一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，更具体地说，涉及一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法。


背景技术：

2.谷氨酰胺基乙基咪唑，分子式为c
10h16
n4o3，是一种由谷氨酸的α位羧基于组胺上的末端氨基进行酰胺缩合构成的化合物。谷氨酰胺基乙基咪唑作为一种抗衰老的生物节律同步肽，被用于促进皮肤自然周期性的昼夜节律基因的表达，从而获得皮肤细胞生理活性和环境约束间的最佳相关性。其具有以下功效：优化角质形成细胞和成纤维细胞的天然防御、促进维生素d生物转化酶的表达、提高角层细胞和角质形成细胞的更新和再生能力，通过解毒和营养供给促进皮肤微循环。近年来，由于谷氨酰胺基乙基咪唑的上述功效，其作为一种具有抗衰的功效原料被广泛应用于化妆品中，需求量逐年扩大。然而，现有的谷氨酰胺基乙基咪唑的合成工艺要求较为苛刻，危险性较大。


技术实现要素：

3.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法，反应条件温和，脱除工艺简单易行，
4.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
5.一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法，包括以下步骤：
6.(1)将叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂与酰胺缩合剂、组胺进行缩合反应，得到中间体；
7.(2)将所述中间体在酸性条件下进行水解，得到谷氨酰胺基乙基咪唑。
8.本发明的谷氨酰胺基乙基咪唑的制备路线如下所示：
[0009][0010]
优选地，所述叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂、酰胺缩合剂和组胺的摩尔比为1:(2.5～3.5):(2～2.5)。
[0011]
优选地，所述缩合反应在有机胺的存在条件下进行。
[0012]
优选地，所述有机胺为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。
[0013]
优选地，所述叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂和有机胺的摩尔比为1:(1.5～
2.5)。
[0014]
优选地，所述酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂和/或鎓盐类缩合剂。
[0015]
优选地，所述酸性条件由三氟乙酸提供。
[0016]
优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂为丙酮和/或乙腈。
[0017]
优选地，所述步骤(1)中的反应温度为40～60℃，时间为8～12h；所述步骤(2)中的反应温度为20～40℃，时间为3～5h。
[0018]
优选地，水解后，调节反应体系的ph至7.5-8，分离有机相，然后进行重结晶；所述重结晶使用的溶剂为乙醇，重结晶的温度为0～5℃。
[0019]
本发明提供了一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法，通过将叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂与组胺通过酰胺缩合剂进行缩合，再通过酸解boc基团，得到目标化合物，反应条件温和，采用boc作为保护基，脱除工艺简单易行，无需危险的去保护基工艺。另外，本发明的反应收率较高，在62％以上；后续纯化工艺简单，纯度在97％以上，适合工业化大规模生产。
附图说明
[0020]
图1是本发明实施例2制备的谷氨酰胺基乙基咪唑的核磁共振氢谱图；
[0021]
图2是本发明实施例2制备的谷氨酰胺基乙基咪唑的核磁共振碳谱图；
[0022]
图3是本发明实施例2制备的谷氨酰胺基乙基咪唑的质谱图。
具体实施方式
[0023]
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0024]
本发明提供了一种谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法，包括：(1)将叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂与酰胺缩合剂、组胺进行缩合反应，得到中间体；(2)将所述中间体在酸性条件下进行水解，得到谷氨酰胺基乙基咪唑。
[0025]
将叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂与酰胺缩合剂、组胺进行缩合反应，得到中间体；所述叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂、酰胺缩合剂和组胺的摩尔比为1:(2.5～3.5):(2～2.5)；所述缩合反应优选在有机胺的存在条件下进行；所述叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂和有机胺的摩尔比为1:(1.5～2.5)；所述有机胺为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；所述有机胺优选为三乙胺或二异丙基乙胺；所述缩合反应还优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂为丙酮或乙腈，优选为乙腈；所述酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂和/或鎓盐类缩合剂；所述酰胺缩合剂优选为dcc、edci、hobt、hbtu、pybop中的一种或多种，更优选为edci、hobt、pybop中的一种或多种，再优选为edci和hobt，edci和hobt的摩尔比优选为(1～2)：1；所述缩合反应的温度为40～60℃，时间为8～12h；所述缩合反应的温度优选为60℃，时间优选为8h；在本发明中，此步骤优选先将叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂溶解在有机溶剂中，加入酰胺缩合剂和有机胺，搅拌1h，再加入组胺，升温至60℃继续搅拌，萃取分离得到中间体；所述继续搅拌的时间优选为8h。
[0026]
将所述中间体在酸性条件下进行水解；所述酸性条件由三氟乙酸提供；所述水解的反应温度为20～40℃，时间为3～5h；所述水解的温度优选为室温，时间优选为3h；在本发明中，此步骤优选将中间体分散在三氟乙酸和溶剂中搅拌3h；所述三氟乙酸和溶剂的体积比优选为1:1；所述溶剂优选为二氯甲烷。
[0027]
水解后，优选调节反应体系的ph至7.5-8，分离有机相，然后进行重结晶；所述重结晶使用的溶剂为乙醇，重结晶的温度为0～5℃；在本发明中，水解后优选先进行蒸馏，然后加水，再加入活性炭吸附杂质，搅拌，抽滤后得到滤液，调节滤液的ph至7.5-8，蒸干水后加入乙醇，然后进行重结晶，抽滤，干燥，得到谷氨酰胺基乙基咪唑；所述搅拌的温度优选为50℃，时间优选为30min；优选用碱性溶液调节滤液的ph；所述碱性溶液优选为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液；所述碱性溶液的浓度优选为2m；在所述加入乙醇后，优选对体系进行热过滤，然后低温重结晶；所述热过滤的温度为70℃，所述重结晶包括：将过滤后的滤液降温，搅拌析晶；将所述滤液优选降温至5℃，所述搅拌析晶的温度优选为0～5℃，时间优选为30min。
[0028]
本发明的反应条件温和，采用boc作为保护基，脱除工艺简单易行，无需危险的去保护基工艺。另外，本发明的反应收率较高，在62％以上；后续纯化工艺简单，纯度在97％以上，适合工业化大规模生产。
[0029]
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的原料均为市售商品。
[0030]
实施例1
[0031]
本实施例的谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法包括以下步骤：
[0032]
(1)称取1g叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂溶解在50ml丙酮中，分别加入0.53g hobt和0.67g三乙胺，再滴加含有0.95g edci的丙酮溶液，滴加完成后搅拌1h，然后加入0.9g组胺，升温至60℃后维持搅拌8h，萃取分离后得到中间体。
[0033]
(2)将步骤(1)得到的中间体分散在10ml tfa/ch2cl2(体积比1:1)溶液中搅拌3h，减压蒸馏后分散在200ml纯化水中，称取100mg活性炭加入其中，50℃搅拌30min，抽滤，滤液用2m naoh水溶液调节ph至7.5-8，减压蒸干水溶液，将减压蒸馏得到的产物，分散在30ml无水乙醇溶液中，升温至70℃充分溶解后，趁热过滤，而后将滤液置于反应瓶中，逐步降温至5℃搅拌析晶，待有晶体析出后，维持温度在0-5℃搅拌30min，抽滤，干燥得目标化合物，收率62％，纯度97％。
[0034]
实施例2
[0035]
本实施例的谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法包括以下步骤：
[0036]
(1)称取1g叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂溶解在50ml乙腈中，分别加入0.53g hobt和0.67g三乙胺，再滴加含有0.95g edci的丙酮溶液，滴加完成后搅拌1h，然后加入0.9g组胺，升温至60℃后维持搅拌8h，萃取分离后得到中间体。
[0037]
(2)将步骤(1)得到的中间体分散在10ml tfa/ch2cl2(体积比1:1)溶液中搅拌3h，减压蒸馏后分散在200ml纯化水中，称取100mg活性炭加入其中，50℃搅拌30min，抽滤，滤液用2m naoh水溶液调节ph至7.5-8，减压蒸干水溶液，将减压蒸馏得到的产物，分散在30ml无水乙醇溶液中，升温至70℃充分溶解后，趁热过滤，而后将滤液置于反应瓶中，逐步降温至5℃搅拌析晶，待有晶体析出后，维持温度在0-5℃搅拌30min，抽滤，干燥得目标化合物，收率
70％，纯度97％，将目标化合物分别进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及质谱测试，实验结果如图1～3及下文所示。
[0038]1h nmr(400mhz,deuterium oxide)δ8.64(d,j＝1.7hz,1h),7.33(s,1h),4.01(t,j＝6.6hz,1h),3.69(dt,j＝14.0,7.0hz,1h),3.54(dt,j＝13.6,6.4hz,1h),3.01(td,j＝6.6,3.8hz,2h),2.91(d,j＝5.8hz,1h),2.43(q,j＝7.1hz,2h),2.12(q,j＝7.1hz,2h).
13
c nmr(101mhz,d2o)δ176.31,169.14,134.07,131.44,116.36,49.60,38.38,28.94,26.19,22.80.hrms(m h)：241.1306纯度97％.
[0039]
实施例3
[0040]
本实施例的谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法包括以下步骤：
[0041]
(1)称取1g叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂溶解在50ml乙腈中，分别加入2.57g pybop和0.67g三乙胺，搅拌1h后加入0.9g组胺，升温至60℃后维持搅拌8h，萃取分离后得到中间体。
[0042]
(2)将步骤(1)得到的中间体分散在10ml tfa/ch2cl2(体积比1:1)溶液中搅拌3h，减压蒸馏后分散在200ml纯化水中，称取100mg活性炭加入其中，50℃搅拌30min，抽滤，滤液用2m naoh水溶液调节ph至7.5-8，减压蒸干水溶液，将减压蒸馏得到的产物，分散在30ml无水乙醇溶液中，升温至70℃充分溶解后，趁热过滤，而后将滤液置于反应瓶中，逐步降温至5℃搅拌析晶，待有晶体析出后，维持温度在0-5℃搅拌30min，抽滤，干燥得目标化合物，收率70％，纯度97％。
[0043]
实施例4
[0044]
本实施例的谷氨酰胺基乙基咪唑的制备方法包括以下步骤：
[0045]
(1)称取1g叔丁氧羰基-l-谷氨酸-5-叔丁脂溶解在50ml乙腈中，分别加入2.57g pybop和0.85g二异丙基乙胺，搅拌1h后加入0.9g组胺，升温至60℃后维持搅拌8h，萃取分离后得到中间体。
[0046]
(2)将步骤(1)得到的中间体分散在10ml tfa/ch2cl2(体积比1:1)溶液中搅拌3h，减压蒸馏后分散在200ml纯化水中，称取100mg活性炭加入其中，50℃搅拌30min，抽滤，滤液用2m naoh水溶液调节ph至7.5-8，减压蒸干水溶液，将减压蒸馏得到的产物，分散在30ml无水乙醇溶液中，升温至70℃充分溶解后，趁热过滤，而后将滤液置于反应瓶中，逐步降温至5℃搅拌析晶，待有晶体析出后，维持温度在0-5℃搅拌30min，抽滤，干燥得目标化合物，收率70％，纯度97％。
[0047]
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。