一种原料药的前处理方法及其组合物与流程

1.本发明涉及医药领域，具体涉及特殊粒径分布的尼美舒利原料药、其前处理方法及其组合物。


背景技术：

2.尼美舒利(nimesulide)是瑞士helsinn公司的专利产品，1985年在意大利首次上市，目前已在50多个国家使用。是一种非甾体抗炎药，可选择性抑制环氧合酶ⅱ，所以具有显著的抗炎、镇痛和解热作用。国内外有大量的临床文献资料显示，尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚相比解热镇痛作用起效更快，不良反应相当。尼美舒利是疏水性极强的药物，在室温下水溶性约为0.01mg/ml，克服尼美舒利差的水溶性，将为尼美舒利的制剂应用带来显著的意义。
3.美国专利6,017,932描述了具有增加治疗效力的药物组合物，其包含至少一种选自尼美舒利、萘丁美酮、替泊沙林和氟舒胺作为活性成分的nsaids和生物利用度增强剂例如胡椒碱，上述方法加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度，但仍然不够理想，且胡椒碱不是常用的药用辅料，在供应上存在很大难度。专利cn201010526114.1中通过在处方中加入占比很大5～30％分散剂(低分子聚乙二醇类)来增加尼美舒利的溶出度，但该技术采用的低分子聚乙二醇类毒性较大，会降低制剂的安全性，且尼美舒利属于磺胺类药物，与聚乙二醇存在配伍禁忌。专利cn201210142624.8针对尼美舒利溶出度低的特点，以共聚维酮或聚维酮作为主要的分散载体材料，采用热熔挤出技术制备了速释型尼美舒利固体分散体，使药物在ph7.4水性介质中的体外溶出度得到较大幅度的提高，但该技术需使药物和载体材料在熔融状态下混合，涉及较高的操作温度，得到的颗粒较大而且药物的结构可能会被破坏，同时可符合热熔挤出条件的载体材料数目和种类也比较有限，不利于多元化和最佳制剂的筛选。
4.因此，亟需开发一种有效的提高尼美舒利的溶出度，溶出均匀、同时不影响产品安全性、稳定性与疗效，生产过程简单易行的尼美舒利原料的前处理方法及其组合物。


技术实现要素：

5.本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本发明一方面提供一种特殊粒径分布的尼美舒利原料药，利用该粒径分布的原料药制备尼美舒利产品，能够提高尼美舒利制剂的溶出度，并使其溶出均匀，同时不影响制剂产品的安全性与疗效。
6.本发明另一方面提供一种尼美舒利原料药的前处理方法，采用气流粉碎的方式将难溶药物尼美舒利进行粉碎，利用物料自身颗粒碰撞，制备一定粒度分布的微粉化难溶药物尼美舒利。通过控制气流粉碎参数，最佳投料量，以及出料方式，降低损耗；对气流粉碎后原料药进行适当处理，减小由于气流粉碎后物料再次团聚造成的粉体优良特性劣化；对气流粉碎参数下获得的原料药粒度进行监测，并制备尼美舒利组合物，通过溶出曲线筛选最佳粒度范围。经本发明中原料前处理方法处理后，提高了尼美舒利片剂的溶出度，且溶出均
匀，同时不影响制剂产品的安全性与疗效。
7.为此，本发明第一方面提供一种尼美舒利原料药，其特征在于，所述尼美舒利原料药的粒径d
90
不大于20μm且不小于9μm，粒径d
50
不大于9μm且不小于0μm。
8.尼美舒利属于bcsii类，具有低溶解高渗透特性，导致制剂产品溶出度较低，从而导致生物利用度低。发明人为了提高其溶出度而进行研究时发现，尼美舒利的粒径分布会显著影响其溶出度，尤其是粒径的d
50
值和d
90
值。进而，发明人经过深入研究得到上述较佳的d
90
和d
50
，在此粒径分布范围内，尼美舒利的溶出度理想，溶出速率最佳，溶出均匀。若尼美舒利物料粒度太细(即d
50
值和d
90
值较小)，一方面会出现制剂产品溶出速度过快，会影响患者对其的吸收，也会增加其副作用，另一方面则会出现静电团聚现象，导致颗粒成团，影响制剂产品的质量；若颗粒太粗(即d
50
值和d
90
值均较大)，导致产品溶出度不理想。
9.根据本发明优选的实施例，所述尼美舒利原料药的粒径d
90
不大于15μm且不小于10μm，粒径d
50
不大于7μm且不小于5μm。由此，以进一步使尼美舒利的溶出度理想，溶出速率最佳，溶出均匀。
10.根据本发明的实施例，所述尼美舒利原料药的粒径分布(d
90-d
10
)/d
50
的比值为1～3，优选为1.5～2.0，进一步优选为1.54～1.81。发明人发现，(d
90-d
10
)/d
50
的比值会影响尼美舒利的溶出度速率与溶出均匀，进而，发明人经过大量实验得到上述较佳比值范围，由此，可以进一步使尼美舒利的溶出度理想，溶出速率最佳，溶出均匀。
11.需要说明的是，本发明所使用的术语“d
90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径，其物理意义是粒径小于(或大于)该值的颗粒占90％。“d
50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。其物理意义是粒径大于该值的颗粒占50％，小于该值的颗粒也占50％，d
50
也叫中位径或中值粒径。d
50
常用来表示粉体的平均粒度。“d
10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。其物理意义是粒径小于(或大于)该值的颗粒占10％。
12.本发明第二方面提供一种尼美舒利原料药的前处理方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：对尼美舒利原料进行气流粉碎处理，获得尼美舒利原料药；其中，所述气流粉碎处理是在如下条件下进行的：气流粉碎压力为0.2～0.8kn，气源压力为0.3～0.8kn。
13.根据本发明实施例的尼美舒利原料药的前处理方法，采用气流粉碎的方式使尼美舒原料自身颗粒碰撞，达到粉碎目的，以获得符合一定粒度分布要求的尼美舒利原料药。进一步地，发明人发现，通过控制气流粉碎压力为0.2～0.8kn，气源压力为0.3～0.8kn，可以使得尼美舒利原料药粒径分布较佳(例如获得本发明第一方面所述的具有特殊粒径分布的尼美舒利原料药)，具有较好的溶出度与溶出速率。
14.根据本发明实施例的尼美舒利原料药的前处理方法，还可以具有以下附加技术特征的至少之一：
15.根据本发明的实施例，所述气流粉碎压力为0.3～0.5kn，所述气源压力为0.3～0.6kn。由此，可以获得具有较佳粒径分布的尼美舒利原料药，且该尼美舒利原料药具有较好的溶出度与溶出速率。
16.根据本发明的实施例，所述气流粉碎处理的加料速度为20～50g/min，加料压力为0.2～0.8kn，优选为0.3～0.4kn。由此，可以获得具有较佳粒径分布的尼美舒利原料药，且该尼美舒利原料药具有较好的溶出度与溶出速率。
17.根据本发明的实施例，所述气流粉碎处理中，单次气流粉碎样品量为设备容积的10％～30％，优选10％～20％。若样品量太少，将导致物料损耗较大、收得率较低；若物料太多，则容易导致气流粉碎不充分，粉碎效果不佳。
18.根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：采用60～200目筛对经过气流粉碎处理的尼美舒利原料药进行过筛处理。通过采用上述过筛处理条件，可以改善由于气流粉碎出料而导致的物料再次团聚的现象，减小静电吸附作用。
19.本发明第三方面提供本发明第一方面所述的尼美舒利原料药在制备药物组合物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物组合物以尼美舒利为活性成分。如前所述，根据本发明实施例的尼美舒利原料药具有较好的溶出度与溶出速率，从而可以有效地提高药物组合物的疗效。本发明第四方面提供一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物含有本发明第一方面所述的尼美舒利原料药。如前所述，根据本发明实施例的尼美舒利原料药具有较好的溶出度与溶出速率，从而可以有效地提高药物组合物的疗效。
20.根据本发明实施例的药物组合物，还可以具有以下附加技术特征的至少之一：
21.根据本发明的实施例，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。由此，以便于进一步提高药物组合物的摄入效果。
22.本发明第五方面提供一种药物组合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括将本发明第一方面所述的尼美舒利原料药与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合，得到所述的药物组合物。
23.根据本发明实施例的制备所述药物组合物的方法，还可以具有以下附加技术特征的至少之一：
24.根据本发明的实施例，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂。
25.根据本发明的实施例，所述方法包括将本发明第一方面所述的尼美舒利原料药与填充剂、粘合剂、表面活性剂、崩解剂一起制粒、干燥、总混、压片，获得尼美舒利片剂。
26.根据本发明的实施例，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖及羧甲淀粉钠中的至少之一；和/或，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的至少之一，优选为羟丙基纤维素。
27.根据本发明的实施例，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、多库酯钠中至少之一，优选十二烷基硫酸钠。
28.根据本发明的实施例，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中至少之一，优选羧甲基淀粉钠。
29.根据本发明的实施例，制备所述药物组合物时，还加入润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁或二氧化硅中的至少之一，优选为硬脂酸镁。
30.根据本发明的实施例，本发明提供的尼美舒利原料的前处理方法，具体包括以下步骤：
31.1)开启气流粉碎机，设定气流粉碎压力、加料压力及气源压力，待设备稳定后，按一定速率加入适量尼美舒利原料药进行粉碎；
32.2)将1)中粉碎原料药采用适当方式出料；
33.3)将出料后的原料药过筛处理，减小静电团聚作用；
34.4)将3)中获得的原料药与填充剂、粘合剂一起制粒、干燥、总混、压片。
35.其中，出料采用出料口安装补集袋，直接出料的方式。
36.根据本发明的实施例，补集袋的面料选自防静电tc面料、防静电tr面料、防静电cvc面料、防静电全棉面料等防静电材料。由此，可以防止静电产生，避免颗粒团聚。
37.药物的溶出度与生物利用度存在密切联系，溶出度过高或者过低，都会影响到药物的生物利用度。本发明通过控制水溶性差的尼美舒利的粒径分布，以使其具有较好的溶出度，进一步具有较好的生物利用度。如果药物的粒径较大，其溶出度可能就非常低，达不到使用的药效。如果药物的粒径过小，虽然其溶出度可以提高，但是溶出速度过快导致药效的持续时间低，生物利用度不高。并且，过小的粒径同时会因静电团聚，导致含量均匀度不合格等负面影响。因此，对尼美舒利制剂而言，溶出度、溶出速率、溶出均匀与药效的持续时间之间不是简单的线性相关性，而是存在复杂的互相影响互相制约的关系。
38.本发明提供的尼美舒利原料的前处理方法，通过控制气流粉碎参数、出料后采用60～200目筛进行过筛处理，获得最佳粒度范围原料药。
39.尼美舒利属于bcsii类，低溶解高渗透，颗粒的粒径影响制剂的关键质量。在制剂工艺中，为增加溶出度，会从两方面优化：
40.1)在处方工艺中加入占比较大的表面活性剂或分散剂，一般5％以上。这样会增加制剂的溶出度，但是会使药物的安全性药效的持续时间大大降低；
41.2)将尼美舒利进行机械粉碎处理，常用的处理方式为反复的机械粉碎，过200目以上筛网，缺点为收率低，机械粉碎过程中物料会发热，容易导致尼美舒利分解；
42.气流粉碎的优点如下：
43.1)不升温，特别适合热敏性的物料超细粉碎；
44.2)污染小，因为粉碎原理是物料自身碰撞粉碎，相对其他粉碎形式，用刀片或者球磨的方式，会带入其他研磨介质相比，粉碎机是污染最小的粉碎过程；
45.3)容易清洗，粉碎机相对其他超微粉碎机内部传动件比较少，特别是螺旋式气流粉碎机，结构简单，容易清洗，无死角。
46.本发明提供一种尼美舒利原料的前处理方法，控制气流粉碎参数、最佳投料量，降低损耗；对气流粉碎后原料药进行过筛处理，减小由于气流粉碎后物料再次团聚造成的粉体优良特性劣化。
47.采用气流粉碎的方式使难溶药物尼美舒利自身颗粒碰撞，达到粉碎目的，制备一定粒度的微粉化难溶药物尼美舒利。经本发明中原料前处理方法处理后，提高了尼美舒利片剂的溶出度与生物利用度。
48.本发明的技术方案具有以下技术效果：
49.1)本发明中采用特殊粒径分布的尼美舒利原料药，能提高制剂的溶出度，具有最优溶出速率与溶出均匀。
50.2)本发明中对气流粉碎参数进行控制，物料收率可以达到90.6％～94.8％，有效地减少了损耗，降低生产成本；
51.3)本发明对气流粉碎后原料药进行过筛处理，减小由于气流粉碎后物料再次团聚造成的粉体优良特性劣化；
52.本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
53.下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
54.本发明的实施例中的气流粉碎机为yg100型气流粉碎机。
55.实施例1尼美舒利原料的前处理方法
56.尼美舒利原料的前处理方法步骤如下：
57.1)将尼美舒利原料投入气流粉碎机中，气流粉碎机参数设置：气流粉碎压力为0.3kn，加料速度为20g/min，加料压力为0.3kn，气源压力为0.3kn，气流粉碎样品量为设备容积的10％；
58.2)经过步骤1)出料后原料采用200目筛进行过筛处理，获得气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
59.实施例2尼美舒利原料的前处理方法
60.1)将尼美舒利原料投入气流粉碎机中，气流粉碎机参数设置：气流粉碎压力为0.3kn，加料速度为30g/min，加料压力为0.4kn，气源压力为0.4kn，气流粉碎样品量为设备容积的10％；
61.2)经过步骤1)出料后原料采用150目筛进行过筛处理，获得气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
62.实施例3尼美舒利原料的前处理方法
63.1)将尼美舒利原料投入气流粉碎机中，气流粉碎机参数设置：气流粉碎压力为0.4kn，加料速度为50g/min，加料压力为0.4kn，气源压力为0.5kn，气流粉碎样品量为设备容积的10％；
64.2)经过步骤1)出料后原料采用100目筛进行过筛处理，获得气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
65.实施例4尼美舒利原料的前处理方法
66.1)将尼美舒利原料投入气流粉碎机中，气流粉碎机参数设置：气流粉碎压力为0.4kn，加料速度为20g/min，加料压力为0.4kn，气源压力为0.6kn，气流粉碎样品量为设备容积的20％；
67.2)经过步骤1)出料后原料采用200目筛进行过筛处理，获得气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
68.实施例5尼美舒利原料的前处理方法
69.1)将尼美舒利原料投入气流粉碎机中，气流粉碎机参数设置：气流粉碎压力为0.5kn，加料速度为20g/min，加料压力为0.4kn，气源压力为0.5kn，气流粉碎样品量为设备容积的10％；
70.2)经过步骤1)出料后原料采用60目筛进行过筛处理，获得气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
71.实施例6尼美舒利原料的前处理方法
72.按照实施例1提供的方法处理尼美舒利原料，区别仅在于气源压力为0.5kn。获得
的气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
73.实施例7尼美舒利原料的前处理方法
74.按照实施例1提供的方法处理尼美舒利原料，区别仅在于气流粉碎压力为0.8kn。获得的气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
75.实施例8尼美舒利原料的前处理方法
76.按照实施例1提供的方法处理尼美舒利原料，区别仅在于加料速度为40g/min。获得的气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
77.对比例1尼美舒利原料的前处理方法
78.未对尼美舒利原料进行处理，其粒径分布见表2。
79.对比例2尼美舒利原料的前处理方法
80.按照实施例1提供的方法处理尼美舒利原料，区别仅在于加料速度为100g/min，气流粉碎样品量为设备容积的50％。获得的气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
81.对比例3尼美舒利原料的前处理方法
82.按照实施例1提供的方法处理尼美舒利原料，区别仅在于气流粉碎压力为1.0kn，气源压力1.0kn。获得的气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
83.对比例4尼美舒利原料的前处理方法
84.按照实施例1提供的方法处理尼美舒利原料，区别仅在于气流粉碎压力为0.1kn，气源压力0.3kn。获得的气流粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
85.对比例5尼美舒利原料的前处理方法
86.采用机械粉碎，反复粉碎3次，过200目筛网，获得的机械粉碎处理后的尼美舒利原料，计算收率并检测其粒径分布，结果见表1与表2。
87.表1实施例1-8以及对比例1-4的尼美舒利原料的前处理方法的参数设置以及收率
88.89.通过实施例1与对比例2对比分析，说明加料速度过快，尼美舒利样品无法全部悬浮会有大量尼美舒利残留在管道中气流粉碎收率大幅下降；通过实施例7与对比例3对比分析，说明气流粉碎压力与气源压力超过一定范围后，气流会带走部分尼美舒利，从而导致收率大幅下降。通过实施例1与对比例4对比分析，说明气流粉碎压力过小，尼美舒利样品无法全部悬浮，有少量样品残留在管道中，气流粉碎收率小幅下降；通过实施例1～8与对比例5对比分析，表明反复机械粉碎，大量样品损失，粉碎收率较低。
90.表2实施例1-8以及对比例1-4的尼美舒利原料的前处理方法的粒径分布
[0091][0092][0093]
(d
90-d
10
)/d
50
示粒度分布的宽窄。数值大的分布宽、小的分布窄。
[0094]
实施例1与实施例6相比，能够得出气流粉碎压力对产物的粒径分布影响较大，气流粉碎压力越大(实施例6中气流粉碎压力大于实施例1)，原料粉碎效果越好，粒度越小；实施例1与实施例8、对比例2(加料速度过快)相比，加料速度越快，不利于原料气流粉碎效果，得到的原料粒度较大；实施例1与对比例3(气源压力和气流粉碎压力过大)相比，气源压力和气流粉碎压力太大，原料药粒度过细，同时粉碎收率较低；实施例1与对比例4相比，气流粉碎压力太小，粉碎效果较差，原料药粒度过大。
[0095]
实施例9制备尼美舒利片剂
[0096]
将实施例1-8以及对比例1-4中经过前处理的过筛后原料药100g与1.00g十二烷基硫酸钠、36g羧甲基淀粉钠、150.48g乳糖、100.32g微晶纤维素置于湿法制粒机中搅拌4min，使混合均匀，加入8g质量浓度为5％(w/w)的羟丙基纤维素水溶液进行搅拌、剪切制粒4min，24目筛湿颗粒整粒，60-65℃干燥至水分小于4.0％后40目筛整粒并与4g硬脂酸镁进行混合，按照理论含量片重进行压片，获得尼美舒利片剂。素片含量均匀度、脆碎度检测合格。
[0097]
实施例10检测尼美舒利片剂溶出度
[0098]
将实施例9中制备的各组的尼美舒利片剂进行ph6.8 1.0％吐温80介质中溶出度检测，检测方法参见中国药典4版，具体检测结果参见表3。
[0099]
表3溶出度检测结果
[0100][0101]
根据表1，2，3可知，采用上述实施例1-8中气流粉碎方式获得的尼美舒利原料药制备的尼美舒利片剂在ph6.8 1.0％吐温80介质中，第5分钟溶出达到50％，有利于患者使用制剂后，快速起效，5到45分钟，在一定时间内均匀的溶出，可以维持体内较长时间的血药浓度不变，药效持续时间长。45min累计溶出度大于85％，药物利用率高。以对比例1(未处理)和对比例2中的方法获得的尼美舒利原料药制备的片剂的初始溶解度较低，患者服用后，起效时间长。以对比例3方法获得的尼美舒利原料药制备的片剂5min中溶出度达到65％以上，溶出太快，患者服用后血药浓度太高，导致不良反应发生，45min溶解度较低，药物利用率低。以对比例4与对比例5中的方法获得的尼美舒利原料药制备的片剂的5min与45min溶出度均较低，起效慢，药物利用率低。上述结果说明采用本发明中特定粒径范围的尼美舒利原料药，制备获得的片剂溶出度高，溶出速率最佳，溶出均匀，而不在本发明粒径范围内则无法获得较好的溶出。
[0102]
实施例11稳定性测定
[0103]
将实施例9中制备的各组的尼美舒利片剂在温度为40
±
2℃，相对湿度为rh75
±
5％的条件下放置30天，而后再检测其溶出度，检测结果参见表4。
[0104]
表4 30天后ph6.8 1.0％吐温80中溶出度
[0105][0106]
根据表4可知，上述实施例中尼美舒利片剂，即以实施例1-8中的前处理方法制备的尼美舒利原料药为原料制得的片剂，在稳定性30天后，溶出度仍保持较高，产品质量稳定。而以对比例1-5中的前处理方法制备的尼美舒利原料药为原料制得的片剂，与实施例中的片剂相比初始溶解度差别很大，溶解度过低或过高，终末溶出度低。
[0107]
综上所述，本发明制备尼美舒利片剂通过控制气流粉碎参数对尼美舒利原料进行粉碎和筛分，获得符合特定粒径分布的尼美舒利原料药，而制备的尼美舒利片剂具有较好
的溶出度，溶出速率最佳且溶出均匀。并且，该处理方法原料收率高，防止处理后的尼美舒利原料发生静电聚集，保证制剂含量均匀性与治疗效果。该制备工艺简单，适合工业化大生产。
[0108]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0109]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。