具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶及其制备方法

技术特征：
1.一种具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，包括丹皮酚与共晶形成物结合形成的共晶；所述共晶形成物为2-氨基-6-甲基苯并噻唑，2-氨基苯并噻唑，3,4-二羟基苯甲酸，没食子酸，3,5-二氟苯甲酸，尿素，2,5-二羟基苯甲酸，没食子酸丙酯中的任意一种。2.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.67
°
，8.188
°
，10.295
°
，10.884
°
，13.01
°
，15.37
°
，16.177
°
，16.376
°
，17.608
°
，19.575
°
，19.712
°
，20.244
°
，20.821
°
，21.445
°
，21.933
°
，22.292
°
，23.598
°
，23.965
°
，24.9
°
，25.421
°
，26.515
°
，27.086
°
，27.736
°
，27.917
°
，28.861
°
，29.205
°
，30.115
°
，30.352
°
，31.424
°
，31.728
°
，32.174
°
，32.907
°
，33.251
°
，33.741
°
，34.489
°
，34.771
°
，35.582
°
，35.898，36.423
°
，36.85
°
，37.271
°
，38.124
°
，38.628
°
，39.717
°
，40.185
°
，40.844
°
，41.583
°
，42.194
°
，42.608
°
，43.512
°
，43.845
°
，44.27
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。3.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.077
°
，8.584
°
，12.163
°
，12.873
°
，13.725
°
，15.387
°
，17.016
°
，17.324
°
，18.272
°
，18.99
°
，20.88
°
，21.25
°
，22.041
°
，22.687
°
，22.986
°
，23.727
°
，24.441
°
，27.461
°
，28.619
°
，28.896
°
，29.797
°
，30.268
°
，30.594
°
，32.254
°
，33.209
°
，33.694
°
，34.251
°
，34.737
°
，35.029
°
，36.064
°
，36.395
°
，37.021
°
，37.871
°
，39.114
°
，41.035
°
，41.291
°
，43.494
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。4.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：9.683
°
，10.422
°
，11.313
°
，13.056
°
，13.763
°
，14.007
°
，15.602
°
，15.954
°
，16.621
°
，19.277
°
，19.91
°
，20.979
°
，21.962
°
，22.926
°
，23.367
°
，24.004
°
，25.817
°
，26.648
°
，27.153
°
，27.677
°
，28.164
°
，29.185
°
，31.667
°
，32.302
°
，33.315
°
，33.628
°
，34.24
°
，36.653
°
，37.006
°
，38.168
°
，38.62
°
，38.963
°
，39.806
°
，40.431
°
，42.031
°
，42.756
°
，43.259
°
，43.548
°
，44.269
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。5.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与没食子酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.21
°
，7.982
°
，8.425
°
，9.866
°
，10.613
°
，11.143
°
，11.425
°
，12.259
°
，13.433
°
，13.772
°
，14.59
°
，15.397
°
，16.137
°
，16.938
°
，17.338
°
，18.405
°
，18.923
°
，19.566
°
，20.763
°
，21.14
°
，21.958
°
，22.458
°
，23.165
°
，23.407
°
，24.034
°
，24.802
°
，25.796
°
，26.844
°
，27.934
°
，29.082
°
，29.458
°
，30.344
°
，31.281
°
，31.675
°
，31.947
°
，33.1
°
，33.951
°
，34.448
°
，35.119
°
，37.152
°
，37.94
°
，39.137
°
，40.596
°
，41.604
°
，42.557
°
，43.316
°
，43.897
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。6.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：10.537
°
，10.86
°
，12.45
°
，12.935
°
，14.335
°
，14.558
°
，16.616
°
，18.11
°
，18.836
°
，19.104
°
，21.416
°
，21.844
°
，22.479
°
，23.018
°
，23.651
°
，25.189
°
，26.259
°
，26.649
°
，27.41
°
，27.675
°
，28.363
°
，28.874
°
，29.154
°
，30.103
°
，31.9
°
，32.276
°
，33.365
°
，35.647
°
，
35.908
°
，37.245
°
，37.512
°
，37.95
°
，38.255
°
，39.201
°
，39.675
°
，40.008
°
，42.738
°
，44.12
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。7.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与尿素共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：6.106
°
，12.27
°
，13.038
°
，14.128
°
，14.399
°
，15.697
°
，17.693
°
，18.483
°
，19.635
°
，20.012
°
，22.488
°
，23.336
°
，23.705
°
，24.015
°
，24.619
°
，25.136
°
，25.694
°
，26.336
°
，26.686
°
，27.248
°
，27.544
°
，27.948
°
，28.473
°
，29.245
°
，29.971
°
，30.789
°
，32.134
°
，32.623
°
，33.733
°
，34.51
°
，35.099
°
，35.567
°
，35.893
°
，36.796
°
，37.776
°
，38.268
°
，39.33
°
，39.917
°
，40.754
°
，41.975
°
，43.004
°
，44.111
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。8.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.514
°
，9.24
°
，10.94
°
，13.338
°
，14.501
°
，15.001
°
，15.82
°
，16.363
°
，17.521
°
，17.78
°
，18.939
°
，19.483
°
，20.379
°
，21.161
°
，22.056
°
，22.901
°
，23.22
°
，24.332
°
，24.74
°
，25.36
°
，25.963
°
，26.999
°
，27.44
°
，28.576
°
，29.299
°
，30.478
°
，32.857
°
，33.241
°
，34.262
°
，35.481
°
，36.139
°
，37.458
°
，38.6
°
，39.781
°
，40.94
°
，41.461
°
，43.761
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。9.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的x-射线粉末衍射图谱中，具有以下以角度2θ表示的特征峰：4.441
°
，8.938
°
，12.623
°
，13.223
°
，13.46
°
，13.738
°
，15.101
°
，16.263
°
，17.617
°
，17.943
°
，18.34
°
，19.141
°
，20.801
°
，21.14
°
，21.958
°
，22.616
°
，24.193
°
，24.444
°
，25.4
°
，26.022
°
，27.056
°
，27.876
°
，29.643
°
，31.8
°
，32.418
°
，33.152
°
，34.597
°
，35.814
°
，36.45
°
，37.305
°
，37.901
°
，38.702
°
，39.154
°
，40.061
°
，40.639
°
，41.244
°
，42.343
°
，43.218
°
，44.454
°
，存在
±
0.2
°
的误差容限。10.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为88.67℃，tpeak为88.85℃；所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为59.17℃，tpeak为60.68℃；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为126.55℃和203.10℃，tpeak为128.15℃和204.13℃；所述丹皮酚与没食子酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为139.26℃和238.18℃，tpeak为141.85℃和248.20℃；所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为91.44℃，tpeak为92.24℃；所述丹皮酚与尿素共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为111.25℃和131.61℃，tpeak为115.07℃和132.87℃；所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为92℃和200.22℃，tpeak为95.89℃和202.45℃；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶的差示扫描量热谱图显示tonset为78.36℃和138.20
℃，tpeak为80.55℃和177.48℃。11.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑共晶在25-200℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重；所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑共晶在25-200℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在25-100℃的温度范围内无明显失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在100-165℃的温度范围内有51.26%失重；所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸共晶在190-300℃的温度范围内有36.84%失重；所述丹皮酚与没食子酸共晶在25-88℃的温度范围内无明显失重；所述丹皮酚与没食子酸共晶在88-144℃的温度范围内失重41.21%；所述丹皮酚与没食子酸共晶在217-298℃的温度范围内有32.73%失重；所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸共晶在25-150℃的温度范围内熔融后逐渐分解失重；所述丹皮酚与尿素共晶在25-138℃的温度范围内失重57.23%；所述丹皮酚与尿素共晶在138-198℃的温度范围内有35.56%失重；所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶在25-150℃的温度范围内失重54.46%；所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸共晶在150-220℃的温度范围内有46.51%失重；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶在25-165℃的温度范围内失重46.58%；所述丹皮酚与没食子酸丙酯共晶在175-257℃的温度范围内有57.13%失重。12.根据权利要求1所述的具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，其特征在于，在所述丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑的共晶中，丹皮酚与2-氨基-6-甲基苯并噻唑以3:2摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与2-氨基苯并噻唑的共晶中，丹皮酚与2-氨基苯并噻唑以2:1摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸的共晶中，丹皮酚与3,4-二羟基苯甲酸以1:1摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与没食子酸的共晶中，丹皮酚与没食子酸以1:1摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸的共晶中，丹皮酚与3,5-二氟苯甲酸以1:1摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与尿素的共晶中，丹皮酚与尿素以1:2摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸的共晶中，丹皮酚与2,5-二羟基苯甲酸以1:1摩尔比存在；或者在所述丹皮酚与没食子酸丙酯的共晶中，丹皮酚与没食子酸丙酯以1:1摩尔比存在。13.丹皮酚共晶的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将丹皮酚和共晶形成物按0.5~2:1摩尔比混合，加入溶剂后加热，搅拌至完全溶解；然后于室温静置挥发1~5天后析出晶体，40℃真空干燥，得丹皮酚共晶。14.丹皮酚共晶的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将丹皮酚和共晶形成物按摩尔比0.5~2:1混合，向其中加入有机溶剂，加热至40℃搅拌至完全溶解；然后于-20℃静置冷却1~2天后析出晶体，40℃真空干燥，即得丹皮酚共晶。15.丹皮酚共晶的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将丹皮酚和共晶形成物按摩
尔比0.5~2:1混合，向其中加入有机溶剂，搅拌分离后，40℃真空干燥，即得丹皮酚共晶。16.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括丹皮酚共晶作为活性成分和可接受的载体；所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂、固体制剂、半固体制剂。17.一种丹皮酚共晶及丹皮酚共晶的组合物的用途，用于更好地发挥丹皮酚的抗炎活性和减少丹皮酚在生产和存储上的升华损耗。

技术总结
本发明公开了具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶及其制备方法，涉及药物共晶技术领域，具体地，所述丹皮酚共晶是由丹皮酚与共晶形成物结合形成。所述共晶形成物包括2-氨基-6-甲基苯并噻唑，2-氨基苯并噻唑，3,4-二羟基苯甲酸，没食子酸，3,5-二氟苯甲酸，尿素，2,5-二羟基苯甲酸，没食子酸丙酯中的任意一种，本发明优选的丹皮酚共晶的稳定性更好，有利于药品的长期储存。另外，本发明公开的丹皮酚共晶相较于易升华的丹皮酚，优选的丹皮酚共晶具有不易升华的优势。另外，优选的丹皮酚共晶提升了丹皮酚的溶解度。具有热稳定性和溶解度优势的丹皮酚共晶，可以更好的实现丹皮酚的生产和存储的安全性以及临床应用的有效性。和存储的安全性以及临床应用的有效性。和存储的安全性以及临床应用的有效性。


技术研发人员：朱彬 任国宾 陈立 苏东明 齐明辉 洪鸣凰
受保护的技术使用者：华东理工大学
技术研发日：2022.08.05
技术公布日：2022/9/6