抗PD-1抗体联合一线化疗治疗晚期NSCLC的用途的制作方法

抗pd-1抗体联合一线化疗治疗晚期nsclc的用途
技术领域
1.本发明涉及抗pd-1抗体或其抗原结合片段和标准一线化疗的组合，以及其在制备治疗晚期非小细胞肺癌(nsclc)的药物中的用途。具体而言，本发明涉及抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白结合型紫杉醇和卡铂的组合，或抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和顺铂/卡铂的组合，以及其在制备治疗晚期nsclc的药物中的用途。


背景技术：

2.非小细胞肺癌(nsclc)为肺癌的主要亚型，约占所有病例的85％。nsclc分为两个主要组织学类型：腺癌和鳞状细胞癌。腺癌组织学类型占所有nsclc的一半以上，而鳞状细胞组织学类型约占25％。其它nsclc类型包括大细胞癌、神经内分泌瘤、肉瘤样癌和低分化癌。
3.对nsclc具有显著预后和/或预测作用的基因变化包括表皮生长因子受体(egfr)突变、间变性淋巴瘤激酶(alk)基因重排和gtp酶-kras(kras)基因突变。这些突变率在鳞状细胞癌和腺癌中具有差异。例如据报道，10％～40％nsclc腺癌患者出现egfr激酶结构域突变，但鳞状细胞nsclc患者却极少出现该类突变。同样，在大约7％腺癌患者中观测到alk融合致癌基因(鉴定为肺肿瘤发生的启动子)，但在鳞状组织学中十分罕见。另外，kras突变在鳞状细胞nsclc中十分罕见，但在约30％nsclc腺癌病例中可观测到。
4.程序性死亡受体1(pd-1)在免疫调节及周边耐受性维持中起重要作用。pd-1主要在激活的t细胞和b细胞中表达，功能是抑制淋巴细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是，在肿瘤微环境中浸润的活化t细胞高表达pd-1分子，活化白细胞分泌的炎症因子会诱导肿瘤细胞高表达pd-1的配体pd-l1和pd-l2，导致肿瘤微环境中活化t细胞pd-1通路持续激活，t细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。治疗型pd-1抗体可以阻断这一通路，部分恢复t细胞的功能，使活化t细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
5.目前，免疫疗法已经彻底改变了我们对晚期非小细胞肺癌患者的治疗。针对pd-1/pd-l1途径的免疫检查点抑制剂(icis)，如pembrolizumab，于2018年8月基于keynote-189的确证性结果，获得美国食品药品监督管理局(fda)批准，联合化疗用于无egfr或alk基因突变的转移性非鳞nsclc患者的一线治疗。该研究表明，免疫治疗与化疗联合用药可作为晚期nsclc患者的有效一线治疗选择。对于晚期nsclc患者，仍需要更好的替代策略。


技术实现要素：

6.本发明提供了抗pd-1抗体或其抗原结合片段和一线化疗药物组合在制备治疗非小细胞肺癌(nsclc)药物或药盒中的用途。
7.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为未经治疗的晚期非小细胞肺癌。
8.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌。
9.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中pd-l1表达≥1％的非小细胞肺癌；优选为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中pd-l1表达≥50％的非小细胞肺癌。
10.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中pd-l1表达＜1％的非小细胞肺癌。
11.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为不伴有egfr敏感突变和alk融合的晚期非小细胞肺癌。
12.在一个或多个实施方案中，本发明所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq id no：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如seq id no：4、5和6所示的重链互补决定区。
13.在一个或多个实施方案中，本发明所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq id no:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如seq id no:8所示的重链可变区。
14.在一个或多个实施方案中，本发明所述抗pd-1抗体包含氨基酸序列如seq id no:9所示的轻链，和氨基酸序列如seq id no:10所示的重链。
15.在一个或多个实施方案中，本发明所述抗pd-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、sintilimab、camrelizumab、tislelizumab、cemiplimab中的一种或几种；优选为toripalimab。
16.在一个或多个实施方案中，本发明所述一线化疗药物选自卡铂、顺铂、培美曲塞和白蛋白紫杉醇中的一种或多种。
17.在一个或多个实施方案中，本发明所述化疗药物选自卡铂和白蛋白紫杉醇的组合，或培美曲塞与卡铂或顺铂的组合。
18.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，所述组合为所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、卡铂和白蛋白紫杉醇的组合；或所述nsclc为非鳞状细胞癌，所述组合为所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞与卡铂或顺铂的组合。
19.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，所述组合为toripalimab、卡铂和白蛋白紫杉醇的组合；或所述nsclc为非鳞状细胞癌，所述组合为toripalimab、培美曲塞与卡铂或顺铂的组合。
20.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，在诱导期，所述组合为toripalimab、卡铂和白蛋白紫杉醇的组合。
21.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，在维持期，所述组合为toripalimab单独施用。
22.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，在诱导期，所述组合为toripalimab、培美曲塞以及卡铂的组合，或所述组合为toripalimab、培美曲塞以及顺铂的组合。
23.在一个或多个实施方案中，本发明所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，在维持期，所述组合为toripalimab和培美曲塞。
24.在一个或多个实施方案中，所述药物或药盒用于非小细胞肺癌为鳞状细胞癌的患者的治疗，含有一组或多组在诱导期施用的toripalimab、卡铂和白蛋白紫杉醇的组合，以及一组或多组在维持期单独施用的toripalimab。优选地，一组组合为一个治疗周期如三周
的剂量。
25.在一个或多个实施方案中，所述药物或药盒用于非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌的患者的治疗，含有一组或多组在诱导期施用的toripalimab、培美曲塞和卡铂的组合，或toripalimab、培美曲塞与顺铂的组合，以及一组或多组在维持期施用的toripalimab和培美曲塞的组合。优选地，一组组合为一个治疗周期如三周的剂量。
26.在一个或多个实施方案中，诱导期为4-6个周期，诱导期结束后进入维持期。在一个或多个实施方案中，维持期持续到疾病进展。
27.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下剂量提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇和卡铂：
28.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，0.3mg/kg，1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg，或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约240mg和约360mg固定剂量；
29.所述白蛋白紫杉醇的单次施用剂量为约60mg/m2至约140mg/m2体表面积，例如约60mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2或140mg/m2体表面积；优选约100mg/m2；和
30.所述卡铂的单次施用剂量为约auc 5至auc 7，例如约auc 5、auc 6或auc 7；优选约auc 5。
31.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下剂量提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段，以用于维持期给药：
32.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，0.3mg/kg，1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg，或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约240mg和约360mg固定剂量。
33.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述nsclc为非鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下剂量提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和顺铂：
34.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，0.3mg/kg，1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg，或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约240mg和约360mg固定剂量；
35.所述培美曲塞的单次施用剂量为约200mg/m2至约800mg/m2体表面积，例如约400mg/m2、500mg/m2或600mg/m2体表面积；优选约500mg/m2；和
36.所述顺铂的单次施用剂量为约60mg/m2至约90mg/m2体表面积，例如约70mg/m2、75mg/m2或80mg/m2体表面积；优选约75mg/m2。
37.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述nsclc为非鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下剂量提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和卡铂：
38.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，0.3mg/kg，1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg，或10mg/kg个体体
重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约240mg和约360mg固定剂量；
39.所述培美曲塞的单次施用剂量为约200mg/m2至约800mg/m2体表面积，例如约400mg/m2、500mg/m2或600mg/m2体表面积；优选约500mg/m2；和
40.所述卡铂的单次施用剂量为约auc 5、auc 6或auc 7；优选约auc 5。
41.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述nsclc为非鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下剂量提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和培美曲塞，以用于维持期给药：
42.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，0.3mg/kg，1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg，或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约240mg和约360mg固定剂量；
43.所述培美曲塞的单次施用剂量为约200mg/m2至约800mg/m2体表面积，例如约400mg/m2、500mg/m2或600mg/m2体表面积；优选约500mg/m2。
44.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，其中所述药物或药盒用于以以下给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇和卡铂：
45.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；
46.所述白蛋白紫杉醇的给药频率为约每一周一次、每三周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每一周一次或每三周两次；和
47.所述卡铂的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
48.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，其中所述药物或药盒用于以以下给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段，以进行维持期的治疗：
49.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
50.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，其中所述药物或药盒用于以以下给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞以及顺铂或卡铂：
51.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；
52.所述培美曲塞的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；和
53.所述顺铂或卡铂的给药频率为约每一周一次、每三周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
54.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，其中所述药物或药盒用于以以下给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和
培美曲塞，以进行维持期的治疗：
55.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；和
56.所述培美曲塞的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
57.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下施用剂量和给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇和卡铂：所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为240mg或360mg固定剂量，每三周一次施用；所述白蛋白紫杉醇的单次施用剂量为约100mg/m2体表面积，每一周一次或每三周两次施用；和所述卡铂的单次施用剂量为约auc 5，每三周一次施用。在一个或多个实施方案中，上述药物组合的给药周期为4-6个周期。
58.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下施用剂量和给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段：施用剂量为240mg或360mg固定剂量，每三周一次施用，以进行维持期的治疗。
59.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下施用剂量和给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和顺铂：所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为240mg或360mg固定剂量，每三周一次施用；所述培美曲塞的单次施用剂量为约500mg/m2体表面积，每三周一次施用；和所述顺铂的单次施用剂量为约75mg/m2体表面积，每三周一次施用。在一个或多个实施方案中，上述药物组合的给药周期为4-6个周期。
60.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下施用剂量和给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和卡铂：所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为240mg或360mg固定剂量，每三周一次施用；所述培美曲塞的单次施用剂量为约500mg/m2体表面积，每三周一次施用；和所述卡铂的单次施用剂量为约auc 5，每三周一次施用。在一个或多个实施方案中，上述药物组合的给药周期为4-6个周期。
61.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌，所述药物或药盒用于以以下施用剂量和给药频次提供所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和培美曲塞，以进行维持期的治疗：所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为240mg或360mg固定剂量，每三周一次施用；所述培美曲塞的单次施用剂量为约500mg/m2体表面积，每三周一次施用。
62.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇、卡铂、顺铂和培美曲塞的给药周期为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇、卡铂、顺铂和培美曲塞以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
63.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述药物或药盒中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和一线化疗药物(如所述白蛋白紫杉醇、卡铂、顺铂和培美曲塞)各
自独立为液体剂型如注射剂，用于经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
64.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述药物或药盒含有所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇和卡铂，其中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述白蛋白紫杉醇和卡铂均为无菌水针剂型。
65.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述药物或药盒含有所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和顺铂，其中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述培美曲塞为无菌冻干粉针型，所述顺铂为无菌水针剂型。
66.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述药物或药盒含有所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和卡铂，其中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述培美曲塞为无菌冻干粉针型，所述卡铂为无菌水针剂型。
67.在一个或多个实施方案中，本发明所述的用途中，所述药物或药盒为本文任一所述方案所述的药物组合或药盒。
68.在又一个方面，本发明提供了药物组合，其包含抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇和卡铂；或包含抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和顺铂或卡铂。
69.在一个或多个实施方案中，本发明所述的药物组合，其中，
70.所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq id no：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如seq id no：4、5和6所示的重链互补决定区；优选地，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如seq id no:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如seq id no:8所示的重链可变区；优选地，所述抗pd-1抗体包含氨基酸序列如seq id no:9所示的轻链，和氨基酸序列如seq id no:10所示的重链；更优选地，所述抗pd-1抗体为toripalimab。
71.在又一个方面，本发明提供了预防或治疗非小细胞肺癌的方法，其中，所述方法包括向有需要的个体联合施用治疗有效量的如本发明所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段，或药物组合。
72.在又一个方面，本发明提供了药盒，其包含：
73.一个或多个单次药物剂量单元的抗pd-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的白蛋白紫杉醇和一个或多个单次药物剂量单元的卡铂，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段如本发明任一项所述；或
74.一个或多个单次药物剂量单元的抗pd-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的培美曲塞和一个或多个单次药物剂量单元的卡铂或顺铂，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段如本发明任一项所述；或
75.一个或多个单次药物剂量单元的本发明所述的药物组合。
76.在一个或多个实施方案中，本发明所述的药物组合或药盒含有所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇和卡铂，其中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述白蛋白紫杉醇和卡铂均为无菌水针剂型。
77.在一个或多个实施方案中，本发明所述的药物组合或药盒含有所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞和顺铂，其中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述培美曲塞为无菌冻干粉针型，所述顺铂为无菌水针剂型。
78.在一个或多个实施方案中，本发明所述的药物组合或药盒含有所述抗pd-1抗体或
其抗原结合片段、培美曲塞和卡铂，其中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述培美曲塞为无菌冻干粉针型，所述卡铂为无菌水针剂型。
79.在一个或多个实施方案中，所述药盒用于非小细胞肺癌为鳞状细胞癌的患者的治疗，含有一组或多组在诱导期施用的toripalimab、卡铂和白蛋白紫杉醇的组合，以及一组或多组在维持期单独施用的toripalimab。优选地，一组组合为一个治疗周期如三周的剂量。
80.在一个或多个实施方案中，所述药盒用于非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌的患者的治疗，含有一组或多组在诱导期施用的toripalimab、培美曲塞和卡铂的组合，或toripalimab、培美曲塞与顺铂的组合，以及一组或多组在维持期施用的toripalimab和培美曲塞的组合。优选地，一组组合为一个治疗周期如三周的剂量。
81.在一个或多个实施方案中，诱导期为4-6个周期，诱导期结束后进入维持期。在一个或多个实施方案中，维持期可持续到疾病进展。
附图说明
82.图1：研究者根据recist 1.1标准评估的pfs kaplan-meier曲线。1a：意向治疗分析集(itt)；1b：非鳞癌患者；1c：鳞癌患者。
83.图2：盲态独立评审委员会(birc)根据recist 1.1标准评估的pfs kaplan-meier曲线。2a：意向治疗分析集(itt)；2b：非鳞癌患者；2c：鳞癌患者。
84.图3：研究者根据recist 1.1标准评估的pfs的亚组分析森林图－意向治疗分析集(itt)。
85.图4：总生存期(os)kaplan-meier曲线-意向治疗分析集(itt)。
具体实施方式
86.本发明涉及非小细胞肺癌(nsclc)治疗方法。本发明的方法包括向有需要的患者联合施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段和一线化疗药物。
87.术语
88.为了更易于理解本发明，下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明，否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
[0089]“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送系统中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗pd-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径，比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
[0090]
本文所述的“不良反应”(ae)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象、症状或疾病。例如，不良反应可能与在响应治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的ae，并且每种ae可以具有相同或不同的严重性水平。
[0091]“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定，比如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析x射线照相术(ct)或磁共振成像(mri)扫描)测量其尺寸。
[0092]
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过现有技术中已知的多种方法测定，例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如骨扫描、超声、ct或mri扫描)测量其尺寸。
[0093]
术语“受试者”、“个体”、“对象”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等)，且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
[0094]
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此，它以最广泛含义使用，但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人抗体、嵌合抗体及骆驼来源的单域抗体。“抗体”特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(h)链和两条轻(l)链。每条重链包含重链可变区(vh)和重链恒定区，重链恒定区包含三个恒定结构域ch1、ch2和ch3。每条轻链包含轻链可变区(vl)和轻链恒定区，轻链恒定区包含一个恒定结构域cl。vh和vl区可进一步细分为称为互补决定区(cdr)的高变区，其散布于更为保守的称为框架区(fr)的区域。一般而言，自n末端至c末端，轻链及重链可变结构域二者皆包含fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3及fr4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的：sequences of proteins of immunological interest,kabat等人；national institutes of health,bethesda,md.；第5版；nih出版号91-3242(1991)：kabat(1978)adv.prot.chem.32:1-75；kabat等人，(1977)j.biol.chem.252:6609-6616；chothia等人，(1987)j mol.biol.196:901-917或chothia等人，(1989)nature 341:878-883。
[0095]
重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链分为κ链及λ链。人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为igm、igd、igg、iga及ige。igg亚类是本领域技术人员熟知的，包括但不限于igg1、igg2、igg和igg4。
[0096]
术语“抗体”包括：天然存在的和非天然存在的ab；单克隆和多克隆ab；嵌合和人源化ab；人或非人ab；全合成ab；和单链ab。非人ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。
[0097]
除非另有明确表示，否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段，即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段，例如保留一个或多个cdr区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于fab、fab’、f(ab’)2及fv片段；双链抗体；线形抗体；单链抗体分子；纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
[0098]“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段：其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，只要其表现出期望的生物活性即可。
[0099]“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的，“小鼠抗体”或“大
鼠抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
[0100]“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常，人源化抗体将包含实质上全部的至少一个且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环，且全部或实质上全部fr区为人免疫球蛋白的fr区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
[0101]
本文中，术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂、生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。适合采用本发明的方法、药物和试剂盒来治疗或预防的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及肉瘤。癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、鼻咽癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。
[0102]
本文中，术语“肿瘤突变负荷(tmb)”是指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。在本发明的一些实施方式中，肿瘤突变负荷(tmb)是通过分析体细胞突变(包括编码基置换和研究的面板序列的巨碱基插入)来估计的。
[0103]
术语“非小细胞肺癌”根据癌细胞的外观和其他特征将非小细胞肺癌(nsclc)分为三类：鳞状细胞癌(scc，鳞癌)、腺癌和大细胞癌(lcc)。scc约占所有肺癌病例的25-30％。scc与吸烟密切相关，通常发生在肺部中央区域；腺癌约占所有肺癌病例的40％，这种癌症类型通常发生在肺的外部区域；lcc约占所有肺癌病例的10-15％，lcc患者通常具有肿瘤生长快速和预后不良的情况。其他不常见类型的肺癌包括类癌肿瘤，腺样囊性癌，错构瘤，淋巴瘤和肉瘤。
[0104]
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或给与受试者活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
[0105]“程序性死亡受体-1(pd-1)”是指属于cd28家族的免疫抑制性受体。pd-1主要在体内先前活化的t细胞上表达，并且结合两种配体pd-l1和pd-l2。本文使用的术语“pd-1”包括人pd-1(hpd-1)、hpd-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hpd-1具有至少一个共同表位的类似物。
[0106]
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价，比如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
[0107]
药物治疗有效量包括“预防有效量”，即当单独或与抗肿瘤剂组合给与处于发展癌症风险的受试者或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。
[0108]“生物治疗剂”是指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径中阻断配体/受体信号传导的生物分子，例如抗体或融合蛋白。
[0109]
除非另有明确表示，否则本文所用的“cdr”是指免疫球蛋白可变区是使用kabat编号系统定义的互补决定区。
[0110]“治疗性抗pd-1单克隆抗体”是指特异性结合至在某些哺乳动物细胞表面上表达的特定pd-1的成熟形式的抗体。成熟的pd-1无前分泌前导序列，或叫前导肽。术语“pd-1”及“成熟的pd-1”在本文中可互换使用，且除非另有明确定义，或明确能从上下文看出，否则应理解为相同分子。
[0111]
如本文所述，治疗性抗人pd-1抗体或抗hpd-1抗体是指特异性结合至成熟人pd-1的单克隆抗体。
[0112]
本文所述的“框架区”或“fr”是指不包括cdr区的免疫球蛋白可变区。
[0113]“分离的抗体或其抗原结合片段”是指纯化状态且在该情况下所指定的分子实质上不含有其他生物分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料(诸如细胞碎片或生长培养基)。
[0114]“患者”、“病人”或“受试者”是指需要医疗方法或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任意单一受试者，通常为哺乳动物，包括人及其它哺乳动物，比如马、牛、狗或猫。
[0115]
本文所述的“recist 1.1疗效标准”是指eisenhauver等人、e.a.等人，eur.j cancer 45:228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。在免疫治疗之前，其是实体肿瘤疗效评估最常用的标准。但随着免疫时代的到来，出现了很多以前在肿瘤评价方面未曾出现的难题，因此基于新出现的由于免疫治疗本身带来的现象，2016年，recist工作组对现有的“recist v.1.1”进行修正后提出一个新的判断标准，即本文所述的“irrecist标准”，旨在更好的评估免疫治疗药物的疗效。
[0116]
术语“ecog”评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。ecog体力状况评分标准记分：0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是指活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
[0117]“持续应答”是指在停止用本文所述治疗剂或组合疗法后的持续治疗效应。在一些实施方式中，持续应答具有至少与治疗持续时间相同或为治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或3倍的持续时间。
[0118]“组织切片”是指组织样品的单一部分或片，比如从正常组织或肿瘤的样品切割的组织薄片。
[0119]
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治疗方案(如施用抗pd-1抗体)以达到至少一种阳性治疗效果(比如，癌症细胞数目减少、肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见w.a.weber,j.nucl.med.,50:1s-10s(2009))。比如，关于肿瘤生长抑制，根据nci标准，t/c≦42％是抗肿瘤活性的最小水平。认
为t/c(％)＝经治疗肿瘤体积中值/对照肿瘤体积中值
×
100。在一些实施方式中，通过本发明的组合达到的治疗效果是pr、cr、or、pfs、dfs及os中的任一个。pfs(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度，且包括患者经历cr或pr的时间量以及患者经历sd的时间量。dfs是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。os是指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。在一些实施方式中，对本发明组合的应答是pr、cr、pfs、dfs、or或os中的任一个，其使用recist 1.1疗效标准评定。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及疗法激发受试者的抗癌反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果，但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
[0120]
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用，是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量及时间。
[0121]
术语“免疫组化(ihc)”是指利用抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质)，并对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。本发明的一些实施方式中，在利用抗pd-1抗体治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行pd-l1检测，所述检测使用罗氏的抗人pd-l1抗体sp142(cat no：m4422)进行染色实验。在一些实施方式中，肿瘤细胞的膜染色强度≥1％被定义为pd-l1阳性。
[0122]
在以下段落中，进一步详细描述本发明的各个方面。
[0123]
抗pd-1抗体
[0124]
本文中，“pd-1抗体”是指结合pd-1受体，阻断表达于癌细胞上的pd-l1与表达于免疫细胞(t、b、nk细胞)上的pd-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的pd-l2与表达于免疫细胞上的pd-1结合的任何化学化合物或生物分子。pd-1及其配体的替代名词或同义词包括：对于pd-1而言有pdcd1、pd1、cd279及sleb2；对于pd-l1而言有pdcd1l1、pdl1、b7-h1、b7h1、b7-4、cd274及b7-h；且对于pd-l2而言有pdcd1l2、pdl2、b7-dc及cd273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中，pd-1抗体阻断人pd-l1与人pd-1的结合，且优选阻断人pd-l1和pd-l2二者与人pd1结合。人pd-1氨基酸序列可见于ncbi基因座编号：np_005009。人pd-l1及pd-l2氨基酸序列可分别见于ncbi基因座编号：np_054862及np_079515。
[0125]
本文中，当提及“抗pd-1抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
[0126]
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体以高特异性和高亲和力结合pd-1，阻断pd-l1/2与pd-1的结合，并抑制pd-1信号转导，从而达到免疫抑制效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物组合及药盒中，抗pd-1抗体包括全长抗体本身，以及结合pd-1受体并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出类似完整ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段为与特瑞普利单抗交叉竞争结合人pd-1的抗pd-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的ab为人源化ab。
[0127]
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体包括单克隆抗体(mab)或其抗原结合片段，其特异性结合至pd-1，且优选特异性结合至
人pd-1。mab可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些实施方式中，恒定区是选自人igg1、igg2、igg3及igg4恒定区组成的组；优选地，适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含人igg1或igg4同种型的重链恒定区，更优选是人igg4恒定区。在一些实施方式中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段的igg4重链恒定区的序列包含s228p突变，其用igg1同种型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基。
[0128]
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物组合及药盒的任意一个实施方式中，pd-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链cdr为seq id no：1、2和3所示的氨基酸，重链cdr为seq id no：4、5和6所示的氨基酸。
[0129]
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物组合及药盒的任意一个实施方式中，pd-1抗体是特异性结合至人pd-1且包含：(a)包含seq id no：7的轻链可变区，及(b)包含seq id no：8的重链可变区的单克隆抗体。
[0130]
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物组合及药盒的任意一个实施方式中，pd-1抗体是特异性结合至人pd-1且包含：(a)包含seq id no：9的轻链，及(b)包含seq id no：10的重链的单克隆抗体。
[0131]
下表a提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物组合及药盒中的示例性抗pd-1抗体mab的轻链cdr和重链cdr的氨基酸序列编号：
[0132]
表a：示例性抗人pd-1抗体的轻重链cdr
[0133]
lcdr1seq id no：1lcdr2seq id no：2lcdr3seq id no：3hcdr1seq id no：4hcdr2seq id no：5hcdr3seq id no：6
[0134]
结合至人pd-1且可用于本发明所述的用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体的实施例阐述于wo2014206107中。在本发明所述的用途、疗法、药物组合及药盒中可用作抗pd-1抗体的人pd-1mab包括wo2014206107中描述的任意一个抗pd-1抗体，包括：特瑞普利单抗(toripalimab)(一种具有who drug information(第32卷，第2期，第372-373页(2018))中所述的结构且包含序列seq id no：9和10所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化igg4 mab。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体选自wo2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体为特瑞普利单抗。
[0135]
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体还包括fda已经批准的nivolumab和pembrolizumab。
[0136]
在某些实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物组合及药盒的抗pd-1抗体也包括特异性结合pd-l1以阻断pd-l1与pd-1结合的抗pd-l1单克隆抗体，如nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、sintilimab、camrelizumab、tislelizumab、cemiplimab。
[0137]
如本文所述的“pd-l1”表达或“pd-l2”表达是指细胞表面上的特定pd-l蛋白质或
细胞或组织内的特定pd-l mrna的任何可检测的表达水平。pd-l蛋白质表达可利用诊断性pd-l抗体在肿瘤组织切片的ihc分析中或通过流式细胞术检测。或者，肿瘤细胞的pd-l蛋白质表达可通过pet成像使用特异性结合至期望pd-l靶标(比如pd-l1或pd-l2)的结合剂检测。
[0138]
用于在肿瘤组织切片的ihc分析中定量pd-l1蛋白质表达的方法，参见以下但不限于thompson,r.h.等人，pnas 101(49)：17174-17179(2004)；taube,j.m.等人，sci transl med 4，127ra37(2012)；及toplian,s.l.等人，new eng.j.med.366(26):2443-2454(2012)等。
[0139]
一种方法采用pd-l1表达呈阳性或阴性的简单二元终点，其中阳性结果用显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为总肿瘤细胞的至少1％定义为pd-l1表达呈阳性。
[0140]
在另一方法中，在肿瘤细胞中以及在浸润免疫细胞中定量肿瘤组织切片中的pd-l1表达。将展现膜染色的肿瘤细胞及浸润免疫细胞的百分比单独的定量为《1％、1％至50％，及随后的50％直至100％。对于肿瘤细胞，若评分《1％，则将pd-l1表达计数为阴性，若评分≥1％则为阳性。
[0141]
在一些实施方式中，基于与由适当对照的pd-l1表达水平的比较，由恶性细胞和/或由肿瘤内的浸润免疫细胞的pd-l1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如，对照pd-l1的蛋白质或mrna表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中定量的水平。
[0142]
白蛋白紫杉醇
[0143]
白蛋白紫杉醇的药物活性成分是紫杉醇，人血白蛋白作为辅料起分散、稳定微粒和运载主药作用。紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用。紫杉醇化学名称：5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2r,3s)-n-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，其具有下式所示结构。
[0144][0145]
本发明的一些实施方式中，紫杉醇还可指一种组合物，其包含治疗有效量的上述结构式所示的化合物、其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，白蛋白紫杉醇剂型为无菌水针剂型。
[0146]
培美曲塞
[0147]
培美曲塞(pemetrexed)是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞是具有下式所示结构的化合物。
[0148][0149]
本发明的一些实施方式中，培美曲塞还可指一种组合物，其包含治疗有效量的上述结构式所示的化合物、其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，培美曲塞为培美曲塞二钠盐。在一些实施方式中，培美曲塞剂型为无菌冻干粉针剂型。
[0150]
卡铂
[0151]
卡铂，carboplatin，1980年由clear等发现，1986年首先在英国上市，美国fda 1989年批准上市，应用逐渐推广。我国1990年批准生产卡铂粉、针剂。卡铂为第二代铂类化合物，其生化物征与顺铂相似，是近年来广泛受到重视的新药，属细胞周期非特异性药物。它主要作用dna的鸟嘌呤的n7和o6原子上，引起dna链间及链内交联，破坏dna分子，阻止其螺旋解链，干扰dna合成，而产生细胞毒作用。卡铂是具有下式所示结构的化合物：
[0152][0153]
本发明的一些实施方式中，卡铂还可指一种组合物，其包含治疗有效量的上述结构式所示的化合物、其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，卡铂为顺i，i-环丁烷二羧酸二氨合铂，依地酸二钠。在一些实施方式中，卡铂的剂型为无菌水针剂。
[0154]
顺铂
[0155]
顺铂，1965年由美国科学家b.rosenborg等人首次发现的，第一个具有抗癌活性的金属配合物。顺铂，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物，呈橙黄色或黄色结晶性粉末，微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺，在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。临床上对多种实体肿瘤均能显示疗效。卡铂是具有下式所示结构的化合物：
[0156][0157]
本发明的一些实施方式中，顺铂还可指一种组合物，其包含治疗有效量的上述结构式所示的化合物、其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，顺铂为(顺)二氨二氯铂，氯化钠、聚乙二醇400。在一些实施方式中，卡铂的剂型为无菌水针剂。
[0158]
药物组合
[0159]
本发明提供了一种药物组合，其包含本文所述抗pd-1抗体、白蛋白紫杉醇和卡铂；
或包含抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞与顺铂或卡铂；或包含抗pd-1抗体或其抗原结合片段和培美曲塞。该药物组合中，所述抗pd-1抗体、白蛋白紫杉醇和卡铂可以三者的混合物的形式提供(即为药物组合物的形式)，或者以任意两者的混合物以及另外一种的独立制剂的形式提供，或者各自均以独立的制剂的形式提供；该药物组合中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞与顺铂或卡铂可以三者的混合物的形式提供(即为药物组合物的形式)，或者以任意两者的混合物以及另外一种的独立制剂的形式提供，或者各自均以独立的制剂的形式提供。在一些实施方案中，所述药物组合含有三周的给药剂量，包括1剂量的本文所述的抗pd-1抗体、2或3剂量的白蛋白紫杉醇和1剂量的卡铂。在一些实施方案中，所述药物组合含有三周的给药剂量，包括1剂量的本文所述的抗pd-1抗体、1剂量的培美曲塞和1剂量的顺铂或卡铂。当以独立的制剂的形式存在时，每一制剂除所述活性成分外，还含有药学上可接受的载体。优选地，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段为液体剂型，所述白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂均为无菌水针剂型，所述培美曲塞为无菌冻干粉针型。
[0160]
在一些实施例中，本发明所述抗pd-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链cdr为seq id no：1、2和3所示的氨基酸，重链cdr为seq id no：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含seq id no：7所示轻链可变区和seq id no：8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含seq id no：9所示的轻链和seq id no：10所示的重链的单克隆抗体，更优选为wo2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗。
[0161]
如本发明所述，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。优选的，适用于含有抗pd-1抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊椎或表皮施用，比如通过注射或输注，而用于含有其他抗癌剂的组合物的载体适合于胃肠外施用，比如口服。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水、非水载体、和/或佐剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
[0162]
本发明的药物组合亦可包含一种或多种额外治疗剂。额外治疗剂可为(例如)化学治疗剂、生物治疗剂、免疫原性剂(例如，减毒癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞(诸如经肿瘤衍生的抗原或核酸脉冲的树突状细胞)、免疫刺激细胞因子(例如，il-2、ifn-瘤、gm-csf)及经编码免疫刺激细胞因子(诸如但不限于gm-csf)的基因转染的细胞)。
[0163]
优选地，每一份药物组合所含的药物剂量对应于1个给药周期所需的给药量。
[0164]
剂量和给药方案
[0165]
对于本发明的药物组合的给药方案(在本文中也称为施用方案)的选择取决于数个因素，包括受治疗的个体的实体血清或组织翻转率、症状水平、整体免疫原性和靶细胞、组织或器官的可接近程度。优选地，给药方案将递送至患者的每种治疗剂的量最大化，符合可接受的副作用水平。因此，每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分取决于具体的治疗剂、受治疗的癌症的严重程度和患者的表征。可以获得选择合适的抗体、细胞因子和小分子的剂量的指导。合适的剂量方案的确定可以由临床医生进行，例如参考本领域中已知或疑似影响治疗或预期影响治疗的参数或因素，且其将取决于，例如，患者的临床历史(例如，先前的治疗)，受治疗的癌症的类型和阶段，和应答联合疗法中的一种或多种治疗剂的生物标记物。
[0166]
本发明的药物组合的每一治疗剂可同时施用(即，在同一药物组合物中)、并行施
用(即，以单独的药物制剂，以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。在药物组合中的治疗剂可以以不同剂型(一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制剂)和/或以不同给药时间表(例如，化学治疗剂至少每日施用且生物治疗剂较不频繁(例如每周一次、每两周一次或每三周一次)施用)时，依序施用尤其有用。
[0167]
在一些实施方案中，至少一种药物组合中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中，相比当作为单一治疗使用药剂时，患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂，例如更小剂量，更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
[0168]
本发明的药物组合中的每种治疗剂可以经口或肠胃外施用，其包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
[0169]
本发明的抗pd-1抗体或其抗原结合片段可通过连续输注或通过间隔剂量给药。单次施用剂量范围可为约0.01mg/kg至约20mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg个体体重，或约120mg至约480mg固定剂量。例如，剂量可以是约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg个体体重。或者可以约120mg、240mg、360mg或480mg的固定剂量给药。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(ro)。代表性的给药方案可能为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每三周一次向个体施用抗pd-1抗体。
[0170]
在一些实施方案中，本发明的抗pd-1抗体是特瑞普利单抗，其单次施用剂量选自约1至约5mg/kg个体体重。在一些实施方案中，特瑞普利单抗单次施用剂量选自约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、3mg/kg、4mg/kg和5mg/kg体重的剂量、或约120mg、240mg和360mg固定剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，特瑞普利单抗作为液体药物施用，药物的选择剂量通过静脉输注在30～60分钟的时期内施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约3mg/kg或约240mg固定剂量，每三周一次(q3w)，通过静脉输注在30分钟的时期内施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约4.5mg/kg或约360mg固定剂量，每三周一次(q3w)，通过静脉输注在30分钟的时期内施用。
[0171]
在一些实施方案中，本发明白蛋白紫杉醇以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明白蛋白紫杉醇单次施用剂量选自约60mg/m2至约140mg/m2体表面积。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇单次施用剂量选自约60mg/m2、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2和140mg/m2体表面积。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以每一周一次向个体施用。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以每三周两次向个体施用。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以约100mg/m2体表面积，每周一次(q3w)施用。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以约100mg/m2体表面积，每三周两次施用。
[0172]
本文中，体表面积(bsa)由dubois公式定义：bsa(m2)＝0.20247x height(m)
0.725
x weight(kg)
0.425
。
[0173]
在一些实施方案中，本发明的卡铂以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到进入疾病维持阶段，或者直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明卡
铂单次施用剂量选自约auc 5、auc 6和auc 7。在一些实施方案中，卡铂单次施用剂量为约auc 5。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中，卡铂以每三周一次向个体施用。在一些实施方案中，卡铂以约auc 5，每三周一次施用。
[0174]
可采用calvert公式计算auc 5的卡铂剂量(calvert et al.1989)：
[0175]
calvert公式
[0176]
总剂量(mg)＝(目标auc)
×
(肾小球滤过率[gfr] 25)
[0177]
注意：calvert公式中用于计算基于auc剂量的gfr不应超过125ml/min。故卡铂最大剂量＝5
×
(125 25)＝750mg。
[0178]
在本方案中，认为gfr相当于肌酐清除率(crcl)。根据研究机构指导原则或cockcroft和gault(1976)方法，采用以下公式计算crcl：
[0179][0180]
其中：crcl＝肌酐清除率，单位ml/min；
[0181]
age＝患者年龄，单位岁；
[0182]
wt＝患者体重，单位kg；
[0183]
scr＝血清肌酐，单位mg/dl。
[0184]
或者：
[0185][0186]
其中：crcl＝肌酐清除率，单位ml/min；
[0187]
age＝患者年龄，单位岁；
[0188]
wt＝患者体重，单位kg；
[0189]
scr＝血清肌酐，单位umol/l。
[0190]
在一些实施方案中，本发明培美曲塞以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明培美曲塞单次施用剂量选自约200mg/m2至约800mg/m2体表面积。在一些实施方案中，本发明培美曲塞单次施用剂量选自约200mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2和800mg/m2体表面积。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中培美曲塞以每三周一次向个体施用。在一些实施方案中，培美曲塞以约500mg/m2体表面积，每三周一次(q3w)施用。
[0191]
在一些实施方案中，本发明顺铂以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明顺铂单次施用剂量选自约60mg/m2至约90mg/m2体表面积。在一些实施方案中，本发明顺铂单次施用剂量选自约60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2和90mg/m2体表面积。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中顺铂以每三周一次向个体施用。在一些实施方案中，顺铂以约75mg/m2体表面积，每三周一次(q3w)施用。
[0192]
在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，q3w施用，白蛋白紫杉醇
是以约500mg/m2体表面积，每一周一次施用，卡铂是以约auc 5，q3w施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，q3w施用，白蛋白紫杉醇是以约500mg/m2体表面积，每三周两次施用，卡铂是以约auc 5，q3w施用。
[0193]
在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，q3w施用，培美曲塞是以约500mg/m2体表面积，q3w施用，顺铂是以约75mg/m2体表面积，q3w施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，q3w施用，培美曲塞是以约500mg/m2体表面积，q3w施用，卡铂是以约auc 5，q3w施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，q3w施用，培美曲塞是以约500mg/m2体表面积，q3w施用。
[0194]
在一些实施方案中，在特瑞普利单抗施用当天，白蛋白紫杉醇可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予，卡铂可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予。在一些实施方案中，在特瑞普利单抗施用当天，培美曲塞可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予，卡铂/顺铂可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予。
[0195]
本发明的抗pd-1抗体或其抗原结合片段、白蛋白紫杉醇、卡铂、顺铂和培美曲塞的给药周期可以相同或不同，为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。在一些实施方案中，一个给药/治疗周期是三周。在一些实施方案中，一个给药周期中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，培美曲塞是以约500mg/m2体表面积，每三周一次施用，顺铂是以约75mg/m2体表面积，每三周一次施用，三者的给药周期均为4-6个周期，即12-18周。在一些实施方案中，一个给药周期中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，培美曲塞是以约500mg/m2体表面积，每三周一次施用，卡铂是以约auc5，每三周一次施用，三者的给药周期均为4-6个周期，即12-18周。在一些实施方案中，一个给药周期中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，白蛋白紫杉醇是以约100mg/m2体表面积，每周一次或每三周两次施用，卡铂是以约auc5，每三周一次施用，三者的给药周期均为4-6个周期，即12-18周。
[0196]
治疗方法和用途
[0197]
本发明提供了前述本发明的抗pd-1抗体或其抗原结合片段和一线化疗药物组合在制备治疗非小细胞肺癌的药物或药盒中的用途。优选地，所述药物和药盒如本文任一实施方案所述。
[0198]
本发明还提供了预防或治疗非小细胞肺癌的方法，其中，所述方法包括向有需要的个体联合施用有效量的抗pd-1抗体或其抗原结合片段以及一线化疗药物，或如本发明所述的药物组合。所述有效量包括预防有效量和治疗有效量。在优选的实施方案中，所述预防或治疗方法的给药方案如前文任一实施方案所述。
[0199]
本发明还提供前述本发明的抗pd-1抗体或其抗原结合片段以及一线化疗药物的药物组合，用于预防或治疗非小细胞肺癌。
[0200]
本发明所述非小细胞肺癌可如前述任一实施方案所述；优选地，本发明所述非小细胞肺癌为未经治疗的晚期非小细胞肺癌。
[0201]
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途、抗pd-1抗体以及药物组合特别适用于鳞状细胞nsclc或非鳞状细胞nsclc，优选非鳞状细胞nsclc。
[0202]
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途和药物组合物特别适用于肿瘤组
织切片免疫组化染色分析中pd-l1表达呈阳性的非小细胞肺癌；优选为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中pd-l1≥50％的非小细胞肺癌。
[0203]
优选的用于非小细胞肺癌的抗pd-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链cdr为seq id no：1、2和3所示的氨基酸，重链cdr为seq id no：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含seq id no：7所示轻链可变区和seq id no：8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含seq id no：9所示的轻链和seq id no：10所示的重链的单克隆抗体，更优选为wo2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗。
[0204]
优选的用于鳞状细胞nsclc的一线化疗药物可如本文任一实施方案所述，优选为卡铂和白蛋白紫杉醇。优选的用于非鳞状细胞nsclc的一线化疗药物可如本文任一实施方案所述，优选为培美曲塞以及卡铂或顺铂。
[0205]
在更优选的实施方案中，本发明提供治疗鳞状细胞nsclc的方法，所述方法包括给予鳞状细胞nsclc患者治疗有效量的特瑞普利单抗、卡铂和白蛋白紫杉醇；优选地，该患者pd-l1表达呈阳性。优选地，所述治疗方法的给药方案如本文任一实施方案所述。在更优选的实施方案中，本发明提供治疗非鳞状细胞nsclc的方法，所述方法包括给予鳞状细胞nsclc患者治疗有效量的特瑞普利单抗、培美曲塞以及卡铂或顺铂；优选地，该患者pd-l1表达呈阳性。优选地，所述治疗方法的给药方案如本文任一实施方案所述。
[0206]
在更优选的实施方案中，本发明提供抗pd-1抗体或其抗原结合片段、卡铂和白蛋白紫杉醇在制备用于预防或治疗鳞状细胞nsclc的药物或药盒中的用途。优选地，所述鳞状细胞nsclc的肿瘤组织切片免疫组化染色分析中pd-l1表达呈阳性。在更优选的实施方案中，本发明提供抗pd-1抗体或其抗原结合片段、培美曲塞以及卡铂或顺铂在制备用于预防或治疗非鳞状细胞nsclc的药物或药盒中的用途。优选地，所述非鳞状细胞nsclc的肿瘤组织切片免疫组化染色分析中pd-l1表达呈阳性。优选地，所述药物和药盒如本文任一实施方案所述。
[0207]
药盒
[0208]
本发明还提供药盒，其含有一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述的抗pd-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的白蛋白紫杉醇和一个或多个单次药物剂量单元的卡铂；或一个或多个单次药物剂量单元的抗pd-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的培美曲塞和一个或多个单次药物剂量单元的卡铂/顺铂，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段如本发明任一项所述；或一个或多个单次药物剂量单元的本发明所述的药物组合。
[0209]
在一些实施方案中，药盒中含有一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述的药物组合。在一些实施方案中，药盒中含有一组或多组药物制剂，所述每一组药物制剂为3周的给药剂量，包括1剂量的特瑞普利单抗、2或3剂量的白蛋白紫杉醇和1剂量的卡铂。优选地，所述特瑞普利单抗单抗为约240mg固定剂量，所述2或3剂量的白蛋白紫杉醇的剂量足以以约100mg/m2体表面积施用两次或三次，所述1剂量的卡铂足以以约auc5施用一次。
[0210]
在一些实施方案中，所述药盒中含有一组或多组药物制剂，所述每一组药物制剂为3周的给药剂量，包括1剂量的特瑞普利单抗、1剂量的培美曲塞和1剂量的顺铂或卡铂。优选地，所述特瑞普利单抗单抗为约240mg固定剂量，所述1剂量的培美曲塞的剂量足以以约
500mg/m2体表面积施用一次，所述1剂量的卡铂足以以约auc5施用一次，所述1剂量的顺铂足以以约75mg/m2体表面积施用一次。当以独立的制剂的形式存在时，每一制剂除所述活性成分外，还含有药学上可接受的载体。
[0211]
优选地，所述药盒中，一组药物制剂对应于1个给药周期。在一些实施方案中，所述药盒可含有1-6组药物制剂，用于1-6个给药周期的给药。在一些实施方案中，所述药盒可含有4-6组药物制剂，用于4-6个给药周期的给药。在优选地实施方案中，1个给药周期为3周。
[0212]
本发明的药盒可用于非小细胞肺癌(nsclc)的治疗。
[0213]
缩略语
[0214]
贯穿于本发明的说明书及实施例中，使用以下缩略语：
[0215]
bid 一个剂量，每日2次
[0216]
cdr 互补决定区
[0217]
dfs 无疾病生存
[0218]
fr 框架区
[0219]
igg 免疫球蛋白g
[0220]
ihc 免疫组织化学
[0221]
or 总体应答
[0222]
orr 客观缓解率
[0223]
dcr 疾病控制率
[0224]
os 总生存期
[0225]
mos 平均总生存期
[0226]
pd 疾病进展
[0227]
pfs 无进展生存期
[0228]
mpfs 平均无进展生存期
[0229]
pr 部分应答
[0230]
cr 完全应答
[0231]
sd 疾病稳定
[0232]
dlt 剂量限制性毒性
[0233]
mtd 最大耐受剂量
[0234]
q2w 每两周一个剂量
[0235]
qd 每天一个剂量
[0236]
csd 长期日照型
[0237]
non-csd 非长期日照型
[0238]
irc 独立审查委员会
[0239]
ae 不良事件
[0240]
trae 与治疗相关的不良反应
[0241]
sae 严重不良反应
[0242]
ro 受体占位率
[0243]
uc 尿路上皮癌
[0244]
rcc 肾细胞癌
[0245]
mm 转移黑色素瘤
[0246]
recist 实体肿瘤的疗效评价标准
[0247]
irrecist 免疫相关的实体肿瘤的疗效评价标准
[0248]
dor 缓解持续时间
[0249]
ttr 至疾病缓解时间
[0250]
birc 盲态独立评审委员会(blinded individual review committee)
[0251]
ne 不能评估
[0252]
本发明通过以下实施例进一步阐述，但所述实施例不应被解释为限制本发明。整个申请中引用的所有参考文献的内容通过引用的方式明确并入本文。
[0253]
实施例
[0254]
实施例1：抗pd-1抗体联合标准一线化疗治疗未经治疗的晚期非小细胞肺癌的临床研究
[0255]
1.1临床设计
[0256]
本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、iii期临床研究，评估特瑞普利单抗(toripalimab/js001)或安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的晚期nsclc患者中的有效性和安全性，以及评估最佳生物标记物预测的人群。
[0257]
约450例不伴有egfr敏感突变和alk融合的晚期nsclc的患者按照2:1的比例被随机分为两组，试验组接受特瑞普利单抗联合一线标准化疗；对照组接受安慰剂联合一线标准化疗。根据pd-l1表达(tc≥1％vs tc＜1％)、吸烟状态(经常吸烟vs不吸烟或少吸烟)和病理类型(鳞癌vs非鳞癌)进行分层。
[0258]
患者随机后，将进入诱导期治疗，诱导期持续4-6个周期，期间患者接受特瑞普利单抗/安慰剂 一线标准化疗治疗。诱导期结束后患者将进入维持期治疗，鳞癌患者继续接受特瑞普利单抗/安慰剂治疗至疾病进展，非鳞癌患者继续接受特瑞普利单抗/安慰剂 培美曲塞治疗至疾病进展。
[0259]
通过静脉输注特瑞普利单抗240mg/安慰剂，每三周给药一次(q3w)，21天为一个周期，治疗持续至患者达到停药标准，即有记录的疾病进展、不可接受的ae、研究者认为不适合继续治疗、患者撤回知情同意、患者已接js001治疗累计满2年或方案规定的其他原因。
[0260]
鳞癌患者诱导期内接受白蛋白结合型紫杉醇 卡铂治疗：每周期第1、8、15天静脉滴注白蛋白紫杉醇100mg/m2(第15天白蛋白结合型紫杉醇是否给药由研究者决定)，以及每周期第1天接受卡铂auc 5给药。
[0261]
非鳞癌患者诱导期内接受培美曲塞 顺铂/卡铂治疗：每周期第1天静脉滴注培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2；或每周期第1天静脉滴注培美曲塞500mg/m2和卡铂auc 5。顺铂或者卡铂的选择由研究者决定。
[0262]
研究阶段前12个月内每6周一次依据recist 1.1以及irecist进行肿瘤评估；12个月后，每9周进行一次肿瘤评估，直至出现疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、不可耐受的毒性、患者撤回知情同意或死亡、患者已接特瑞普利单抗治疗累计满2年或方案规定的其他原因，以先发生者为准。
[0263]
1.2主要入组标准
[0264]
符合条件的受试者必须(1)经组织学和/或细胞学确诊的、不可手术且不能接受根
治性同步放化疗的局部晚期(iiib或iiic期)及iv期非小细胞肺癌患者；(2)需至少有一个可测量病灶(根据recist 1.1)；(3)未接受任何系统性治疗(既往新辅/辅助治理结束后6个月以上复发患者也可入组)；(4)年龄在18-75岁；(5)ecog为0-1；(6)预期生存≥3个月；(7)可提供组织标本进行pd-l1检测。
[0265]
1.3患者人数
[0266]
从2019年4月至2020年11月，在中国60家中心筛选并入组患者，计划入组约450例患者(试验组约300例，对照组约150例)，实际入组465例(试验组309例，对照组156例)。入组受试者人口学统计数据见表1。
[0267]
表1：入组受试者人口学统计数据
[0268]
[0269][0270]
1.4受试药物的规格、批号、用法用量
[0271]
受试药物的规格、批号、用法用量见下表2。
[0272]
表2：受试药物的规格、批号、用法用量
[0273]
[0274][0275]
1.5治疗持续时间
[0276]
通过静脉输注特瑞普利单抗注射液240mg/安慰剂，q3w，21天为一个周期，治疗持续至患者达到停药标准，即有记录的疾病进展、不可接受的aes、研究者认为不适合继续治疗、患者撤回知情同意、患者已接受js001治疗累计满2年或方案规定的其他原因。
[0277]
患者在诱导期(4-6个周期)内接受js001/安慰剂 一线标准化疗治疗。诱导期结束后患者进入维持期治疗，鳞癌患者继续接受js001/安慰剂治疗至疾病进展，非鳞癌患者继续接受js001/安慰剂 培美曲塞治疗至疾病进展。
[0278]
1.6统计方法
[0279]
分析集
[0280]
意向治疗分析集(itt)：包括主研究阶段所有接受随机化分组的患者，此分析集将作为主要分析集用于有效性分析。符合方案分析集(pps)：包括无影响疗效分析的重大方案违背且存在有效基线信息的所有itt人群。研究的数据库锁定前，将根据实际的方案违背情况确定纳入pps人群的患者。pps人群将用于主要疗效终点以及部分次要疗效终点的敏感性分析。安全性分析集(ss)：包括接受了至少一剂试验用药(js001/安慰剂/化疗药物)的全部患者。交叉治疗分析集：包括随机分配至安慰剂联合标准一线化疗组接受治疗，在发生疾病进展后交叉并接受了至少一剂js001治疗的全部患者。
[0281]
疗效分析
[0282]
如无特别说明，有效性分析基于itt集进行，并按照患者在随机化时分配的治疗方案分组进行分析。pps人群将用于主要疗效终点以及部分次要疗效终点的敏感性分析。
[0283]
采用kaplan-meier法分别估计js001联合一线标准治疗组和安慰剂联合一线标准治疗组在治疗开始后不同时间点的无疾病进展率以及中位无疾病进展生存期，并绘制kaplan-meier曲线图；不同时间点(6个月及1年)的无疾病进展率的95％置信区间用greenwood公式来估计；中位无疾病进展生存期的95％置信区间则使用log-log函数转换达到正态逼近的brookmeyer-crowley方法来估计。总人群采用分层log-rank法对组间差异进行统计学检验，亚组人群采用不分层log-rank法对组间差异进行统计学检验，并用分层cox比例风险模型来估计组间的风险比(hr)以及相应的95％置信区间将采用精确方法处理相同的事件时间(tied event)。分层分析采用随机化过程中的3个分层因素，包括：(1)pd-l1表达(tc≥1％vs tc＜1％)；(2)吸烟状态(经常吸烟vs不吸烟或少吸烟)；(3)病理类型(鳞癌vs非鳞癌)。
[0284]
次要疗效终点os、dor和ttr的分析采用上述应用于主要疗效终点pfs的方法。对于orr和dcr计算各治疗组中患者的百分比，并采用clopper-pearson方法计算其95％置信区间，采用考虑随机分层因素的cochran-mantel-haenszel方法计算组间比较的名义p值，并估计组间率差的95％ci，其中分层因素同主要疗效分析。
[0285]
安全性分析
[0286]
安全性分析将分别在ss和交叉治疗分析集中进行，对主研究双盲阶段和交叉治疗阶段的安全性数据分别进行分析。安全性分析包括药物暴露量、依从性、不良事件、实验室检查、生命体征、体格检查、心电图检查以及ecog评分等。
[0287]
2研究结果
[0288]
本研究共筛选835例患者，随机入组465例患者(试验组309例[162例非鳞癌患者，147例鳞癌患者]，对照组156例[83例非鳞癌患者，73例鳞癌患者])。所有患者均纳入itt人群；1例试验组的鳞癌患者未接受研究给药，共464例患者纳入ss人群；47例对照组的患者(22例非鳞癌患者，25例鳞癌患者)疾病进展揭盲后接受js001单药治疗，纳入交叉治疗分析集；9例试验组患者(4例非鳞癌患者，5例鳞癌患者)疾病进展揭盲后继续js001单药治疗。所有患者中位随访时间为7.10个月。
[0289]
两个治疗组间三个分层因素均表现均衡，其余人口统计学特征和基线临床疾病特征也基本均衡，其中脑转移患者由于总量较少，组间未达平衡，5例脑转移患者均随机至试验组，其余各项比例数值上无明显差异。所有入组患者中位年龄为62.0岁，多数患者为男性(81.1％)、ecog 1分(78.1％)、pd-l1表达tc≥1％(根据crf记录65.2％)。所有入组患者中，220例(47.3％)为鳞癌，245(52.7％)为非鳞癌。入组时，72例(15.5％)患者为ⅲb/ⅲc期；394例(84.7％)患者为转移性非小细胞肺癌患者，其中223例(48.0％)患者为ⅳa期(试验组和对照组分别为141[45.6％]和82[52.6％])，170例(36.6％)为ⅳb期(试验组和对照组分别为119[38.5％]和51[32.7％])。最常见的转移为对侧肺转移(35.7％)、胸膜/胸膜腔转移(33.5％)和骨转移(29.7％)。综上，itt人群中，入组患者基线特征在试验组与对照组间，表现均衡，无明显差异。
[0290]
疗效结果
[0291]
本研究主要终点为研究者依据recist 1.1评估的pfs，截止2020年11月17日，共收集到pfs事件218例，按计划进行期中分析，中位随访时间7.1个月。本次期中分析结果显示，主要终点达到期中分析预设的主要有效性终点边界条件(双侧显著性水平界值p≤0.03593)，hr＝0.58(95％ci：0.442，0.769；p＝0.0001)，在非鳞癌亚组和鳞癌亚组中观察到一致的获益。bicr评估的疗效结果与研究者评估呈现出良好的一致性。
[0292]
itt分析集中主要疗效终点和各项次要疗效终点结果如下：
[0293]
2.1研究者依据recist 1.1评估的pfs(主要终点)
[0294]
如图1a所示，在itt人群中，试验组与对照组患者的中位pfs分别为8.3(95％ci：6.9，8.7)个月和5.6(95％ci：5.4，6.4)个月(hr 0.58；95％ci：0.442，0.769；双侧p＝0.0001)，达到期中分析预设的主要有效性终点边界条件(双侧显著性水平界值≤0.03593)，特瑞普利单抗联合化疗对比标准化疗治疗一线非小细胞肺癌患者，显著延长pfs 2.7个月，降低进展或死亡风险42％。其中，如图1b所示，非鳞癌患者中，试验组与对照组患者的中位pfs分别为8.4(95％ci：7.4，9.9)个月和5.5(95％ci：4.2，8.3)个月(hr 0.59；95％ci：0.403，0.867；双侧p＝0.0060)；如图1c所示，鳞癌患者中，试验组与对照组患者的中位pfs分别为7.1(95％ci：5.7，8.3)个月和5.6(95％ci：5.3，5.7)个月(hr 0.55；95％ci：0.376，0.825；双侧p＝0.0030)。在非鳞癌与鳞癌患者中，pfs均观察到明显获益，且获益趋势与总人群相近。同时，pfs亚组分析显示，在pd-l1阳性和阴性亚组(tc≥1％vs tc《1)、各
不同临床分期亚组、肝转移、骨转移等亚组人群中，结果均支持试验组pfs优于对照组(见图3)。
[0295]
试验组和对照组6个月pfs率分别为62.3％(95％ci：55.59％，68.30％)和41.5％(95％ci：32.06％，50.68％)；12个月pfs率分别为32.6％(95％ci：24.94％，40.43％)和13.1％(95％ci：5.69％，23.58％)，试验组对比对照组6个月pfs率提高20.8％，12个月pfs率提高19.5％，呈现稳定的获益趋势。
[0296]
2.2 birc依据recist 1.1评估的pfs
[0297]
如图2a所示，在itt人群中，试验组与对照组患者的中位pfs分别为8.3(95％ci：6.9，10.1)个月和5.8(95％ci：5.6，7.2)个月(hr 0.61；95％ci：0.450，0.826；双侧p＝0.0012)，特瑞普利单抗联合化疗对比标准化疗治疗一线非小细胞肺癌患者，显著延长pfs 2.5个月，降低进展或死亡风险39％。其中，如图2b所示，非鳞癌患者中，试验组与对照组患者的中位pfs分别为10.3(95％ci：8.3，ne)个月和6.9(95％ci：5.1，10.0)个月(hr 0.55；95％ci：0.362，0.854；双侧p＝0.0061)；如图2c所示，鳞癌患者中，试验组与对照组患者的中位pfs分别为6.9(95％ci：5.8，8.3)个月和5.7(95％ci：5.4，6.9)个月(hr 0.63；95％ci：0.417，0.970；双侧p＝0.0314)。在非鳞癌与鳞癌患者中，pfs均观察到明显获益，且获益趋势与总人群相近。
[0298]
试验组和对照组6个月pfs率分别为65.3％(95％ci：58.51％，71.21％)和49.3％(95％ci：38.72％，58.96％)；12个月pfs率分别为38.9％(95％ci：30.28％，47.32％)和16.2％(95％ci：6.90％，28.93％)，试验组对比对照组6个月pfs率提高16％，12个月pfs率提高22.7％，呈现稳定的获益趋势。
[0299]
2.3客观缓解率(orr)和疾病控制率(dcr)
[0300]
研究者根据recist v1.1评估，试验组和对照组orr分别为63.4％和41.7％，试验组对比对照组orr提高21.7％。试验组与对照组的dcr分别为90.9％和90.4％，两组dcr率均在90％以上，显示出对肿瘤控制良好。
[0301]
其中，如表3所示，非鳞癌患者中，试验组和对照组orr分别为58.6％和26.5％，试验组对比对照组orr提高32.1％；鳞癌患者中，试验组和对照组orr分别为68.7％和58.9％，试验组对比对照组orr提高9.8％。在非鳞癌与鳞癌患者中，均观察到试验组orr优于对照组。
[0302]
birc根据recist v1.1评估，试验组和对照组orr分别为65.7％和44.9％，试验组对比对照组orr提高20.8％。试验组与对照组的dcr分别为90.9％和91.0％，两组dcr率均在90％以上，显示出对肿瘤控制良好。
[0303]
其中，如表4所示，非鳞癌患者中，试验组和对照组orr分别为59.9％和32.5％，试验组对比对照组orr提高27.4％；鳞癌患者中，试验组和对照组orr分别为72.1％和58.9％，试验组对比对照组orr提高13.3％。在非鳞癌与鳞癌患者中，均观察到试验组orr优于对照组。
[0304]
2.4缓解持续时间(dor)
[0305]
研究者根据recist1.1评估，bor达到cr或pr的261例患者中(试验组196例，对照组65例)，试验组和对照组的中位dor分别为8.3个月和4.2个月(hr 0.56；95％ci：0.370，0.862)，试验组对比对照组显著延长dor 4.1个月。其中，如表3所示，非鳞癌患者试验组和
对照组的中位dor分别为8.6个月和5.1个月(hr 0.63；95％ci：0.315，1.353)；鳞癌患者试验组和对照组的中位dor分别为6.9个月和4.2个月(hr 0.46；95％ci：0.278，0.758)。
[0306]
在总人群、非鳞癌、鳞癌bor达到cr或pr的患者中，缓解持续时间试验组对比对照组均观察到数值上的明显延长。
[0307]
2.5至疾病缓解时间(ttr)
[0308]
根据研究者评估，bor达到cr或pr的261例患者中(试验组196例，对照组65例)，试验组中位ttr为1.5个月(95％ci：1.4，1.6)，对照组中位ttr为1.4个月(95％ci：1.4，1.5)。其中，如表3所示，非鳞癌患者试验组和对照组的中位ttr分别为1.4个月(95％ci：1.4，1.9)和2.1个月(95％ci：1.3，2.8)；鳞癌患者试验组和对照组的中位ttr分别为1.5个月(95％ci：1.4，1.6)和1.4个月(95％ci：1.4，1.5)。
[0309]
在总人群、非鳞癌、鳞癌bor达到cr或pr的患者中，试验组与对照组的至疾病缓解基本相似。
[0310]
表3：研究者根据recist 1.1标准评估(鳞癌/非鳞癌受试者)
[0311][0312]
注：采用确切(clopper-pearson)法计算各组客观缓解率和疾病控制率的95％置信区间；
[0313]
鳞癌/非鳞癌亚组orr、dcr采用不分层分析，基于正态近似法估计间率差的95％可
信区间。
[0314]
表4：盲态独立评审委员会(birc)根据recist 1.1标准评估(鳞癌/非鳞癌受试者)
[0315][0316][0317]
注：采用确切(clopper-pearson)法计算各组客观缓解率和疾病控制率的95％置信区间；
[0318]
鳞癌/非鳞癌亚组orr、dcr采用不分层分析，基于正态近似法估计间率差的95％可信区间。
[0319]
2.6总生存(os)
[0320]
截至2021/3/11，研究中位随访时间9.82个月，共127例(27.3％)患者发生死亡事件，试验组和对照组分别为79例(25.6％)和48例(30.8％)。如图4所示，itt人群中，试验组与对照组的中位os分别为21.0个月和16.0个月(hr 0.81；95％ci：0.568，1.171；双侧p＝0.2539)。其中，非鳞癌患者中，试验组与对照组的中位os分别为ne和19.0个月(hr 0.56；95％ci：0.341，0.917；双侧p＝0.0182)；鳞癌患者中，试验组与对照组的中位os分别为21.0个月和16.0个月(hr 1.23；95％ci：0.732，2.163；双侧p＝0.4390)。本次期中分析中，os随访时间及os事件数均相对有限，os数据尚未成熟，但总人群中试验组较对照组已显示出明显的生存获益趋势。
[0321]
疗效结果小结：本次期中分析结果显示，主要终点研究者基于recist 1.1评估的pfs达到预设的优效性终点边界值(双侧显著性水平界值p≤0.03593)，hr＝0.58(95％ci：
0.442，0.769；p＝0.0001)，特瑞普利单抗联合化疗对比标准化疗治疗一线非小细胞肺癌患者，显著延长患者无进展生存期2.7个月，降低疾病进展或死亡风险42％。birc评估的pfs结果与研究者评估结果一致性良好，其他各项次要疗效终点中，试验组对比对照组显著提高orr、dor，两组起效时间类似。同时各项主要及次要疗效终点中，非鳞癌患者和鳞癌患者均观察到与总人群一致的获益。总生存数据目前尚未成熟，但总人群中试验组已显示出明显的生存获益趋势。
[0322]
2.7安全性结果
[0323]
所有安全性分析均基于ss人群(464例)，包括试验组308例患者和对照组156例患者。两组均对js001 化疗方案或安慰剂 化疗方案有充分暴露。主研究双盲阶段ss人群的安全性主要分析结果如下：
[0324]
试验组和对照组患者中发生至少1例次teae的患者比例分别为99.0％和99.4％，试验组和对照组患者中发生至少1例次治疗方案(js001/安慰剂/任一化疗药物)相关teae的比例分别为98.1％和98.7％；ctcae分级为3级或以上的teae试验组和对照组分别为76.3％和80.1％，其中研究者判断与治疗方案相关的3级或以上teae比例试验组和对照组分别为71.4％和78.8％，在标准一线化疗的基础上联合js001并未增加3级以上不良事件的发生比例。治疗期间发生的sae比例试验组和对照组分别为38.6％和30.1％，研究者判断与治疗方案相关的sae两组分别为31.2％和23.1％，整体sae及发生率符合预期；其中，研究者判断与治疗方案相关的3级以上sae比例试验组和对照组分别为22.4％和18.6％，两组比例接近。
[0325]
常见teae包括贫血(试验组88.3％vs对照组94.2％)、中性细胞减少症(83.4％vs87.8％)、白细胞减少症(83.1％vs 84.0％)、血小板减少症(68.5％vs 72.4％)、丙氨酸氨基转移酶升高(35.7％vs 28.8％)、疲乏(33.4％vs 35.9％)、食欲减退(32.1％vs 35.3％)、恶心(31.8％vs 35.9％)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(31.8％vs 23.7％)、发热(20.8％vs 19.2％)、皮疹(20.1％vs 12.8％)、和便秘(18.5％vs 26.3％)等，研究者判断与药物相关的常见teae与常见teae基本相同，其中大部分为常见化疗相关不良事件且试验组与对照组发生率相似，在化疗基础上联合js001未增加化疗相关毒性。在常见teae中，观察到丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、甲状腺功能减退症(14.9％vs 3.8％)、皮疹试验组发生率较高，与既往观察到的js001安全谱特征一致。
[0326]
常见sae包括血小板减少症(试验组6.8％vs对照组4.5％)、中性细胞减少症(5.5％vs 3.2％)、贫血(5.2％vs 5.8％)、感染性肺炎(4.9％vs 5.8％)、白细胞减少症(2.9％vs 2.6％)、骨髓抑制(1.0％vs 4.5％)等。常见研究者判断与js001相关的sae包括贫血(2.6％)、免疫介导性肺炎(2.6％)、血小板减少症(2.3％)、中性粒细胞减少症(1.9％)、感染性肺炎(1.6％)、间质性肺疾病(1.3％)、肝功能异常(1.3％)、白细胞减少症(1.0％)、免疫介导的肝炎(1.0％)、和肺部炎症(1.0％)等，js001相关sae整体发生率较低。
[0327]
安全性结果小结：在主研究双盲阶段ss人群中，试验组与对照组teae、治疗方案相关teae、ctcae分级≥3级teae、研究者判断与治疗方案相关的3级以上sae的比例均相似，在化疗基础上联合js001未增加化疗相关毒性。js001相关不良反应与既往研究中观察到的相似，未发现新的安全信号。
[0328]
结论：
[0329]
本次期中分析结果显示，特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗非小细胞肺癌患者，显著延长pfs，降低疾病进展或死亡风险，birc评估结果与研究者评估结果一致性良好，各项次要疗效终点中，特瑞普利单抗组orr、dor也均观察到数值上明显的提高，以上各疗效终点在非鳞癌患者与鳞癌患者中获益趋势一致。总生存数据目前尚未成熟，但总人群中试验组已显示出明显的生存获益趋势。同时，目标适应症人群的耐受性及安全性整体可控，未发现新的安全性信号。