一种肿瘤低氧靶向的EGFR抑制剂及其应用

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药：其中，x选自nh或o；y选自o，n，nh，-ch2o-，-conh-，-nhco-，-coo-；z选自c或n；linker选自1至6个碳原子的直链烷烃基，-(ch2)2o(ch2)
2-，r1选自h，f，ch3；r2选自h，卤素，c
1-c2烷基，c
1-c2烷氧基，烷氧基，r3选自no2，h，ch3；r4选自no2，h；r5选自no2，h或缺失。2.根据权利要求1所述的具有通式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药，其特征在于：所述x优选nh或o；y优选o，n，nh，-ch2o-，-conh-；z优选c或n；linker优选-(ch2)
2-，-(ch2)
3-，-(ch2)
4-，-(ch2)
5-，-(ch2)2o(ch2)
2-，r1选自h，f，ch3；
r2选自h，f，cl，ch3，och3，，r3优选no2，h，ch3；r4优选no2，h；r5优选no2，h或缺失。3.根据权利要求1所述的具有通式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药，其特征在于，选自如下化合物：n-(3-氟-4-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a01n-(3-氟-4-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a02n-(3-氟-4-((5-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)戊基)氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a03n-(3-氟-4-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a044-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(3-甲基-4-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁氧基)苯基)嘧啶-2-胺a054-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(3-甲基-4-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺a064-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁氧基)苯基)嘧啶-2-胺a074-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺a08n-(3-氟-4-(4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)丁氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a094-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(3-(4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)丁氧基)苯基)嘧啶-2-胺a104-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(3-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁氧基)苯基)嘧啶-2-胺a114-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(3-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺a124-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(4-甲基-3-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺a13
n-(4-甲氧基-3-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a14n-(4-氯-3-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a151-(4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酮a164-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(2-甲基-5-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺a17n-(2-氟-5-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺a184-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-n-(3-((2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺a193-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙氧基))乙基)苯甲酰胺a202-甲基-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氧基)-n-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁基)苯胺a214-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氧基)-n-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁基)苯胺a222-甲基-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氧基)-n,n-双(4-(2-硝基-1h-咪唑-1)-基)丁基)苯胺a234-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氧基)-n,n-双(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁基)苯胺a244-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙基)苯甲酰胺b014-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b024-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(4-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丁基)苯甲酰胺b034-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(5-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)戊基)苯甲酰胺b044-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(2-(2-(2-硝基-1h-咪唑-1)-基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺b05(4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代苯基)(4-((2-硝基-1h-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮b064-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)乙基)-2-吗啉苯甲酰胺b074-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)-2-吗啉苯甲酰胺b084-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(2-(3-硝基-1h-1,2,
4-)三唑-1-基)乙基)苯甲酰胺b094-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(3-(3-硝基-1h-1,2,4-)三唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b104-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b115-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基) 丙基)苯甲酰胺b125-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吗啉代-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b132-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b144-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b152-(二乙氨基)-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-)基)丙基)苯甲酰胺b164-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)苯甲酰胺b172-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2)-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b18(s)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b192-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2)-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b204-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b212-(环丙基氨基)-4-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-)基)丙基)苯甲酰胺b224-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b234-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)-n-(3-(2-硝基-1h)-咪唑-1-基)丙基)苯甲酰胺b24 。4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药作为活性成分，以及药学上可接受的载体。5.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药，及权利要求4中所述的药物组合物，在制备治疗或预防与egfr相关的癌症的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、结/直肠癌、宫颈癌、脑胶质瘤、膀胱
癌、肾癌。

技术总结
本发明设计并合成了一种具有肿瘤低氧靶向作用的EGFR抑制剂，具有通式(I)结构。本发明提供的肿瘤低氧靶向的EGFR抑制剂对EGFR


技术研发人员：祝华建 贾婷婷 邵加安 张建康
受保护的技术使用者：浙大城市学院
技术研发日：2022.05.17
技术公布日：2022/8/30