一种喹唑啉类化合物、其制备方法及其应用与流程

技术特征：
1.一种如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其中，x为卤素；y为ch或n；l为-(ch2)
m-或被1、2或3个c
1-4
烷基取代的-(ch2)
m-；m为4、5或6；r1为h或r2为c
1-4
烷基或被1、2或3个r
2-1
取代的c
1-4
烷基；r
2-1
为3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、c
6-12
芳基、被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基、被1、2或3个r
2-1-2
取代的5-6元的杂芳基或被1、2或3个r
2-1-3
取代的c
6-12
芳基；所述的5-6元杂芳基和所述的被1、2或3个r
2-1-2
取代的5-6元杂芳基里，所述的5-6元杂芳基的杂原子数量为1、2或3个，所述的5-6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述3-7元杂环烷基和被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基里，所述3-7元杂环烷基的杂原子数量为1、2或3个，所述3-7元杂环烷基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；r
2-1-1
独立地为c
1-4
烷基；r
2-1-2
独立地为c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基；r
2-1-3
独立地为卤素、氰基、c
1-4
烷氧基、被1、2或3个卤素取代的c
1-4
烷基、被1、2或3个卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
6-12
芳基、5-6元杂芳基、6元杂芳基、所述的5-6元杂芳基的杂原子数量为1、2或3个，所述的5-6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；r
2-1-3-1
独立地为c
1-4
烷基；r
2-1-3-2
独立地为c
1-4
烷基；或者，r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为4-12元杂环烷基或被1、2或3个r
2-2
取代的4-12元杂环烷基；所述的环a为4-12元杂环烷基或被1、2或3个r
2-2
取代的4-12元杂环烷基里，所述的4-12元杂环烷基的杂原子数量为1、2或3个，所述的4-12元杂环烷基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；r
2-2
独立地为氧代、c
1-4
烷基或卤素。2.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式i所示的喹唑啉类化合物满足下列条件中的1个、2个或3个：i：r1为
ii：r2为被1、2或3个r
2-1
取代的c
1-4
烷基，r
2-1
为3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基或被1、2或3个r
2-1-2
取代的5-6元的杂芳基；iii：r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为螺环或桥环；或者r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为单环，环a为被2或3个r
2-2
取代的4-12元杂环烷基，r
2-2
独立地为氧代、c
1-4
烷基或卤素，且当所述的4-12元杂环烷基的取代基包含氧代时，所述氧代的个数为2个或3个。3.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种:(1)l为-(ch2)
m-或被1个甲基取代的-(ch2)
m-；m为4或5；(2)r2为被1、2或3个r
2-1
取代的c
1-4
烷基，优选为被1或2个r
2-1
取代的甲基或乙基；(3)r
2-1-3
独立地为卤素、氰基、c
1-4
烷氧基、被1、2或3个卤素取代的c
1-4
烷基、被1、2或3个卤素取代的c
1-4
烷氧基、5-6元杂芳基、6元杂芳基、所述的5-6元杂芳基的杂原子数量为1、2或3个，所述的5-6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；(4)r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为5-12元杂环烷基a1，所述的杂环烷基a1为桥环；或被2或3个r
2-2-1
取代的5-10元杂环烷基a2，所述杂环烷基a2为单环；或被1、2或3个r
2-2-2
取代8-12元杂环烷基a3，所述杂环烷基a3为螺环；r
2-2-1
独立地为氧代、c
1-4
烷基或卤素；r
2-2-2
独立地为氧代、c
1-4
烷基或卤素；a2中，当所述的5-10元杂环烷基的取代基包含氧代时，所述氧代的个数为2个或3个。4.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a时，所述的环a为a时，所述的环a为其中，z为ch或n；r
a
、r
b
和r
c
各自独立地为h或c
1-4
烷基，较佳地，r
a
为h，r
b
和r
c
各自独立地为c
1-4
烷基；或者r
b
、r
c
和与其相连的原子共同形成c
3-6
脂碳环或3～6元脂杂环；所述的3～6元脂杂环的杂原子数量为1个或2个，所述的3～6元脂杂环的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；结构片段表示被2个或3个r
d
取代的3～6元含氮杂环烷基；所述的杂环烷基的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的杂环烷基的中除含氮外，其余杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；所述的r
d
为h、氧代或卤素；或相邻的两个r
d
与其相连的原子共同形成c
3-6
脂碳环、3～6元脂杂环、被1个、2个或3个r
d-1
取代的c
3-6
脂碳环或被1个、2个或3个r
d-1
取代的3～6元脂杂环；或者同一原子上的两个r
d
与其相连的原子共同形成c
3-6
脂碳环、3～6元脂杂环、被1个、2个或3个r
d-1
取代的c
3-6
脂碳环或被1个、2个或3个r
d-1
取代的3～6元脂杂环；所述的脂杂环的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的脂杂环中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
r
d-1
独立地为c
1-4
烷基。5.如权利要求1～4任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)l为再例如为再例如为其中，标*的一侧表示与母核结构中nh上的n相连；(2)x为f或cl；(3)r2为为(4)当r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a时，所述的环a为6.如权利要求1～3任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)r2中，所述的c
1-4
烷基和被1、2或3个r
2-1
取代的c
1-4
烷基里，所述的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如为甲基或乙基；(2)r
2-1
中，所述的3-7元杂环烷基和被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基里，所述的3-7元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个；(3)r
2-1
中，所述的3-7元杂环烷基和被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基里，所述的3-7元杂环烷基中杂原子的种类独立地为n或o；(4)r
2-1
中，所述的3-7元杂环烷基和被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基里，所述的3-7元杂环烷基独立地为4-5元杂环烷基；(5)r
2-1
中，所述的5-6元杂芳基和被1、2或3个r
2-1-2
取代的5-6元的杂芳基里，所述的5-6元杂芳基中，杂原子的种类选自n和o的一种或两种；(6)r
2-1-1
和r
2-1-2
中，所述c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
异丁基或仲丁基，例如为甲基；(7)r
2-1-2
中，所述c
1-4
烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基或丙氧基，例如为乙氧基；(8)r
2-1-3
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如为f或cl；(9)r
2-1-3
中，所述c
1-4
烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基或丙氧基，例如为甲氧基；(10)r
2-1-3
中，所述被1、2或3个卤素取代的c
1-4
烷基独立地为三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基，例如为三氟甲基；(11)r
2-1-3
中，所述被1、2或3个卤素取代的c
1-4
烷氧基独立地为三氟甲氧基、三氟乙氧基或三氟丙氧基，例如为三氟甲氧基；(12)r
2-1-3
中，所述c
6-12
芳基为苯基或萘基；(13)r
2-1-3
中，所述5-6元杂芳基为吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基，例如为吡唑基，再例如为(14)r
2-1-3-1
和r
2-1-3-2
中，所述的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如为甲基；(15)r
2-2
中，所述的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如为甲基或乙基；(16)r
2-2
中，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如为f。7.如权利要求6所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)r
2-1
中，所述的3-7元杂环烷基和被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基里，所述的3-7元杂环烷基独立地为四氢吡咯基或氧杂环丁烷基，更例如为(2)r
2-1
中，所述的5-6元杂芳基和被1、2或3个r
2-1-2
取代的5-6元的杂芳基里，所述的5-6元杂芳基独立地为噁唑基、三唑基、吡啶基或吡嗪基，例如(3)r
2-1
中，所述的c
6-12
芳基和被1、2或3个r
2-1-3
取代的c
6-12
芳基里，所述的c
6-12
芳基独立地为苯基或萘基，例如为8.如权利要求4所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)r
a
、r
b
和r
c
中，所述的c
1-4
烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如为甲基；(2)当r
b
、r
c
和与其相连的原子共同形成c
3-6
脂碳环时，所述的c
3-6
脂碳环为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环丙烷、环丁烷或环戊烷；
(3)当r
b
、r
c
和与其相连的原子共同形成3～6元脂杂环，所述的3～6元脂杂环中，杂原子的数量为1个；(4)当r
b
、r
c
和与其相连的原子共同形成3～6元脂杂环，所述的3～6元脂杂环中，杂原子的种类为n；(5)当r
b
、r
c
和与其相连的原子共同形成3～6元脂杂环，所述的3～6元脂杂环为6元脂杂环；(6)的定义中，所述的3～6元含氮杂环烷基中，杂原子的数量为1个或2个；(7)的定义中，所述的3～6元含氮杂环烷基中，杂原子的种类为n、n和s；(8)的定义中，所述的c
3-6
脂碳环独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环戊烷；(9)的定义中，所述的3～6元脂杂环中，杂原子的数目独立地为1个；(10)的定义中，所述的3～6元脂杂环中，杂原子的种类独立地为n或o；(11)r
d-1
中，所述的c
1-4
烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，例如为甲基。9.如权利要求8所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)当r
b
、r
c
和与其相连的原子共同形成3～6元脂杂环，所述的3～6元脂杂环为哌啶环，例如(2)的定义中，所述的3～6元含氮杂环烷基独立地为硫代吗啉基、四氢吡咯基或n杂环丁烷基，例如(3)的定义中，所述的3～6元脂杂环独立地为氧杂环丁烷、四氢吡咯环或四氢吡喃环，例如同一原子上的两个r
d
与其相连的原子共同形成3～6元脂杂环或被1个、2个或3个r
d-1
取代的3～6元脂杂环时，所述的3～6元脂杂环为10.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其为以下情况中的任一种：(1)x为卤素；y为ch或n；r1为r2为被1、2或3个r
2-1
取代的c
1-4
烷基；r
2-1
为或被
1、2或3个r
2-1-3
取代的c
6-12
芳基；l较佳地为(2)x为卤素；y为n；r1为r2为l为-(ch2)
m-，m为4或5；(3)x为cl；y为ch；l为被1个甲基取代的-(ch2)
m-，r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为其中r
a
为c
1-4
烷基，r
b
和r
c
均为h；(4)x为cl；y为n；l为当被1个甲基取代的-(ch2)
m-，r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为(5)x为cl；y为ch；l为被1个甲基取代的-(ch2)
m-，r1、r2及它们之间的n原子一起形成环a，所述的环a为所述的r
d
为氧代或卤素；或相邻的两个r
d
与其相连的原子共同形成c
3-6
脂碳环，或者同一原子上的两个r
d
与其相连的原子共同形成3～6元脂杂环或被1个、2个或3个r
d-1
取代的3～6元脂杂环；所述的脂杂环的杂原子数量为1个、2个或3个，所述的脂杂环中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；(6)x为cl；y为ch；l为被1个甲基取代的-(ch2)
m-，m为4或5；r1为h；r2为被1、2或3个r
2-1
取代的c
1-4
烷基，r
2-1
为被1、2或3个r
2-1-1
取代的3-7元杂环烷基。11.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式i所示的喹唑啉类化合物为如式i-1或i-1’所述的化合物：12.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式i所示的喹唑啉类化合物为如式i-2所示的化合物：
13.如权利要求1所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式i所示的喹唑啉类化合物为如式i-3所示的化合物：14.如权利要求1～13任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式i所示的喹唑啉类化合物为以下任一化合物：
15.一种如权利要求1～14任一项所述的式i所示的喹唑啉类化合物的制备方法，其为以下方法中的任一种：方法1，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱和碘盐的作用下，如式ii-1所示的化合物与如式ii-2所示的化合物进行反应，即可；其中，x1为卤素，例如f、cl、br或i，优选为cl；y为ch；所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如腈类溶剂，优选为乙腈；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钾；所述的碘盐可为本领域此类反应常用碘盐，例如ki；方法2：在溶剂中，在碱和季铵盐的作用下，如式ii-1所示的化合物与如式ii-2所示的化合物进行反应，即可；其中，x1为卤素，例如f、cl、br或i，优选为cl；y为n；所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如腈类溶剂，优选为乙腈；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钾；所述的季铵盐可为本领域此类反应常用季铵盐，例如n-bu4nbr；方法3，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，如式ii-3所示的化合物和如式ii-4所示的化合物进行反应，即可；
其中，式ii-4中，x2为卤素，例如f、cl、br或i，优选为cl；式i中，r1为所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如腈类溶剂，优选为乙腈；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸钾。16.一种药物组合物，其特征在于，其包括物质x和药用辅料；所述的物质x为如权利要求1～14任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。17.一种物质y在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质y为如权利要求1～14任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求16所述的药物组合物，所述的药物为对细胞因子tnf-α、il-6、il-1β中的1、2或3种有抑制作用的药物。18.一种物质y在制备抑制剂中的应用；所述的物质y为如权利要求1～14任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求16所述的药物组合物，所述的抑制剂为细胞因子tnf-α抑制剂、il-6抑制剂和il-1β抑制剂中的1、2或3种，较佳地，所述的抑制剂为在体外对tnf-α、il-6和il-1β中的1、2或3种有抑制作用的抑制剂。19.一种物质y在制备药物中的应用；所述的物质y为如权利要求1～14任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求16所述的药物组合物；所述药物为用于预防和/或治疗与tnf-α、il-6和il-1β中的1、2或3种相关的疾病的药物。20.一种物质y在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质y为如权利要求1～14任一项所述的如式i所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求16所述的药物组合物；所述药物为用于预防和/或治疗自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、糖尿病、干燥综合征、多发性硬化等)，疟疾，感染性疾病(例如艾滋病、病毒性肝炎、冠状病毒等)，过敏性疾病(例如哮喘等)，心血管系统疾病，器官移植后的抗排异反应，慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等与机体免疫系统的功能及反应状态异常有关的疾病的药物。

技术总结
本发明公开了一种喹唑啉类化合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示的喹唑啉类化合物。本发明的化合物结构新颖，对细胞因子TNF-α，IL-6，IL-1β具有良好的抑制效果。1β具有良好的抑制效果。1β具有良好的抑制效果。


技术研发人员：王余吉 杜丽莎 夏广新 赵菲 李供省 郝利军 吴伊晨 柯樱
受保护的技术使用者：上海医药集团股份有限公司
技术研发日：2022.05.13
技术公布日：2022/11/15