一种杂环衍生物及其在医药上的应用的制作方法

1.本发明涉及一种通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与ret活性或表达量相关疾病的药物中的应用


背景技术：

2.ret是一种较为罕见的致癌基因，它位于人体10号染色体的长臂上，它编码一个受体酪氨酸激酶，该受体跨越细胞膜两侧。受体酪氨酸激酶是最大的一类酶联受体，它既是受体又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，然后与细胞内的信号蛋白结合，通过多种不同的信号转导途径扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答，比如细胞增殖等。受体酪氨酸激酶一旦失调即可引起肿瘤的发生。
3.活化后的ret蛋白可激活多个下游信号通路，包括ras/raf/erk通路，pi3k/akt通路，jnk通路等，从而导致细胞增殖，迁移和分化。ret基因改变(突变或融合)和野生型ret基因的异常表达导致ret蛋白异常激活，信号通路过度活跃，这也是致癌的主要机制之一。异常活化的ret蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖，侵袭，从而影响肿瘤的发生发展。因此，抑制ret活性具有重大的医疗价值。
4.本发明开发了一种结构新颖的、药效好、更安全的ret抑制剂，用于治疗与ret相关疾病如ibs、肿瘤或自身免疫系统疾病。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种结构新颖的、药效好、更安全的ret抑制剂，用于治疗与ret相关疾病如ibs、肿瘤或自身免疫系统疾病。
6.本发明化合物具有良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
7.本发明提供一种通式(i)或(ii)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
8.[0009][0010]
表示环为芳香环；
[0011]
在一些实施方案中，z1、z2、z3、z6或z7各自独立地选自crz、nrz或n；
[0012]
在一些实施方案中，z1、z3选自n，z6各自独立地选自crz或n，z7选自nrz；
[0013]
在一些实施方案中，z1、z3选自n，z6各自独立地选自ch或n，z7选自nrz；
[0014]
在一些实施方案中，z6各自独立地选自crz或n；
[0015]
在一些实施方案中，z6各自独立地选自ch或n；
[0016]
在一些实施方案中，z4或z5各自独立地选自c或n；
[0017]
在一些实施方案中，z4或z5各自独立地选自c；
[0018]
在一些实施方案中，a1、a2、a3或a4各自独立地选自cra或n；
[0019]
在一些实施方案中，环a选自
[0020]
在一些实施方案中，环b各自独立地选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；
[0021]
在一些实施方案中，环b各自独立地选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶；
[0022]
在一些实施方案中，环b选自苯基；
[0023]
在一些实施方案中，rz各自独立地选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、4至10元杂环烷基、conh2、conhc
1-6
烷基、coc
1-6
烷基、con(c
1-6
烷基)2，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4至10元杂环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0024]
在一些实施方案中，rz各自独立地选自h、c
1-4
烷基、coc
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4至7元杂环烷基、conh2、conhc
1-4
烷基、con(c
1-4
烷基)2，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、4至7元杂环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0025]
在一些实施方案中，rz各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、环丙基、环丁基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0026]
在一些实施方案中，rz各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0027]
在一些实施方案中，rz各自独立地选自h、异丙基；
[0028]
在一些实施方案中，r1、r2、r5或r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基；
[0029]
在一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自h或c
1-4
烷基；
[0030]
在一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自h、甲基或乙基；
[0031]
在一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自h；
[0032]
在一些实施方案中，r5或r6各自独立地选自h；
[0033]
在一些实施方案中，r3、r4、ra或rb各自独立地选自h、卤素、oh、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、-c
0-4
亚烷基-c
3-12
碳环基或-c
0-4
亚烷基-4至12元杂环基，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0034]
在一些实施方案中，r3、r4各自独立地选自h；
[0035]
在一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、卤素、oh、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-c
0-2
亚烷基-c
3-7
碳环基或-c
0-2
亚烷基-4至7元杂环基，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0036]
在一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cooh、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选进一步被被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0037]
在一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cooh、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基或环丙基；
[0038]
在一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、f、cf3；
[0039]
在一些实施方案中，x1选自键、-ch
2-、-o-、-s-、-n(r
x
)-、-s(o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r
x
)-、-n(r
x
)c(＝o)-；
[0040]
在一些实施方案中，x1选自键、-ch
2-、-o-、-c(＝o)n(r
x
)-；
[0041]
在一些实施方案中，x1选自键、-ch
2-、-o-、-c(＝o)nh-；
[0042]
在一些实施方案中，x2选自-o-、-s-、-n(r
x
)-、-s(o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r
x
)-、-n(r
x
)c(＝o)-；
[0043]
在一些实施方案中，x2选自-o-、-c(＝o)n(r
x
)-；
[0044]
在一些实施方案中，x2选自-o-、-c(＝o)nh-；
[0045]
在一些实施方案中，r
x
各自独立地选自h或c
1-6
烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代；
[0046]
在一些实施方案中，r
x
各自独立地选自h或c
1-4
烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代；
ch2ch
2-氧杂环已基、-ch2ch
2-氮杂环丁基、-ch2ch
2-氮杂环戊基、-ch2ch
2-哌啶、-ch2ch
2-吗啉、-ch2ch
2-哌嗪、-ch2ch
2-咪唑烷、-ch2ch
2-噁唑烷、-ch2ch
2-吡唑、-ch2ch
2-吡咯、-ch2ch
2-咪唑、-ch2ch
2-双环[1.1.1]戊烷、-ch
2-双环[1.1.1]戊烷、-ch
2-双环[1.1.1]戊烷基、-ch
2-双环[2.1.1]己烷基、-ch
2-双环[2.2.1]庚烷基、-ch
2-双环[3.3.2]癸烷基、-ch
2-双环[2.2.2]辛烷基、-ch
2-双环[3.2.1]辛烷基、-ch
2-双环[3.3.3]十一烷基、-ch
2-金刚烷基、金刚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环已基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环已基、环已基并氧杂环丁基、环已基并氧杂环戊基、环已基并氧杂环已基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环戊基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并氧杂环戊基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环已基、环已基螺氧杂环丁基、环已基螺氧杂环戊基、环已基螺氧杂环已基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环已基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环已基、氮杂环已基螺氧杂环丁基、氮杂环已基螺氧杂环戊基、氮杂环已基螺氧杂环已基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、金刚烷基、金刚烷基、所述r7任
选进一步被0至4个r
7a
取代；
[0054]
在一些实施方案中，r7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哒嗪、哒嗪-3(2h)-酮、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、三氮唑基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、-ch2ch
2-环丁基、-ch2ch
2-环戊基、-ch2ch
2-环己基、环己基、环己基、所述r7任选进一步被0、1、2、3或4个r
7a
取代；
[0055]
在一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、-c
0-4
亚烷基-nh2、-c
0-4
亚烷基-nhc
1-6
烷基、-c
0-4
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-so
2-c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、-so
2-c
3-7
碳环基、c
3-12
碳环基或4至12元杂环基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、卤素取代的c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；
[0056]
在一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、-c
0-4
亚烷基-nh2、-c
0-4
亚烷基-nhc
1-4
烷基、-c
0-4
亚烷基-n(c
1-4
烷基)2、-so
2-c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-so
2-c
3-6
碳环基、c
3-7
碳环基、5至7元杂环基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；
[0057]
在一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、-ch2nh2、-ch2nhc
1-4
烷基、-ch2n(c
1-4
烷基)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhc
1-4
烷基、-ch2ch2n(c
1-4
烷基)2、-so2c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-so
2-c
3-6
碳环基、c
3-6
环烷
基、4-7元杂环烷基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一被＝o或(＝o)2取代；
[0058]
在一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、-ch2nh2、-ch2nhc
1-4
烷基、-ch2n(c
1-4
烷基)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhc
1-4
烷基、-ch2ch2n(c
1-4
烷基)2、-so2c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、4-7元杂环烷基，所述的r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；
[0059]
在一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自f、oh、＝o、氰基、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch3、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhch3、-ch2ch2nhch2ch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2ch(ch3)2、-so
2-环丙基、-so
2-苯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代；
[0060]
在一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自f、oh、＝o、氰基、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述r
7a
任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基的取代基所取代；
[0061]
在一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的4-12元杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0062]
在一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的如下杂环：4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至11元桥环杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子
[0063]
在一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的4至7元单环杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0064]
在一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述的氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪任选进一步被0、1、2、3或4个r
7a
取代；
[0065]
在一些实施方案中，-x1-r7各自独立地选自
[0066]
在一些实施方案中，-x2-r7各自独立地选自各自独立地选自
[0067]
在一些实施方案中，m选自0、1、2、3或4；
[0068]
在一些实施方案中，m选自1。
[0069]
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(i)或(ii)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0070][0071]
表示环为芳香环；
[0072]
z1、z2、z3、z6或z7各自独立地选自crz、nrz或n；
[0073]
z4或z5各自独立地选自c或n；
[0074]
a1、a2、a3或a4各自独立地选自cra或n；
[0075]
环b各自独立地选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；
[0076]rz
各自独立地选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、4至10元杂环烷基、conh2、conhc
1-6
烷基、coc
1-6
烷基、con(c
1-6
烷基)2，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4至10元杂环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0077]
r1、r2、r5或r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基；
[0078]
r3、r4、ra或rb各自独立地选自h、卤素、oh、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、-c
0-4
亚烷基-c
3-12
碳环基或-c
0-4
亚烷基-4至12元杂环基，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代；
[0079]
x1选自键、-ch
2-、-o-、-s-、-n(r
x
)-、-s(o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r
x
)-、-n(r
x
)c(＝o)-；
[0080]
x2选自-o-、-s-、-n(r
x
)-、-s(o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r
x
)-、-n(r
x
)c(＝o)-；
[0081]rx
各自独立地选自h或c
1-6
烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代；
[0082]
r7各自独立地选自c
1-6
烷基、-c
0-4
亚烷基-c
3-12
碳环基、-c
0-4
亚烷基-4至12元杂环基，所述r7任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当
杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、-c
0-4
亚烷基-nh2、-c
0-4
亚烷基-nhc
1-6
烷基、-c
0-4
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-so
2-c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、-so
2-c
3-7
碳环基、c
3-12
碳环基或4至12元杂环基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、卤素取代的c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；
[0083]
作为选择，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的4-12元杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0084]
m选自0、1、2、3或4。
[0085]
作为本发明的第二种实施方案，下述通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0086][0087]
z6各自独立地选自crz或n；
[0088]
r1、r2各自独立地选自h或c
1-4
烷基；
[0089]
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
[0090]
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0091]rz
各自独立地选自h、c
1-4
烷基、coc
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4至7元杂环烷基、conh2、conhc
1-4
烷基、con(c
1-4
烷基)2，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、4至7元杂环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0092]
ra或rb各自独立地选自h、卤素、oh、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-c
0-2
亚烷基-c
3-7
碳环基或-c
0-2
亚烷基-4至7元杂环基，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0093]rx
各自独立地选自h或c
1-4
烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、
＝o、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代；
[0094]
r7各自独立地选自c
1-4
烷基、-c
0-4
亚烷基-c
3-7
单环碳环基、-c
0-4
亚烷基-c
4-11
并环碳环基、-c
0-4
亚烷基-c
5-11
螺环碳环基、-c
0-4
亚烷基-c
5-11
桥环碳环基、-c
0-4
亚烷基-4至7元单环杂环基、-c
0-4
亚烷基-5至11元并环杂环基、-c
0-4
亚烷基-5至11元螺环杂环基、-c
0-4
亚烷基-5至11元桥环杂环基，所述r7任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一被＝o或(＝o)2取代；
[0095]r7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、-c
0-4
亚烷基-nh2、-c
0-4
亚烷基-nhc
1-4
烷基、-c
0-4
亚烷基-n(c
1-4
烷基)2、-so
2-c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-so
2-c
3-6
碳环基、c
3-7
碳环基、5至7元杂环基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；
[0096]
作为选择，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的如下杂环：4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至11元桥环杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0097]
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
[0098]
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0099]
环b各自独立地选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶；
[0100]
r1、r2各自独立地选自h、甲基或乙基；
[0101]rz
各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、环丙基、环丁基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0102]
ra或rb各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cooh、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选进一步被被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代；
[0103]rx
各自独立地选自h、甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代；
[0104]
r7各自独立地选自c
1-4
烷基、c
3-7
单环碳环基、c
4-11
并环碳环基、c
5-11
螺环碳环基、c
5-11
桥环碳环基、4至7元单环杂环基、5至11元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至11元桥环杂环基、-ch
2-c
3-7
单环碳环基、-ch
2-c
4-11
并环碳环基、-ch
2-c
5-11
螺环碳环基、-ch
2-c
5-11
桥环碳环基、-ch2ch
2-4至7元单环杂环基、-ch2ch
2-5至11元并环杂环基、-ch2ch
2-5至11元螺环杂环基、-ch2ch
2-5至11元桥环杂环基、-ch2ch
2-c
3-7
单环碳环基、-ch2ch
2-c
4-11
并环碳环基、-ch2ch
2-c
5-11
螺环碳环基、-ch2ch
2-c
5-11
桥环碳环基、-ch2ch
2-4至7元单环杂环基、-ch2ch
2-5
至11元并环杂环基、-ch2ch
2-5至11元螺环杂环基、-ch2ch
2-5至11元桥环杂环基，所述r7任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一被＝o或(＝o)2取代；
[0105]r7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、-ch2nh2、-ch2nhc
1-4
烷基、-ch2n(c
1-4
烷基)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhc
1-4
烷基、-ch2ch2n(c
1-4
烷基)2、-so2c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-so
2-c
3-6
碳环基、c
3-6
环烷基、4-7元杂环烷基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一被＝o或(＝o)2取代；
[0106]
作为选择，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的4至7元单环杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；
[0107]
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
[0108]
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0109]
r7各自独立地选自c
1-4
烷基、c
3-6
单环碳环基、-ch
2-c
3-6
单环碳环基、-ch2ch
2-c
3-6
单环碳环基、3至6元单环杂环基、-ch
2-3至6元单环杂环基、-ch2ch
2-3至6元单环杂环基、3并4元碳环基、3并5元碳环基、3并6元碳环基、4并4元碳环基、4并5元碳环基、4并6元碳环基、5并5元碳环基、5并6元碳环基、6并6元碳环基、3螺4元碳环基、3螺5元碳环基、3螺6元碳环基、4螺4元碳环基、4螺5元碳环基、4螺6元碳环基、5螺5元碳环基、5螺6元碳环基、6螺6元碳环基、3并4元杂环基、3并5元杂环基、3并6元杂环基、4并4元杂环基、4并5元杂环基、4并6元杂环基、5并5元杂环基、5并6元杂环基、6并6元杂环基、3螺4元杂环基、3螺5元杂环基、3螺6元杂环基、4螺4元杂环基、4螺5元杂环基、4螺6元杂环基、5螺5元杂环基、5螺6元杂环基、6螺6元杂环基、c
5-10
元桥环碳环基、-ch
2-c
5-10
元桥环碳环基、5至10元的桥环杂桥基、-ch
2-5至10元的桥环杂桥基，所述r7任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一被＝o或(＝o)2取代；
[0110]r7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、-ch2nh2、-ch2nhc
1-4
烷基、-ch2n(c
1-4
烷基)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhc
1-4
烷基、-ch2ch2n(c
1-4
烷基)2、-so2c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、4-7元杂环烷基，所述的r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代；
[0111]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
[0112]
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0113]
r7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、三氮唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪、哒嗪-3(2h)-酮、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧
杂环已基、氮杂环丁基、哌啶、吗啉、哌嗪、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、-ch
2-氧杂环丁基、-ch
2-氧杂环戊基、-ch
2-氧杂环已基、-ch
2-氮杂环丁基、-ch
2-氮杂环戊基、-ch
2-哌啶、-ch
2-吗啉、-ch
2-哌嗪、-ch2ch
2-环丙基、-ch2ch
2-环丁基、-ch2ch
2-环戊基、-ch2ch
2-环己基、-ch2ch
2-氧杂环丁基、-ch2ch
2-氧杂环戊基、-ch2ch
2-氧杂环已基、-ch2ch
2-氮杂环丁基、-ch2ch
2-氮杂环戊基、-ch2ch
2-哌啶、-ch2ch
2-吗啉、-ch2ch
2-哌嗪、-ch2ch
2-咪唑烷、-ch2ch
2-噁唑烷、-ch2ch
2-吡唑、-ch2ch
2-吡咯、-ch2ch
2-咪唑、-ch2ch
2-双环[1.1.1]戊烷、-ch
2-双环[1.1.1]戊烷、-ch
2-双环[1.1.1]戊烷基、-ch
2-双环[2.1.1]己烷基、-ch
2-双环[2.2.1]庚烷基、-ch
2-双环[3.3.2]癸烷基、-ch
2-双环[2.2.2]辛烷基、-ch
2-双环[3.2.1]辛烷基、-ch
2-双环[3.3.3]十一烷基、-ch
2-金刚烷基、金刚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环已基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环已基、环已基并氧杂环丁基、环已基并氧杂环戊基、环已基并氧杂环已基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环戊基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并氧杂环戊基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环已基、环已基螺氧杂环丁基、环已基螺氧杂环戊基、环已基螺氧杂环已基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环已基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环已基、氮杂环已基螺氧杂环丁基、氮杂环已基螺氧杂环戊基、氮杂环已基螺氧杂环已基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
所述r7任选进一步被0至4个r
7a
取代；
[0114]r7a
各自独立的选自f、oh、＝o、氰基、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch3、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhch3、-ch2ch2nhch2ch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2ch(ch3)2、-so
2-环丙基、-so
2-苯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代；
[0115]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
[0116]
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0117]
环a选自
[0118]
环b选自苯基；
[0119]
m选自1；
[0120]
ra或rb各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cooh、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基或环丙基；
[0121]rz
各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基；
[0122]
x1选自键、-ch
2-、-o-、-c(＝o)n(r
x
)-；
[0123]
x2选自-o-、-c(＝o)n(r
x
)-；
[0124]
r7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哒嗪、哒嗪-3(2h)-酮、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、三氮唑基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、-ch2ch
2-环丁基、-ch2ch
2-环戊基、-ch2ch
2-环己基、
所述r7任选进一步被0、1、2、3或4个r
7a
取代；
[0125]
作为选择，r
x
和r7与其连接的原子一起形成氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述的氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪任选进一步被0、1、2、3或4个r
7a
取代；
[0126]r7a
各自独立的选自f、oh、＝o、氰基、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述r
7a
任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基的取代基所取代；
[0127]
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。
[0128]
作为本发明的第八种实施方案，下述通式通式(i-1-1)、(i-1-2)、(ii-1-1)或(ii-1-2)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0129][0130]
z6各自独立地选自ch或n；
[0131]-x1-r7各自独立地选自各自独立地选自
[0132]-x2-r7各自独立地选自各自独立地选自各自独立地选自
[0133]
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产
物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
[0134]
[0135]
[0136][0137]
本发明涉及通式(i)或(ii)的一些实施方案中，z1、z2、z3、z6或z7各自独立地选自crz、nrz或n。
[0138]
本发明涉及通式(i)或(ii)的一些实施方案中，z1、z3选自n，z6各自独立地选自crz或n，z7选自nrz。
[0139]
本发明涉及通式(i)或(ii)的一些实施方案中，z1、z3选自n，z6各自独立地选自ch或n，z7选自nrz。
[0140]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，z6各自独立地选自crz或n。
[0141]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，z6各自独立地选自ch或n。
[0142]
本发明涉及通式(i)或(ii)的一些实施方案中，z4或z5各自独立地选自c或n。
[0143]
本发明涉及通式(i)或(ii)的一些实施方案中，z4或z5各自独立地选自c。
[0144]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，a1、a2、a3或a4各自独立地选自cra或n。
[0145]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，环a选自
[0146]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，环b各自独立地选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子。
[0147]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，环b各自独立地选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶。
[0148]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，环b选自苯基；
[0149]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，rz各自独立地选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、4至10元杂环烷基、conh2、conhc
1-6
烷基、coc
1-6
烷基、con(c
1-6
烷基)2，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、4至10元杂环烷基、卤素取代的c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代。
[0150]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，rz各自独立地选自h、c
1-4
烷基、coc
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4至7元杂环烷基、conh2、conhc
1-4
烷基、con(c
1-4
烷基)2，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、4至7元杂环烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0151]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，rz各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、环丙基、环丁基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0152]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，rz各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0153]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，rz各自独立地选自h、异丙基。
[0154]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，r1、r2、r5或r6各自独立地选自h、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基。
[0155]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自h或c
1-4
烷基。
[0156]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自h、甲基或乙基。
[0157]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自h。
[0158]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，r5或r6各自独立地选自h。
[0159]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，r3、r4、ra或rb各自独立地选自h、卤素、oh、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、-c
0-4
亚烷基-c
3-12
碳环基或-c
0-4
亚烷基-4至12元杂环基，所述烷基、亚烷基、
烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基的取代基所取代。
[0160]
本发明涉及通式(i)或(ii)的一些实施方案中，r3、r4各自独立地选自h。
[0161]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、卤素、oh、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-c
0-2
亚烷基-c
3-7
碳环基或-c
0-2
亚烷基-4至7元杂环基，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选进一步被被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0162]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cooh、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基任选进一步被被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、nh2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基的取代基所取代。
[0163]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，ra或rb各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、氰基、cooh、nh2、cf3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基或环丙基。
[0164]
本发明涉及通式(i)、(i-1)、(i-1-1)的一些实施方案中，x1选自键、-ch
2-、-o-、-s-、-n(r
x
)-、-s(o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r
x
)-、-n(r
x
)c(＝o)-。
[0165]
本发明涉及通式(i)、(i-1)、(i-1-1)的一些实施方案中，x1选自键、-ch
2-、-o-、-c(＝o)n(r
x
)-。
[0166]
本发明涉及通式(i)、(i-1)、(i-1-1)的一些实施方案中，x1选自键、-ch
2-、-o-、-c(＝o)nh-。
[0167]
本发明涉及通式(ii)、(ii-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，x2选自-o-、-s-、-n(r
x
)-、-s(o)
2-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r
x
)-、-n(r
x
)c(＝o)-。
[0168]
本发明涉及通式(ii)、(ii-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，x2选自-o-、-c(＝o)n(r
x
)-。
[0169]
本发明涉及通式(ii)、(ii-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，x2选自-o-、-c(＝o)nh-。
[0170]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
各自独立地选自h或c
1-6
烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代。
[0171]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
各自独立地选自h或c
1-4
烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代。
[0172]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
各自独立地选自h、甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或c
3-6
环烷基的取代基所取代。
ch
2-氧杂环丁基、-ch
2-氧杂环戊基、-ch
2-氧杂环已基、-ch
2-氮杂环丁基、-ch
2-氮杂环戊基、-ch
2-哌啶、-ch
2-吗啉、-ch
2-哌嗪、-ch2ch
2-环丙基、-ch2ch
2-环丁基、-ch2ch
2-环戊基、-ch2ch
2-环己基、-ch2ch
2-氧杂环丁基、-ch2ch
2-氧杂环戊基、-ch2ch
2-氧杂环已基、-ch2ch
2-氮杂环丁基、-ch2ch
2-氮杂环戊基、-ch2ch
2-哌啶、-ch2ch
2-吗啉、-ch2ch
2-哌嗪、-ch2ch
2-咪唑烷、-ch2ch
2-噁唑烷、-ch2ch
2-吡唑、-ch2ch
2-吡咯、-ch2ch
2-咪唑、-ch2ch
2-双环[1.1.1]戊烷、-ch
2-双环[1.1.1]戊烷、-ch
2-双环[1.1.1]戊烷基、-ch
2-双环[2.1.1]己烷基、-ch
2-双环[2.2.1]庚烷基、-ch
2-双环[3.3.2]癸烷基、-ch
2-双环[2.2.2]辛烷基、-ch
2-双环[3.2.1]辛烷基、-ch
2-双环[3.3.3]十一烷基、-ch
2-金刚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环已基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环已基、环已基并氧杂环丁基、环已基并氧杂环戊基、环已基并氧杂环已基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环戊基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并氧杂环戊基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环已基、环已基螺氧杂环丁基、环已基螺氧杂环戊基、环已基螺氧杂环已基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环已基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环已基、氮杂环已基螺氧杂环丁基、氮杂环已基螺氧杂环戊基、氮杂环已基螺氧杂环已基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
所述r7任选进一步被0至4个r
7a
取代。
[0179]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哒嗪、哒嗪-3(2h)-酮、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、三氮唑基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-环己基、-ch2ch
2-环丁基、-ch2ch
2-环戊基、-ch2ch
2-环己基、环己基、环己基、所述r7任选进一步被0、1、2、3或4个r
7a
取代。
[0180]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、-c
0-4
亚烷基-nh2、-c
0-4
亚烷基-nhc
1-6
烷基、-c
0-4
亚烷基-n(c
1-6
烷基)2、-so
2-c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、-so
2-c
3-7
碳环基、c
3-12
碳环基或4至12元杂环基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、卤素取代的c
1-6
烷基、羟基取代的c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、卤素取代的c
1-6
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-6
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代。
[0181]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、-c
0-4
亚烷基-nh2、-c
0-4
亚烷基-nhc
1-4
烷基、-c
0-4
亚烷基-n(c
1-4
烷基)2、-so
2-c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-so
2-c
3-6
碳环基、c
3-7
碳环基、5至7元杂环基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、
cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代。
[0182]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、-ch2nh2、-ch2nhc
1-4
烷基、-ch2n(c
1-4
烷基)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhc
1-4
烷基、-ch2ch2n(c
1-4
烷基)2、-so2c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、-so
2-c
3-6
碳环基、c
3-6
环烷基、4-7元杂环烷基，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一被＝o或(＝o)2取代。
[0183]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、-ch2nh2、-ch2nhc
1-4
烷基、-ch2n(c
1-4
烷基)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhc
1-4
烷基、-ch2ch2n(c
1-4
烷基)2、-so2c
1-4
烷基、c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基、4-7元杂环烷基，所述的r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选进一步被＝o或(＝o)2取代。
[0184]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自f、oh、＝o、氰基、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch3、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2nhch3、-ch2ch2nhch2ch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2ch(ch3)2、-so
2-环丙基、-so
2-苯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述r
7a
任选进一步被0至4个选自h、卤素、oh、＝o、氰基、cooh、nh2、nhc
1-4
烷基、n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
烷基、卤素取代的c
1-4
烷基、羟基取代的c
1-4
烷基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基、卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
3-6
环烷基或c
1-4
烷氧基烷基的取代基所取代。
[0185]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
7a
各自独立的选自f、oh、＝o、氰基、nh2、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2、-ch2n(ch2ch3)2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2n(ch2ch3)2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述r
7a
任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基的取代基所取代。
[0186]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的4-12元杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子。
[0187]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的如下杂环：4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至11元桥环杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子
[0188]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成非芳香的4至7元单环杂环，所述的杂环任选进一步被0至4个r
7a
取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子。
[0189]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)、(ii-1)、(i-1-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，r
x
和r7与其连接的原子一起形成氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉或哌嗪，所述的氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪任选进一步被0、1、2、3或4个r
7a
取代。
[0190]
本发明涉及通式(i)、((i-1)、(i-1-1)的一些实施方案中，-x1-r7各自独立地选自
[0191][0192]
本发明涉及通式(ii)、(ii-1)或(ii-1-1)的一些实施方案中，-x2-r7各自独立地选自
[0193][0194]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，m选自0、1、2、3或4。
[0195]
本发明涉及通式(i)、(ii)、(i-1)或(ii-1)的一些实施方案中，m选自1。
[0196]
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
[0197]
本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与ret活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选用于制备ibs、肿瘤或自身免疫系统疾病药物中的应用。
[0198]
合成方法一：
[0199][0200]
通式化合物(i-1-a)与通式化合物(i-1-b)通过偶联或取代反应得到对应通式化合物(i-1-c)；
[0201]
通式化合物(i-1-c)与通式化合物(i-1-d)通过偶联反应得到对应通式化合物(i-1-e)；
[0202]
通式化合物(i-1-e)通过水解反应得到通式化合物(i-1-f)；
[0203]
通式化合物(i-1-f)与通式化合物(i-1-g)通过缩合反应得到对应通式化合物(i-1)；
[0204]
ra，rb和rc选自cl、br、i、otf、有机硼试剂、有机锡试剂；
[0205]
其他取代基的定义均与前述通式(i-1)化合物实施方案相同。
[0206]
除非有相反的陈述，在本技术说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0207]
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
c、
13
c和
14
c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16
o、
17
o和
18
o，硫的同位素包括
32
s、
33
s、
34
s和
36
s，氮的同位素包括
14
n和
15
n，氟的同位素包括
17
f和
19
f，氯的同位素包括
35
cl和
37
cl，溴的同位素包括
79
br和
81
br。
[0208]“卤素”是指f、cl、br或i。
[0209]“卤素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6个选自f、cl、br或i的取代基所取代，为1至4个选自f、cl、br或i的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
[0210]“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0211]“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括-x(ch2)v-x(ch2)v-x(ch2)v-h(v为1至5的整数，x各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于n、o或s，且
至少有1个x选自杂原子，且杂原子中的n或s可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0212]“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)
v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
[0213]“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括-x(ch2)v-x(ch2)v-x(ch2)v-，v为1至5的整数，x各自独立的选自键、n、o或s，且至少有1个x选自n、o或s。
[0214]“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
[0215]“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自n、o或s的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
[0216]“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
[0217]“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
[0218]“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
[0219]“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限
制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
[0220]“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自n、o或s的杂原子，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
[0221]“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自n、o或s(＝o)n的杂原子。
[0222][0222]“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0223]“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自n、s(＝o)n或o，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0224]“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
[0225]“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
[0226]“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
[0227]“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
[0228]“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
[0229]“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
[0230]“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
[0231]“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
[0232]“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
[0233]“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、o或s(＝o)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
[0234]“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
[0235]“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
[0236]“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)
m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)
m-c(＝o)-ra、-(ch2)
m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)
m-烯基-ra、ord或-(ch2)
m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
[0237]“含有1至5个选自o、s、n的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自o、s、n的杂原子。
[0238]“0至x个取代基所取代”是指被0、1、2、3
…
x个取代基所取代，x选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自h或f的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自h或f的取代基所取代。
[0239]
x-y元的环(x选自小于y大于3的整数，y选自4至12之间的任意整数)包括了x 1、x 2、x 3、x 4
…
y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
[0240]“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。
[0241]“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
[0242]“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
[0243]“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
[0244]“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
[0245]“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
[0246]“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
[0247]“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
[0248]“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
[0249]“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
[0250]“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择
性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
[0251]“ic
50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
[0252]
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
[0253]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或(和)质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avance iii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)；
[0254]
ms的测定用(agilent 6120b(esi)和agilent 6120b(apci))；
[0255]
hplc的测定使用agilent 1260dad高压液相色谱仪(zorbax sb-c18 100
×
4.6mm,3.5μm)；
[0256]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
[0257]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
[0258]
实施例1
[0259]
2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物1)
[0260]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[0261]
[0262]
第一步3-碘-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)
[0263]
3-iodo-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
[0264][0265]
将4-氨基-3-碘-1h-唑咯并[3,4-d]嘧啶(1a)(3g，11.49mmol)和碳酸钾(3.18g,22.98mmol)用n,n-二甲基甲酰胺(32ml)溶解，氮气氛保护下，于冰浴下，缓慢滴加2-碘代丙烷(1b)(1.26ml，12.64mmol)，滴加完后，升至室温搅拌2小时。加入150ml水稀释反应，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到目标化合物(1c)(1.614g，产率：46％)
[0266]
ms m/z(esi):304.1[m h]

[0267]
第二步2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(1e)
[0268]
methyl 2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetate
[0269][0270]
将化合物1c(1.5g，4.95mmol)和2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1d)(2.19g,7.43mmol)溶解在12ml 1,4-二氧六环和1ml水的混合溶剂中，加入碳酸铯(3.23g,9.90mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(408mg，0.5mmol)。在氮气保护下，110℃搅拌3小时。冷却至室温，然后加入150ml水稀释反应，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到目标化合物(1e)(1.42g，产率：90％)
[0271]
ms m/z(esi):344.1[m h]

[0272]
第三步2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(1f)
[0273]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetic acid(1f)
[0274][0275]
将化合物1e(1.742g，5.08mmol)溶解在12ml甲醇和12ml水的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(640mg,15.52mmol)，50℃搅拌1.5小时。冷却至室温，然后加入1n稀盐酸溶液调节ph至7，过滤后收集滤饼，干燥后得到目标化合物(1f)(1.64g，产率：98％)
[0276]
ms m/z(esi):330.2[m h]

[0277]
第四步2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物1)
[0278]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[0279][0280]
将化合物(1f)(140mg，0.43mmol)、3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(126mg，0.51mmol)溶于12ml dmf中，加入n-甲基咪唑(84mg，1.02mmol)，n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(177mg，0.63mmol)，然后室温反应3小时。加入100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到白色固体，为目标化合物1(63mg，产率：26％)
[0281]
ms m/z(esi):560.3[m h]

[0282]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(s,1h),7.77(br.s,1h),7.58-7.48(m,4h),7.39
–
7.31(m,1h),6.92
–
6.86(m,1h),5.45(br.s,2h),5.24
–
5.14(m,1h),4.22(t,2h),3.84(s,2h),2.95(t,2h),2.52(s,6h),1.60(d,6h).
[0283]
实施例2
[0284]
2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-(2-(吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物2)
[0285]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[0286]
[0287][0288]
第一步1-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吡咯烷(2c)
[0289]
1-(2-(3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenoxy)ethyl)pyrrolidine
[0290][0291]
将1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2a)(2g，9.57mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(2b)(1.1g,9.57mmol)用n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶解，然后加入碳酸铯(6.24g,19.14mmol)，氮气氛保护下，于80℃搅拌反应6小时。加入150ml水稀释反应，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到目标化合物(2c)(2.30g，产率：79％)
[0292]
ms m/z(esi):305.1[m h]

[0293]
第二步3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(2d)
[0294]
3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5-(trifluoromethyl)aniline
[0295][0296]
将化合物2c(2.30g，7.56mmol)用乙酸乙酯(20ml)溶解，然后加入10％钯碳(0.3g)，氢气氛保护下，于室温搅拌反应过夜。反应液经硅藻土过滤，然后使用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，得到目标化合物(2d)(1.97g，产率：95％)
[0297]
ms m/z(esi):275.1[m h]

[0298]
第三步2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-(2-(吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物2)
[0299]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[0300]
[0301]
将化合物(1f)(140mg，0.43mmol)、3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(2d)(140mg，0.51mmol)溶于12ml dmf中，加入n-甲基咪唑(87mg，1.07mmol)，n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(179mg，0.64mmol)，然后室温反应3小时。加入100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到白色固体，为目标化合物2(32mg，产率：13％)
[0302]
ms m/z(esi):586.2[m h]

[0303]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),8.03(br.s,1h),7.59
–
7.47(m,4h),7.43
–
7.36(m,1h),6.88
–
6.83(m,1h),5.46(br.s,2h),5.23
–
5.14(m,1h),4.38
–
4.29(m,2h),3.85(s,2h),3.24
–
3.14(m,2h),3.12
–
2.93(m,4h),2.06
–
1.95(m,4h),1.60(d,6h).
[0304]
实施例3
[0305]
2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物3)
[0306]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(3-((1-methylazetidin-3-yl)methoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[0307][0308][0309]
第一步3-(((3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3b)
[0310]
tert-butyl 3-((3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenoxy)methyl)azetidine-1-carboxylate
[0311][0312]
将1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2a)(1g，4.78mmol)和3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3a)(0.985g,5.26mmol)用n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶解，然后加入碳酸铯(3.1g,9.56mmol)，氮气氛保护下，于80℃搅拌反应6小时。加入150ml水稀释反应，然后使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到目标化合物(3b)(1.5g，产率：83％)
[0313]
ms m/z(esi):321.1[m-55]

[0314]
第二步3-((3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷(3c)
[0315]
3-((3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenoxy)methyl)azetidine
[0316][0317]
将化合物3b(1.5g，3.99mmol)用二氯甲烷(15ml)溶解，然后加入三氟乙酸(6ml)，氮气氛保护下，于室温搅拌反应3小时。减压浓缩，得到目标化合物(3b)(1.1g，产率：99％)ms m/z(esi):277.1[m h]

[0318]
第三步1-甲基-3-((3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷(3d)
[0319]
1-methyl-3-((3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenoxy)methyl)azetidine
[0320][0321]
将化合物3c(1.1g，3.98mmol)用甲醇(15ml)溶解，然后加入多聚甲醛(3ml)，氮气氛保护下，于室温搅拌反应1.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.844g，11.94mmol)，于室温继续搅拌反应2小时。减压浓缩，然后加入50ml水稀释反应，接着缓慢加入50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后使用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到目标化合物(3d)(1g，产率：87％)ms m/z(esi):291.2[m h]

[0322]
第四步3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(3e)
[0323]
3-((1-methylazetidin-3-yl)methoxy)-5-(trifluoromethyl)aniline
[0324][0325]
将化合物3d(1g，3.44mmol)用乙酸乙酯(15ml)溶解，然后加入10％钯碳(0.2g)，氢气氛围下，室温搅拌反应过夜。反应液经硅藻土过滤，然后使用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，得到目标化合物(3e)(0.88g，
产率：98％)
[0326]
ms m/z(esi):261.1[m h]

[0327]
第五步2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(化合物3)
[0328]
2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(3-((1-methylazetidin-3-yl)methoxy)-5-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide
[0329][0330]
将化合物(1f)(140mg，0.43mmol)、3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(3e)(133mg，0.51mmol)溶于12ml dmf中，加入n-甲基咪唑(87mg，1.07mmol)，n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(179mg，0.64mmol)，然后室温反应3小时。加入100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到白色固体，为目标化合物3(30mg，产率：12％)
[0331]
ms m/z(esi):572.2[m h]

[0332]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(s,1h),7.81(br.s,1h),7.71
–
7.65(m,1h),7.58
–
7.48(m,3h),7.42
–
7.35(s,1h),6.92
–
6.87(m,1h),5.45(br.s,2h),5.24
–
5.14(m,1h),4.21
–
3.99(m,4h),3.92
–
3.79(m,4h),3.31
–
3.18(m,1h),2.78(s,3h),1.60(d,6h).
[0333]
实施例4
[0334]
3-(2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-n-(2-(3-甲基氮杂环丁)-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物4)
[0335]
3-(2-(4-(4-amino-1-isopropyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-fluorophenyl)acetamido)-n-(2-(3-methylazetidin-1-yl)ethyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
[0336][0337]
第一步:3-(2-(4-(4-氨基-1-异丙基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-n-(2-(3-甲基氮杂环丁)-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物4)
fluorophenyl)acetamido)-n-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
[0350][0351]
将化合物(1f)(200mg，0.61mmol)、3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(5a)(184mg，0.67mmol)溶于10ml dmf中，加入n-甲基咪唑(125mg，1.53mmol)，n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(257mg，0.92mmol)，然后室温反应3小时。加入100ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到白色固体，为目标化合物5(89mg，产率：25％)
[0352]
ms m/z(esi):587.3[m h]

[0353]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),8.24(s,1h),8.11(s,1h),8.05(s,1h),7.75(s,1h),7.58
–
7.50(m,3h),7.24
–
7.16(m,1h),5.50(s,2h),5.24
–
5.15(m,1h),3.86(s,2h),3.57(dd,2h),2.62(t,2h),2.35(s,6h),1.60(d,6h).
[0354]
生物测试例
[0355]
1.体外ret激酶检测实验
[0356]
激酶ret(carna,cat.no.08-159)配制成5
×
的激酶溶液，底物tk substtrate-biotin(cisbio,cat.no.62tk0peb)与atp(sigma,cat.no.a7699-1g)配制成2.5
×
的底物溶液。在384孔板中加入4μl不同浓度的化合物，加入2μl 5
×
的激酶溶液，加入4μl 2.5
×
的底物溶液，于25℃孵育30min后，加入10μl终止液(5μl sa-xl665与5μl tk antibody-eu
3
混合(cisbio,cat.no.62tk0peb))终止反应，使用pherastar fsx仪器检测。运用graphpad prism 6软件计算ic
50
值。测试结果见表1。其中，对照品ad80申购于成都华捷明生物科技有限公司。
[0357][0358]
表1：化合物对ret激酶活性
[0359]
化合物体外ret激酶ic
50
(nm)化合物10.15化合物20.22化合物30.25化合物40.64化合物50.21ad801.08
[0360]
结论：本发明的化合物对ret激酶具有良好的抑制活性。
[0361]
2.细胞增殖抑制活性
[0362]
tt细胞培养基为f12k(含10％fbs，1
×
non-essential amino acid，1
×
glutamax和1
×
penicillin/streptomycin)。细胞培养于37℃、5％co2孵箱中。细胞铺板96孔板。tt细胞6000个/孔，每孔50μl培养基，于37℃、5％co2条件下培养过夜。第二天每孔加入50μl含不同浓度受试化合物的培养基，每个浓度设3个复孔。同时设置dmso溶媒对照组和阴性对照组，均为3个复孔。在37℃、5％co2条件下继续培养7天。7天后，每孔加入100μl检测试剂(cell viability assay，promega，g7573)，置于振荡器上避光振荡15分钟，每孔吸取100μl溶液置于不透明白底96孔板中，于pherastar fsx多功能酶标仪(bmg labtech)测定荧光信号值。应用graphpad prism软件，计算ic
50
值。
[0363]
ba/f3-kif5b-ret-g810r工程细胞株(中科普瑞晟提供)培养基为rpmi-1640 10％fbs，细胞培养于37℃、5％co2孵箱中。细胞铺板96孔板。细胞2000个/孔，每孔95μl。然后每孔加入5μl不同浓度的受试化合物，每个浓度设2个复孔，最后一列为dmso溶媒对照组。在37℃、5％co2条件下培养72h。72h后，每孔加入50μl检测试剂(cell viability assay，promega，g7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，使用spectramax paradigm测定荧光信号值。应用graphpad prism7.0软件，计算ic
50
值。
[0364]
表2：化合物对细胞增殖抑制活性
[0365][0366]
结论：本发明的化合物对tt细胞和ba/f3-kif5b-ret-g810r工程细胞株的增殖具有良好的抑制活性。