程序l，方法1合成。
[2491]
收率：(0.095g，57％)。
[2492]
es-ms[m h]

：339.2，rt＝17.149min(方法-b1)。
[2493]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),10.02(s,1h),7.93(s,1h),7.86
–
7.65(m,2h),7.36(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),7.22
–
7.00(m,2h),6.85(d,j＝1.9hz,1h),6.73(dd,j＝10.4,2.9hz,1h),6.65(td,j＝8.5,2.9hz,1h),5.82(d,j＝2.0hz,1h),5.77(s,2h)。
[2494]
实施例79
[2495]
6-氨基-n-苯基-4-(吡啶-2-基氨基)吡啶-2-甲酰胺
[2496][2497]
按照一般程序l，方法2合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2498]
收率：(0.033g，22％)。
[2499]
es-ms[m h]

：306.2，rt＝20.116min(方法-b1)。
[2500]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(brs,1h),10.35(brs,1h),8.36(dd,j＝5.1,1.9hz,1h),7.96
–
7.65(m,4h),7.49(d,j＝1.9hz,1h),7.42(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),7.25
–
7.14(m,1h),7.14
–
7.03(m,2h)。
[2501]
实施例80
[2502]
6-氨基-n-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶酰胺
[2503][2504]
按照一般程序l，方法2合成。
[2505]
收率：(0.042g，28％)。
[2506]
es-ms[m h]

：306.2，rt＝15.765min(方法-b1)。
[2507]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),8.89(s,1h),8.46(d,j＝2.7hz,1h),8.24(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),7.76(dt,j＝7.9,1.1hz,2h),7.61(ddd,j＝8.3,2.8,1.5hz,1h),7.48
–
7.26(m,3h),7.20
–
7.06(m,1h),7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.32(d,j＝2.0hz,1h),6.01
(s,2h)。
[2508]
实施例81
[2509]
2-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
[2510][2511]
按照一般程序l，方法3合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2512]
收率：(0.017g，15％)。
[2513]
es-ms[m h]

：362.1，rt＝17.549min(方法-b1)。
[2514]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02
–
9.70(m,1h),8.74(s,1h),8.24(d,j＝7.8hz,1h),7.78
–
7.53(m,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.21
–
7.10(m,2h),6.95(ddd,j＝8.0,7.2,1.7hz,1h),6.87(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.78(ddd,j＝8.0,7.3,1.6hz,1h),6.70(s,1h),6.40(s,2h),4.64(qt,j＝7.5,5.6hz,1h),3.24(dd,j＝16.0,7.4hz,2h),2.90(dd,j＝16.0,5.6hz,2h)。
[2515]
实施例82
[2516]
2-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺
[2517][2518]
按照一般程序l，方法3合成。
[2519]
收率：(0.030g，9％)。
[2520]
es-ms[m h]

：376.1，rt＝17.062min(方法-b1)。
[2521]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(brs,1h),8.56(d,j＝8.2hz,1h),7.73(d,j＝7.9hz,1h),7.42
–
7.06(m,4h),6.96
–
6.89(m,1h),6.86(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),6.83
–
6.71(m,1h),6.44(d,j＝17.0hz,2h),6.10(d,j＝13.0hz,1h),5.32(t,j＝7.6hz,0.36h),4.67(p,j＝7.9hz,0.64h),3.20
–
2.94(m,4h),2.76(d,j＝15.6hz,3h)。存在构象异构体。
[2522]
实施例83
[2523]
2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-嘧啶-4-甲酰胺
[2524][2525]
按照一般程序l，方法3合成。
[2526]
收率：(0.013g，22％)。
[2527]
es-ms[m h]

：390.2，rt＝17.457min(方法-b1)。
[2528]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(d,j＝21.7hz,1h),8.53(d,j＝16.5hz,1h),7.72(t,j＝6.1hz,1h),7.11(s,2h),7.09
–
7.01(m,2h),6.98
–
6.82(m,2h),6.77(dtd,j＝14.9,7.5,1.7hz,1h),6.48(s,1h),6.38(s,1h),6.09(d,j＝4.9hz,1h),4.70
–
4.56(m,0.39h),3.90(dq,j＝10.8,5.3hz,0.61h),3.05(d,j＝11.2hz,2h),2.86(d,j＝4.1hz,3h),2.67(t,j＝1.9hz,2h),2.04
–
1.79(m,2h)。存在构象异构体。
[2529]
实施例84
[2530]
2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
[2531][2532]
按照一般程序l，方法3合成。
[2533]
收率：(0.018g，8％)。
[2534]
es-ms[m h]

：376.1，rt＝18.142min(方法-b1)。
[2535]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),8.75(s,1h),8.12(d,j＝8.1hz,1h),7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.18
–
6.92(m,4h),6.96(ddd,j＝8.0,7.2,1.6hz,1h),6.88(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.79(ddd,j＝8.0,7.2,1.6hz,1h),6.71(s,1h),6.43(brs,2h),4.12(ddt,j＝12.7,8.8,4.8hz,1h),3.03(dd,j＝16.1,5.3hz,1h),2.90
–
2.73(m,3h),2.06
–
1.94(m,1h),1.89
–
1.73(m,1h)。
[2536]
实施例85
[2537]
(2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮
[2538][2539]
按照一般程序l，方法3合成。
[2540]
收率：(0.089g，27％)。
[2541]
es-ms[m h]

：362.1，rt＝16.410min(方法-b1)。
[2542]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),8.59(s,1h),7.76(dd,j＝14.0,7.6hz,1h),7.29
–
7.02(m,4h),6.97
–
6.90(m,1h),6.87(ddd,j＝8.0,2.6,1.7hz,1h),6.78(ddt,j＝9.5,7.4,2.1hz,1h),6.46(d,j＝7.2hz,2h),6.14(d,j＝19.3hz,1h),4.70(s,1h),4.61(s,1h),3.78(t,j＝6.1hz,1h),3.63(t,j＝5.9hz,1h),2.85(q,j＝6.0hz,2h)。存在构象异构体。
[2543]
实施例86
[2544]
(2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
基)吡啶酰胺
[2566][2567]
按照一般程序l，方法1合成。
[2568]
收率：(0.056g，36％)。
[2569]
es-ms[m-h]-：389.3，rt＝5.152min(方法-f1)。
[2570]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),8.12(d,j＝7.8hz,1h),7.26(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.21
–
7.10(m,2h),6.93(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),6.76(d,j＝1.9hz,1h),6.70
–
6.61(m,1h),6.58(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),6.06(s,2h),5.98(d,j＝1.9hz,1h),5.88(s,2h),4.62(qt,j＝7.2,4.9hz,1h),3.28(d,j＝7.1hz,1h),3.24(d,j＝7.1hz,1h),2.83(d,j＝4.9hz,1h),2.79(d,j＝4.8hz,1h)。
[2571]
实施例90
[2572]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟-3-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2573][2574]
按照一般程序l，方法1合成。
[2575]
收率：(0.089g，37％)。
[2576]
es-ms[m-h]-：377.2，rt＝5.771min(方法-f1)。
[2577]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(d,j＝1.4hz,1h),8.08(d,j＝7.8hz,1h),7.44(ddd,j＝7.8,6.4,3.4hz,1h),7.26(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.21
–
7.09(m,2h),6.89
–
6.80(m,2h),6.78(d,j＝1.8hz,1h),6.10(s,2h),6.05(d,j＝1.9hz,1h),4.62(qt,j＝7.3,4.9hz,1h),3.26(dd,j＝16.0,7.1hz,2h),2.81(dd,j＝16.0,4.8hz,2h),2.20(d,j＝2.1hz,3h)。
[2578]
实施例91
[2579]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基-3-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2580][2581]
按照一般程序l，方法1合成。
[2582]
收率：(0.070g，35％)。
[2583]
es-ms[m-h]-：375.3，rt＝19.087min(方法-b1)。
[2584]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.31
–
7.85(m,2h),7.24(dd,j＝5.4,
3.3hz,2h),7.20
–
7.11(m,2h),7.01(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),6.78(ddd,j＝7.4,1.7,0.8hz,1h),6.72(d,j＝1.9hz,1h),6.61(t,j＝7.7hz,1h),6.20(s,2h),5.99(d,j＝1.9hz,1h),4.64(qt,j＝7.4,5.3hz,1h),3.29(d,j＝7.4hz,1h),3.25(d,j＝7.3hz,1h),2.88(d,j＝5.4hz,1h),2.84(d,j＝5.3hz,1h),2.13(s,3h)。
[2585]
实施例92
[2586]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[2587][2588]
按照一般程序l，方法1合成。
[2589]
收率：(0.074g，30％)。
[2590]
es-ms[m-h]-：363.2，rt＝21.911min(方法-b1)。
[2591]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99
–
8.84(m,1h),8.07(d,j＝7.7hz,1h),7.48
–
7.31(m,1h),7.26(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.21
–
7.08(m,4h),6.83(d,j＝1.9hz,1h),6.69
–
6.50(m,1h),6.19(s,2h),6.07(d,j＝1.9hz,1h),4.65(qt,j＝7.3,5.2hz,1h),3.28(dd,j＝16.0,7.2hz,2h),2.88(dd,j＝15.9,5.2hz,2h)。
[2592]
实施例93
[2593]
4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2594][2595]
按照一般程序l，方法1合成。
[2596]
收率：(0.058g，58％)。
[2597]
es-ms[m h] ：335.2，rt＝21.067min(方法-b1)。
[2598]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),7.76
–
7.67(m,4h),7.42
–
7.33(m,2h),7.15
–
6.94(m,4h),6.86(d,j＝1.8hz,1h),6.21(d,j＝1.8hz,1h),6.17(s,2h),3.84(s,3h)。
[2599]
实施例94
[2600]
4-氨基-6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2601][2602]
按照一般程序l，方法1合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2603]
收率：(0.058g，15％)。
[2604]
es-ms[m-h]-：347.2，rt＝20.706min(方法-b1)。
[2605]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.40(s,1h),7.81
–
7.55(m,2h),7.56
–
7.24(m,2h),7.23
–
7.00(m,2h),6.95
–
6.77(m,2h),6.69(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),6.19(s,2h),6.07(d,j＝1.9hz,1h),5.99(s,2h)。
[2606]
实施例95
[2607]
(4-氨基-6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2608][2609]
按照一般程序l，方法1合成。
[2610]
收率：(0.104g，52％)。
[2611]
es-ms[m-h]-：375.2，rt＝4.599min(方法-f1)。
[2612]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(s,1h),7.48
–
7.33(m,1h),7.32
–
7.18(m,3h),7.06(dd,j＝8.3,1.1hz,1h),6.78(t,j＝8.0hz,1h),6.64(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),6.52(d,j＝1.8hz,1h),6.04
–
5.97(m,3h),5.96(s,2h),5.02(s,2h),4.80(s,2h)。
[2613]
实施例96
[2614]
(6-(2-甲氧基苯基氨基)-4-氨基吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2615][2616]
按照一般程序l，方法1合成。
[2617]
收率：(0.011g，6％)。
[2618]
es-ms[m h] ：361.1，rt＝18.324min(方法-b1)。
[2619]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.61(s,1h),7.45
–
7.34(m,1h),7.33
–
7.19(m,3h),7.01(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),6.95(td,j＝7.7,1.7hz,1h),6.88(td,j＝7.6,1.6hz,1h),6.50(d,j＝1.8hz,1h),6.11(d,j＝1.9hz,1h),5.95(s,2h),5.00(s,2h),4.92
–
4.60(m,2h),3.82(s,3h)。
[2620]
实施例97
[2621]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(间甲苯基氨基)吡啶酰胺
[2622][2623]
按照一般程序l，方法1合成。
[2624]
收率：(0.011g，53％)。
[2625]
es-ms[m h] ：359.2，rt＝19.922min(方法-b1)。
[2626]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.08(d,j＝7.8hz,1h),7.41
–
7.22(m,3h),7.22
–
7.13(m,2h),7.10(ddt,j＝8.1,1.7,0.8hz,1h),6.99(t,j＝7.8hz,1h),6.79(d,j＝1.8hz,1h),6.64(ddt,j＝7.3,1.8,0.9hz,1h),6.09(s,2h),6.04(d,j＝2.0hz,1h),4.66(qt,j＝7.3,4.9hz,1h),3.32(dd,j＝16.0,4.9hz,2h),2.87(dd,j＝16.0,4.9hz,2h),2.18(s,3h)。
[2627]
实施例98
[2628]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((4-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[2629][2630]
按照一般程序l，方法1合成。
[2631]
收率：(0.081g，33％)。
[2632]
es-ms[m h] ：363.2，rt＝19.327min(方法-b1)。
[2633]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.43
–
7.25(m,4h),7.23
–
7.10(m,2h),6.92(t,j＝8.9hz,2h),6.78(d,j＝1.8hz,1h),6.10(s,2h),5.98(d,j＝1.9hz,1h),4.74
–
4.57(m,1h),3.26(dd,j＝16.0,7.0hz,2h),2.86(dd,j＝16.0,4.6hz,2h)。
[2634]
实施例99
[2635]
4-氨基-6-((2-氰基苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[2636][2637]
按照一般程序l，方法1合成。
[2638]
收率：(0.042g，92％)。
[2639]
es-ms[m h] ：370.2，rt＝18.511min(方法-b1)。
[2640]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.61
–
7.55(m,1h),7.50(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),7.47
–
7.38(m,1h),7.24(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.17(dt,j＝5.2,3.7hz,2h),7.06(t,j＝7.3hz,1h),6.84(d,j＝1.9hz,1h),6.22(s,2h),6.10(d,j＝1.9hz,1h),4.61(dtd,j＝11.9,7.1,4.8hz,1h),3.23(dd,j＝16.0,7.0hz,2h),2.79(dd,j＝15.9,4.8hz,2h)。
[2641]
实施例100
[2642]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2643][2644]
按照一般程序l，方法1合成。
[2645]
收率：(0.092g，69％)。
[2646]
es-ms[m h] ：375.2，rt＝19.138min(方法-b1)。
[2647]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),8.09(d,j＝7.7hz,1h),7.24(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.19
–
7.11(m,2h),7.05(t,j＝2.2hz,1h),7.00(t,j＝8.1hz,1h),6.89(ddd,j＝8.1,2.0,1.0hz,1h),6.78(d,j＝1.9hz,1h),6.39(ddd,j＝8.2,2.5,0.9hz,1h),6.10(s,2h),6.05(d,j＝1.9hz,1h),4.63(qt,j＝7.4,5.1hz,1h),3.65(s,3h),3.30
–
3.19(m,2h),2.85(dd,j＝16.0,5.1hz,2h)。
[2648]
实施例101
[2649]
4-氨基-6-((2-氯苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[2650][2651]
按照一般程序l，方法1合成。
[2652]
收率：(0.088g，34％)。
[2653]
es-ms[m-h]-：379.3，rt＝21.979min(方法-b1)。
[2654]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝7.9hz,1h),8.00(s,1h),7.60(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.39(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.21
–
7.14(m,2h),7.11(ddd,j＝8.1,7.3,1.6hz,1h),6.97(ddd,j＝8.0,7.3,1.6hz,1h),6.80(d,j＝1.9hz,1h),6.13(brs,2h),6.07(d,j＝1.9hz,1h),4.61(qt,j＝7.2,5.0hz,1h),3.24(dd,j＝16.0,7.2hz,2h),2.82(dd,j＝16.0,5.0hz,2h)。
[2655]
实施例102
[2656]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-(吡啶-3-基氨基)吡啶酰胺
[2657][2658]
按照程序l，方法1合成。
[2659]
收率：(0.040g，52％)。
[2660]
es-ms[m-h]-：346.2，rt＝19.567min(方法-b1)。
[2661]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(s,1h),8.52(dd,j＝2.6,0.7hz,1h),8.06(d,j＝7.9hz,1h),8.02(dd,j＝4.6,1.4hz,1h),7.89(ddd,j＝8.4,2.7,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝
5.4,3.3hz,2h),7.22
–
7.14(m,2h),7.08(ddd,j＝8.4,4.6,0.7hz,1h),6.82(d,j＝1.9hz,1h),6.19(brs,2h),6.07(d,j＝1.9hz,1h),4.65(qt,j＝7.3,5.3hz,1h),3.26(dd,j＝16.0,7.1hz,2h),2.88(dd,j＝15.9,5.3hz,2h)。
[2662]
实施例103
[2663]
(6-(2-氟苯基氨基)-4-氨基吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2664][2665]
按照程序l，方法1合成。
[2666]
收率：(0.046g，55％)。
[2667]
es-ms[m-h]-：349.2，rt＝20.907min(方法-b1)。
[2668]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝1.2hz,1h),7.75(td,j＝8.2,1.7hz,1h),7.43
–
7.34(m,1h),7.33
–
7.16(m,4h),7.12(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.01(dddd,j＝8.1,7.4,4.9,1.8hz,1h),6.56(d,j＝1.9hz,1h),6.08(d,j＝1.9hz,1h),6.01(brs,2h),5.09
–
4.90(m,2h),4.87
–
4.61(m,2h)。
[2669]
实施例104
[2670]
(4-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2671][2672]
按照一般程序l，方法1合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该化合物。
[2673]
收率：(0.013g，7％)。
[2674]
es-ms[m-h]-：347.3，rt＝16.775min(方法-b1)。
[2675]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.57(brs,1h),7.95(s,1h),7.37(dd,j＝7.9,1.6hz,2h),7.34
–
7.25(m,2h),7.23(td,j＝7.6,6.9,1.8hz,1h),6.91
–
6.78(m,2h),6.74(ddd,j＝7.8,6.9,1.9hz,1h),6.41(d,j＝1.8hz,1h),6.11(s,2h),6.07(d,j＝1.9hz,1h),4.91(s,2h),4.81(s,2h)。
[2676]
实施例105
[2677]
(4-氨基-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2678][2679]
按照一般程序l，方法1合成。
[2680]
收率：(0.085g，40％)。
[2681]
es-ms[m-h]-：392.1，rt＝18.637min(方法-b1)。
[2682]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19
–
8.63(m,1h),8.13
–
7.59(m,1h),7.46
–
7.11(m,4h),7.07
–
6.90(m,2h),6.81(tt,j＝7.2,1.0hz,1h),6.58(ddt,j＝8.9,5.5,2.7hz,1h),6.27(d,j＝1.9hz,1h),6.08(s,2h),6.02(d,j＝1.8hz,1h),3.70(d,j＝30.2hz,4h),3.28
–
3.03(m,4h)。
[2683]
实施例106
[2684]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-吡啶酰胺
[2685][2686]
按照一般程序l，方法1合成。
[2687]
收率：(0.127g，55％)。
[2688]
es-ms[m-h]-：389.2，rt＝18.885min(方法-b1)。
[2689]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99
–
7.77(m,1h),7.50(s,1h),7.25(s,1h),7.14(dt,j＝13.1,4.8hz,3h),6.93(dtd,j＝22.2,7.9,4.1hz,3h),6.14(d,j＝1.9hz,1h),6.04(d,j＝1.8hz,1h),5.92(s,2h),5.41
–
4.72(m,1h),3.79(d,j＝15.7hz,3h),3.08
–
2.86(m,3h),2.78(d,j＝13.6hz,3h)。存在构象异构体。
[2690]
实施例107
[2691]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟苯基)氨基)-n-甲基吡啶酰胺
[2692][2693]
按照一般程序l，方法1合成。
[2694]
收率：(0.111g，53％)。
[2695]
es-ms[m-h]-：377.2，rt＝19.101min(方法-b1)。
[2696]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(s,1h),7.89
–
7.60(m,1h),7.35
–
6.97(m,6h),6.74
–
6.55(m,1h),6.19(d,j＝1.8hz,1h),6.06(s,2h),6.03
–
5.89(m,1h),5.45-4.74(m,1h),3.23-2.94(m,4h),2.79(d,j＝21.0hz,3h)。存在构象异构体
[2697]
实施例108
[2698]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2699][2700]
按照一般程序l，方法1合成。
[2701]
收率：(0.052g，38％)。
[2702]
es-ms[m-h]-：377.2，rt＝19.896min(方法-b1)。
[2703]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),8.00(s,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.21
–
7.11(m,3h),7.03(q,j＝7.5hz,1h),6.82(t,j＝8.8hz,1h),6.76(d,j＝1.8hz,1h),6.08(brs,2h),5.90(d,j＝1.9hz,1h),4.61(qt,j＝7.3,4.9hz,1h),3.25(dd,j＝16.0,7.1hz,2h),2.81(dd,j＝16.0,4.9hz,2h),2.05(d,j＝2.1hz,3h)。
[2704]
实施例109
[2705]
4-氨基-6-((3,5-二氟苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[2706][2707]
按照一般程序l，方法1合成。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2708]
收率：(0.179g，14％)。
[2709]
es-ms[m-h]-：381.2，rt＝20.079min(方法-b1)。
[2710]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14(s,1h),8.06(d,j＝7.6hz,1h),7.24(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.18
–
7.05(m,4h),6.85(d,j＝1.8hz,1h),6.58(tt,j＝9.3,2.3hz,1h),6.26(s,2h),6.08(d,j＝1.9hz,1h),4.65(tdd,j＝7.4,5.6,1.6hz,1h),3.31
–
3.22(m,2h),2.89(dd,j＝15.9,5.7hz,2h)。
[2711]
实施例110
[2712]
4-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[2713][2714]
按照一般程序l，方法1合成。
[2715]
收率：(0.048g，33％)。
[2716]
es-ms[m-h]-：335.2，rt＝16.027min(方法-b1)。
[2717]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(brs,1h),7.92(brs,1h),7.52
–
7.00(m,6h),6.91
–
6.72(m,2h),6.67(ddd,j＝8.5,6.7,2.1hz,1h),6.19
–
5.95(m,3h),5.86(d,j＝1.8hz,1h),3.32(s,3h)。
[2718]
实施例111
[2719]
4-氨基-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[2720][2721]
按照一般程序l，方法1合成。
[2722]
收率：(0.063g，45％)。
[2723]
es-ms[m-h]-：381.1，rt＝18.684min(方法-b1)。
[2724]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.87(s,1h),8.40(d,j＝1.3hz,1h),7.79(td,j＝8.2,1.7hz,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.26(ddd,j＝11.4,8.1,1.5hz,1h),7.18(td,j＝7.7,1.5hz,1h),7.06(dddd,j＝8.1,7.4,4.9,1.7hz,1h),6.99(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),6.89
–
6.77(m,2h),6.21(s,2h),6.13(d,j＝1.8hz,1h),4.38
–
4.05(m,4h)。
[2725]
实施例112
[2726]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-羟基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2727][2728]
按照一般程序l，方法1合成。
[2729]
收率：(0.048g，46％)。
[2730]
es-ms[m-h]-：361.2，rt＝17.097min(方法-b1)。
[2731]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.48(s,1h),8.12(d,j＝7.7hz,1h),7.26(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.20
–
7.10(m,2h),6.89(t,j＝8.0hz,1h),6.82(t,j＝2.2hz,1h),6.81
–
6.72(m,2h),6.26(ddd,j＝8.0,2.3,1.0hz,1h),6.18
–
5.96(m,3h),4.63(qt,j＝7.3,5.4hz,1h),3.28(dd,j＝16.0,7.3hz,2h),2.88(dd,j＝15.9,5.3hz,2h)。
[2732]
实施例113
[2733]
6-(2-甲氧基苯基氨基)-4-氨基-n-甲基-n-苯基吡啶-2-甲酰胺
[2734][2735]
按照一般程序l，方法1合成。
[2736]
收率：(0.046g，19％)。
[2737]
es-ms[m-h]-：349.2，rt＝16.953min(方法-b1)。
[2738]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39
–
7.24(m,4h),7.21
–
7.04(m,3h),6.89(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.78(dtd,j＝21.9,7.4,1.7hz,2h),6.23(d,j＝1.8hz,1h),5.95(d,j＝1.8hz,1h),5.83(brs,2h),3.77(s,3h),3.34(s,3h)。
[2739]
实施例114
[2740]
4-氨基-6-((2-氟苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[2741][2742]
按照一般程序l，方法1合成。
[2743]
收率：(0.045g，28％)。
[2744]
es-ms[m-h]-：337.2，rt＝16.184min(方法-b1)。
[2745]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05(s,1h),7.48
–
7.23(m,3h),7.21
–
7.00(m,4h),7.01
–
6.88(m,1h),6.88
–
6.74(m,1h),6.26(d,j＝1.8hz,1h),5.95(d,j＝1.9hz,1h),5.90(brs,2h),3.34(s,3h)。
[2746]
实施例115
[2747]
6-(3-氟苯基氨基)-4-氨基-n-甲基-n-苯基吡啶-2-甲酰胺
[2748][2749]
按照一般程序l，方法1合成。
[2750]
收率：(0.141g，61％)。
[2751]
es-ms[m-h]-：337.1，rt＝17.228min(方法-b1)。
[2752]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),7.34(d,j＝12.8hz,1h),7.27
–
7.18(m,2h),7.18
–
6.99(m,4h),6.87(d,j＝8.2hz,1h),6.71
–
6.34(m,1h),6.28(d,j＝1.8hz,1h),5.94(s,2h),5.81(d,j＝1.9hz,1h),3.36(s,3h)。
[2753]
实施例116
[2754]
(6-(3-氟苯基氨基)-4-氨基吡啶-2-基)(异吲哚啉-2-基)甲酮
[2755][2756]
按照程序l，方法1合成。
[2757]
收率：(0.011g，10％)。
[2758]
es-ms[m-h]-：349.2，rt＝18.481min(方法-b1)。
[2759]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),7.57(ddd,j＝12.7,2.9,1.5hz,1h),7.46
–
7.35(m,1h),7.35
–
7.14(m,5h),6.61(tq,j＝7.3,2.5hz,1h),6.52(d,j＝1.8hz,1h),6.10(brs,2h),6.09(d,j＝1.9hz,1h),5.03(s,2h),4.85(s,2h)。
[2760]
实施例117
[2761]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-吡啶酰胺
[2762][2763]
按照一般程序l，方法1合成。
[2764]
收率：(0.079g，53％)。
[2765]
es-ms[m h] ：375.2，rt＝17.994min(方法-b1)。
[2766]
实施例118
[2767]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)-n-甲基吡啶酰胺
[2768][2769]
按照一般程序l，方法1合成。
[2770]
收率：(0.105g，47％)。
[2771]
es-ms[m h] ：377.2，rt＝6.500min(方法-a1)。
[2772]
实施例119
[2773]
4-氨基-6-((3-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2774][2775]
按照一般程序l，方法1合成。
[2776]
收率：(0.094g，91％)。
[2777]
es-ms[m h] ：323.1，rt＝6.720min(方法-a1)。
[2778]
实施例120
[2779]
4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺
[2780][2781]
按照一般程序l，方法1合成。
[2782]
收率：(0.023g，11％)。
[2783]
es-ms[m h] ：335.2，rt＝6.584min(方法-a1)。
[2784]
实施例121
[2785]
4-氨基-6-((3-氟苯基)氨基)-n-(间甲苯基)吡啶酰胺
[2786][2787]
按照一般程序l，方法1合成。
[2788]
收率：(0.064g，56％)。
[2789]
es-ms[m h] ：337.1，rt＝20.314min(方法-b1)。
[2790]
实施例122
[2791]
4-氨基-n-(3,4-二甲基苯基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶酰胺
[2792][2793]
按照一般程序l，方法1合成。
[2794]
收率：(0.085g，50％)。
[2795]
es-ms[m h] ：351.1，rt＝20.873min(方法-b1)。
[2796]
实施例123
[2797]
6-氨基-4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺
[2798][2799]
按照一般程序l，方法1合成。
[2800]
收率：(0.179g，89％)。
[2801]
es-ms[m-h]-：389.2，rt＝18.082min(方法-b1)。
[2802]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.20
–
7.08(m,2h),6.92
–
6.77(m,2h),6.72(td,j＝7.8,1.2hz,2h),6.01(s,2h),5.90(d,j＝2.0hz,1h),5.74(s,2h),4.64(qt,j＝7.5,5.6hz,1h),3.23(dd,j＝16.0,7.3hz,2h),2.88(dd,j＝16.0,5.6hz,2h)。
[2803]
实施例124
[2804]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2805][2806]
按照一般程序l，方法1合成。
[2807]
收率：(0.065g，63％)。
[2808]
es-ms[m h]

：375.2，rt＝6.396min(方法-a1)。
[2809]
一般程序m
[2810][2811]
在0℃(冰浴)处，向适当的甲氧基化合物(例如：(4-氨基-6-((2-甲氧基苯基)氨
基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)(1.0当量)在dcm(20ml/mmol)中的搅拌溶液中添加bbr3(1.0m的dcm溶液，2.0当量-5.0当量)。将所得溶液在室温处搅拌24小时。然后将反应混合物用水稀释并用etoac/meoh(x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱法(dcm:meoh 100:0至90:10或己烷:etoac 80:20至70:30)纯化所得粗品，得到所需的醇化合物(例如：(4-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮)。
[2812]
实施例125
[2813]
(4-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-2-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2814][2815]
按照一般程序m合成。分离为黄色固体。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物。
[2816]
收率：(0.005g，5％)。
[2817]
es-ms[m h]

：391.3，rt＝15.507min(方法-b1)。
[2818]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d6)δ7.67(s,1h),7.23(d,j＝7.9hz,2h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),7.06
–
6.96(m,3h),6.91
–
6.81(m,4h),6.79(d,j＝7.7hz,1h),5.71(brs,2h),3.77(s,2h),3.64(s,2h),3.14(s,2h),3.06(s,2h)。
[2819]
实施例126
[2820]
4-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-甲酰胺
[2821][2822]
按照一般程序m合成。分离为米色固体。通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化该产物，其为米色固体。
[2823]
收率：(0.014g，7％)。
[2824]
es-ms[m-h]-：375.2，rt＝17.628min(方法-b1)。
[2825]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(brs,1h),8.48(s,1h),8.41(d,j＝7.8hz,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.43(d,j＝20.8hz,2h),7.19
–
7.03(m,4h),6.94(td,j＝7.6,1.6hz,1h),6.87(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.78(td,j＝7.6,1.6hz,1h),4.12(ddd,j＝10.6,5.3,2.4hz,1h),3.00(dd,j＝15.9,5.0hz,1h),2.92
–
2.71(m,3h),2.07
–
1.90(m,1h),1.91
–
1.67(m,1h)。
[2826]
实施例127
[2827]
6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶酰胺
[2828][2829]
按照一般程序m合成。
[2830]
收率：(0.011g，18％)。
[2831]
es-ms[m h] ：375.2，rt＝18.793min(方法-b1)。
[2832]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.64(s,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.03(m,4h),6.88-6.71(m,3h),6.71-6.60(m,1h),6.20-6.00(m,3h),4.17(s,1h),3.05(d,j＝16.0hz,1h),2.92-2.66(m,3h),2.07-1.94(s,1h),1.88-1.73(m,1h)。
[2833]
实施例128
[2834]
6-氨基-4-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-n-苯基吡啶酰胺
[2835][2836]
按照一般程序m合成。分离为米色固体。
[2837]
收率：(0.018g，27％)。
[2838]
es-ms[m h]

：335.2，rt＝18.202min(方法-b1)。
[2839]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),10.11(s,1h),8.35-8.23(m,1h),7.55
–
7.39(m,2h),7.37-7.20(m,3h),6.97-6.84(m,2h),6.84-6.68(m,2h),5.99-5.78(m,3h),3.27(s,3h)。
[2840]
实施例129
[2841]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)吡啶酰胺
[2842][2843]
按照一般程序m合成。分离为白色粉末。通过快速柱色谱法(dcm:meoh 100:0至90:10)，然后通过hplc-半制备型(方法-e1)纯化。
[2844]
收率：(0.012g，55％)。
[2845]
es-ms[m h]

：361.1，rt＝18.106min(方法-b1)。
[2846]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(brs,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),7.60(s,1h),7.39(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.25(dt,j＝7.3,3.6hz,2h),7.20
–
7.14(m,2h),6.84
–
6.76(m,2h),6.73(d,j＝1.8hz,1h),6.63(ddd,j＝7.9,6.2,2.6hz,1h),6.08(s,1h),6.06(d,j＝1.9hz,1h),4.64(qt,j＝7.4,5.4hz,1h),3.29
–
3.17(m,2h),2.86(dd,j＝15.9,5.4hz,2h)。
[2847]
实施例130
[2848]
(2-氨基-6-((2-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
[2849][2850]
按照一般程序m合成。分离为白色固体。
[2851]
收率：(0.002g，6％)。
[2852]
es-ms[m-h]-：389.3，rt＝16.586min(方法-b1)。
[2853]1h nmr(400mhz,meod)δ7.58(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.34
–
7.20(m,2h),7.08
–
6.97(m,3h),6.95
–
6.80(m,3h),6.18(s,1h),3.85(t,j＝5.3hz,2h),3.66(t,j＝5.2hz,2h),3.21(dt,j＝22.5,5.3hz,4h)。
[2854]
一般程序n
[2855][2856]
向相应的4,6-二氨基吡啶酰胺在最小量的二噁烷中的搅拌溶液中添加hcl(1.1当量4n的二噁烷溶液)。将所得混合物在室温处搅拌16小时。然后添加et2o(25ml)并使用冰浴冷却悬浮液。将所得悬浮液过滤并用et2o洗涤，得到所需的产物。
[2857]
实施例131
[2858]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-羟基苯基)氨基)-n-甲基-吡啶酰胺盐酸盐
[2859][2860]
按照一般程序n合成。
[2861]
收率：(0.046g，74％)。
[2862]
es-ms[m-h]-：375.2，rt＝17.953min(方法-b1)。
[2863]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(brs,1h),10.13(brs,1h),8.74(brs,1h),7.46(brs,2h),7.27
–
7.19(m,2h),7.20
–
7.07(m,2h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.85(t,j＝7.5hz,1h),6.34(s,1h),5.93
–
5.82(m,1h),5.29,5.30-4.50(m,1h),3.21
–
3.01(m,4h),2.83(s,3h)。构象异构体的混合物。
[2864]
实施例132
[2865]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)-n-甲基吡啶酰胺盐酸盐
[2866][2867]
按照一般程序n合成。
[2868]
收率：(0.100g，87％)。
[2869]
es-ms[m-h]-：377.2，rt＝5.088min(方法-f1)。
[2870]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.38(brs,1h),7.68(brs,2h),7.53
–
7.44(m,1h),7.39(qd,j＝8.3,4.0hz,2h),7.29(td,j＝7.4,1.8hz,1h),7.24(s,2h),7.17(dd,j＝5.6,3.2hz,2h),6.43(s,1h),5.90(dd,j＝2.0,1.1hz,1h),5.37-4.60(m,1h),3.54-3.32(m,2h),3.20-3.00(m,2h),2.83(s,3h)。存在构象异构体。
[2871]
实施例133
[2872]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺盐酸盐
[2873][2874]
按照一般程序n合成。
[2875]
收率：(0.0055g，48％)。
[2876]
es-ms[m-h]-：375.2，rt＝19.567min(方法-b1)。
[2877]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),9.46(s,1h),8.94(s,1h),7.62(s,1h),7.48
–
7.23(m,4h),7.18(td,j＝6.0,5.6,2.6hz,3h),7.04(t,j＝7.7hz,1h),6.86(d,j＝2.0hz,1h),5.99(d,j＝2.0hz,1h),4.69(h,j＝6.8hz,1h),3.84(s,3h),3.29(dd,j＝16.1,7.7hz,2h),2.98(dd,j＝16.1,6.0hz,2h)。
[2878]
实施例134
[2879]
4-氨基-6-((3-氟苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺盐酸盐
[2880][2881]
按照一般程序n合成。
[2882]
收率：(0.027g，25％)。
[2883]
es-ms[m-h]-：323.2，rt＝19.501min(方法-b1)。
[2884]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(brs,1h),9.59(brs,1h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.43(dt,j＝15.9,7.7hz,3h),7.37
–
7.25(m,1h),7.18(td,j＝5.3,2.5hz,2h),7.03(d,j＝21.1hz,2h),6.39
–
6.21(m,1h)。
[2885]
实施例135
[2886]
4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)氨基)-n-苯基吡啶酰胺盐酸盐
[2887][2888]
按照一般程序n合成。
[2889]
收率：(0.017g，68％)。
[2890]
es-ms[m-h]-：335.2，rt＝19.000min(方法-b1)。
[2891]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(brs,1h),9.51(brs,1h),7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.39(dt,j＝19.6,8.0hz,3h),7.18(t,j＝7.4hz,1h),7.06(s,1h),7.00
–
6.86(m,2h),6.84
–
6.67(m,1h),6.26(d,j＝1.9hz,1h),3.79(s,3h)。
[2892]
实施例136
[2893]
4-氨基-6-((3-氟苯基)氨基)-n-(间甲苯基)吡啶酰胺盐酸盐
[2894][2895]
按照一般程序n合成。
[2896]
收率：(0.057g，81％)。
[2897]
es-ms[m-h]-：337.1，rt＝20.325min(方法-b1)。
[2898]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(brs,1h),9.61(brs,1h),7.69
–
7.50(m,2h),7.51
–
7.38(m,1h),7.30(q,j＝11.6,7.8hz,2h),7.17(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.09
–
6.92(m,3h),6.28(s,1h),2.33(s,3h)。
[2899]
实施例137
[2900]
6-(3-氟苯基氨基)-4-氨基-n-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
[2901][2902]
按照一般程序n合成。
[2903]
收率：(0.018g，19％)。
[2904]
es-ms[m-h]-：351.1，rt＝20.868min(方法-b1)。
[2905]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.61(brs,1h),9.51(brs,1h),7.73
–
7.39(m,4h),7.34(s,1h),7.27
–
7.13(m,2h),7.03(s,2h),6.26(brs,2h),2.23(s,3h),2.21(s,3h)。
[2906]
实施例138
[2907]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((3-氟苯基)氨基)吡啶酰胺盐酸盐
[2908][2909]
按照一般程序n合成。
[2910]
收率：(13.216g，92％)。
[2911]
es-ms[m-h]-：363.1，rt＝19.640min(方法-b1)。
[2912]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),9.67(s,1h),9.40(s,1h),7.68(s,2h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.34
–
7.06(m,6h),7.04(s,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.27(s,1h),4.69(q,j＝6.9hz,1h),3.28(dd,j＝16.1,7.6hz,2h),2.98(dd,j＝16.0,6.0hz,2h)。
[2913]
实施例139
[2914]
4-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-((2-氟苯基)氨基)吡啶酰胺盐酸盐
[2915][2916]
按照一般程序n合成。
[2917]
收率：(1.11g，94％)。
[2918]
es-ms[m-h]-：363.1，rt＝19.356min(方法-b1)。
[2919]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),9.36(s,2h),7.71(s,2h),7.50(td,j＝8.0,1.8hz,1h),7.26(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.17(dd,j＝5.5,3.2hz,2h),6.90(d,j＝1.9hz,1h),5.95(s,1h),4.69(h,j＝6.8hz,1h),3.28(dd,j＝16.1,7.7hz,2h),2.98(dd,j＝16.0,6.0hz,2h)。
[2920]
实施例140
[2921]
4-氨基-6-((3,5-二氟苯基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)吡啶酰胺盐酸盐
[2922][2923]
按照一般程序n合成。
[2924]
收率：(0.013g，42％)。
[2925]
es-ms[m-h]-：381.1，rt＝20.290min(方法-b1)。
[2926]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(brs,1h),7.25(dd,j＝5.4,3.3hz,2h),7.20
–
7.14(m,2h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),6.92(t,j＝2.6hz,2h),6.30(s,1h),4.73
–
4.63(m,1h),3.28(dd,j＝16.0,7.6hz,2h),2.95(dd,j＝16.3,5.5hz,2h)。
[2927]
实施例141
[2928]
6-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)吡啶酰胺盐酸盐
[2949]
表1
[2950]
示例性化合物的酶活性测定
[2951]
实施例编号范围实施例1c实施例2c实施例3c实施例4c实施例5c实施例6d实施例7d实施例8c实施例9c实施例10c实施例11b实施例12b实施例13c实施例14d实施例15d实施例16c实施例17d实施例18d实施例19c实施例20c实施例21c实施例22a实施例23c实施例27a实施例28c实施例29b实施例30c实施例31b实施例24c实施例25b实施例26c实施例32b
[2952]
表2
[2953]
实施例33-141的化合物的酶活性测定
[2954]
[2955][2956]
本说明书中引用的所有出版物均以引用方式并入本文。虽然已经参考具体实施方案描述了本公开，但是应当理解，可以在不脱离本公开的实质的情况下进行修改。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。
[2957]
本公开还涉及以下具体实施方案，对于第一实施方案标为[1]，对于第二实施方案
标为[2]，依此类推：
[2958]
[1]一种式(ia)的化合物：
[2959][2960]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
[2961]
a1、a2和a3各自独立地选自由n、ch和c(r
4a
)组成的组，前提条件是a1、a2或a3中至少一个为n；
[2962]
每个r
4a
独立地选自由卤素、-c
1-4
烷基、-c
1-4
烷氧基和-cn组成的组；
[2963]r1a
选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c(＝o)raa组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和任选取代的-o-(c
6-10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且
[2964]r2a
选自由氢、-c
1-4
烷基和c
3-6
环烷基组成的组，其中所述-c
1-4
烷基任选地被取代；或者
[2965]r1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由n、s、o组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；
[2966]
raa选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；
[2967]
每个rba独立地为氢、-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-9
杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且
[2968]r3a
选自由-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤
素、-cn、-orba和-n(rba)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[2969]
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1为n并且a2和a3各自独立地选自由ch和c(r
4a
)组成的组。
[2970]
[3]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a2为n并且a1和a3各自独立地选自由ch和c(r
4a
)组成的组。
[2971]
[4]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3为n并且a1和a2各自独立地选自由ch和c(r
4a
)组成的组。
[2972]
[5]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1和a2均为n并且a3为ch或c(r
4a
)。
[2973]
[6]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1和a3均为n并且a2为ch或c(r
4a
)。
[2974]
[7]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a2和a3均为n并且a1为ch或c(r
4a
)。
[2975]
[8]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1、a2和a3为n。
[2976]
[9]根据[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3a
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。
[2977]
[10]根据[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3a
为未取代的-(5至10元)-c
6-9
杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
6-9
杂芳基。
[2978]
[11]根据[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3a
为未取代的-c
3-10
环烷基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
3-10
环烷基。
[2979]
[12]根据[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3a
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orba和-n(rba)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
2-9
杂环基。
[2980]
[13]根据[1]至[12]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2a
为h。
[2981]
[14]根据[1]至[12]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2a
为-c
1-4
烷基。
[2982]
[15]根据[1]至[14]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1a
为-c
6-10
芳基或-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的基团取代，其中rba如[1]所定义。
[2983]
[16]根据[1]至[15]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1a
为未取代的苯基或未取代的苄基。
[2984]
[17]根据[1]至[14]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1a
为-c
3-10
环烷基或-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orba、-srba、-n(rba)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代，其中rba如权利要求1所定义；并且其中所述环烷基任选地与另一个(第二)环稠合。
[2985]
[18]根据[1]至[14]和[17]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1a
为与苯环稠合的未取代的-c
3-10
环烷基。
[2986]
[19]根据[1]至[18]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中rba为氢或-c
1-4
烷基。
[2987]
[20]根据[1]至[12]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由n、s、o组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合。
[2988]
[21]根据[20]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1a
和r
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选地与苯环稠合的5或6元环。
[2989]
[22]根据[1]所述的化合物，其选自由以下项组成的组
[2990][2990]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[2991]
[23]根据[1]所述的化合物，其选自由以下项组成的组
[2992][2992]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[2993]
[24]一种式(ib)的化合物：
[2994][2995]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
[2996]
b1和b2各自独立地选自由n、ch和c(r
4b
)组成的组，前提条件是b1或b2中至少一个为n；
[2997]
每个r
4b
独立地选自由卤素、-c
1-4
烷基、-c
1-4
烷氧基和-cn组成的组；
[2998]
x和y独立地选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组；
[2999]r1b
选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c(＝o)rab组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和任选取代的-o-(c
6-10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷
基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且
[3000]
rab选自由-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基、-c
1-4
烷基-c
3-10
环烷基、-c
6-10
芳基、-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-(5至10元)-c
2-9
杂环基和-c
1-4
烷基-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；
[3001]
每个rbb独立地为氢、-c
1-4
烷基、-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-9
杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且
[3002]r2b
和r
3b
各自独立地选自由氢、-c
1-4
烷基、-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[3003]
[25]根据[24]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中b1和b2为n。
[3004]
[26]根据[24]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中b1为n并且b2选自由ch和c(r
4b
)组成的组。
[3005]
[27]根据[24]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中b2为n并且b1选自由ch和c(r
4b
)组成的组。
[3006]
[28]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
选自由-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[3007]
[29]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
选自由-c
6-10
芳基、-(5至10元)-c
1-9
杂芳基、-c
3-10
环烷基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[3008]
[30]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、
羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。
[3009]
[31]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
为未取代的-c
6-10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-c
6-10
芳基。
[3010]
[32]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
为未取代的-(5至10元)-c
6-9
杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
6-9
杂芳基。
[3011]
[33]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
为未取代的-(5至10元)-c
6-9
杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-s(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2、-nh(c
1-4
烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-o(c
1-4
)烷基、-n(c
1-4
烷基)2和-nh(c
1-4
烷基)组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基组成的组的取代基取代的-(5至10元)-c
6-9
杂芳基。
[3012]
[34]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
3b
为-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-杂环基，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[3013]
[35]根据[24]至[27]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3b
为氢或-c
1-4
烷基，并且r
2b
为-c
3-10
环烷基或-(5至10元)-c
2-杂环基，其中所述环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、-cn、-orbb和-n(rbb)2组成的组的取代基取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的取代基取代。
[3014]
[36]根据[24]至[28]、[30]、[32]或[34]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
2b
为氢。
[3015]
[37]根据[24]至[27]、[29]、[31]、[33]或[35]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
3b
为氢。
[3016]
[38]根据[24]至[37]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1b
为-c
6-10
芳基或-c
1-4
烷基-c
6-10
芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、-cn、-orbb、-srbb、-n(rbb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-c
1-4
烷基、任选取代的-c
6-10
芳基、任选取代的-(5至10元)-c
1-9
杂芳基和-(5至10元)-c
2-9
杂环基组成的组的基团取代，其中rba如[24]所定义。
[3017]
[39]根据[24]至[38]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1b
为未取代的苯基。
[3018]
[40]根据[24]至[38]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
1b
为未取代的苄基或未取代的苯乙基。
[3019]
[41]根据[24]至[40]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中rbb为氢或-c
1-4
烷基。
[3020]
[42]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x不存在，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3021]
[43]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为c
1-4
亚烷基，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3022]
[44]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为c(＝o)，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3023]
[45]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为c(＝o)-c
1-2
亚烷基，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3024]
[46]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为c
1-2
亚烷基-c(＝o)，并且y选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3025]
[47]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y为键(即不存在)，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3026]
[48]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y为c
1-4
亚烷基，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3027]
[49]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y为c(＝o)，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3028]
[50]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y为c(＝o)-c
1-2
亚烷基，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3029]
[51]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y为c
1-2
亚烷基-c(＝o)，并且x选自由键(即不存在)、c
1-4
亚烷基、c(＝o)、c(＝o)-c
1-2
亚烷基和c
1-2
亚烷基-c(＝o)组成的组。
[3030]
[52]根据[24]至[41]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x和y各自独立地为c
1-4
亚烷基。
[3031]
[53]根据[24]至[41]和[52]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶
剂化物，其中x为亚甲基基团并且y为亚乙基基团。
[3032]
[54]根据[24]至[41]和[52]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为亚乙基基团并且y为亚甲基基团。
[3033]
[55]根据[24]所述的化合物，其选自由以下项组成的组
[3034][3034]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[3035]
[56]一种药物组合物，其包含有效量的根据[1]至[23]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[3036]
[57]一种药物组合物，其包含有效量的根据[24]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[3037]
[58]一种治疗或预防对其有需要的患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药
学上可接受的盐或溶剂化物。
[3038]
[59]一种治疗或预防溶酶体贮积病的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[3039]
[60]根据[59]所述的方法，其中所述溶酶体贮积病是高雪氏病。
[3040]
[61]一种治疗或预防α-突触核蛋白病的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[3041]
[62]一种治疗或预防疾病或障碍的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病或障碍选自由以下项组成的组：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
[3042]
[63]根据[58]至[62]中任一项所述的方法，还包括向所述患者施用至少一种其他治疗剂。
[3043]
[64]根据[63]所述的方法，其中所述治疗剂是用于酶替代疗法的有效量的酶。
[3044]
[65]根据[64]所述的方法，其中所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。
[3045]
[66]根据[64]所述的方法，其中所述酶是伊米苷酶。
[3046]
[67]根据[63]所述的方法，其中所述治疗剂是有效量的小分子伴侣。
[3047]
[68]根据[67]所述的方法，其中所述小分子伴侣竞争性地结合酶。
[3048]
[69]根据[67]或[68]所述的方法，其中所述小分子伴侣选自由亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、苯硫基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂组成的组。
[3049]
[70]根据[69]所述的方法，其中所述小分子伴侣选自由异法戈明、n-壬基-1-脱氧野尻霉素(nn-dnj)、氨溴索和美格鲁特组成的组。
[3050]
[71]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其作为药物使用。
[3051]
[72]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其在治疗或预防患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中使用。
[3052]
[73]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其在治疗或预防溶酶体贮积病中使用。
[3053]
[74]根据[73]所述使用的化合物，其中所述使用是用于治疗或预防高雪氏病。
[3054]
[75]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其在治疗或预防α-突触核蛋白病中使用。
[3055]
[76]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其在治疗或预防疾病或障碍中使用，其中所述疾病或障碍选自由以下项组成的组：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞
叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
[3056]
[77]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗或预防患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症的药物。
[3057]
[78]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗或预防溶酶体贮积病的药物。
[3058]
[79]根据[78]所述的用途，其中所述制造用于治疗或预防高雪氏病。
[3059]
[80]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗或预防α-突触核蛋白病的药物。
[3060]
[81]根据[1]至[55]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗或预防选自由以下项组成的组的疾病或障碍的药物：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
[3061]
[82]根据[56]或[57]所述的药物组合物，其作为药物使用。
[3062]
[83]根据[56]或[57]所述的药物组合物，其在治疗或预防患者的与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中使用。
[3063]
[84]根据[56]或[57]所述的药物组合物，其在治疗或预防溶酶体贮积病中使用。
[3064]
[85]根据[84]所述的药物组合物，其中所述使用是用于治疗或预防高雪氏病。
[3065]
[86]根据[56]或[57]所述的药物组合物，其在治疗或预防α-突触核蛋白病中使用。
[3066]
[87]根据[56]或[57]所述的药物组合物，其在治疗或预防疾病或障碍中使用，其中所述疾病或障碍选自由以下项组成的组：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(msa)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(ms)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、gba1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。