具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶及其制备方法

1.本发明涉及一种药物共晶技术领域，特别涉及一种具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶及其制备方法与用途。


背景技术：

2.丹皮酚（paeonol, pae）是从毛茛科植物牡丹的干燥根皮中提取物出来的一种有效成分，是一种天然酚类化合物化学式为，分子量为：166.174，化学结构式如下：许多实验研究表明，丹皮酚酚酮结构骨架具有广泛的生物学活性。丹皮酚最主要的药理活性是抗炎，具有很好的临床意义，此外，丹皮酚还具有心血管扩张、减轻神经毒性和抗肿瘤的作用。作为一种中药提取物，在我国丹皮酚已成功应用于治疗各种炎症性疾病近50年，并取得了良好的疗效。
3.目前临床上常用的丹皮酚制剂的剂型有软膏剂、乳膏剂、片剂、注射剂和滴丸剂。一种精制纯化的丹皮酚制剂的制备方法的中国专利，授权号：cn102499913b，其中说明在提纯时丹皮酚受热不稳定，易分解氧化，所以只能极短时间且特定条件下加热处理。《辽宁中医药大学学报》2010年10期中，韦宾等人发表“丹皮酚片溶出度影响因素考察”，说明丹皮酚片溶出受限于其较低的溶解度，并且丹皮酚片的生产过程中，注意控制温度不能高于40℃，否则会造成丹皮酚原料的溶化结块，致使丹皮酚片的崩解度变差而影响溶出度。《中国中药杂志》2005年07期中，武雪芬等人发表的“丹皮酚包合物的热稳定性考察和形成常数测定”，尝试改善丹皮酚稳定性，但这些包合物制备复杂且形成不稳定。
4.综上，丹皮酚本身存在较差的溶解度、热不稳定和易升华等问题，严重影响了丹皮酚制剂的生产和使用，并且危及丹皮酚药物的有效性、安全性、质量可靠性和一致性等。因此，本发明对丹皮酚共晶进行了研制，并研究了相关的热稳定性和溶解度，开发了具有更好的热稳定性、更高溶解度和更低的升华速率的丹皮酚共晶。


技术实现要素：

5.本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供丹皮酚的共晶及其制备方法，其溶解性好、不易升华，可用于药物制剂。
6.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：本发明提供具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，包括丹皮酚与共晶形成物结合形成的共晶；所述共晶形成物为2-氨基-6-甲基苯并噻唑，2-氨基苯并噻唑，3,4-二羟基苯甲酸，没食子酸，3,5-二氟苯甲酸，尿素，2,5-二羟基苯甲酸，没食子酸丙酯中的任意一
种。
7.优选地，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.67
°
，8.188
°
，10.295
°
，10.884
°
，13.01
°
，15.37
°
，16.177
°
，16.376
°
，17.608
°
，19.575
°
，19.712
°
，20.244
°
，20.821
°
，21.445
°
，21.933
°
，22.292
°
，23.598
°
，23.965
°
，24.9
°
，25.421
°
，26.515
°
，27.086
°
，27.736
°
，27.917
°
，28.861
°
，29.205
°
，30.115
°
，30.352
°
，31.424
°
，31.728
°
，32.174
°
，32.907
°
，33.251
°
，33.741
°
，34.489
°
，34.771
°
，35.582
°
，35.898，36.423
°
，36.85
°
，37.271
°
，38.124
°
，38.628
°
，39.717
°
，40.185
°
，40.844
°
，41.583
°
，42.194
°
，42.608
°
，43.512
°
，43.845
°
，44.27
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
8.优选地，所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.077
°
，8.584
°
，12.163
°
，12.873
°
，13.725
°
，15.387
°
，17.016
°
，17.324
°
，18.272
°
，18.99
°
，20.88
°
，21.25
°
，22.041
°
，22.687
°
，22.986
°
，23.727
°
，24.441
°
，27.461
°
，28.619
°
，28.896
°
，29.797
°
，30.268
°
，30.594
°
，32.254
°
，33.209
°
，33.694
°
，34.251
°
，34.737
°
，35.029
°
，36.064
°
，36.395
°
，37.021
°
，37.871
°
，39.114
°
，41.035
°
，41.291
°
，43.494
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
9.优选地，所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.683
°
，10.422
°
，11.313
°
，13.056
°
，13.763
°
，14.007
°
，15.602
°
，15.954
°
，16.621
°
，19.277
°
，19.91
°
，20.979
°
，21.962
°
，22.926
°
，23.367
°
，24.004
°
，25.817
°
，26.648
°
，27.153
°
，27.677
°
，28.164
°
，29.185
°
，31.667
°
，32.302
°
，33.315
°
，33.628
°
，34.24
°
，36.653
°
，37.006
°
，38.168
°
，38.62
°
，38.963
°
，39.806
°
，40.431
°
，42.031
°
，42.756
°
，43.259
°
，43.548
°
，44.269
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
10.优选地，所述丹皮酚与没食子酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.21
°
，7.982
°
，8.425
°
，9.866
°
，10.613
°
，11.143
°
，11.425
°
，12.259
°
，13.433
°
，13.772
°
，14.59
°
，15.397
°
，16.137
°
，16.938
°
，17.338
°
，18.405
°
，18.923
°
，19.566
°
，20.763
°
，21.14
°
，21.958
°
，22.458
°
，23.165
°
，23.407
°
，24.034
°
，24.802
°
，25.796
°
，26.844
°
，27.934
°
，29.082
°
，29.458
°
，30.344
°
，31.281
°
，31.675
°
，31.947
°
，33.1
°
，33.951
°
，34.448
°
，35.119
°
，37.152
°
，37.94
°
，39.137
°
，40.596
°
，41.604
°
，42.557
°
，43.316
°
，43.897
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
11.优选地，所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：10.537
°
，10.86
°
，12.45
°
，12.935
°
，14.335
°
，14.558
°
，16.616
°
，18.11
°
，18.836
°
，19.104
°
，21.416
°
，21.844
°
，22.479
°
，23.018
°
，23.651
°
，25.189
°
，26.259
°
，26.649
°
，27.41
°
，27.675
°
，28.363
°
，28.874
°
，29.154
°
，30.103
°
，31.9
°
，32.276
°
，33.365
°
，35.647
°
，35.908
°
，37.245
°
，37.512
°
，37.95
°
，38.255
°
，39.201
°
，39.675
°
，40.008
°
，42.738
°
，44.12
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
12.优选地，所述丹皮酚与尿素共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.106
°
，12.27
°
，13.038
°
，14.128
°
，14.399
°
，15.697
°
，17.693
°
，18.483
°
，19.635
°
，20.012
°
，22.488
°
，23.336
°
，23.705
°
，24.015
°
，24.619
°
，25.136
°
，25.694
°
，26.336
°
，26.686
°
，27.248
°
，27.544
°
，27.948
°
，28.473
°
，29.245
°
，29.971
°
，30.789
°
，32.134
°
，32.623
°
，33.733
°
，34.51
°
，35.099
°
，35.567
°
，35.893
°
，36.796
°
，37.776
°
，
38.268
°
，39.33
°
，39.917
°
，40.754
°
，41.975
°
，43.004
°
，44.111
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
13.优选地，所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.514
°
，9.24
°
，10.94
°
，13.338
°
，14.501
°
，15.001
°
，15.82
°
，16.363
°
，17.521
°
，17.78
°
，18.939
°
，19.483
°
，20.379
°
，21.161
°
，22.056
°
，22.901
°
，23.22
°
，24.332
°
，24.74
°
，25.36
°
，25.963
°
，26.999
°
，27.44
°
，28.576
°
，29.299
°
，30.478
°
，32.857
°
，33.241
°
，34.262
°
，35.481
°
，36.139
°
，37.458
°
，38.6
°
，39.781
°
，40.94
°
，41.461
°
，43.761
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
14.优选地，所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：4.441
°
，8.938
°
，12.623
°
，13.223
°
，13.46
°
，13.738
°
，15.101
°
，16.263
°
，17.617
°
，17.943
°
，18.34
°
，19.141
°
，20.801
°
，21.14
°
，21.958
°
，22.616
°
，24.193
°
，24.444
°
，25.4
°
，26.022
°
，27.056
°
，27.876
°
，29.643
°
，31.8
°
，32.418
°
，33.152
°
，34.597
°
，35.814
°
，36.45
°
，37.305
°
，37.901
°
，38.702
°
，39.154
°
，40.061
°
，40.639
°
，41.244
°
，42.343
°
，43.218
°
，44.454
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
15.优选地，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为88.67℃，tpeak为88.85℃；所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为59.17℃，tpeak为60.68℃；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为126.55℃和203.10℃，tpeak为128.15℃和204.13℃；所述丹皮酚与没食子酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为139.26℃和238.18℃，tpeak为141.85℃和248.20℃；所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为91.44℃，tpeak为92.24℃；所述丹皮酚与尿素共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为111.25℃和131.61℃，tpeak为115.07℃和132.87℃；所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为92℃和200.22℃，tpeak为95.89℃和202.45℃；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为78.36℃和138.20℃，tpeak为80.55℃和177.48℃。
16.优选地，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶在25-200℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重；所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶在25-200℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在25-100℃的温度范围内无明显失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在100-165℃的温度范围内有51.26%失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在190-300℃的温度范围内有36.84%失重；所述丹皮酚与没食子酸共晶在25-88℃的温度范围内无明显失重；所述丹皮酚与没食子酸共晶在88-144℃的温度范围内失重41.21%；所述丹皮酚与没食子酸共晶在217-298℃的温度范围内有32.73%失重；
所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶在25-150℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重；所述丹皮酚与尿素共晶在25-138℃的温度范围内失重57.23%；所述丹皮酚与尿素共晶在138-198℃的温度范围内有35.56%失重；所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶在25-150℃的温度范围内失重54.46%；所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶在150-220℃的温度范围内有46.51%失重；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶在25-165℃的温度范围内失重46.58%；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶在175-257℃的温度范围内有57.13%失重。
17.优选地，在所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑的共晶中，丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑以3:2摩尔比存在；在所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑的共晶中，丹皮酚与2-氨基苯并噻唑以2:1摩尔比存在；在所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸的共晶中，丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸以1:1摩尔比存在；在所述丹皮酚与没食子酸的共晶中，丹皮酚与没食子酸以1:1摩尔比存在；在所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的共晶中，丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸以1:1摩尔比存在；在所述丹皮酚与尿素的共晶中，丹皮酚与尿素以1:2摩尔比存在；在所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸的共晶中，丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸以1:1摩尔比存在；在所述丹皮酚与没食子酸丙酯的共晶中，丹皮酚与没食子酸丙酯以1:1摩尔比存在。
18.丹皮酚共晶的制备方法，具体步骤如下：将丹皮酚和共晶形成物按0.5~2:1摩尔比混合，加入溶剂后加热，搅拌至完全溶解；然后于室温静置挥发1~5天后析出晶体，40℃真空干燥，得丹皮酚药物共晶。
19.丹皮酚共晶的制备方法，具体步骤如下：将丹皮酚和共晶形成物按摩尔比0.5~2:1混合，向其中加入有机溶剂，加热至40℃搅拌至完全溶解；然后于-20℃静置冷却1~2天后析出晶体，40℃真空干燥，即得丹皮酚药物共晶。
20.丹皮酚共晶的制备方法，具体步骤如下：将丹皮酚和共晶形成物按摩尔比0.5~2:1混合，向其中加入有机溶剂，搅拌分离后，40℃真空干燥，即得丹皮酚药物共晶。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包括丹皮酚共晶作为活性成分和可接受的载体；所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂、固体制剂、半固体制剂。
22.一种丹皮酚共晶及丹皮酚共晶的组合物的用途，用于更好地发挥丹皮酚的抗炎活性和减少丹皮酚在生产和存储上的升华损耗。
23.与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供了丹皮酚共晶，用于提升丹皮酚的溶解度和降低丹皮酚的升华速率。相比于丹皮酚原料药，本发明提供的丹皮酚的共晶溶解性好，升华速率低，有利于用作药物成分，改善临床应用效果，减少生产和存储过程中的损耗，具有较高的药物开发价值。
24.另一方面，本发明的丹皮酚的共晶制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
附图说明
25.图1为实施例1制得的丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
26.图2为实施例1制得的丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的差示扫描量热(dsc)图谱。
27.图3为实施例1制得的丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的热重分析(tga)图谱。
28.图4为实施例2制得的丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
29.图5为实施例2制得的丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的差示扫描量热(dsc)图谱。
30.图6为实施例2制得的丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的热重分析(tga)图谱。
31.图7为实施例3制得的丹皮酚与3,4二羟基苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
32.图8为实施例3制得的丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热(dsc)图谱。
33.图9为实施例3制得的丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的热重分析(tga)图谱。
34.图10为实施例4制得的丹皮酚与没食子酸的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
35.图11为实施例4制得的丹皮酚与没食子酸的差示扫描量热(dsc)图谱。
36.图12为实施例4制得的丹皮酚与没食子酸的热重分析(tga)图谱。
37.图13为实施例5制得的丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
38.图14为实施例5制得的丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的差示扫描量热(dsc)图谱。
39.图15为实施例5制得的丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的热重分析(tga)图谱。
40.图16为实施例6制得的丹皮酚与尿素共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
41.图17为实施例6制得的丹皮酚与尿素共晶的差示扫描量热(dsc)图谱。
42.图18为实施例6制得的丹皮酚与尿素共晶的热重分析(tga)图谱。
43.图19为实施例7制得的丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
44.图20为实施例7制得的丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热(dsc)图谱。
45.图21为实施例7制得的丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的热重分析(tga)图谱。
46.图22为实施例8制得的丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱。
47.图23为实施例8制得的丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的差示扫描量热(dsc)图谱。
48.图24为实施例8制得的丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的热重分析(tga)图谱。
49.图25-32表示丹皮酚共晶的单晶x射线衍射结构图。
50.图33-40表示稳定性实验结果的pxrd图谱。
51.图41-48表示丹皮酚与丹皮酚共晶的溶出实验结果的曲线图。
52.图49表示丹皮酚与丹皮酚共晶的升华性能图谱。
53.图50为丹皮酚和丹皮酚共晶升华速率图。
具体实施方式
54.为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施例对本发明所述的技术方案做进一步说明，但本发明不仅限于此；凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售商品；本文未记载的试剂、仪器或操作步骤均是本领域普通技术人员可常规确定的内容。
55.综合图1-50所示，本发明提供了具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，包括丹皮酚与共晶形成物结合形成的共晶；所述共晶形成物为2-氨基-6-甲基苯并噻唑，2-氨基苯并噻唑，3,4-二羟基苯甲酸，没食子酸，3,5-二氟苯甲酸，尿素，2,5-二羟基苯甲酸，没食子酸丙酯中的任意一种。
56.实施例1：综合图1-3所示，丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的制备称量240.0mg丹皮酚和158.16mg 2-氨基-6-甲基苯并噻唑于10ml玻璃瓶中，加入0.5ml甲醇，磁力搅拌，悬浮24h，离心去除上清液，得到的沉淀即为丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶粉末，命名为s1。
57.本实施例中，丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.67
°
，8.188
°
，10.295
°
，10.884
°
，13.01
°
，15.37
°
，16.177
°
，16.376
°
，17.608
°
，19.575
°
，19.712
°
，20.244
°
，20.821
°
，21.445
°
，21.933
°
，22.292
°
，23.598
°
，23.965
°
，24.9
°
，25.421
°
，26.515
°
，27.086
°
，27.736
°
，27.917
°
，28.861
°
，29.205
°
，30.115
°
，30.352
°
，31.424
°
，31.728
°
，32.174
°
，32.907
°
，33.251
°
，33.741
°
，34.489
°
，34.771
°
，35.582
°
，35.898，36.423
°
，36.85
°
，37.271
°
，38.124
°
，38.628
°
，39.717
°
，40.185
°
，40.844
°
，41.583
°
，42.194
°
，42.608
°
，43.512
°
，43.845
°
，44.27
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
58.本实施例中，在丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的dsc谱图中，丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为88.67℃，tpeak为88.85℃。在丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的tga谱图中，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶在25-200℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重。
59.实施例2：综合图4-6所示，丹皮酚与2-氨基苯并噻唑的共晶的制备称量400.0mg丹皮酚和180.8mg 2-氨基苯并噻唑于10ml玻璃瓶中，加入1ml的乙酸乙酯搅拌使其溶解，-20℃冷却结晶得到丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶样品，命名为s2。
60.本实施例中，丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.077
°
，8.584
°
，12.163
°
，12.873
°
，13.725
°
，15.387
°
，17.016
°
，17.324
°
，18.272
°
，18.99
°
，20.88
°
，21.25
°
，22.041
°
，22.687
°
，22.986
°
，23.727
°
，24.441
°
，27.461
°
，28.619
°
，28.896
°
，29.797
°
，30.268
°
，30.594
°
，32.254
°
，33.209
°
，33.694
°
，34.251
°
，34.737
°
，35.029
°
，36.064
°
，36.395
°
，37.021
°
，37.871
°
，39.114
°
，41.035
°
，41.291
°
，43.494
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
61.本实施例中，在丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的dsc谱图中，丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为59.17℃，tpeak为60.68℃；在丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的tga谱图中，所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶在25-200℃的温度范围内
熔融后逐渐分解失重。
62.实施例3：综合图7-9所示，丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸的共晶的制备称量200.0mg丹皮酚和185.5mg 3,4二羟基苯甲酸于10ml玻璃瓶中，加入1ml甲醇使其溶解，-20℃冷却结晶得到纯共晶样品，命名为s3。
63.本实施例中，丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：9.683
°
，10.422
°
，11.313
°
，13.056
°
，13.763
°
，14.007
°
，15.602
°
，15.954
°
，16.621
°
，19.277
°
，19.91
°
，20.979
°
，21.962
°
，22.926
°
，23.367
°
，24.004
°
，25.817
°
，26.648
°
，27.153
°
，27.677
°
，28.164
°
，29.185
°
，31.667
°
，32.302
°
，33.315
°
，33.628
°
，34.24
°
，36.653
°
，37.006
°
，38.168
°
，38.62
°
，38.963
°
，39.806
°
，40.431
°
，42.031
°
，42.756
°
，43.259
°
，43.548
°
，44.269
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
64.本实施例中，在丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的dsc谱图中，丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为126.55℃和203.10℃，tpeak为128.15℃和204.13℃。在丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的tga谱图中，丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在25-100℃的温度范围内无明显失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在100-165℃的温度范围内有51.26%失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在190-300℃的温度范围内有36.84%失重；第一个吸热峰为丹皮酚从共晶粉末中单独升华出来，第二个吸热峰为3,4-二羟基苯甲酸的吸热熔融。
65.实施例4：综合图10-12所示，丹皮酚与没食子酸的制备称量200.0mg丹皮酚和204.7mg没食子酸于10ml玻璃瓶中，加入0.5ml甲醇，磁力搅拌悬浮24h，离心去除上清液，得到的沉淀即为丹皮酚与没食子酸共晶粉末，命名为s4。
66.本实施例中，丹皮酚与没食子酸在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.21
°
，7.982
°
，8.425
°
，9.866
°
，10.613
°
，11.143
°
，11.425
°
，12.259
°
，13.433
°
，13.772
°
，14.59
°
，15.397
°
，16.137
°
，16.938
°
，17.338
°
，18.405
°
，18.923
°
，19.566
°
，20.763
°
，21.14
°
，21.958
°
，22.458
°
，23.165
°
，23.407
°
，24.034
°
，24.802
°
，25.796
°
，26.844
°
，27.934
°
，29.082
°
，29.458
°
，30.344
°
，31.281
°
，31.675
°
，31.947
°
，33.1
°
，33.951
°
，34.448
°
，35.119
°
，37.152
°
，37.94
°
，39.137
°
，40.596
°
，41.604
°
，42.557
°
，43.316
°
，43.897
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
67.本实施例中，在丹皮酚与没食子酸共晶的dsc谱图中，丹皮酚与没食子酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为139.26℃和238.18℃，tpeak为141.85℃和248.20℃；在丹皮酚与没食子酸共晶的tga谱图中，所述丹皮酚与没食子酸共晶在25-88℃的温度范围内无明显失重；所述丹皮酚与没食子酸共晶在88-144℃的温度范围内失重41.21%，对应于dsc第一个吸热峰，丹皮酚完全从共晶粉末中单独升华出来；所述丹皮酚与没食子酸共晶在217-298℃的温度范围内有32.73%失重，对应于第二个吸热峰，为没食子酸的吸热熔融。
68.实施例5：综合图13-15所示，丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的制备称量200.0mg丹皮酚和190.3mg 3,5-二氟苯甲酸于10ml玻璃瓶中，加入0.5ml丙酮，敞口快速挥发，即得到丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶粉末，命名为s5。
69.本实施例中，丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：10.537
°
，10.86
°
，12.45
°
，12.935
°
，14.335
°
，14.558
°
，16.616
°
，18.11
°
，18.836
°
，19.104
°
，21.416
°
，21.844
°
，22.479
°
，23.018
°
，23.651
°
，25.189
°
，26.259
°
，26.649
°
，27.41
°
，27.675
°
，28.363
°
，28.874
°
，29.154
°
，30.103
°
，31.9
°
，32.276
°
，33.365
°
，35.647
°
，35.908
°
，37.245
°
，37.512
°
，37.95
°
，38.255
°
，39.201
°
，39.675
°
，40.008
°
，42.738
°
，44.12
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
70.本实施例中，在丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的dsc谱图中，丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为91.44℃，tpeak为92.24℃；在丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的tga谱图中，所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶在25-150℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重。
71.实施例6：综合图16-18所示，丹皮酚与尿素的制备称量200.0mg丹皮酚和144.6mg尿素于10ml玻璃瓶中，加入0.5ml甲醇，磁力搅拌悬浮24h，离心去除上清液，得到的沉淀即为纯的共晶粉末，命名为s6。
72.本实施例中，丹皮酚与尿素在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.106
°
，12.27
°
，13.038
°
，14.128
°
，14.399
°
，15.697
°
，17.693
°
，18.483
°
，19.635
°
，20.012
°
，22.488
°
，23.336
°
，23.705
°
，24.015
°
，24.619
°
，25.136
°
，25.694
°
，26.336
°
，26.686
°
，27.248
°
，27.544
°
，27.948
°
，28.473
°
，29.245
°
，29.971
°
，30.789
°
，32.134
°
，32.623
°
，33.733
°
，34.51
°
，35.099
°
，35.567
°
，35.893
°
，36.796
°
，37.776
°
，38.268
°
，39.33
°
，39.917
°
，40.754
°
，41.975
°
，43.004
°
，44.111
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
73.本实施例中，在丹皮酚与尿素共晶的dsc谱图中，丹皮酚与尿素共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为111.25℃和131.61℃，tpeak为115.07℃和132.87℃；在丹皮酚与尿素共晶的tga谱图中，丹皮酚与尿素共晶在25-138℃的温度范围内失重57.23%，对应于dsc第一个吸热峰处，丹皮酚从共晶粉末中单独升华出来；所述丹皮酚与尿素共晶在138-198℃的温度范围内有35.56%失重，对应于第二个吸热峰，为尿素的吸热熔融。
74.实施例7：综合图19-21所示，丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸的制备称量200.0mg丹皮酚和185.5mg 2,5-二羟基苯甲酸于10ml玻璃瓶中，加入1ml甲醇使其溶解，-20℃冷却结晶得到纯共晶样品，命名为s7。
75.本实施例中，丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.514
°
，9.24
°
，10.94
°
，13.338
°
，14.501
°
，15.001
°
，15.82
°
，16.363
°
，17.521
°
，17.78
°
，18.939
°
，19.483
°
，20.379
°
，21.161
°
，22.056
°
，22.901
°
，23.22
°
，24.332
°
，24.74
°
，25.36
°
，25.963
°
，26.999
°
，27.44
°
，28.576
°
，29.299
°
，30.478
°
，32.857
°
，33.241
°
，34.262
°
，35.481
°
，36.139
°
，37.458
°
，38.6
°
，39.781
°
，40.94
°
，41.461
°
，43.761
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
76.本实施例中，丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为92℃和200.22℃，tpeak为95.89℃和202.45℃；丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶在25-150℃的温度范围内失重54.46%，对应于dsc第一个吸热峰处，为丹皮酚单一熔融；所述丹皮酚
与2,5-二羟基苯甲酸共晶在150-220℃的温度范围内有46.51%失重，对应于第二个吸热峰，为2,5-二羟基苯甲酸的吸热熔融。
77.实施例8：综合图22-24所示，丹皮酚与没食子酸丙酯的制备称量200.0mg丹皮酚和255.4mg没食子酸丙酯于10ml玻璃瓶中，加入1ml丙酮溶解，敞口快速挥发，即可得到丹皮酚与没食子酸丙酯共晶样品，命名为s8。
78.本实施例中，丹皮酚与没食子酸丙酯在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.441
°
，8.938
°
，12.623
°
，13.223
°
，13.46
°
，13.738
°
，15.101
°
，16.263
°
，17.617
°
，17.943
°
，18.34
°
，19.141
°
，20.801
°
，21.14
°
，21.958
°
，22.616
°
，24.193
°
，24.444
°
，25.4
°
，26.022
°
，27.056
°
，27.876
°
，29.643
°
，31.8
°
，32.418
°
，33.152
°
，34.597
°
，35.814
°
，36.45
°
，37.305
°
，37.901
°
，38.702
°
，39.154
°
，40.061
°
，40.639
°
，41.244
°
，42.343
°
，43.218
°
，44.454
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。
79.本实施例中，丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为78.36℃和138.20℃，tpeak为80.55℃和177.48℃；丹皮酚与没食子酸丙酯共晶在25-165℃的温度范围内失重46.58%，对应于dsc第一个吸热峰处，为丹皮酚单一熔融；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶在175-257℃的温度范围内有57.13%失重，对应于第二个吸热峰，为没食子酸丙酯的吸热熔融。
80.实施例9：综合图25-32所示，丹皮酚共晶的单晶x射线衍射结构丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下表所示：丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑晶体属于三斜晶系，p
ꢀ‑
1空间群，其最小不对称单元由3个丹皮酚分子和2个2-氨基苯并噻唑分子组成。
81.丹皮酚与2-氨基苯并噻唑的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：
丹皮酚与2-氨基苯并噻唑晶体属于三斜晶系，p
ꢀ‑
1空间群，其最小不对称单元由2个丹皮酚分子和1个2-氨基苯并噻唑分子组成。
82.丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸晶体属于单斜晶系，p 21/c空间群，其最小不对称单元由1个丹皮酚分子和1个3,4-二羟基苯甲酸分子组成。
83.丹皮酚与没食子酸的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：
丹皮酚与没食子酸晶体属于单斜晶系，c 2/c空间群，其最小不对称单元由1个丹皮酚分子和1个没食子酸分子组成。
84.丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸晶体属于三斜晶系，p
ꢀ‑
1空间群，其最小不对称单元由1个丹皮酚分子和1个3,5-二氟苯甲酸分子组成。
85.丹皮酚与尿素的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：
丹皮酚与尿素晶体属于三斜晶系，p
ꢀ‑
1空间群，其最小不对称单元由1个丹皮酚分子和2个尿素分子组成。
86.丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸晶体属于三斜晶系，p
ꢀ‑
1空间群，其最小不对称单元由1个丹皮酚分子和1个2,5-二羟基苯甲酸分子组成。
87.丹皮酚与没食子酸丙酯的单晶x射线衍射(scxrd)结构，其参数如下：
丹皮酚与没食子酸丙酯晶体属于单斜晶系，p 21/c空间群，其最小不对称单元由1个丹皮酚分子和1个没食子酸丙酯分子组成。
88.实施例10：综合附图33-40，丹皮酚共晶的稳定性实验为了确定所制备的共晶在是否能够稳定存在，需要对所制备的共晶样品进行稳定性实验，我们在四个实验条件下对共晶样品进行稳定性考察，这四个条件分别是加速（a）、高湿（h）、光照（l）和高温（t）。具体的实验条件如下：a：加速实验，于超常条件下进行，通过加快药品的物理化学性质变化的速度考察药品的稳定性，本实验的加速实验条件为40℃，75%rh，将样品放置其中，在第5天和第10天取样检测；h：高湿实验，本实验于92.5%rh条件下考察药品的稳定性，将样品放置其中，在第5天和第10天取样检测；l：光照实验，将样品放置于光照箱内，本实验条件光照强度为4500lx，在第5天和第10天取样检测；t：高温试验，将样品放置于60℃恒温稳定性箱内，在第5天和第10天取样检测，丹皮酚共晶稳定性实验结果如下表：根据10天的稳定性实验结果可以看出，s3、s4、s5、s7在加速、高湿、光照和高温条件下都有很好的稳定性；s1和s2在高温条件下不稳定，s6在加速条件下不稳定，s8则在高温
和加速条件下都不稳定；而对于pae其在高温下直接熔化，其它条件下也出现升华；总体来看，大多数丹皮酚共晶都具有良好的稳定性。
89.实施例11：综合图41-48所示，溶解度的测试方法如下。
90.对实施例1-实施例8的共晶做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用agilent1260系列高效液相色谱仪，采用ph=2.0甘氨酸-盐酸缓冲液作为溶出介质，分别对丹皮酚及其共晶做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用agilent1260系列高效液相色谱仪，测量丹皮酚共晶在5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、24h这10个时间点的溶出度。
91.根据上述结果可知：在ph=2.0缓冲液溶出介质中，丹皮酚的最大溶解度为0.9 mg/ml，相较于丹皮酚，共晶样品s2、s3、s4、s6、s7、s8具有更好的溶解性，s2、s3、s4、s6、s7、s8的最大溶解度分别为1.12 mg/ml，1.36 mg/ml，1.39 mg/ml，1.19 mg/ml，1.13 mg/ml，1.14 mg/ml；s1、s5则具有较低的溶解度。
92.实施例12升华速率比较综合图49-50所示，具体的实验步骤：本实验使用的仪器均为dvs，测试时间均为24 h，实验采用的样品蒸发盘直径为10 mm，底部铺满过筛的样品粉末，测试条件为40 ℃、10% rh，根据dvs测试的升华失重曲线作出拟合趋势线，由拟合趋势线的斜率和所用蒸发盘的底面积计算得出样品的升华失重速率，升华失重速率表示为vsub (mg / (min
·
mm2)。
93.实验结果如下表所示40℃，10%rh条件下丹皮酚和共晶样品的升华失重速率顺序为pae》s5》s2》s7=s8=s1》s6》s3》s4，可以发现，相比于丹皮酚，所有共晶的升华速率都至少降低一个数量级，其中具有溶解度优势的s3和s4共晶样品的升华速率降低的尤其明显，分别降低了333倍和167倍，可以显著改善丹皮酚的生产和存储的安全性，避免因丹皮酚的升华损耗而导致的环境污染或者生产或储存过程中制剂内有效含量损失，确保丹皮酚制剂的有效性、安全性和质量一致性。
94.需要说明的是：除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义；本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
95.丹皮酚共晶可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射等等。
96.x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的；根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在
±
0.2
°
的误差容限。
97.差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的；根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在
±
3℃的误差容限。
98.热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在
±
0.3℃的误差容限。
99.在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(
°
)为单位。
100.术语当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
101.本发明涉及所述丹皮酚的共晶，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
[0102]“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
[0103]“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
[0104]
xrpd图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指x-射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0105]
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
[0106]
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
[0107]
x-射线粉末衍射(xrpd)，对实施例中共晶或盐采用rigakuultimaiv粉末衍射仪，该仪器采用cu靶照射（40kv，40ma），于室温下使用d/texultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3
°
至45
°
，扫描速度为20
°
/分钟。
[0108]
对实施例中共晶或盐做差示扫描量热（dsc）分析，操作和分析步骤如下：采用taq2000差示扫描量热仪，采用n2气氛，升温速度为10
°
c/min。在dsc图中，横坐标表示温度(temperature，℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(heatflow，w/g)。
[0109]
对实施例中的共晶做热重（tga）分析，操作和分析步骤如下：采用taq500热重分析仪，采用n2气氛，升温速度为10
°
c/min。在tga图中，横坐标表示温度(temperature，℃)，纵坐标表示质量百分数(weight，％)。
[0110]
对实施例中的共晶做溶出分析，操作和分析步骤如下：采用agilent1260系列高效液相色谱仪，采用ph=2.0缓冲盐溶液作为溶出介质，测量丹皮酚共晶在5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、24h这10个时间点的溶出度。
[0111]
对实施例中的共晶做升华速率分析，操作和分析步骤如下：利用intrinsic dvs系统，测试样品量为4-10mg，将研磨、过筛的丹皮酚及丹皮酚共晶粉末铺满蒸发盘底部，使升华表面积近似相等，样品蒸发盘直径为10mm，温度40
°
c，湿度10%rh，测试时间24h，升华速率用单位面积条件下，单位时间内升华失重的样品量，单位为mg/(min
·
mm2)。
[0112]
对实施例中的单晶x射线衍射（scxrd）分析，操作和分析步骤如下：采用bruker d8 venture衍射仪上在cu-kα辐射（λ=0.83
ꢀå
）下使用ccd收集衍射数据,使用apex3软件进行数据整合和还原。使用olex2软件通过直接方法解析结构并使用shelxl程序通过全矩阵最小二乘法在f2上进行细化。
[0113]
偏振光显微镜的型号为dm750p，加热装置的型号为xrn-350。
[0114]
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，本发明的保护范围并不以上述实施方式为限，但凡本领域普通技术人员根据本发明所揭示内容所作的等效修饰或变化，皆应纳入权利要求书中记载的保护范围内。