合成利巴韦林的新方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体的说，本发明涉及一种合成利巴韦林的方法。


背景技术：

2.利巴韦林，化学名称为：1-β-d-呋喃核糖基-1h-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺，是广谱强效的抗病毒药物，属于合成核苷类药结构如下：
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利巴韦林的合成方法在文献和专利上都有报道，主要方法是化学合成法，其中最后一步的合成均为1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯直接在氨气的醇溶液中进行酰胺化反应。该过程有2个主要缺点，一是消耗大量的氨气(至少4当量)，二是由于生成了3分子的乙酰胺，增溶了利巴韦林，影响产品结晶，使胺化反应收率不超过88％。虽有专利(如cn109336937)报道胺化反应收率达到97％，实际按专利报道方法进行了多次试验，最高收率为88％，母液中检测到较多的利巴韦林残留。


技术实现要素：

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本发明的目的在于提供一种安全和环保、收率高的合成利巴韦林的新方法。
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本发明的技术解决方案是：
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一种合成利巴韦林的新方法，其特征在于：包括如下步骤：1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在醇类溶剂中在碱催化剂催化下脱去乙酰基；然后向溶液中加入阳离子交换树脂脱除碱金属离子，过滤除去树脂后减压浓缩得到1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯；然后加入甲醇并通入氨气酰胺化得到利巴韦林。
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反应原理如下：
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(1)脱乙酰基
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(2)利巴韦林的合成
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上述脱乙酰基采用的催化剂优选为甲醇钠和乙醇钠；
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上述脱乙酰基采用的溶剂优选为甲醇和乙醇；
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上述脱乙酰基催化剂的用量为底物的0.1-0.5wt％；
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上述胺化过程，氨的用量为底物的1-2倍(mol/mol)。
[0017]
本发明采用两步法合成利巴韦林。大幅减少了氨气的用量，三废量减少，过程更为安全和环保；该过程产品收率提高到98％，生产成本降低，工业化生产实施方便。
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下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
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实施例1：
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反应釜中加入甲醇100ml,加入甲醇钠0.04克，加入20g1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，25-30℃保温搅拌3h，加入d61型阳离子树脂0.1g，搅拌半小时，过滤除去树脂，滤液减压浓缩至干，再加入100毫升甲醇，通入氨气1.32克，再保温反应22h，降温至0～5℃，保温1h，过滤，得到利巴韦林12.5克，收率98.6％。
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实施例2：
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反应釜中加入乙醇100ml,加入乙醇钠0.04克，加入20g 1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，25-30℃保温搅拌3h，加入d61型阳离子树脂0.1g，搅拌半小时，过滤除去树脂，滤液减压浓缩至干，再加入100毫升甲醇，通入氨气1.06克，再保温反应22h，降温至0～5℃，保温1h，过滤，得到利巴韦林12.4克，收率98.2％。


技术特征：
1.一种合成利巴韦林的新方法，其特征在于：包括如下步骤：1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在醇类溶剂中在碱催化剂催化下脱去乙酰基；然后向溶液中加入阳离子交换树脂脱除碱金属离子，过滤除去树脂后减压浓缩得到1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1h-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯；然后加入甲醇并通入氨气酰胺化得到利巴韦林。2.根据权利要求1所述的合成利巴韦林的新方法，其特征在于：碱催化剂为醇钠。3. 根据权利要求2所述的合成利巴韦林的新方法，其特征在于：所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠，其用量为底物的0.1-0.5wt %。4.根据权利要求1、2或3所述的合成利巴韦林的新方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。

技术总结
本发明公开了一种合成利巴韦林的新方法，包括如下步骤：1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在醇类溶剂中在碱催化剂催化下脱去乙酰基；然后向溶液中加入阳离子交换树脂脱除碱金属离子，过滤除去树脂后减压浓缩得到1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯；然后加入甲醇并通入氨气酰胺化得到利巴韦林。本发明采用两步法合成利巴韦林。大幅减少了氨气的用量，三废量减少，过程更为安全和环保；该过程产品收率提高到98%，生产成本降低，工业化生产实施方便。工业化生产实施方便。


技术研发人员：龙中柱 吴雄 张宏森 吴殿峰 滕大为 蔡畅 蔡水洪 袁相富 张崇东 赵铭
受保护的技术使用者：上海万巷制药有限公司
技术研发日：2022.09.06
技术公布日：2022/11/11