含有半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖的配方物的制作方法

1.本发明的技术领域是用于患有反流的婴儿的增稠配方物。


背景技术：

2.母乳是婴儿喂养的首选方法。当无法进行母乳喂养或母亲选择不进行母乳喂养时，可购买适合作为完全营养物的婴儿配方物。
3.功能性胃肠道疾病(fgid)在生命的第一年非常常见。fgid是父母进行儿科咨询的最常见原因。胃食管反流(ger)是胃内容物逆流到食管，有时甚至流入或流出口腔。在食管的下端，食管下括约肌(les)在吞咽食物时会打开，然后通常会再次关闭以使胃内容物固定。当les无法正常工作时，ger导致胃内容物(包括盐酸)与食道、喉咙、鼻腔、肺和/或牙齿接触，从而引起疼痛和损伤。随着时间的推移，这些区域反复暴露在酸中会造成越来越大的损害并引起更严重的并发症。当可以看到回流时，使用诊断术语反流。根据罗马iv标准，反流是最常见的fgid，据估计影响全球多达30％的婴儿。当胃内容物的反流引起并发症或导致组织损伤或炎症时，称为胃食管反流病(gerd)。ger和gerd(以下也称为ger(d))是尤其在婴儿期期间出现的问题。除了上面已经提到的问题外，婴儿的ger(d)可能导致婴儿脱水、生长受损和/或无法茁壮成长。
4.然而，患有反流的受试者通常还患有其他功能性胃肠道疾病(fgid)，包括下肠道问题，例如便秘、腹泻、胃肠气胀(也称为胀气)、痉挛和绞痛，参见bellaiche等人，2018(acta paediatrica 107:1276-1282)。反流和ger(d)可能与较慢的胃肠蠕动和便秘有关。此外，还已知经常在同一个婴儿中观察到反流和腹泻。这可能是由于潜在形式的牛乳蛋白过敏。
5.在大多数情况下，除了反流之外，同时出现一种以上的这些症状，因此需要给患有反流的婴儿喂食一种婴儿配方物，该配方物也可以减轻由除反流之外的其他fgid引起的症状，同时含有维持充足营养状况、正常生长和发育所需的营养物和物质。
6.us 2013/0189398公开了专门设计用于减少在喂食婴儿配方物的婴儿中出现的反流、绞痛和便秘发作的婴儿配方物。为解决反流问题，马铃薯淀粉是优选的增稠剂。不利的是，淀粉(部分地)替代乳糖作为可消化碳水化合物来源，这是不希望的，因为乳糖是人乳中可消化碳水化合物的主要来源并且具有较低的血糖指数。此外，淀粉可被α-淀粉酶降解，因此随着喂养时间的推移，淀粉作为增稠剂的效率会降低。
7.savino等人,2005(acta paediatrica 94(suppl 449):120-124)公开了食用含有水解乳清蛋白、淀粉、β-棕榈酸和益生元混合物的配方物使得患有反流的组在进入研究后反流减少，并且导致患有便秘的组的大便频率增加。这些效果归因于β-棕榈酸的存在。
8.wo 2010/120172公开了一种抗反流配方物，其为部分发酵的并含有作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶。在瓶中和胃部条件下的粘度的效果得到改善。


技术实现要素：

9.在两项临床试验中发现，给予患有反流的婴儿含有作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖的婴儿配方物，与喂食类似配方物但不含不可消化寡糖的婴儿相比，除了对反流有进一步改善效果外，还对另外的功能性胃肠道疾病，特别是便秘、胃肠气胀、腹泻和痉挛和/或绞痛具有有益效果。还对大便频率、胃肠道转运时间、大便稠度、哭闹时间、腹痛、烦躁、腹部膨隆、腹部气胀和使用与功能性胃肠道疾病相关的药物具有有益效果。当配方物部分发酵时，特别观察到了效果。
具体实施方式
10.本发明涉及一种在患有反流的婴儿或幼儿中通过给予所述婴儿包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖的营养组合物来治疗至少一种功能性胃肠道疾病，优选至少一种下肠道的功能性胃肠道疾病和/或降低其风险的方法。
11.本发明还可以表述为一种包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖的营养组合物，其在患有反流的婴儿或幼儿中用于治疗至少一种功能性胃肠道疾病，优选至少一种下肠道的功能性胃肠道疾病和/或降低其风险。
12.或者，本发明可表述为包含在营养组合物中的作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖，所述营养组合物在患有反流的婴儿或幼儿中用于治疗至少一种功能性胃肠道疾病，优选至少一种下肠道的功能性胃肠道疾病和/或降低其风险。
13.对于一些管辖范围，本发明可表述为作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物在患有反流的婴儿或幼儿中用于治疗至少一种功能性胃肠道疾病，优选至少一种下肠道的功能性胃肠道疾病和/或降低其风险。
14.本发明还涉及一种在患有反流的婴儿或幼儿中通过给予所述婴儿包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖的营养组合物用于以下一种或多种的方法：a)增加排便频率，b)增加胃肠道转运时间，c)通过减少水样便和硬便的数量来改善大便稠度，d)减少哭闹时间，e)减少腹痛，f)减少烦躁，g)减少腹部膨隆，h)减少腹部气胀，i)减少与功能性胃肠道疾病有关的药物治疗。
15.本发明还可表述为包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖的营养组合物，其在患有反流的婴儿或幼儿中用于以下的一种或多种：a)增加排便频率，b)增加胃肠道转运时间，c)通过减少水样便和硬便的数量来改善大便稠度，d)减少哭闹时间，e)减少腹痛，f)减少烦躁，g)减少腹部膨隆，h)减少腹部气胀，i)减少与功能性胃肠道疾病有关的药物治疗。
16.或者，本发明可表述为包含在营养组合物中的作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖，所述营养组合物在患有反流的婴儿或幼儿中用于以下的一种或多种：a)增加排便频率，b)增加胃肠道转运时间，c)通过减少水样便和硬便的数量来改善大便稠度，d)减少哭闹时间，e)减少腹痛，f)减少烦躁，g)减少腹部膨隆，h)减少腹部气胀，i)减少与功能性胃肠道疾病有关的药物治疗。
17.对于一些管辖范围，本发明可表述为作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶和不可消化寡糖用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物在患有反流的婴儿或幼儿中用于以下的一种或多种：a)增加排便频率，b)增加胃肠道转运时间，c)通过减少水样便和硬便的数量来改
善大便稠度，d)减少哭闹时间，e)减少腹痛，f)减少烦躁，g)减少腹部膨隆，h)减少腹部气胀，i)减少与功能性胃肠道疾病有关的药物治疗。
18.与在相同时间段内的相同年龄下，给予患有反流的婴儿或幼儿类似的配方物(因此包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶，但不含不可消化寡糖)相比，实现了以下效果：a)增加排便频率，b)增加胃肠道转运时间，c)通过减少水样便和硬便的数量来改善大便稠度，d)减少哭闹时间，e)减少腹痛，f)减少烦躁，g)减少腹部膨隆，h)减少腹部气胀，i)减少与功能性胃肠道疾病有关的药物治疗。优选地，与在相同时间段内的相同年龄下，给予患有反流的婴儿或幼儿类似的配方物(因此包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶，但不含不可消化寡糖的部分发酵的配方物)相比，实现了效果。
19.反流
20.胃食管反流(ger)是胃内容物逆流到食道。当可以看到回流时，它被诊断为反流。在婴儿中，ger的范围可以是回流物质单纯地进入食道的远端(底部)到吐出并可能呕吐。胃灼热或胃酸回流也是ger的形式。胃食管反流病(ger)是一种出现并发症的胃食管反流形式。gerd是一个病理过程且并发症可能是典型的，例如发育迟缓、进食和口感厌恶、食道炎等，或不典型的，例如喘息、肺炎、慢性鼻窦炎等。gerd患者会出现由ger引起的需要进行医疗干预的并发症。gerd也称为“致病性ger”。
21.患有反流的受试者通常还患有其他功能性胃肠道疾病(fgid)，包括下肠道问题，例如便秘、腹泻、胃肠气胀、痉挛和绞痛。bellaiche等人,2018(acta pediatrica 107:1276-1282)在一项前瞻性研究中发现，参与研究的婴儿中有14％仅患有反流，除反流外，4.7％的婴儿还患有便秘，7.6％的婴儿还患有胀气，17.4％的婴儿还患有绞痛，此外，除反流外，2.2％的婴儿还患有便秘和胀气，2.9％的婴儿还患有便秘和绞痛，除反流外，5.4％的婴儿还患有胀气、便秘和绞痛。
22.优选地，本发明的方法或用途还用于治疗反流。
23.半乳甘露聚糖胶
24.本发明的营养组合物包含作为增稠剂的半乳甘露聚糖胶。增稠剂的存在将导致胃中营养组合物的粘度增加，从而减少反流。本发明的营养组合物优选包含至多4g半乳甘露聚糖增稠剂/100g干重的全部营养组合物，优选至多3g，优选约1至3g，更优选1.5至3g，甚至更优选2g至3g半乳甘露聚糖增稠剂/100g干重的全部营养组合物。本发明的营养组合物优选包含至多1g半乳甘露聚糖增稠剂/100ml液体营养组合物，优选至多0.6g，优选约0.1至0.6g半乳甘露聚糖增稠剂/100ml液体营养组合物，更优选0.2至0.5g/100ml。增稠剂用量过高会导致粘度过高，使得用带奶嘴的奶瓶喂养会比较困难，用量过少又不会起到很好的防反流效果。
25.半乳甘露聚糖胶，本文也称为半乳甘露聚糖增稠剂，通常定义为由具有半乳糖侧基的甘露糖骨架组成的多糖。更具体而言，本发明的半乳甘露聚糖胶可以被描述为具有从6位连接到α-d-半乳糖的分支点(即1-6-连接的α-d-半乳糖侧基)的(1-4)-连接的β-d-甘露聚糖骨架。半乳甘露糖胶的实例有胡芦巴胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶和肉桂胶。
26.在一个优选的实施方案中，半乳甘露聚糖增稠剂为刺槐豆胶(lbg)。刺槐豆胶(也称为角豆胶或carobin)是豆科植物长角豆树或角豆树的产物。角豆树产生长豆荚，在去除外壳和中央胚芽后露出胚乳层。正是这种胚乳通常是所需胶的来源。lbg有多种等级可供选
择，每个等级都可以根据最终用户的要求具有不同的粒径。在本发明的上下文中，优选使用lbg粉末，其中小于20重量％的lbg颗粒具有大于200微米的粒径，优选小于10重量％的lbg颗粒具有大于200微米的粒度。
27.不可消化寡糖
28.本发明的营养组合物包含不可消化寡糖(ndo)。发现ndo的存在显示出进一步改善的抗反流作用，并且还改善了其他功能性胃肠道疾病(fgid)，特别是下肠道的能性胃肠道疾病。有利地且最优选地，不可消化寡糖是水溶性的(根据l.prosky等人，j.assoc.anal.chem 71:1017-1023,1988中公开的方法)，并且优选地是聚合度(dp)为2至200的寡糖。不可消化寡糖的平均dp优选低于200，更优选低于100，甚至更优选低于60，最优选低于40。
29.不可消化寡糖优选为益生元。优选地，ndo为刺激肠道中双歧杆菌和/或乳酸杆菌生长的益生元。ndo不会通过人体上消化道中存在的消化酶的作用而在肠道中被消化。不可消化寡糖由人体肠道微生物群发酵。例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和标准麦芽糊精被认为是可消化的。寡糖原料可以包括单糖，如葡萄糖、果糖、岩藻糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖醛酸、n-乙酰半乳糖胺等，但它们不属于寡糖。所述不可消化寡糖优选选自低聚果糖(fructo-oligosaccharides)、不可消化糊精(non-digestible dextrin)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)、低聚木糖(xylo-oligosaccharide)、低聚阿拉伯糖(arabino-oligosaccharide)、低聚阿拉伯半乳糖(arabinogalacto-oligosaccharide)、低聚葡糖(gluco-oligosaccharide)、低聚甘露聚糖(glucomanno-oligosaccharide)、低聚半乳甘露糖(galactomanno-oligosaccharide)、低聚甘露聚糖(mannan-oligosaccharide)、低聚壳聚糖(chito-oligosaccharide)、糖醛酸寡糖(uronic acid oligosaccharide)、唾液酸寡糖(sialyloligosaccharide)和岩藻寡糖(fuco-oligosaccharide)及其混合物，优选选自低聚果糖和低聚半乳糖，优选选自两者。唾液酸寡糖的实例为3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、唾液酸乳-n-四糖、二唾液酸乳-n-四糖。岩藻寡糖的实例为(未)硫酸化的岩藻聚糖寡糖(fucoidan oligosaccharide)、2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖，乳-n-岩藻五糖i、ii、iii、lndh，乳二岩藻四糖、乳-n二岩藻六糖i和ii。优选地，本发明的营养组合物包含2'-岩藻糖基乳糖。优选地，本发明的营养组合物包含低聚果糖和低聚半乳糖。优选地，本发明的营养组合物包含低聚果糖和低聚半乳糖以及2'-岩藻糖基乳糖。
30.一种合适类型的寡糖是平均聚合度小于10、优选最多8、优选为2-7的短链寡糖。短链寡糖优选包含半乳糖寡糖和/或低聚果糖，例如称为scgos和/或scfos。
31.在一个实施方案中，营养组合物包含低聚半乳糖，优选β-低聚半乳糖，优选反式-低聚半乳糖。所述低聚半乳糖的平均聚合度优选为2-8，优选3-7，更特别为本发明上下文中的短链寡糖。(反式)低聚半乳糖例如可以以下商品名获得：(frieslandcampina domo ingredients,the netherlands)、(clasado)、(nissin sugar)和(yakult)。优选营养组合物包含β-1,6-半乳糖基乳糖和/或β-1,3-半乳糖基乳糖，更优选两者。
32.营养组合物优选包含短链低聚果糖和/或短链低聚半乳糖，优选至少短链低聚果糖。低聚果糖可以是平均dp在上述(子)范围内的菊粉水解产物；此类fos产品例如可以
p95(orafti)或与cosucra一起商购。
33.其他合适类型的寡糖为平均聚合度大于10，通常为10-100，优选15-50，最优选大于20的长链低聚果糖(lcfos)。一种特殊类型的长链低聚果糖为菊粉，例如hp。
34.本发明的营养组合物可包含两种以上类型的不可消化寡糖的混合物，最优选两种不可消化寡糖的混合物。在ndo包含两种不同的不可消化寡糖的混合物或由其组成的情况下，一种寡糖可为上文定义的短链寡糖而一种寡糖可为上文定义的长链寡糖。最优选地，短链寡糖和长链寡糖以以下的短链与长链的重量比存在：1:99
–
99:1，更优选1:1
–
99:1，更优选4:1
–
97:3，甚至更优选5:1
–
95:5，甚至更优选7:1
–
95:5，甚至更优选8:1
–
10:1，最优选约9:1。
35.在一个实施方案中，营养组合物包含至少两种选自低聚果糖和/或低聚半乳糖的不可消化寡糖。合适的混合物包括长链低聚果糖与短链低聚果糖的混合物或长链低聚果糖与短链低聚半乳糖的混合物，最优选长链低聚果糖与短链低聚果糖的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种除了低聚半乳糖以外的不可消化寡糖。优选地，本发明的组合物包含至少低聚果糖。
36.本发明的营养组合物优选包含0.05至10重量％的不可消化寡糖，更优选0.5至7.5重量％，甚至更优选1至5重量％，最优选2至5重量％，基于营养组合物的干重计。当为液体形式时，营养组合物优选包含0.01至1.25g不可消化寡糖，更优选0.05至1g，甚至更优选0.25至0.75g，最优选0.25
–
0.5g，基于100ml营养组合物计。
37.粘度
38.由于存在半乳甘露聚糖胶，营养组合物的粘度高于标准婴儿配方物和第二阶段配方物(follow on formula)。粘度的增加减少了反流。本发明的营养组合物的粘度可在37℃的温度和10s-1
的剪切速率下在带有mcr流变仪(modular compact rheometer)(physica,mcr 300,anton paar benelux)的同心圆筒中使用淀粉-桨-几何学(starch-paddle-geometry)测定。在这里，粘度是指即饮的营养组合物的粘度。优选地，本发明的营养组合物的粘度为至少10mpa.s，优选在37℃的温度和10s-1
的剪切速率下。在一个实施方案中，本发明的营养组合物在37℃的温度和10s-1
的剪切速率下的粘度大于20mpa.s且优选小于300mpa.s，更优选大于80mpa.s。优选地，在用水复原粉末配方物后15分钟测量粘度。
39.乳清蛋白和酪蛋白
40.本发明的营养组合物优选包含乳清蛋白和/或酪蛋白。优选本发明的营养组合物包含乳清蛋白和酪蛋白。本发明的营养组合物中的乳清蛋白和/或酪蛋白包括存在于所述发酵乳衍生产物(如果存在的话)中的乳清蛋白和/或酪蛋白。
41.由于本发明营养组合物的有利的增稠性质，凝结酪蛋白在胃中的增稠效果不再是必需的。因此，与具有8/2的酪蛋白/乳清蛋白的常规抗反流配方物相比，可减少本发明营养组合物中酪蛋白的量。优选地，基于酪蛋白与乳清蛋白的重量的量为30:70至70:30。优选地，本发明的营养组合物包含完整酪蛋白。优选地，本发明的营养组合物包含至少30重量％的完整酪蛋白，基于总蛋白质计。
42.有利地，酪蛋白的量的减少可使得本发明营养组合物的蛋白含量的总体减少，使其更近似于人乳中的蛋白含量。因此，在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含每100ml少于1.6g、优选少于1.5g的蛋白质。因此，本发明的营养组合物优选包含小于2.5g蛋
白/100kcal，优选小于2.3g/100kcal。在本发明的营养组合物的一个实施方案中，酪蛋白和乳清蛋白的总量小于15重量％，更优选小于10重量％，基于全部营养组合物的干重计。
43.发酵乳衍生产物
44.本发明的营养组合物优选包含发酵乳衍生产物或为至少部分发酵的。发酵乳衍生产物与半乳甘露聚糖增稠剂一起存在有利于改善产物的粘度，特别是在胃部条件下，由此进一步改善了抗反流效果。此外，发酵乳和发酵过程中产生的细胞碎片和代谢物可以对反流和其他fgid具有进一步改善的效果。发酵过程中产生的生物活性化合物也可以称为后生元。可以通过培育牛乳(例如脱脂牛乳)或牛乳衍生品(例如乳糖)与至少一种微生物(优选嗜热链球菌)的结合物来获得发酵乳衍生产物。优选地，将结合物培育10分钟至48小时，优选2小时至24小时，更优选4小时至12小时，甚至更优选约6小时。足够长的时间能够以足够或更高的程度地进行发酵和同时产生细菌细胞片段，例如糖蛋白、糖脂、肽聚糖、脂磷壁酸(lta)、鞭毛、脂蛋白、dna和/或荚膜多糖，以及产生代谢物例如乳酸和/或低聚半乳糖，然而出于经济原因，培育时间不需要不必要地长。培育过程中的温度优选为20至50℃。培育后，优选将所述培育产物进行热处理。通过该热处理，优选至少90％的活微生物被灭活。所述热处理优选在80-180℃之间的温度下进行。适合本发明目的的制备发酵乳衍生产物的方法本身是已知的。ep 778885，其以引用的方式纳入本文，具体在实施例7中公开了一种用于制备合适的发酵乳衍生产物的合适方法。fr 2723960，其以引用的方式纳入本文，具体在实施例6中公开了一种用于制备合适的发酵乳衍生产物的合适方法。因此，在一个优选的实施方案中，至少部分营养组合物通过产乳酸细菌，优选通过嗜热链球菌进行发酵。
45.简而言之，将包含乳糖和任选其他大量营养物(例如(植物)脂肪、酪蛋白、乳清蛋白、维生素和/或矿物质等)的乳衍生产物(优选经巴氏消毒的)浓缩至例如15至50％的干物质并然后接种嗜热链球菌(例如接种5％的包含106至10
10
个细菌/ml的培养物)。发酵温度和持续时间如上所述。适宜地，发酵后，可将发酵乳衍生产物进行巴氏杀菌或灭菌，例如喷雾干燥或冻干以提供适合在最终产品中配制的形式，该最终产品还含有半乳甘露聚糖增稠剂和ndo。
46.优选用于制备本发明目的发酵乳衍生产物的嗜热链球菌的菌株在所述底物的发酵过程中产生β-半乳糖苷酶活性。优选地，β-半乳糖苷酶活性与酸度同时产生。优选地，β-半乳糖苷酶活性足以允许随后发酵乳衍生产物的低聚半乳糖富集。因此，优选地，合适的嗜热链球菌菌株，当培养在含有乳糖的培养基(特别是基于乳浓缩物的培养基)上时，伴随着低聚半乳糖的大量产生实现了所述培养基的发酵。ep778885的实施例2和fr 2723960的实施例1中描述了嗜热链球菌的合适菌株的选择。然后选择优选的嗜热链球菌菌株，其形成β-半乳糖苷酶活性也产生了低聚半乳糖。
47.制备用于本发明目的的发酵乳衍生产物的优选嗜热链球菌菌株由compagnie gervais danone于1995年8月23日(保藏号为i-1620)和1994年8月25日(保藏号为i-1470)保藏在institut pasteur,25rue du docteur roux,paris,france的collection nationale de cultures de microorganismes(cncm)。
48.优选地，发酵产物组合物还被其他乳酸细菌菌株发酵，其他乳酸细菌菌株优选地选自乳酸杆菌(lactobacillus)和双歧杆菌(bifidobacteria)，更优选短双歧杆菌(bifidobacterium breve)，最优选于1999年5月31日以保藏号i-2219保藏在cncm的短双歧
杆菌菌株。
49.优选地，最终营养组合物包含5至97.5重量％，更优选10至90重量％，更优选20至80重量％，甚至更优选25至60重量％的发酵组合物，基于干重计。发酵产物大于15重量％的更高浓度有利地进一步改善胃中的粘度。发酵产物大于15重量％的更高浓度有利地进一步减少反流和其他fgid。作为指定最终营养组合物包含至少部分发酵组合物以及指定发酵程度的方式，可以采用最终营养组合物中乳酸和乳酸盐之和的水平，因为这是产乳酸细菌在发酵时产生的代谢最终产物。本发明的最终营养组合物优选包含0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐的总和，基于组合物的干重计，更优选0.15至1.0重量％，更优选0.2至0.8重量％，更优选0.25至0.8重量％，更优选0.25至0.5重量％。或者，营养组合物包含每100kcal 0.02至0.3g的乳酸和乳酸盐的总和，优选每100kcal 0.03至0.2g的乳酸和乳酸盐的总和，优选每100kcal 0.04至0.15g的乳酸和乳酸盐的总和，优选每100kcal 0.05至0.15g的乳酸和乳酸盐的总和，优选每100kcal 0.05至0.1g乳酸和乳酸盐的总和。或者，当组合物为液体时，乳酸和乳酸盐的总和为0.0125至0.2g/100ml，优选0.02至0.125g/100ml，优选0.03至0.10g/100ml，优选0.035至0.10g/100ml，优选0.035至0.07g/100ml。优选至少50重量％，甚至更优选至少90重量％的乳酸和乳酸盐的总和为l( )-异构体的形式。因此，在一个实施方案中，l( )-乳酸和l( )-乳酸盐之和大于50重量％，更优选大于90重量％，基于全部乳酸和乳酸盐的总和计。在这里，l( )-乳酸盐和l( )-乳酸也称为l-乳酸盐和l-乳酸。
50.优选存在的后生元组分之一为3
’‑
半乳糖基乳糖。3
’‑
半乳糖基乳糖对降低下肠道的胃肠道疾病具有进一步改善的效果。因此，优选地，本发明的营养组合物包含3
’‑
半乳糖基乳糖。3
’‑
半乳糖基乳糖可通过产乳酸细菌(在发酵过程中作用于乳糖)，特别是通过上述乳酸细菌，优选通过嗜热链球菌，优选通过嗜热链球菌i-1620的乳糖酶(β-半乳糖苷酶)形成。3
’‑
半乳糖基乳(3
’‑
gl)为三糖gal-(β-1,3)-gal-(β-1,4)-glc。本发明的营养组合物优选包含0.07至3.75重量％的3
’‑
gl，基于营养组合物的干重计。在一个优选的实施方案中，营养组合物包含0.07至0.375重量％的3
’‑
gl，基于营养组合物的干重计。本发明的营养组合物优选包含15至750mg的3
’‑
gl/100kcal的营养组合物。在一个优选的实施方案中。营养组合物包含15至75mg的3
’‑
gl/100kcal所述营养组合物。本发明的营养组合物优选包含10至500mg的3
’‑
gl/100ml所述营养组合物。在一个优选的实施方案中，营养组合物包含10至50mg 3
’‑
gl/100ml所述营养组合物。
51.其他营养物
52.本发明的营养组合物优选包含对于抗回流或抗反流配方物而言为常规量的脂肪。优选地，本发明的营养组合物主要包含植物脂肪。优选地，本发明的营养组合物包含亚油酸(la；18:2n6)和α-亚麻酸(ala；18:3n3)。优选地，la/ala比为5至15，更优选5至10。优选地，组合物包含lc-pufa，更优选为二十二碳六烯酸(dha)和/或花生四烯酸(ara)，更优选两者。dha和ara之和的量优选为至少0.4重量％，更优选至少0.8重量％，基于全部脂肪酸计。ara和/或dha的存在有利于减少反流。
53.在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含基于全部棕榈酸计小于15％的sn-2位的棕榈酸和/或基于全部脂肪酸计小于4重量％的sn-2位的棕榈酸。
54.本发明的营养组合物优选包含对于抗回流或抗反流配方物而言为常规量的可消化碳水化合物。优选地，可消化碳水化合物主要为乳糖，优选乳糖的量为至少80重量％，优
选至少90重量％，甚至更优选至少85重量％，基于全部可消化碳水化合物计。优选乳糖，因为其更接近人乳且具有较低的血糖生成指数。在一个优选的实施方案中，淀粉不作为增稠剂存在。优选地，淀粉的量小于1重量％，基于全部可消化碳水化合物计。淀粉比乳糖具有更高的血糖生成指数，并且可在喂养过程中被淀粉酶降解并因此对保持粘度不太有效。此外，除了反流外，半乳甘露聚糖胶对fgid具有更好的效果。半乳甘露聚糖胶，尤其是刺槐豆胶，可对肠道菌群的组成具有改善的效果，例如刺激双歧杆菌的生长，这是可消化淀粉所缺乏的。改善的微生物群进一步减少了下肠道的fgid。
55.应用
56.本发明的营养组合物用于患有反流的婴儿或幼儿。婴儿或幼儿在满足以下两个标准时被诊断为反流：1)可见的回流，每天2次或更多次，持续3周或更长时间，以及2)没有干呕、呕吐、抽吸、呼吸暂停、发育迟缓、进食或吞咽困难，或姿势异常。本发明的营养组合物用于治疗反流和/或胃肠道反流病，优选反流。对于患有反流的婴儿或幼儿而言，使用还可减少下肠道的fgid的营养组合物是特别有利的，因为这些婴儿和幼儿经常患有除反流以外的fgid。
57.本发明的营养组合物优选为婴儿配方物、第二阶段配方物或幼儿配方物。幼儿配方物的实例为幼儿乳(toddler milk)、幼儿配方物或成长乳(growing up milk)。更优选地，营养组合物为婴儿配方物或第二阶段配方物。本发明的营养组合物可有利地用作婴儿的完全营养物。婴儿配方物定义为用于婴儿的配方物，并且例如可为用于0至6或0至4月龄，优选0至6个月龄婴儿的起始配方物。第二阶段配方物用于4或6月龄至12月龄，优选6至12月龄的婴儿。在这个年龄段，婴儿开始断奶，食用其他食物。幼儿配方物、幼儿乳或成长乳或配方物用于12至36月龄的儿童。优选地，本发明的营养组合物为婴儿或第二阶段配方物，优选婴儿配方物。
58.本发明的营养组合物，优选婴儿配方物、第二阶段配方物或幼儿配方物可为液体形式，优选即饮液体，或为粉末的形式。优选地，营养组合物，优选婴儿配方物、第二阶段配方物或幼儿配方物为粉末形式，其适用于用水复原以提供即饮营养组合物，优选婴儿配方物、第二阶段配方物或幼儿配方物。
59.在本发明的上下文中，当描述了本发明的营养组合物的优选实施方案时，它们是指用于本发明用途的本发明的营养组合物。
60.将本发明的组合物优选给予0至36月龄的婴儿或幼儿，更优选0-12月龄，更优选0-6月龄的婴儿。优选地，将本发明的组合物给予发育未全的les的婴儿。
61.将本发明的营养组合物用于治疗至少一种下肠道的功能性胃肠道疾病和/或降低其风险。优选地，功能性胃肠道疾病选自a)便秘，b)胃肠气胀，也可以表示为胀气，c)腹泻和d)痉挛和/或绞痛。
62.还将本发明的营养组合物用于以下中的一种或多种：a)增加排便频率，b)增加胃肠道转运时间，c)通过减少水样便和硬便的数量来改善大便稠度，d)减少哭闹时间，e)减少腹痛，f)减少烦躁，g)减少腹部膨隆，h)减少腹部气胀，i)减少与功能性胃肠道疾病有关的药物治疗。
63.优选地，将本发明的营养组合物用于治疗胃肠气胀和/或减少其风险。还优选将本发明的营养组合物用于治疗腹泻和/或减少其风险。还优选将本发明的营养组合物用于通
过减少水样便和硬便，优选水样便的数量来改善大便稠度。优选地，将本发明的营养组合物用于减少腹部膨隆。
64.发现患有反流的婴儿或幼儿的亚组特别受益于本发明的营养组合物。特别是患有反流并患有更严重的胃肠道不适的婴儿或幼儿获得了针对下肠道的其他功能性胃肠道疾病在统计学上更加改善的有益效果。
65.因此，在一个实施方案中，将本发明的营养组合物用于患有反流的婴儿或幼儿，其中所述婴儿或幼儿还患有更严重的胃肠道不适。
66.在本发明的上下文中，患有反流并还患有更严重的胃肠道不适的婴儿或幼儿为这样的婴儿或幼儿，其根据如riley等人,2015 clinical pediatrics 54:1167-1174中所述的婴儿胃肠道症状问卷(infant gastrointestinal symptom questionnaire)(igsq-评分)测定的评分为35以上(≥35)。
67.因此，在本发明的一个实施方案中，还患有更严重的胃肠道不适的婴儿或幼儿为igsq-评分在35以上的婴儿或幼儿。
68.在一个优选的实施方案中，在患有更严重的胃肠道不适的婴儿或幼儿中，与在相同年龄、相同时期给予相同配方物但没有患有更严重胃肠道不适的婴儿或幼儿的硬便频率相比，硬便频率降低，其中未患有更严重胃肠道不适的婴儿或幼儿被定义为igsq-评分为小于35(《35)的婴儿或幼儿。
69.该发现是特别有利的，这是因为与患有反流的婴儿或幼儿相比，特别是胃肠道不适增加的婴儿或幼儿更有可能服用处方药物以缓解下肠道的功能性胃肠道疾病。
附图说明
70.图1示出了在符合方案人群中基线igsq总分≥35(a)和基线igsq总分《35(b)的亚群的igsq总分的分布。箱形图表示中位数、q1、q3和最小最大值，线条表示平均值；
■
＝对照配方物，
●
＝测试配方物。
71.实施例
72.实施例1：含有刺槐豆胶且含有或不含有不可消化寡糖的配方物：对胃肠道症状的效果
73.对有反流病史的年龄小于3.5个月的健康足月婴儿进行了一项临床试验。
74.使用含0.4g刺槐豆胶/100ml的婴儿配方物作为对照饮食。
75.作为测试饮食，使用类似于对照饮食但另外包含0.8g/100ml不可消化寡糖(scgos/lcfos w/w 9:1)的婴儿配方物。
76.两种配方物均含有酪蛋白/乳清蛋白，比例为8/2w/w，基于全部可消化碳水化合物计大于80重量％的乳糖，以及lc-pufa(0.02％的dha，基于全部脂肪酸计，以及0.35重量％的ara，基于全部脂肪酸计)。
77.给予配方物8周，在t＝0、t＝2、t＝4和t＝8周进行访视(并在t＝1周打电话)。
78.25名婴儿被纳入测试组(itt)，19名婴儿完成了研究(pp)，20％退出。23名婴儿被纳入对照组(itt)，15名完成了研究(pp)，35％退出。
79.结果
80.与对照组相比，食用含有刺槐豆胶和gos/lcfos的配方物的组在8周后表现出较少
的胃肠道症状。与对照组相比，测试组的最大效果主要是观察到了减少的腹部膨胀。这种效果在统计学上是显著不同的。
81.在第4周和第8周，测试组的大便稠度比对照组更柔软，但测试组中水样便和硬便的百分比均低于对照组。这是出乎意料地，因为众所周知，像gos/fos这样的ndo会降低粪便的稠度。
82.测试产品显示出减少的水样和减少的硬/干，但更软的大便的趋势(后者具有统计学意义)。
83.这些结果表明ndo在半乳甘露聚糖增稠剂的存在下对以下具有改善的效果：便秘、胃肠气胀或胀气、腹泻和痉挛和/或绞痛，以及大便频率、胃肠道转运时间、大便稠度、哭泣时间、腹痛、烦躁、腹部膨隆、腹部气胀、使用与功能性胃肠道疾病有关的药物。
84.实施例2：食用包含作为增稠剂的刺槐豆胶和不可消化寡糖的部分发酵配方物相对于含刺槐豆胶但不含不可消化寡糖的部分发酵配方物的婴儿的fgid降低
85.在一项临床试验中，比较了两种抗反流婴儿配方物对fgid的效果。
86.配方物1(对照饮食)是这样一种婴儿配方物，其包含基于干重计5重量％的发酵配方物lactofidus
tm
(在法国市场上以来自gallia的lactofidia的形式存在)(递送约0.17重量％的l-乳酸)和基于干重计2.7重量％的刺槐豆胶。用水复原成即饮配方物后，配方物包含0.4g lbg/100ml。该配方物与wo 2010/120172的实施例2的配方物相同。酪蛋白与乳清蛋白的重量比为6比4。乳糖的量为约60重量％，基于全部可消化碳水化合物计。配方物1在法国以gallia a.r市售。
87.配方物2(测试饮食)是这样一种婴儿配方物，其包含基于干重计30％的发酵配方物lactofidus
tm
(在法国市场上以来自gallia的lactofidia的形式存在)(递送约0.33重量％的l-乳酸)和重量比为9:1的2.7重量％的lbg和2.7重量％的scgos/lcfos(来源gos来源lcfoshp)，基于干重计。用水复原成即饮配方物后，配方物包含0.4g lbg/100ml和0.4g scgos/lcfos混合物。配方物还包含基于全部脂肪酸计0.2重量％的二十二碳六烯酸和基于全部脂肪酸计0.2重量％的花生四烯酸。乳糖的量大于95重量％，基于全部可消化碳水化合物计。酪蛋白与乳清蛋白的重量比为6比4。3
’‑
半乳糖基乳糖的量为约15mg/100ml。
88.在独立伦理委员会批准和注册研究后，纳入了年龄在3-13周之间并根据罗马iv标准诊断为无并发症的反流的182名完全配方物喂养的健康足月婴儿。干预持续时间为4周，其中任选地延长4周。
89.在第一次基线访视时，t＝0，记录基线特征、人体测量学和病史。在第2次访视时，t＝2周，第3次访视时，t＝4周，记录(严重)不良事件((s)ae)、伴随用药和人体测量学。在最初的4周内，父母每天都会记录粪便特征、反流严重程度和配方物摄入量。每周对胃肠道症状(igsq评分-婴儿胃肠道症状问卷)进行记录。这是一份由13项访视者管理的问卷，允许父母描述其婴儿在前7天出现gi体征和症状的频率和强度(riley等人，2015clinical pediatrics 54:1167-1174)。对于参加任选的第二部分访视的婴儿，在8周时进行了第4次访视，其中记录了人体测量学、伴随用药和(s)ae。
90.92名婴儿被纳入测试组，并进行随机化治疗。80人在4周完成了最终访视。58名婴儿被纳入任选的附加阶段，55名婴儿完成了这一阶段。
91.90名婴儿被纳入对照组，随机分组，89名接受治疗。69名婴儿在4周完成了最终访视。54名婴儿被纳入任选的附加阶段，44名婴儿完成了这一阶段。
92.总体而言，对照组的婴儿较少完成了试验，这主要是由于不严重的不良事件，最普遍的是腹泻。然而，退出的人数不高于健康婴儿的类似临床试验的人数。
93.主要结果参数是符合方案组使用产品后4周的igsq总分。总分增加表明胃肠道症状增加。
94.结果
95.两组婴儿的基线特征非常相似。两组的所有生长特征(按年龄计算的体重、按年龄计算的身高、按身高计算的体重和头围)都相似，并且根据who生长z评分观察到足够的生长。
96.在符合方案(pp)组中，两组igsq的总体平均评分和中值评分在干预开始时为约35。分数高于30被认为是临床相关的胃肠道负担。在干预1周后观察到两组的改善，即评分下降到30以下，在第2、3和4周进一步下降。与对照相比，测试组在t＝2、3和4时的平均和中位igsq评分较低。此外，与基线相比，测试组的平均和中位数igsq评分的下降也高于对照组。
97.在t＝4周时，测试组和对照组之间的中位数igsq评分差为-1.412(标准误差0.985)，因此在测试组中观察到的胃肠道症状较少。分解各个项目，观察到测试组的效果是排便困难减少、哭闹时间减少、婴儿糊涂的天数减少，以及似乎使婴儿不舒服或烦躁的胀气的天数减少。
98.对照组(严重)不良反应((s)ae)的数量较高(ae 29/92，31.3％与33/89，37.1％。sae 3/92，3.3％与7/89，7/9％)。同样，对照组中(s)ae的数量并不多于在这样的临床试验中通常可以预期的数量，并且(s)ae的类型与该人群中的预期一致。对照组与测试组的不良事件主要与胃肠道疾病有关，分别为12.0与23.6％(p＝0.05)。观察特定的胃肠道疾病，最为显著的是测试组的胃肠胀气减少了，0相对于5.6％(p＝0.027)，但据报道测试组中腹部不适、便秘、腹泻、消化不良、gerd、硬便、绞痛、呕吐和反流的发生率也低于对照组。
99.与对照组相比，测试组中与消化道和代谢相关的药物较少(15.2％相对于20.2％)。这主要涉及用于酸相关疾病的药物和用于功能性胃肠道疾病的药物(按atc治疗亚组2级分类，who drug 2017/q3)。
100.两组的粪便特征非常相似，水样便或硬便的发生率较低。然而，在测试组中，大便频率略高于对照组。在研究的前两周，测试组的粪便稠度略低于对照组。然而，总体而言，大便频率处于生理范围内，并且与母乳喂养婴儿观察到的值相比较低。不同粪便稠度评分的分布在各组之间是相当的，干预组的第2周和第3周的粪便更软一些。至少有1次水样便的天数，对照组至少有3次水样便的天数。
101.这些结果表明，ndo在半乳甘露聚糖增稠剂的存在对以下具有改善的效果：便秘、胃肠气胀或胀气、腹泻和痉挛和/或绞痛以及排便频率、胃肠道转运时间、大便稠度、哭闹时间、腹痛、烦躁、腹部膨隆、腹部气胀、使用与功能性胃肠道疾病有关的药物。
102.实施例3
103.对上述实施例2中所述的临床试验结果进行了亚群水平的事后分析。选择了基线igsq总分≥35(总中位数)的婴儿亚组。由riley等人2015clin pediatr 54:1167可以得出
结论，igsq得分高于30-35对应于更多关于胃肠道症状负担或更严重的胃肠道不适，这可过排便、吐痰/吐口水/呕吐/哭闹/烦躁和胃肠气胀的更高的频率和严重性来证明。
104.使用混合模型重复测量(mrmm)观察到，与对照组相比，测试组中igsq评分在统计学上显著提高(符合方案人群，n＝82；p＝0.008)，而在基线igsq总分《35的婴儿亚组(mmrm,p＝0.320)中，这种改善在研究组之间没有统计学上的显著改善，参见图1。
105.测试组igsq评分的改善主要是由于下消化道疾病，特别是与igsq分组排便(cluster stooling)有关的下消化道疾病，这是一个综合评分，基于过去一周排硬便频率(一周内0次；一周内1次；一周内2-3次；一周内4-6次；一周内7次或更多次)和过去一周难以排硬便的频率的个体项目评分。
106.此外，基线igsq总分≥35的婴儿亚群中，群体哭闹似乎随着时间的推移显示出测试组相对于对照组的更有利的模式。
107.由于特别是这些胃肠道不适加重的儿童更有可能服用处方药，因此这些发现与日常实践相关，因为在许多功能性胃肠道疾病的情况下，是服用处方药而不是提供营养支持。
108.统计分析
109.主要分析是基于在数据库锁定之前定义的符合方案(pp)人群。通过分析第4周平均igsq总分差异的2侧90％置信区间(ci)是否位于预定义的等效界限内(α为0.05)来检查研究组之间的等效性。使用线性混合模型重复测量(mmrm)方法对基线后igsq总分进行分析，其中治疗、时间(分类)和治疗与时间之间的相互作用作为固定效应，基线igsq总分作为调整协变量，中心作为随机效应。敏感性分析包括对所有受试者随机人群的分析、评估随机缺失假设(missing at random assumption)和对潜在协变量的调整。进行交互测试以分析基线igsq总分对干预效果的影响(预定义的截止p值《0.1，用于保持模型中的交互)，然后使用如上所述的类似mmrm模型进行事后亚组分析。使用mann-whitney检验对组间的结果进行比较。cochran-mantel-haenszel检验用于比较组在不同粪便稠度类别上的分布，并基于逻辑回归模型比较腹泻的发生率。所有统计分析均使用saslife science analytics framework 4.7.3版(sas institute inc,cary,nc,usa)进行。
110.实施例4
111.适用于6至12个月龄婴儿的包装粉末婴儿配方物。
112.在复原为即饮配方物(13.64g粉末/100ml)后，组合物每100ml包含：
113.66kcal
114.3.4g脂肪(3.3g植物脂肪；鱼油和微生物油作为dha和ara的来源)，
115.1.3g蛋白质(0.5g乳清蛋白；0.8g酪蛋白)
116.7.3g可消化碳水化合物(7g乳糖)
117.0.375g scgos(其中0.24g的dp为3或更高，并且15mg为3
’‑
gl)和0.04g lcfos
118.0.4g刺槐豆胶
119.30％的组合物为发酵的配方物(来自gallia的lactofidia)，递送约0.45g l-乳酸。
120.粘度大于10mpa.s，在37℃和10s-1
下测定。
121.包装上注明该配方物是治疗反流的抗反流配方物。该包装还包括以下适应症中的至少一种：用于预防或治疗轻度下肠道的功能性胃肠道疾病。优选地，它包含治疗或预防腹
泻和/或水样便或减少胃肠气胀的适应症。