一种1,3,4-噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和用途

1.本发明的技术方案涉及除草剂领域，尤其涉及一种1,3,4-噁二唑硫醚衍生物及其合成方法和应用。


背景技术：

2.自1941年，合成第一个除草剂2,4-d以来，除草剂的使用在农作物生产中发挥了重要的作用，从此，氯代苯氧乙酸类化合物的发现和开发开创了有机除草剂工业的新纪元。从20世纪50年代到90年代，共发现约20种现有商品化除草剂靶标酶(zhou c.,j.agric.food chem.,2020,68,3344-3353.)，基于这些酶开发了众多商品化除草剂(zhou s.,j.agric.food chem.,2020,68,3017-3025.)。例如，ppo 抑制剂类除草剂(wang d.w.,j.agric.food chem.2019,67,9254-9264.)，ahas 抑制剂类除草剂等(zhou s.,j.agric.food chem.2020,68,3017-3025.)。
3.但是，由于近几十年新作用机制除草剂品种的空白，导致杂草抗性迅速发展，并且造成恶性循环，抗性杂草的有效治理成为现代农业面临的主要问题之一(wangz.f.,j.agric.food chem.,2019,67:14102-14109.)。此外，高毒、高残留农药的长期使用，严重危害了人类健康和生活环境(ahrens h.,angew.chem.int.ed.,2013, 52,2-13.)。因此，开发新型绿色、高效、解决杂草抗性的新作用机制的除草剂具有重要的研究和应用前景。
4.转酮醇酶是植物体内碳代谢和卡尔文循环中的重要酶蛋白，是植物光合速率的最大限制因子(henkes s.,plant cell,2001,13(3):535-551.)，在植物的光合作用中发挥重要作用。赵斌等研究证实转酮醇酶为植物源除草活性分子α-三联噻吩的作用靶标之一，明确了转酮醇酶是一种新的除草剂作用靶标(zhao b.,toxins,2018,10(1): 1-14.)。因此，以此酶为靶标开发绿色、高效、新作用机制除草剂具有重要意义。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一类新的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物及其合成方法和应用，本发明提供了基于新靶标转酮醇酶的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物，其表现出高效、低毒、广谱的除草活性，具有很好的应用前景。
6.与现有技术相比，本发明提供了一种具有式(4)结构的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物，本发明提供的衍生物通过选择特定的结构，使得到的化合物具有高效、低毒、广谱的除草活性，能够广泛应用于农业领域、园艺领域以及林业领域中的杂草防治。
具体实施方式
7.本发明提供了一种1,3,4-噁二唑硫醚衍生物，其特征在于，具有如式4所示的通式：
8.9.其中，r1为c2～c5的杂芳基；
10.r2为含取代基的c5～c10的芳基、未含取代基的c5～c8的芳基、含取代基的 c3～c8的杂芳基、未含取代基的c3～c8的杂芳基、含有c3～c6的环烷基取代基的亚甲基或含有c2～c10的杂芳基取代基的亚甲基。
11.按照本发明，所述r1中的c2～c5的杂芳基中的杂原子为氮或硫，优选的，所述r1为噻吩基或吡啶基，更优选为3-噻吩基或2-吡啶基。
12.按照本发明，所述r2中，含取代基的c5～c10的芳基中的取代基优选为卤素、 c1～c5的烷基或c1～c4的烷氧基，更优选为f、cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
13.所述r2中，含取代基的c3～c8的杂芳基中的取代基为优选为卤素、c1～c5的烷基或c1～c4的烷氧基，更优选为f、cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；所述杂芳基中的杂原子为氮、硫和氧中的一种或几种，所述杂芳基中杂原子的个数优选为1,2,3或4个。
14.所述r2中，含有c2～c10的杂芳基取代基的亚甲基中的杂芳基中的杂原子为氮、硫和氧中的一种或几种，其中，杂芳基中杂原子的个数优选为1,2,3或4个。
15.更具体的，所述r2为4-氟苄基、2,4-二氯苄基、2-吡啶基、吡啶-2-亚甲基、嘧啶-2
‑ꢀ
亚甲基、4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-亚甲基、3,5-二甲基异噁唑-4-亚甲基、1h-1,2,4
‑ꢀ
三唑啉-5(4h)-酮或环丙烷-2-亚甲基。
16.优选的，本发明所述1,3,4-噁二唑硫醚衍生物具体为式(4-1)、式(4-2)、式(4-3)、式(4-4)、式(4-5)、式(4-6)、式(4-7)、式(4-8)、式(4-9)、式(4-10)、式(4-11)、式(4-12)、式(4-13)、式(4-14)、式(4-15)、式 (4-16)、式(4-17)或式(4-18)，
[0017][0018]
本发明还提供本发明所述的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4的合成方法，包括：将式(3)结构的化合物与r2cl反应，得到式(4)结构的化合物，
[0019][0020]
其中，r1为c2～c5的杂芳基；
[0021]
r2为含取代基的c5～c10的芳基、未含取代基的c5～c8的芳基、含取代基的c3～c8的杂芳基、未含取代基的c3～c8的杂芳基、含有c3～c6的环烷基取代基的亚甲基或含有c2～c10的杂芳基取代基的亚甲基。
[0022]
按照本发明，本发明将式(3)结构的化合物与r2cl反应，得到式(4)结构的化合物，其中，所述反应的溶剂优选为甲醇或乙醇；所述反应的催化剂优选为三乙胺；所述反应的温度优选为70～100℃，本发明对反应的加料量没有特殊要求，本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的用量比。
[0023]
本发明中，所述式(3)化合物优选由式(2)化合物和cs2混合反应得到，其中，所述反应的溶剂优选为甲醇或乙醇，所述反应的添加剂优选为氢氧化钾或氢氧化钠；所述反应的温度优选为70～100℃；本发明对反应的加料量没有特殊要求，本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的用量比。
[0024]
其中，r1为c2～c5的杂芳基。
[0025]
本发明中，所述式(2)化合物由式(1)化合物和n2h4.h2o混合反应得到，所述反应的溶剂优选为甲醇或乙醇，所述水合肼的质量浓度为80％；所述反应的温度优选为70～100℃；本发明对反应的加料量没有特殊要求，本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的用量比。
[0026]
其中，r1为c2～c5的杂芳基。
[0027]
本发明还提供了一种本发明所述的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4在制备除草剂中的应用其中，所述述除草剂中的草为农业、林业和园艺中的杂草，所述杂草为：禾本科杂草：马唐、狗尾草、牛筋草、稗、千金子、虎尾草、野燕麦、画眉草、金色狗尾草、长芒棒头草或看麦娘；阔叶杂草:反枝苋、马齿苋、藜、播娘蒿、铁苋菜、苍耳、豚草、苋属、苘麻、地肤、龙葵、柳叶刺寥、繁缕、香薷、水棘针、酸模叶寥、打碗花、田旋花或菟丝子；莎草科杂草:牛毛毡、异性莎草、水莎草、猪毛菜或水葱。
[0028]
本发明还提供了一种除草剂组合物，包括：本发明所述的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物，所述组合物中还包括以下除草剂中的一种或几种：所述商品除草剂烟嘧磺隆、苯磺隆、单醚磺隆、甲嘧磺隆、五氟磺草胺、甲草胺、乙草胺、丁草胺、异丙甲草胺、2甲4氯、氟乐灵、硝磺草酮、甲基磺草酮、苯唑草酮、二甲戊乐灵、莠去津、扑草净、氰草津、莠灭净、嗪草酮、除草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚、乳氟禾草灵、乙羧氟草醚、吡草醚、异丙吡草酯、咪唑烟酸、咪唑乙烟酸、咪草酸、咪唑喹啉酸、甲氧咪草烟、甲基咪草烟、嘧硫草醚、嘧草醚、双草醚、嘧啶肟草醚、环酯草醚、甜菜宁、甜菜安、燕麦灵、双胺灵、稗草畏、禾草畏、节草丹、啦氟禾草灵、
啦氟氯禾灵、恶挫禾草灵、喹禾灵、噻卩坐禾草灵、氟草烟、氟硫草定、氟啶酮、噻草啶、氟吡草腙、百草枯、草甘磷、莎草稗、氟烯草酸、丙炔氟草胺、氟噻甲草酯、嗪草酸甲酯、吡唑特、吡草酮、苄草唑、异恶唑草酮、异恶氯草酮、溴苯腈等；本发明所述的除草剂组合物中，所述1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4在所得复配除草剂中的总的质量百分含量优选为1％-90％，或者所述含1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4与所述商品除草剂的比例为质量百分比1％:99％～99％:1％；所述除草剂组合物的剂型选自下列剂型中的任意一种:可湿性粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、油悬浮剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、缓释块、胶囊粒剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/ 液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油分散性粉剂、浓胶剂、泼浇剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂；所述除草剂组合物适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔、桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景；所述除草剂组合物适用的防治杂草选自：禾本科杂草：马唐、狗尾草、牛筋草、稗、千金子、虎尾草、野燕麦、画眉草、金色狗尾草、长芒棒头草、看麦娘等；阔叶杂草:反枝苋、马齿苋、藜、播娘蒿、铁苋菜、苍耳、豚草、苋属、苘麻、地肤、龙葵、柳叶刺寥、繁缕、香薷、水棘针、酸模叶寥、打碗花、田旋花、菟丝子等；莎草科杂草:牛毛毡、异性莎草、水莎草、猪毛菜、水葱等。
[0029]
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0030]
实施例1：化合物2的制备方法：
[0031]
在50毫升单口圆底烧瓶中，加入5毫摩尔某芳杂环甲酸甲酯1，所述芳杂环甲酸甲酯选自：噻吩-3-甲酸甲酯、吡啶-2-甲酸甲酯，然后，在磁力搅拌下，加入5ml 无水乙醇溶解，逐滴滴入0.60ml质量浓度为80％水合肼，加热升温至回流，tcl 监测反应，反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到黄色固体芳杂环酰肼2，收率85～90％；当r1为2-吡啶基时，核磁数据如下：1h nmr(cd3cl, 400mhz):δ10.67(s,1h),8.72(d,j＝3.6hz,1h),8.07(d,j＝7.2hz,1h),7.89(t,j ＝8.0hz,1h),7.46(t,j＝5.6hz,1h),6.48(s,2h)。化合物2制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0032]
实施例2：化合物3的制备方法：
[0033]
在50毫升干燥的圆底烧瓶中，加入10ml无水乙醇、8毫摩尔koh，冰浴条件下，加入2毫摩尔芳杂环酰肼2，所述芳杂环酰肼选自：噻吩-3-酰肼、吡啶-2
‑ꢀ
酰肼，然后，逐滴滴入0.8毫升cs2溶液，将反应体系加热至回流，tcl监测反应进程，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，残留物为芳杂环-噁二唑巯基的钾盐，用水溶解，使用10％盐酸调节ph至3左右，减压抽滤，真空干燥箱过夜干燥，得到化合物3。收率91～94％；当r1为2-吡啶基时，收率91％。化合
物3制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0034]
实施例3：化合物4的制备方法：
[0035]
在50毫升干燥的圆底烧瓶中，加入3毫摩尔化合物3和10毫升无水乙醇，磁力搅拌下，加入3毫摩尔三乙胺，逐滴滴入3毫摩尔卤代烃，所述卤代烃选自：1
‑ꢀ
氯甲基-4-氟苯、4-氟苄基、2,4-二氯-1-氯甲基苯、2-氯吡啶、2-氯甲基吡啶、2-氯嘧啶、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-、4-氯甲基-3,5-二甲基异噁唑、3-氯甲基
ꢀ‑
1h-1,2,4-三唑啉-5(4h)-酮、氯甲基环丙烷。加热至回流，tlc监测反应，反应至结束后，减压旋蒸溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，萃取分离，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤、减压旋蒸除去溶剂，在无水乙醇中重结晶，得到目标化合物4，收,94-96％；当r2为4-氟苄基时，核磁数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.97-7.96(m,1h),7.61-7.60(m,1h),7.45-7.42(m,3h), 7.02(t,j＝8.4hz,2h),4.48(s,2h)。化合物4制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。且本发明所述的其它衍生物的化学结构及理化参数见表1.
[0036]
表1本发明的噁二唑硫醚衍生物4的化学结构和理化参数
[0037]
[0038]
[0039][0040][0041]
实施例4：本发明的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4的除草活性测定结果：
[0042]
本发明采用小杯法、喷雾处理法测试1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4的除草活性。测试
4b87
±
186
±
24l91
±
290
±
14c90
±
391
±
14m88
±
285
±
24d92
±
294
±
24n90
±
192
±
14e96
±
292
±
14p81
±
382
±
14f73
±
370
±
34q80
±
181
±
14g74
±
171
±
14r71
±
273
±
24h68
±
271
±
24s92
±
190
±
14i94
±
292硝磺草酮86
±
287
±
14j70
±
267莠去津88
±
183
±3[0049]
综上可见，化合物4c、4d、4e、4i、4l和4s在小杯法和茎叶喷雾法处理中均表现出高效、广谱的除草活性，具有很好的开发前景。
[0050]
实施例5：本发明的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4与农业上可接受的助剂以及如下的商品化除草剂的任意一种或多种组合在制备复配除草剂中的应用：
[0051]
所述商品除草剂选自烟嘧磺隆、苯磺隆、单醚磺隆、甲嘧磺隆、五氟磺草胺、甲草胺、乙草胺、丁草胺、异丙甲草胺、2甲4氯、氟乐灵、硝磺草酮、甲基磺草酮、苯唑草酮、二甲戊乐灵、莠去津、扑草净、氰草津、莠灭净、嗪草酮、除草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚、乳氟禾草灵、乙羧氟草醚、吡草醚、异丙吡草酯、咪唑烟酸、咪唑乙烟酸、咪草酸、咪唑喹啉酸、甲氧咪草烟、甲基咪草烟、嘧硫草醚、嘧草醚、双草醚、嘧啶肟草醚、环酯草醚、甜菜宁、甜菜安、燕麦灵、双胺灵、稗草畏、禾草畏、节草丹、啦氟禾草灵、啦氟氯禾灵、恶挫禾草灵、喹禾灵、噻卩坐禾草灵、氟草烟、氟硫草定、氟啶酮、噻草啶、氟吡草腙、百草枯、草甘磷、莎草稗、氟烯草酸、丙炔氟草胺、氟噻甲草酯、嗪草酸甲酯、吡唑特、吡草酮、苄草唑、异恶唑草酮、异恶氯草酮、溴苯腈等；本发明的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物4在所得复配除草剂中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的1,3,4-噁二唑硫醚衍生物 4与所述商品除草剂的比例为质量百分比1％:99％到99％:1％；所述复配除草剂适用的剂型选自下列剂型中的任意一种:可湿性粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、油悬浮剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、缓释块、胶囊粒剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油分散性粉剂、浓胶剂、泼浇剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂；所述复配除草剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔、桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景；所述复配除草剂适用的防治杂草选自：禾本科杂草：马唐、狗尾草、牛筋草、稗、千金子、虎尾草、野燕麦、画眉草、金色狗尾草、长芒棒头草、看麦娘等；阔叶杂草:反枝苋、马齿苋、藜、播娘蒿、铁苋菜、苍耳、豚草、苋属、苘麻、地肤、龙葵、柳叶刺寥、繁缕、香薷、水棘针、酸模叶寥、打碗花、田旋花、菟丝子等；莎草科杂草:牛毛毡、异性莎草、水莎草、猪毛菜、水葱
等。
[0052]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。