胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法与流程

技术特征：
1.一种化合物，其由式(i)的结构表示：其中a环和b环各自独立地是单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系、或单个或稠合的c
3-c
10
环烷基、或单个或稠合的c
3-c
10
杂环；r1和r2各自独立地是h；f；cl；br；i；oh；sh；r
8-oh；r
8-sh；-r
8-o-r
10
；r
8-(c
3-c8环烷基)；r
8-(c
3-c8杂环)；cf3；cd3；ocd3；cn；no2；-ch2cn；-r8cn；nh2；nhr；n(r)2；r
8-n(r
10
)(r
11
)；r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)；b(oh)2；-oc(o)cf3；-och2ph；nhc(o)-r
10
；nhco-n(r
10
)(r
11
)；cooh；-c(o)ph；c(o)o-r
10
；r
8-c(o)-r
10
；c(o)h；c(o)-r
10
；c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基；-c(o)nh2；c(o)nhr；c(o)n(r
10
)(r
11
)；so2r；so2n(r
10
)(r
11
)；ch(cf3)(nh-r
10
)；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状卤代烷基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被氧原子替代；c
1-c5直链或支链硫代烷氧基；c
1-c5直链或支链卤代烷氧基；c
1-c5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的c
3-c8环烷基；经取代或未经取代的c
3-c8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；r3和r4各自独立地是h；f；cl；br；i；oh；sh；r
8-oh；r
8-sh；-r
8-o-r
10
；-o-r
8-r
10
；r
8-(c
3-c8环烷基)；r
8-(c
3-c8杂环)；cf3；cd3；ocd3；cn；no2；-ch2cn；-r8cn；nh2；nhr；n(r)2；r
8-n(r
10
)(r
11
)；r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
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10
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10
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11
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10
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8-c(o)-r
10
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10
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1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基；-c(o)nh2；c(o)nhr；c(o)n(r
10
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11
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10
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11
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10
)；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状卤代烷基；经取代或未经取代的c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被氧原子替代；c
1-c5直链或支链硫代烷氧基；c
1-c5直链或支链卤代烷氧基；c
1-c5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的c
3-c8环烷基；经取代或未经取代的c
3-c8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
r5不存在或是h；f；cl；br；i；oh；sh；r
8-oh；r
8-sh；-r
8-o-r
10
；r
8-(c
3-c8环烷基)；r
8-(c
3-c8杂环)；cf3；cd3；ocd3；cn；no2；-ch2cn；-r8cn；nh2；nhr；n(r)2；r
8-n(r
10
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11
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9-r
8-n(r
10
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11
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10
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10
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10
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8-c(o)-r
10
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10
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1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基；-c(o)nh2；c(o)nhr；c(o)n(r
10
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11
)；so2r；so2n(r
10
)(r
11
)；ch(cf3)(nh-r
10
)；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状卤代烷基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被氧原子替代；c
1-c5直链或支链硫代烷氧基；c
1-c5直链或支链卤代烷氧基；c
1-c5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的c
3-c8环烷基；经取代或未经取代的c
3-c8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；r6和r7各自独立地是h；f；cl；br；i；oh；sh；r
8-oh；r
8-sh；-r
8-o-r
10
；r
8-(c
3-c8环烷基)；r
8-(c
3-c8杂环)；cf3；cd3；ocd3；cn；no2；-ch2cn；-r8cn；nh2；nhr；n(r)2；r
8-n(r
10
)(r
11
)；r
9-r
8-n(r
10
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11
)；b(oh)2；-oc(o)cf3；-och2ph；nhc(o)-r
10
；nhco-n(r
10
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11
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10
；r
8-c(o)-r
10
；c(o)h；c(o)-r
10
；c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基；-c(o)nh2；c(o)nhr；c(o)n(r
10
)(r
11
)；so2r；so2n(r
10
)(r
11
)；ch(cf3)(nh-r
10
)；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状卤代烷基；c
1-c5直链或支链或c
3-c8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被氧原子替代；c
1-c5直链或支链硫代烷氧基；c
1-c5直链或支链卤代烷氧基；c
1-c5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的c
3-c8环烷基；经取代或未经取代的c
3-c8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；或r6和r7连接在一起以形成3元到6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；q1是nh、n(r)、s、o、n-oh或n-ome；q2是n或c(r)；r是h、f、cl、br、i、oh、sh、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、cn、no2、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷基、r
8-芳基、-r
8-o-r
8-o-r
10
、-r
8-o-r
10
、-r
8-r
10
、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；g＝x是c＝o、c＝s、s＝o、so2、ch2、chr或c(r)2；每个r8独立地是[ch2]
p
；其中p介于1与10之间；r9是[ch]
q
、[c]
q
；其中q介于2与10之间；r
10
和r
11
各自独立地是h、c
1-c5经取代或未经取代的直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链
烷氧基、c(o)r或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环，其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh、c
3-c8杂环、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数；x6、x7和x8各自独立地是c或n；x
14
和x
15
各自独立地是c或n；或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体、protac、药物产品或其任何组合；其中r5仅能与为c的x6、x7和/或x8连接。2.根据权利要求1所述的化合物，其由式i(a)的结构表示：其中x1、x2、x3、x4和x5各自独立地是c或n或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体、protac、药物产品或其任何组合。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式i(b)的结构表示：4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其由式i(c)的结构表示：其中x9、x
10
、x
11
、x
12
和x
13
各自独立地是c或n。5.根据权利要求1所述的化合物，其由式i(d)的结构表示：
其中r
12
是h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、f、cl、br、i、oh、sh、oh、n(r)2、cf3、cn、no2、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷基或c
3-c8环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其由式i(e)的结构表示：其中r
12
是h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、f、cl、br、i、oh、sh、oh、n(r)2、cf3、cn、no2、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷基或c
3-c8环烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其由式i(f)的结构表示：其中a'环是5(五)元杂芳香族环或杂环。8.根据权利要求1、5和7中任一项所述的化合物，其由式i(d(i))的结构表示：其由式i(d(i))的结构表示：其中r
12
是h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、f、cl、br、i、oh、sh、oh、n(r)2、cf3、cn、no2、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷基或c
3-c8环烷基。9.根据权利要求1、6和7中任一项所述的化合物，其由式i(e(i))的结构表示：
其中r
12
是h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、f、cl、br、i、oh、sh、oh、n(r)2、cf3、cn、no2、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷基或c
3-c8环烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
11.一种化合物，其由以下化合物的结构表示：12.根据权利要求1到3、5和6中任一项所述的化合物，其中b是四氢吡喃、吡啶基或苯基。13.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中l是1，并且k是0。14.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中r3是h、ch3或cf3。15.根据权利要求1所述的化合物，其中a是嘧啶或吡唑基。16.根据权利要求1到2和7中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是0。17.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中r1是ch3。18.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中q1是nh或n(r)，并且r是ch3。19.根据权利要求2或3所述的化合物，其中x2和x4是n，并且x1、x3和x5是c。20.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中g＝x是c＝o。21.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，其中所述化合物是胶原蛋白翻译抑制剂。22.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。23.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是全身性纤维化疾病。25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(igg4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性病移植物抗宿主病或其任何组合。26.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(ipf)。29.根据权利要求27所述的化合物，其中所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(chagas disease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。30.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。31.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。32.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。33.根据权利要求27所述的化合物，其中所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病(dupuytren's disease)、佩罗尼氏病(peyronie's disease)、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。34.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是原发性或继发性纤维化。35.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(gvhd)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。36.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。37.根据权利要求23或32中任一项所述的化合物，其中所述受试者患有肝硬化。38.根据权利要求36所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是硬皮病。39.根据权利要求36所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。40.根据权利要求36所述的化合物，其中所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。42.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化。43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(ipf)。
44.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的特发性肺纤维化(ipf)、遏制受试者的ipf、降低受试者的ipf的严重程度、降低受试者患上ipf的风险或抑制受试者的ipf。45.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症。46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。47.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化。48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。49.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ash)、遏制受试者的ash、降低受试者的ash的严重程度、降低受试者患上ash的风险或抑制受试者的ash。50.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)、遏制受试者的nash、降低受试者的nash的严重程度、降低受试者患上nash的风险或抑制受试者的nash。51.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(afld)、遏制受试者的afld、降低受试者的afld的严重程度、降低受试者患上afld的风险或抑制受试者的afld。52.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(nafld)、遏制受试者的nafld、降低受试者的nafld的严重程度、降低受试者患上nafld的风险或抑制受试者的nafld。53.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。

技术总结
本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。[转续页]


技术研发人员：大卫
受保护的技术使用者：艾尼莫生物科技公司
技术研发日：2021.01.28
技术公布日：2022/9/13