适用于治疗血脂异常的新型化合物的制作方法

适用于治疗血脂异常的新型化合物
发明领域
1.本发明涉及通式(i)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药物可接受的盐、含有它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在药物中的用途和它们的制备中涉及的中间体。
2.本发明涉及可以用于治疗诸如高脂血症的疾病并且还对胆固醇具有有益效果的化合物。
[0003][0004]
通式(i)的化合物降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(ldl)，并且提高高密度脂蛋白(hdl)血浆水平，降低血糖，因此可用于对抗不同的医学病况，其中ldl的这种降低(和/或hdl的提高)是有益的。因此，其可以用于治疗和/或预防肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病事件、血管再狭窄、糖尿病和许多其它相关病况。
[0005]
通式(i)的化合物可用于预防或降低罹患动脉粥样硬化的风险，动脉粥样硬化会导致诸如动脉硬化性心血管疾病、中风、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病和相关病症的疾病和病况。
[0006]
这些通式(i)的化合物可用于治疗和/或预防被宽泛地定义为x综合征的代谢障碍。x综合征的特征包括初始的胰岛素抗性，然后是高胰岛素血症、血脂异常和葡萄糖耐量降低。葡萄糖耐受不良可以导致非胰岛素依赖性糖尿病(niddm，2型糖尿病)，其特征在于高血糖症，如果不能控制，可以导致糖尿病并发症或由胰岛素抗性引起的代谢障碍。糖尿病不再被认为仅与葡萄糖代谢有关，但它影响解剖和生理参数，其强度根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而变化。本发明的化合物还可用于预防、停止或减缓进展或降低上述病症连同所产生的继发性疾病的风险，所述继发性疾病例如心血管疾病如动脉硬化、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化症和末期肾病，如微量白蛋白尿和蛋白尿，其可能是高血糖或高胰岛素血症的结果。
[0007]
本发明的化合物可以用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆症中的认知功能，以及用于治疗和/或预防诸如银屑病、多囊卵巢综合征(pcos)、癌症、骨质疏松症、瘦素抗性、炎症和炎性肠病、伤口愈合、黄瘤、胰腺炎、肌强直性营养不良、内皮细胞功能障碍和高脂血症的病症。
[0008]
发明背景
[0009]
血浆中较高的ldl胆固醇水平增加了心血管风险，并且ldl水平的降低将以相当的百分比降低cvd风险(pnas，2009，106，9546-9547)。从血浆中清除ldl胆固醇是通过肝脏中的ldl受体的作用，并且ldl受体是细胞表面糖蛋白，所述细胞表面糖蛋白以高亲和力与ldl颗粒上的载脂蛋白b100(apob100)结合并且介导其内吞摄取(journal of biological chemistry,2009,284,10561-10570)。由突变引起的肝胆固醇清除的缺陷和血浆ldl胆固醇的水平升高引起家族性高胆固醇血症。此类突变在人ldl受体中和随后在载脂蛋白-b中被鉴定(nature structural and molecular biology,2007,14,413-419)。近来，发现原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/基因的某些亚型内的突变，例如亚型9(下文称为“基因”)表示与常染色体显性高胆固醇血症(adh)相关的第三类突变。在nature genetics,2003,34,154-156,trends in biochemical sciences,2008,33,426-434等中详细讨论了这种亚型基因的发现、病因和功能。几种错义突变(s127r、d129g、f216l、d374h、d374y)与高胆固醇血症和早期动脉粥样硬化相关(j lipid res.2008,49,1333-1343)。功能丧失突变(r46l、l253f、a433t)导致受体丰度升高，增强ldl胆固醇从循环中的清除并且降低心血管风险(nature structural and molecular biology,2007,14,413-419)。
[0010]
解释ldlr和特定亚型基因与ldlr降解的关联的详细分子机制不是非常清楚(drug news perspectives,2008,21,323-330)。由于ldlr再循环的抑制，细胞表面上的ldl受体的数量减少并且这增加血浆ldl水平(pnas，2009，106，9546-9547)。
[0011]
报道了抑制这种特定亚型基因的各种方法，包括通过sirna或反义寡核苷酸的基因沉默、mab破坏蛋白质-蛋白质相互作用或通过肽；所有上述策略都显示出降低ldl胆固醇，这可能是治疗高胆固醇血症的有效疗法(biochemical journal,2009,419,577-584；pnas,2008,105,11915-11920；journal of lipid research,2007,48,763-767；pnas,2009,106,9820-9825)。然而，在尝试通过使用小分子抑制这种亚型基因时，几乎没有报道过任何成功。这种小分子抑制剂与以上讨论的其它已知方法相比具有明显的临床和治疗益处。在本文，我们公开了新型小分子，其在体外研究中已显示抑制这种特定基因，并且因此提供了用于治疗需要此类疗法的患者的替代有益方法。
[0012]
我们已经在第wo2015107541号、第wo2014192023号、第wo2012090220号、第wo2014002105号专利申请中公开了抑制这种特定基因的早期化合物。这种基因的抑制剂已被少数公司在第wo2014150395号、第wo2014150326号、第wo 2014151936号、第wo2016021706号、第wo2016055901号、第wo2017222953号、第wo2017034990号、第wo2017034997号、第wo2017034994号、第wo2018165718号、第wo2018053517号、第wo2018057409号、第wo2020110009号、第wo2020150473号、第wo2020150474号、第wo 2020028723号申请中公开。


技术实现要素：

[0013]
本发明的主要目的是提供由通式(i)表示的新型杂环衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其药物可接受的盐和含有它们的药物组合物或它们的混合物。
[0014]
在本发明的实施方案中，提供了用于制备由通式(i)表示的新型杂环衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其药物可接受的盐的方法。
[0015]
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其含有通式(i)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药物可接受的盐或它们的混合物以及合适的药物赋形剂，例如载体、溶剂、稀释剂和通常用于制备此类组合物的其它介质。
[0016]
在本发明的另一个实施方案中，提供了通过提供治疗有效量的式(i)的化合物或其药物可接受的盐或它们的合适的药物组合物来治疗诸如血脂异常、高脂血症等的疾病的方法。
[0017]
下文详细描述了上述和其它实施方案。
具体实施方式
[0018]
因此，本发明涉及通式(i)的化合物，
[0019][0020]
其互变异构体形式、其立体异构体、其药物可接受的盐和含有它们的药物组合物，其中
[0021]“cy”表示杂环基团，所述杂环基团选自饱和或部分不饱和或不饱和的单环或双环或螺环基团，其含有0个至4个选自o、n或s的杂原子。
[0022]“y”在每次出现时独立地表示键，或者可以选自o、s(o)o、co、(c
1-c3)烷基、c(o)nr5、nr5或so2nr5；其中r5表示h、(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基；
[0023]“q”表示o、s(o)o或nr7，其中r7表示h、(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、酰基、-c(o)or6，其中r6表示(c
1-c6)直链或支链烷基；
[0024]“o”表示0至2的整数；
[0025]“m”和“n”表示0至4的整数；
[0026]“x”在每次出现时独立地表示c或n；
[0027]
r1是氢；卤素；或者取代或未取代的选自烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、羧酸及其诸如酯和酰胺的衍生物、羰基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫基烷基、烷基磺酰基、羟基、磺酸及其衍生物的基团；
[0028]
r2表示氢；或者取代或未取代的选自烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、氘代烷基、炔基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基酰基、酰基、羰基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基羧酸的基团；
[0029]
r3和r4独立地表示氢；卤素；氰基；羟基；或者取代或未取代的选自烷基、卤代烷基、
全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、羧酸及其诸如酯和酰胺的衍生物、羰基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫基烷基、烷基磺酰基、羟基、磺酸及其衍生物的基团。
[0030]
当“cy”被取代时，取代基在每次出现时可以独立地选自羟基；氧代；卤素；硫醇；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或者取代或未取代的选自脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰基氨基、单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其诸如酯和酰胺的衍生物、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫基烷基、环烷基硫基、芳硫基、杂环基硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、环烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、杂环基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物的基团。
[0031]
当任何“cy”或“r
1”上的取代基被进一步取代时，所述取代基可以选自一个或多个上述基团。
[0032]
在优选实施方案中，“cy”是含有0至3个n、o、s原子的饱和或部分不饱和的或不饱和的单环或双环或螺环基团，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烯基、噁唑基、噁二唑基、二氢吲哚基、吡啶并噻吩基、六氢环戊并[c]吡咯、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯、二氢吡咯并[3,4-c]吡唑、5h-咪唑并[4,5-c]吡啶、5,6-二氢吡啶、六氢环戊并[c]吡咯、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、3,4-二氢异喹啉-3,3a,6,6a-四氢环戊并[c]吡咯、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢噻唑并[5,4-c]吡啶、二氮杂螺[4.5]癸烷等。
[0033]
在另一个优选实施方案中，“y”选自键、o、s(o)o、co、c(o)nr5，其中r5表示h。
[0034]
在本说明书中任何地方使用的各种基团(group/radical)和取代基在以下段落中描述。
[0035]
在另一个优选实施方案中，上述基团可以选自：
[0036]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷基”表示含有1至6个碳的直链或支链基团，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基等；
[0037]-单独使用或与其它基团组合使用的“烯基”选自含有2至6个碳的基团，更优选地选自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基等的基团；“烯基”基团包括直链和支链的二烯和三烯；
[0038]-单独使用或与其它基团组合使用的“环烷基”或“脂环族”基团选自含有3至6个碳的环状基团，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
[0039]-单独使用或与其它基团组合使用的“环烯基”优选地选自环丙烯基、1-环丁烯基、
2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等；术语“二环烯基”意指稠合在一起的多于一个的环烯基；
[0040]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷氧基”选自含有与氧原子直接连接的如上定义的烷基的基团，更优选地选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团；
[0041]-单独使用或与其它基团组合使用的“环烷氧基”选自含有3至7个碳的环状基团，更优选环丙氧基、环丁基氧基、环戊氧基、环己氧基等；术语“双环烷基氧基”意指稠合在一起的多于一个的环烷基；
[0042]-单独使用或与其它基团组合使用的“烯氧基”选自含有与氧原子连接的如上定义的烯基的基团，更优选地选自乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；
[0043]
‑“
卤代烷基”选自如上定义的烷基，其适当地被一个或多个卤素取代；例如全卤代烷基，更优选全氟(c
1-c6)烷基，例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，单卤素或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
[0044]
‑“
卤代烷氧基”选自与氧原子直接连接的如上定义的合适的卤代烷基，更优选地选自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等的基团；
[0045]-单独使用或与其它基团组合使用的“芳基”或“芳族”基团选自含有一个、两个或三个环的合适的芳族体系，其中此类环可以以侧基方式连接在一起或可以稠合，更优选地所述基团选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯基等；
[0046]-单独使用或与其它基团组合使用的“芳氧基”选自含有与氧原子直接连接的如上定义的芳基的基团，更优选地选自苯氧基、萘氧基、四氢萘氧基、联苯氧基等的基团；
[0047]-单独使用或与其它基团组合使用的“杂环基”或“杂环”基团选自含有选自o、n或s的一个或多个杂原子的合适的芳族或非芳族基团。非芳族基团可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的单环、双环或三环基团，含有选自氮、硫和氧的一个或多个杂原子，更优选地选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉酰基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；芳族基团可以选自含有选自o、n或s的一个或多个杂原子的合适的单环、双环或三环芳族杂环基团，更优选地所述基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、六氢环戊并[c]吡咯、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯、二氢吡咯并[3,4-c]吡唑、5h-咪唑并[4,5-c]吡啶、5,6-二氢吡啶、六氢环戊并[c]吡咯、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、3,4-二氢异喹啉-3,3a,6,6a-四氢环戊并[c]吡咯、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶、二氢噻唑并[5,4-c]吡啶、二氮杂螺[4.5]癸烷等；
[0048]-基团“杂环氧基”、“杂环基烷氧基”选自分别与氧原子连接的如上定义的合适的杂环基、杂环基烷基；
[0049]-单独使用或与其它基团组合使用的“酰基”选自含有1至8个碳的基团，更优选地选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，其可以被取代；
[0050]-单独使用或与其它基团组合使用的“酰氧基”选自与氧原子直接连接的如上文定义的合适的酰基，更优选地，此类基团选自乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等；
[0051]-单独使用或与其它基团组合使用的“酰基氨基”选自与氨基连接的如前文定义的合适的酰基，更优选地，所述基团选自ch3conh、c2h5conh、c3h7conh、c4h9conh、c6h5conh等，其可以被取代；
[0052]-单独使用或与其它基团组合使用的“单取代的氨基”表示被选自如前文定义的(c
1-c6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳基烷基的一个基团取代的氨基，更优选地此类基团选自甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等；
[0053]-单独使用或与其它基团组合使用的“二取代的氨基”表示被两个基团取代的氨基，所述两个基团可以相同或不同地选自如上定义的(c
1-c6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳基烷基，更优选地所述基团选自二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、苯基甲基氨基等；
[0054]-单独使用或与其它基团组合使用的“芳基氨基”表示通过具有来自氮原子的自由价键的氨基连接的如上定义的芳基，更优选地，所述基团选自苯基氨基、萘基氨基、n-甲基苯胺基等；
[0055]-单独使用或与其它基团(例如上述烷基)组合使用的“氧代”或“羰基”(-c＝o-)(例如“烷基羰基”)表示被上述烷基取代的羰基(-c＝o-)，例如酰基或烷酰基；
[0056]-单独使用或与其它基团组合使用的“羧酸”基团表示-cooh基团，并且包括羧酸的衍生物，例如酯和酰胺；
[0057]-单独使用或与其它基团组合使用的“酯”基团表示-coo-基团，并且包括羧酸衍生物，更优选地，酯部分选自烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，其可以任选地被取代；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，其可以任选地被取代；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，其可以任选地被取代；杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，其中杂芳基如上定义，其可以任选地被取代；杂环氧基羰基，其中杂环基如先前定义，其可以任选地被取代；
[0058]-单独使用或与其它基团组合使用的“酰胺”基团表示氨基羰基(h2n-c＝o)，其中氨基是单取代或二取代的或未取代的，更优选地，所述基团选自甲基酰胺、二甲基酰胺、乙基酰胺、二乙基酰胺等；
[0059]-单独使用或与其它基团组合使用的“氨基羰基”可以选自“氨基羰基”、“氨基羰基烷基”、“n-烷基氨基羰基”、“n-芳基氨基羰基”、“n,n-二烷基氨基羰基”、“n-烷基-n-芳基氨基羰基”、“n-烷基-n-羟基氨基羰基”和“n-烷基-n-羟基氨基羰基烷基”，它们各自任选地被取代。术语“n-烷基氨基羰基”和“n,n-二烷基氨基羰基”表示分别被一个烷基和两个烷基取代的如上定义的氨基羰基。优选具有与氨基羰基连接的上述低级烷基的“低级烷基氨基羰
基”。术语“n-芳基氨基羰基”和“n-烷基-n-芳基氨基羰基”表示分别被一个芳基或一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。术语“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基取代的烷基；
[0060]-单独使用或与其它基团组合使用的“羟基烷基”选自被一个或多个羟基取代的如上文定义的烷基，更优选地，所述基团选自羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等；
[0061]-单独使用或与其它基团组合使用的“氨基烷基”表示与如上定义的烷基连接的氨基(-nh2)部分，其可以被取代，例如单取代和二取代的氨基烷基。本文单独或与其它基团组合使用的术语“烷基氨基”表示与氨基连接的如上定义的烷基，其可以被取代，例如单取代和二取代的烷基氨基；
[0062]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷氧基烷基”表示与如上定义的烷基连接的如上定义的烷氧基，更优选地，所述基团可以选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；
[0063]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷基硫基”表示包含如上定义的烷基的直链或支链或环状单价取代基，其通过具有来自硫原子的自由价键的二价硫原子连接，更优选地，所述基团可以选自甲硫基、乙硫基、丙硫基，
[0064]-单独使用或与其它基团组合使用的“硫基烷基”表示与式
–
sr'的基团连接的如上定义的烷基，其中r'表示氢、烷基或芳基，例如硫基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基等，其可以任选地被取代。
[0065]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的如上定义的合适的烷氧基羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
[0066]-单独使用或与其它基团组合使用的“芳硫基”表示通过具有来自硫原子的自由价键的二价硫原子连接的如上定义的芳基，更优选地，所述基团可以选自苯硫基、萘硫基、四氢萘硫基、茚满硫基、联苯基硫基等；
[0067]-单独使用或与其它基团组合使用的“杂环基硫基”表示通过具有来自硫原子的自由价键的二价硫原子连接的如上定义的杂环基，更优选地，所述基团可以选自氮丙啶基硫基、氮杂环丁烷基硫基、吡咯烷基硫基、咪唑烷基硫基、哌啶基硫基、哌嗪基硫基、2-氧代哌啶基硫基、4-氧代哌啶基硫基、2-氧代哌嗪基硫基、3-氧代哌嗪基硫基、吗啉基硫基、硫代吗啉基硫基、2-氧代吗啉基硫基、氮杂环庚烯基硫基、二氮杂环庚烯基硫基、氧杂环庚烯基硫基、硫氮杂环庚烯基硫基、噁唑烷基硫基、噻唑烷基硫基、二氢噻吩硫基、二氢吡喃硫基、二氢呋喃硫基、二氢噻唑硫基、苯并吡喃基硫基、苯并吡喃酮基硫基、苯并二氢呋喃基硫基、苯并二氢噻吩基硫基、吡唑并嘧啶酮基硫基、氮杂喹唑啉酮基硫基、噻吩并嘧啶酮基硫基、喹唑酮基硫基、嘧啶酮基硫基、苯并噁嗪基硫基、苯并噁嗪酮基硫基、苯并噻嗪基硫基、苯并噻嗪酮基硫基、噻吩并哌啶基硫基、吡啶基硫基、噻吩基硫基、呋喃基硫基、吡咯基硫基、噁唑基硫基、噻唑基硫基、异噻唑硫基、咪唑基硫基、异噁唑硫基、噁二唑基硫基、噻二唑基硫基、三唑基硫基、四唑基硫基、苯并呋喃基硫基、苯并噻吩基硫基、二氢吲哚基硫基、吲哚硫基、氮杂吲哚基硫基、氮杂二氢吲哚基硫基、吡唑并嘧啶基硫基、氮杂喹唑啉基硫基、吡啶并呋喃基硫基、吡啶并噻吩基硫基、噻吩并嘧啶基硫基、喹啉基硫基、嘧啶基硫基、吡唑基硫基、喹唑啉基硫基、哒嗪基硫基、三嗪基硫基、苯并咪唑基硫基、苯并三唑基硫基、酞嗪基硫基、萘啶基硫基、嘌呤基硫基、咔唑基硫基、吩噻嗪基硫基、吩噁嗪基硫基、苯并噁唑基硫基、苯
并噻唑基硫基等；
[0068]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的如上定义的合适的烷氧基羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
[0069]-单独使用或与其它基团组合使用的“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”是分别与氨基(nh2)、烷基氨基或二烷基氨基连接的羰基氨基(-conh2)，其中烷基如上定义；
[0070]-单独使用或与其它基团组合使用的“脒基”表示-c(＝nh)-nh2基团；“烷基脒基”表示与脒基连接的如上所述的烷基；
[0071]-单独使用或与其它基团组合使用的“烷氧基氨基”表示与氨基连接的如上定义的合适的烷氧基；
[0072]-单独使用或与其它基团组合使用的“羟基氨基”表示-nhoh部分，并且可以任选地被选自上述那些的合适基团取代；
[0073]-单独使用或与其它基团组合使用的“亚磺酰基”或“亚磺酰基衍生物”表示二价基团-so-或r
x
so，其中r
x
是任选取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、选自上述那些的基团；
[0074]-单独使用或与其它基团(与其它术语，例如烷基磺酰基)组合使用的“磺酰基”或“砜衍生物”表示二价基团-so
2-或r
x
so
2-，其中r
x
如上文定义。更优选地，所述基团可以选自“烷基磺酰基”，其中选自上文定义的那些的合适的烷基与磺酰基连接，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等，其中如上文定义的芳基与磺酰基连接的“芳基磺酰基”例如苯基磺酰基等。
[0075]-术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容中描述的治疗病况或病症。这种施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如以具有固定比例的活性成分的单个胶囊的形式或以多个每种活性成分的单独胶囊的形式。此外，此类施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病况或病症中的有益效果。
[0076]-短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。该量将达到减少或消除所述疾病或病症的目的。
[0077]-术语“治疗上可接受”是指那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，其适合用于与患者的组织接触而没有不当毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比相称，并且对于它们的预期用途是有效的。
[0078]-如本文所用，提及患者的“治疗”旨在包括预防。术语“患者”意指所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。
[0079]
在基团上的合适的基团和取代基可以选自在说明书中任何地方描述的那些。
[0080]
特别有用的化合物可以选自
[0081]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0082]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0083]
n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
[0084]
n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺；
[0085]
n-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺；
[0086]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0087]
3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0088]
3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0089]
1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶；
[0090]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0091]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0092]
(4-(3-(2-羟基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0093]
2-((3-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸；
[0094]
(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0095]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0096]
3-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0097]
3-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0098]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮；
[0099]
(1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0100]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮；
[0101]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基)甲酮；
[0102]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0103]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(甲苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0104]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0105]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(甲苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0106]
(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0107]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0108]
(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0109]
(4-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0110]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0111]
(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0112]
(4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0113]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0114]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0115]
2-((3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸；
[0116]
乙酸3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基酯；
[0117]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0118]
(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0119]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0120]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0121]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0122]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0123]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0124]
(4-(3-异丙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0125]
(4-(3-异丁氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0126]
(4-(3-(环丙基甲氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0127]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0128]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0129]
(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0130]
(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0131]
(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0132]
n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺；
[0133]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0134]
3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0135]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0136]
(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0137]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0138]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0139]
(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0140]
n-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
[0141]
(4-(3-羟基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0142]
(4-(3-羟基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0143]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0144]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮；
[0145]
(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0146]
(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0147]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0148]
(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0149]
(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0150]
(4-(3-(丁-2-炔-1-基氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0151]
n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺；
[0152]
(4-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0153]
4-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇；
[0154]
n-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酰胺；
[0155]
n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酰胺；
[0156]
(4-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0157]
5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸；
[0158]
3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸；
[0159]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮；
[0160]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮；
[0161]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-吗啉代苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0162]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0163]
1-(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶；
[0164]
3-(3-吗啉代-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0165]
4-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
[0166]
(4-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0167]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲酮；
[0168]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮；
[0169]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基)甲酮；
[0170]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基)甲酮；
[0171]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0172]
(5-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0173]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0174]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0175]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0176]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0177]
(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0178]
3-(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0179]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(9-(4-(三氟甲基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮；
[0180]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(9-(4-(三氟甲基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮；
[0181]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(9-(4-(三氟甲基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮；
[0182]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮；
[0183]
((5-(4-氟苯基)-3,3a,6,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0184]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0185]
(5-羟基-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0186]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)甲酮；
[0187]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)二氢吲哚-1-基)甲酮；
[0188]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0189]
2,2-二甲基-7-((3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)氧基)庚酸；
[0190]
(4-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0191]
(4-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0192]
1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸；
[0193]
1-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯；
[0194]
1-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸；
[0195]
(4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0196]
1-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈；
[0197]
1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈；
[0198]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0199]
(4-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0200]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0201]
(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0202]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0203]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0204]
3-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0205]
5-(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二
唑；
[0206]
3-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0207]
5-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
[0208]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0209]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0210]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(甲苯基)-3,3a,6,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0211]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(甲基硫基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0212]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氮杂[3.1.1]庚烷-3-基)甲酮；
[0213]
(4-(3-(环丙基甲氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0214]
(4-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0215]
(4-(3-异丁氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0216]
(4-(3-异丙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0217]
(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0218]
乙酸3-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基酯；
[0219]
3-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基新戊酸酯；
[0220]
4-羟基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0221]
(4-(4-羟基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0222]
(4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0223]
(4-(4-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0224]
(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0225]
(4-(3-羟基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0226]
(4-(3-羟基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0227]
(4-(3-甲氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0228]
(4-(3-乙氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0229]
(4-(3-甲氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0230]
(4-(3-乙氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0231]
3-羟基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
[0232]
(4-(3-羟基吡咯烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0233]
(4-(3-甲氧基吡咯烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0234]
3-羟基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
[0235]
(4-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0236]
(4-(4-(甲氧基-d3)哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0237]
4-甲氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0238]
1-(4-甲氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
[0239]
4-甲氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸乙酯；
[0240]
(4-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0241]
4-乙氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0242]
(4-(4-乙氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0243]
1-(4-乙氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
[0244]
4-乙氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸乙酯；
[0245]
(4-(4-乙氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0246]
4-羟基-4-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0247]
4-甲氧基-4-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0248]
(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0249]
(4-(4-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0250]
(4-(4-乙氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0251]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮；
[0252]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮；
[0253]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮；
[0254]
n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酰胺；
[0255]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮；
[0256]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮；
[0257]
(1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0258]
(3-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0259]
2-((3-(3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙酯；
[0260]
(3-(3-异丁氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0261]
(3-(3-(环丙基甲氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0262]
n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酰胺；
[0263]
n-(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酰胺；
[0264]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
[0265]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
[0266]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(8-(4-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲酮；
[0267]
4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-n-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
[0268]
(4-(3-(2-羟基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0269]
(4-(3-(2-(乙基硫基)乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0270]
(4-(3-(2-(乙基磺酰基)乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0271]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0272]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0273]
(4-(4-羟基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0274]
(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮；
[0275]
(3-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0276]
(3-(3-异丙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0277]
n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-吗啉代苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
[0278]
4-(5-羟基-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苯甲酸甲酯；
[0279]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-甲氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0280]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0281]
n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
[0282]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0283]
(5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮；
[0284]
3-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氨基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇；
[0285]
在另一个实施方案中，化合物选自以下：
[0286]
4-甲氧基-4-(4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0287]
(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
[0288]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0289]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0290]
(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0291]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0292]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0293]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
[0294]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲
酮；
[0295]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
[0296]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮；
[0297]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮；
[0298]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0299]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0300]
(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0301]
(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0302]
(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0303]
(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0304]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；
[0305]
(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮。
[0306]
本发明的新型化合物可以使用如以下方案中所示和本部分中所述的反应和技术制备。所述反应在适于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适于受影响而转化。本领域技术人员应理解，为了优化本发明化合物的形成的目的，可以改变所呈现的合成步骤的性质和顺序。还应充分理解的是，可以通过本领域技术人员已知的技术对一种或多种反应物进行保护和脱保护以易于合成。还应理解，本发明的一种或多种化合物可以以立体异构和/或非对映异构形式存在。此类立体异构体和/或非对映异构体以及它们的旋光对映体应解释为在本发明的范围内。还应充分理解的是，这些化合物中的一种或多种可以基于化合物上存在的特定基团而转化为它们的盐和其它衍生物，这可以被本领域技术人员充分理解。视情况而定，此类盐和/或其它衍生物也应被解释为在本发明的范围内。
[0307]
通式(ia)和通式(ib)的化合物(其中“y”表示c＝o，并且所有其它符号如先前定义)可以通过以下方案1中概述的反应制备，其包括：
[0308]
方案：1
[0309][0310]
i.使用合适的烷基金属(例如，正丁基锂、仲丁基锂等)，使通式ii的酸(其中所有符号如先前所定义)与通式iii的化合物(其中所有符号如先前所定义)反应，以制备通式iv的化合物(其中符号如先前所定义)。所述反应可以在合适的溶剂(例如，四氢呋喃、二乙醚等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在-78℃至28℃的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0311]
ii.式(ia)的化合物(其中所有符号如先前所定义)可以通过通式iv的酸(其中所有符号如先前所定义)与通式v的胺(其中所有符号如先前所定义)在合适的条件下在试剂的存在下进行偶联反应来制备，所述试剂例如n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)和1-羟基苯并三唑(hobt)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、n,n,n',n'-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)等。所述反应可以在合适的有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、n-乙基吗啉等)的存在下进行。所述反应可以在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时。
[0312]
iii.使用合适的无机碱(例如naoh、koh、k2co3、cs2co3、nah、kh等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)使通式(ia)的化合物(其中所有符号如先前所定义)与通式(vi)的化合物(其中“l”表示合适的离去基团且所有其它符号如先前所定义)反应以制备通式(ib)的化合物(其中符号如先前所定义)。所述反应可以纯净地进行或在合适的质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0313]
通式(ic)、通式(id)和通式(ie)的化合物(其中“y”表示-c(o)nh-并且所有其它符号如先前所定义)可以通过以下方案2中概述的反应来制备，其包括：
[0314]
方案：2
[0315][0316]
i.使用合适的烷基金属(例如，正丁基锂、仲丁基锂等)，使通式vii的化合物(其中所有符号如先前所定义)与通式iii的化合物(其中所有符号如先前所定义)反应，以制备通式viii的化合物(其中符号如先前所定义)。该反应可以在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在-78℃至28℃的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0317]
ii.使用合适的无机碱(例如naoh、koh、k2co3、cs2co3、nah、kh等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)，使通式viii的化合物(其中符号如先前所定义)与通式vi的化合物(其中“l”表示合适的离去基团且所有其它符号如先前所定义)反应以制备通式ix的化合物(其中所有符号如先前所定义)。所述反应可以纯净地进行或在合适的质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0318]
iii.使用合适的试剂(例如氧化铜(ii)等)，使式viii和式ix的化合物(其中所有符号如先前所定义)与氨溶液反应以制备通式x和通式xi的相应化合物(其中所有符号如先前所定义)。所述反应可以纯净地进行或在合适的溶剂(例如，甲醇、乙醇、甲苯等)或其合适的混合物存在下进行。所述反应可以在100℃至200℃的温度下在微波辐射下进行，反应时间可以为1至5小时；
[0319]
iv.式(ic)和式(id)的化合物(其中所有符号如先前所定义)可以通过使通式x和
通式xi的相应芳基胺(其中所有符号如先前所定义)与通式v的相应环胺(其中所有符号如先前所定义)在合适的条件下在试剂(例如光气、三光气、羰基二咪唑等)的存在下反应来制备。所述反应可以在有机碱(例如，三甲胺、二异丙基胺、吡啶等)存在下使用合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等)或其混合物进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0320]
v.式(ie)的化合物(其中所有符号如先前所定义)可以通过通式xii的酸(其中所有符号如先前所定义)与通式x的胺(其中所有符号如先前所定义)在合适的条件下在试剂的存在下进行偶联反应来制备，所述试剂例如n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)和1-羟基苯并三唑(hobt)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、n,n,n',n'-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)等。所述反应可以在合适的有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、n-乙基吗啉等)的存在下进行。所述反应可以在合适的溶剂(例如dmf、dma、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时。
[0321]
vi.使用合适的无机碱(例如naoh、koh、k2co3、cs2co3、nah、kh等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)，使通式(ie)的化合物(其中符号如先前所定义)与通式vi的化合物(其中“l”表示合适的离去基团且所有其它符号如先前所定义)反应以制备通式(if)的化合物(其中所有符号如先前所定义)。所述反应可以纯净地进行或在合适的质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时。
[0322]
通式(if)和通式(ig)的化合物(其中“y”表示键，并且所有其它符号如先前定义)可以通过以下方案2中概述的反应制备，其包括：
[0323]
反应3：
[0324][0325]
i.在钯催化剂(例如，乙酸钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)等)的存在
下，使用合适的碱(例如，t-buona、t-buok等)，使通式v的化合物(其中符号如先前所定义)与通式vii的二溴化合物(其中所有其它符号如先前所定义)进行buchwald偶联，以制备通式xiii的化合物(其中所有符号如先前所定义)。所述反应可以纯净地进行或在合适的溶剂(例如甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0326]
ii.使用合适的烷基金属(例如，正丁基锂、仲丁基锂等)，使通式xiii的化合物(其中所有符号如先前所定义)与通式iii的化合物(其中所有符号如先前所定义)反应，以制备通式(ig)的化合物(其中符号如先前所定义)。该反应可以在合适的溶剂(例如，四氢呋喃、二乙醚等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在-78℃至28℃的温度下进行，反应时间可以为1至48小时；
[0327]
iii.使用合适的无机碱(例如naoh、koh、k2co3、cs2co3、nah、kh等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)，使通式(ig)的化合物(其中符号如先前所定义)与通式vi的化合物(其中“l”表示合适的离去基团且所有其它符号如先前所定义)反应以制备通式(ih)的化合物(其中所有符号如先前所定义)。所述反应可以纯净地进行或在合适的质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。所述反应可以在0℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，反应时间可以为1至48小时。
[0328]
通过以下给出的实施例更详细地解释本发明，所述实施例仅以说明的方式提供，因此不应被解释为限制本发明的范围。
[0329]
使用400mhz光谱仪(bruker avance-400)记录实施例中给出的1h nmr光谱数据(见下文)并按δ标度报告。
[0330]
实施例1：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0331][0332]
步骤-a：4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸的制备：
[0333]
在氮气氛下在-78℃下在30分钟的时间段内向4-溴苯甲酸(1.860g，9.25mmol)在thf(25ml)中的溶液滴加n-丁基锂(2.5m，在己烷中)(8.14ml，20.35mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。在-78℃下滴加氧杂环丁烷-3-酮(1g,13.88mmol)在thf(5ml)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度，并且在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(20ml)中，用稀hcl酸化，并且用乙酸乙酯(3
×
25ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空下蒸发。通过用二乙醚研磨来纯化粗产物，以获得呈灰白色固体状的纯的4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(410mg，23％产率)。
[0334]1h nmr(dmso-d6)δ:4.68(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.53(s,1h),7.74(d,j＝6.8hz,2h),7.98(d,j＝6.8hz,2h),12.93(br s,1h)；ms(esi,pos.ion)m/z:195.04[m h]。
[0335]
步骤b：4-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0336]
向1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.0g，22.22mmol)在thf(50ml)中的溶液中滴加n-丁基锂(2.5m，在己烷中)(18.67ml，46.7mmol)，保持反应温度低于-70℃，持续20分钟的时间段，并且在-78℃下在氮气氛下搅拌30分钟。将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.43g，22.22mmol)在thf(20ml)中的溶液在氮气氛下在-78℃下在10分钟的时间段内滴加至反应混合物。将反应混合物在氮气氛下在27℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(250ml)中，并且用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3
×
150ml)和盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空下蒸发。通过柱色谱法使用100至200目硅胶柱和10％etoac的己烷溶液作为洗脱液纯化粗产物，以获得呈灰白色固体状的纯的4-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，8.11mmol，36.5％产率)。
[0337]1h nmr(dmso-d6)δ:1.42(s,9h),1.58(d,j＝12.4hz,2h),1.79-1.87(m,2h),3.13(br s,2h),3.87(br s,2h),5.32(s,1h),7.67-7.72(m,4h)。
[0338]
步骤c：4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇盐酸盐的制备
[0339]
将hcl的1,4-二噁烷(10ml)溶液在氮气氛下在27℃下添加至4-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g,3.19mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在氮气氛下在27℃下搅拌12小时。在真空下去除溶剂，用乙醚(10ml)稀释残余物，搅拌30分钟，以得到呈灰白色固体状的纯的4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇盐酸盐。
[0340]1h nmr(dmso-d6)δ:1.48(d,j＝12.0hz,2h),1.76-1.83(m,2h),2.66-2.74(m,2h),2.88-2.95(m,2h),5.01(s,1h),7.67-7.70(m,4h)。
[0341]
步骤d：4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶4-甲基苯磺酸酯的制备。
[0342]
将对甲苯磺酸(ptsa)(5.43g，28.5mmol)在氮气氛下在27℃下添加至4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇(1.4g，5.71mmol)在甲苯(25ml)中的溶液，并且将反应混合物回流12小时。将反应混合物冷却至环境温度并且倒入冰冷水(100ml)中。将分离的灰白色固体通过布氏漏斗过滤，用水洗涤并且经p2o5在真空下干燥，以得到呈灰白色固体状的4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶4-甲基苯磺酸酯(1.3g,5.05mmol,88％产率)。
[0343]1h nmr(dmso-d6)δ:2.27(s,3h),2.67-2.71(m,2h),3.35(br s,2h),3.81(br s,2h),6.36(s,1h),7.11(d,j＝7.6hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),8.81(br s,2h)。
[0344]
步骤e：4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶4-甲基苯磺酸酯的制备。
[0345]
将4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(5.0g,22.00mmol)在meoh(100ml)中的溶液添加至pd/c(10％)(1.5gm)在meoh(10ml)中的悬浮液，并且将混合物在parr设备上在50psi氢压和27℃温度下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在旋转蒸发仪中在减压下蒸发，以获得呈白色固体状的4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(5gm，99％产率)。
[0346]1h nmr dmso-d6)δ:1.74-1.85(m,2h),1.94-1.98(m,2h),2.29(s,3h),2.94-3.07(m,3h),3.34-3.41(m,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),7.45-7.50(m,4h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),8.30(br s,1h),8.56(br s,2h)。
[0347]
步骤f：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮的制备。
[0348]
在氮气氛下，在27℃下，向4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶4-甲基苯磺酸酯(200mg，
0.872mmol)在dmf(3.0ml)中的溶液添加4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(152mg，0.785mmol)和hobt(200mg，1.309mmol)，然后添加edc(201mg，1.047mmol)和n-乙基吗啉(0.331ml,2.62mmol)。将反应混合物在氮气氛下在27℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中并且用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。将合并的有机层用水(3
×
25ml)和盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的50％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈白色固体状的(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(130mg，0.316mmol，36％产率)。
[0349]1h nmr(cdcl3)δ:1.64(br s,2h),1.83(br s,2h),2.01(br s,1h),2.82-3.02(m,2h),3.17(br s,1h),3.58(s,1h),3.92(br s,1h),4.84(d,j＝7.2hz,2h),4.95(d,j＝7.2hz,2h),7.34-7.43(m,4h),7.59-7.66(m,4h)。
[0350]
esi-ms:m/z 406.15(m h)

,100％。
[0351]
实施例2：(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0352][0353]
在0至10℃下，在10分钟的时间段内向氢化钠(8.88mg,0.185mmol)在thf(2ml)中的悬浮液滴加(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(50mg,0.123mmol)在thf(0.5ml)中的溶液，并且将反应混合物搅拌30分钟。将碘甲烷(9.25μl，0.148mmol)添加至反应混合物并且在28℃下继续搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷水(15ml)中并且用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
20ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空下蒸发。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的30％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈浅黄色固体状的纯的(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(45mg,0.105mmol,85％产率)。
[0354]1h nmr(dmso-d6)δ:1.61-1.72(m,3h),1.88(br s,1h),2.87-2.98(m,2h),3.05(s,3h),3.19(br s,1h),3.70(br s,1h),4.65(br s,1h),4.76-4.81(m,4h),7.50-7.55(m,6h),7.67(d,j＝8.0hz,2h)。
[0355]
esi-ms:m/z 420(m h)

,100％。
[0356]
实施例3：n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
[0357][0358]
步骤a：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯的制备
[0359]
在氮气氛下，在28℃下，向1-溴-4-(三氟甲基)苯(3g,13.33mmol)在甲苯(20ml)中
的溶液中添加哌啶-4-甲酸乙酯(3.35g,21.33mmol)，然后添加叔丁醇钠(1.922g,20.00mmol)、binap(0.249g,0.400mmol)和pd2(dba)3(0.122g,0.133mmol)。将反应混合物在氮气氛下在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)稀释。分离有机层，并且用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取水层。将合并的有机层用水(2x60ml)和盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈油状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的10％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈淡黄色油状的1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.608g，40％产率)。
[0360]1h nmr(cdcl3)δ:1.29(t,j＝7.2hz,3h),1.81-1.91(m,2h),2.02-2.07(m,2h),2.47-2.55(m,1h),2.89-2.95(m,2h),3.74-3.79(m,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),7.48(d,j＝8.4hz,2h)。
[0361]
esi-ms:m/z 302.12(m h)

,100％。
[0362]
步骤b：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸的制备
[0363]
向1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.2g，3.98mmol)在thf(5ml)和meoh(5ml)中的溶液中，添加氢氧化锂一水合物(0.334g，7.97mmol)在水(5ml)中的溶液，并且将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩，用冷水(15ml)稀释，并且在剧烈搅拌下用稀hcl(ph 3-4)酸化。将得到的白色固体过滤，用水洗涤并且经p2o5在真空下干燥，以得到呈灰白色固体状的1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(1g,92％产率)。
[0364]1h nmr(dmso-d6)δ:1.61-1.66(m,2h),1.86-1.88(m,2h),2.44-2.49(m,1h),2.88-2.99(m,2h),3.78-3.82(m,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),12.30(br s,1h).esi-ms:m/z 302.12(m h)

,100％。
[0365]
步骤c：n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺的制备。
[0366]
在氮气氛下，在28℃下，向1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(0.220g，0.805mmol)在dmf(4ml)中的溶液添加hatu(0.490g，1.288mmol)，然后添加3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.146g，0.886mmol)和dipea(0.337ml,1.932mmol)。将反应混合物在氮气氛下在70℃下搅拌16小时。然后将其冷却至室温，倒入冰冷水(25ml)中，并且用乙酸乙酯(3
×
25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x30ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。通过用乙酸乙酯研磨来纯化粗产物，以获得呈灰白色固体状的纯的n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.2g，58.4％产率)。
[0367]1h nmr(dmso-d6)δ:1.66-1.76(m,2h),1.86-1.89(m,2h),2.56-2.63(m,1h),2.85-2.91(m,2h),3.93-3.97(m,2h),4.66(d,j＝6.4hz,2h),4.75(d,j＝6.4hz,2h),6.27(s,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),7.48-7.52(m,4h),7.63(d,j＝8.8hz,2h).9.97(s,1h)。
[0368]
esi-ms:m/z 421.15(m h)

,100％。
[0369]
实施例4：n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
[0370][0371]
在氮气氛下，在0℃下，向3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-醇(100mg，0.605mmol)在thf(3.0ml)中的溶液，添加三光气(59.3mg，0.200mmol)在thf(1.0ml)中的另一溶液，然后添加4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(180mg，0.787mmol)和二异丙基乙胺(0.317ml,1.816mmol)在乙腈(3.00ml)中的溶液。将反应混合物在氮气氛下在27℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
25ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈无色液体状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的50％etoac作为洗脱液通过柱色谱纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的纯的n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺(120mg,42％产率)。
[0372]1h nmr(dmso-d6)δ:1.55-1.65(m,2h),1.82-1.84(m,2h),2.84-2.92(m,3h),4.28-4.31(m,2h),4.67(d,j＝6.8hz,2h),4.72(d,j＝6.8hz,2h),6.20(s,1h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),7.43-7.53(m,4h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),8.51(s,1h)。
[0373]
esi-ms:m/z 421(m h)

,100％。
[0374]
实施例5：n-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
[0375][0376]
步骤a:3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷的制备。
[0377]
在氮气氛下，在27℃下，向nah(27.2mg，0.568mmol)在thf(1.0ml)中的悬浮液中分小份添加3-(4-溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(100mg，0.437mmol)，并且搅拌30分钟。滴加碘甲烷(0.033ml,0.524mmol)并且再继续搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷水(20ml)中并且用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
15ml)和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈黄色液体状的3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷(106mg,0.437mmol,100％产率)。
[0378]1h nmr(cdcl3)δ:3.16(s,3h),4.79(d,j＝7.6hz,2h),4.93(d,j＝7.2hz,2h),7.30(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h)。
[0379]
步骤b：4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯胺的制备。
[0380]
将3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷(200mg，0.823mmol)在饱和nh4oh溶液(1.0ml)中的溶液置于微波小瓶中。在27℃下添加氧化铜(ii)(65.4mg,0.823mmol)。将反应混合物在微波辐射下在100℃和40psi压力下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并且通过硅藻土床过滤。将滤液经na2so4干燥并且在减压下蒸发，以获得呈粘稠液体状
的粗产物。粗产物不经纯化用于下一步骤。
[0381]
步骤c：n-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺的制备。
[0382]
按照实施例4中所述的方法，由3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷和4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶合成标题产物。
[0383]1h nmr(dmso-d6)δ:1.56-1.65(m,2h),1.82-1.85(m,2h),2.85-2.93(m,3h),2.99(s,3h),4.30(d,j＝13.2hz,2h),4.72-4.76(m,4h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.51-7.55(m,4h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),8.64(s,1h)。
[0384]
esi-ms:m/z,435.4(m h)

,100％。
[0385]
实施例6：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮
[0386][0387]
步骤a：4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备。
[0388]
在氮气氛下，在27℃下，向1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.0g，22.22mmol)在甲苯(4.0ml)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.21g，33.3mmol)、pd2(dba)3(1.017g,1.11mmol)、binap(1.384g，2.22mmol)和叔丁醇钾(7.48g,66.7mmol)。将反应混合物在氮气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下蒸发。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的5％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体状的4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，41％产率)。
[0389]1h nmr(dmso-d6)δ:1.42(s,9h),3.25-3.28(m,4h),3.44-3.47(m,4h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝8.8hz,2h)。
[0390]
步骤b：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐的制备。
[0391]
向4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.303mmol)在1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液，添加在1，4-二噁烷(1.0ml)中的hcl，并且在27℃下搅拌12小时。在真空下从反应混合物中去除溶剂，并且将残余物用二乙醚(3ml)研磨，以获得呈灰白色固体状的1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(80mg,99％产率)。
[0392]1h nmr(dmso-d6)δ:3.33(br s,4h),3.54(br s,4h),3.98(br s,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.57(d,j＝8.4hz,2h)。
[0393]
步骤c:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的制备。
[0394]
按照实施例1的步骤f中所述的方法，通过1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(250mg，0.825mmol)和4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(160mg，0.825mmol)的偶联反应来制备标题化合物(60mg，0.139mmol，17％产率，白色固体)。
[0395]1h nmr(dmso-d6)δ:3.40(br s,2h),3.60(br s,4h),3.80(br s,2h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.47(s,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),7.48-7.54(m,4h),7.70(d,j＝8.4hz,2h)。
[0396]
esi-ms:m/z,407(m h)

,100％。
[0397]
实施例7：3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0398][0399]
步骤a：1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的制备。
[0400]
在氮气氛下，在0至10℃下，在10分钟的时间内，向4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(500mg，2.181mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液，添加三乙胺(0.912ml，6.54mmol)，然后滴加4-溴苯-1-磺酰氯(446mg，1.745mmol)。将反应混合物在氮气氛下在27℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中并且用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的6％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈白色固体状的1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(400mg，41％产率)。
[0401]1h nmr(cdcl3)δ:1.85-1.92(m,4h),2.37-2.43(m,2h),2.53(br s,1h),3.96-3.99(m,2h),4.28(d,j＝7.6hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.67-7.74(m,4h)。
[0402]
步骤b：3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇的制备。
[0403]
将1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(100mg，0.223mmol)在thf(3.0ml)中的溶液冷却至-78℃，并且将温度保持在-78℃，在15分钟的时间段内滴加正丁基锂(2.5m，在己烷中)(0.167ml，0.335mmol)。将反应混合物再搅拌15分钟，在氮气氛下在-78℃下添加3-氧杂环丁酮(19.29mg，0.268mmol)，并且继续搅拌1小时。将反应混合物倒入nh4cl的饱和溶液(25ml)中并且用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
15ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发。使用230至400目硅胶柱和在己烷中的15％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的纯的3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(50mg，31％产率)。
[0404]1h nmr(cdcl3)δ:3.25-3.27(m,4h),3.36-3.38(m,4h),4.72(d,j＝7.6hz,2h),5.06(d,j＝7.6hz,2h),6.26(s,1h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),7.49-7.53(m,3h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.67-7.71(m,1h),7.86-7.89(m,1h)。
[0405]
esi-ms:m/z 443(m h)

,50％。
[0406]
实施例8：3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0407][0408]
步骤a：1-(4-溴苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶的制备。
[0409]
在氮气氛下，在27℃下，向4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶4-甲基苯磺酸酯(0.5g,1.246mmol)在甲苯(10ml)中的溶液添加1,4-二溴苯(1.469g,6.23mmol)和叔丁醇钾(0.419g,3.74mmol)，然后添加pd2(dba)3(0.114g,0.125mmol)和binap(0.155g,0.249mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并且通过硅藻土床过滤。将滤液在旋转蒸发仪中在减压下蒸发，以获得呈油状的粗产物。使用100至200目硅胶和在己烷中的10％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的纯的1-(4-溴苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(300mg,0.781mmol,62.7％产率)。
[0410]1h nmr(dmso-d6)δ:1.71-1.81(m,2h),1.86-1.89(m,2h),2.76-2.85(m,3h),3.81-3.84(m,2h),6.95(d,j＝9.2hz,2h),7.35(d,j＝9.2hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.4hz,2h)。
[0411]
esi-ms:m/z,384.26&386.15(m h)

,100％。
[0412]
步骤b：3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇的制备。
[0413]
向1-(4-溴苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(220mg，0.573mmol)在thf(10ml)中的溶液，在-78℃下在10分钟的时间段内滴加n-buli(0.458ml，1.145mmol)，并且将反应混合物在相同温度下再搅拌15分钟。将氧杂环丁酮(83mg，1.145mmol)在thf(0.5ml)中的溶液在-78℃下滴加至反应混合物，并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(25ml)中并且用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
50ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的10％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的纯的3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(100mg,0.253mmol,44.3％产率)。
[0414]1h nmr(dmso-d6)δ:1.77-1.91(m,4h),2.67-2.81(m,3h),3.84(d,j＝12.4hz,2h),4.66(d,j＝6.4hz,2h),4.71(d,j＝6.8hz,2h),6.14(s,1h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),7.43(d,j＝6.8hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h)。
[0415]
esi-ms:m/z,378.13(m h)

,100％。
[0416]
实施例9：1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶
[0417][0418]
在氮气氛下，在27℃下，向nah(25.4mg,0.530mmol)在thf(3.0ml)中的悬浮液分小
份添加3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(100mg,0.265mmol)，并且将反应混合物搅拌15分钟。将碘甲烷(0.020ml，0.318mmol)在氮气氛下添加至反应混合物中，并且继续搅拌12小时。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
15ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的15％etoac作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的纯的1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(102mg,0.254mmol,96％产率)。
[0419]1h nmr(cdcl3)δ:1.91-2.02(m,4h),2.73-2.76(m,1h),2.88(t,j＝12.0hz,2h),3.13(s,3h),3.89(d,j＝12.4hz,2h),4.87(d,j＝7.2hz,2h),4.91(d,j＝7.2hz,2h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.0hz,2h)。
[0420]
esi-ms:m/z,392.12(m h)

,100％。
[0421]
实施例10：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0422][0423]
步骤a：2-苄基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基三氟甲烷磺酸酯的制备。
[0424]
在-78℃下，在氮气氛下，在15分钟的时间段内向2-苄基六氢环戊并[c]吡咯-5(1h)-酮(100mg，0.464mmol)在thf(5.0ml)中的溶液滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在thf(1.0m，0.6ml)中的另一溶液，并且将混合物在-78℃下继续搅拌30分钟。将1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(166mg，0.464mmol)在thf(1.5ml)中的溶液滴加至反应混合物，并且在-78℃下再继续搅拌1小时，然后在28℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并且使用在己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度体系作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈透明粘性油状的2-苄基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基三氟甲烷磺酸酯(100mg,62％产率)。
[0425]1h nmr(cdcl3)δ2.35-2.37(m,2h),2.78-2.80(m,4h),3.60-3.64(m,2h),5.56(s,1h),7.3-7.4(m,5h)。
[0426]
esi-ms:m/z 347.99(m h)

,100％。
[0427]
步骤b：2-苄基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯的制备。
[0428]
在氮气氛下，在28℃下，向2-苄基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基三氟甲烷磺酸酯(100mg,0.263mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(50mg,0.263mmol)和na2co3在dmf(5.0ml)中的2m水溶液(2.5ml)的混合物添加pdcl2(pph3)2(2.15mg,2.63μmol)。将混合物在氮气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(50ml)稀释并且用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在减压下浓缩。使用在己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，
以得到呈粘性油状的2-苄基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯(90mg，94％产率)：
[0429]1h nmr(cdcl3)δ2.35-2.37(m,2h),2.57-2.60(m,1h),2.82-2.85(m,2h),2.95-2.98(m,2h),3.6(s,2h),6.18(s,1h),7.2-7.25(m,1h),7.27-7.30(m,4h),7.33-7.57(m,4h)。
[0430]
esi-ms:m/z 344.14(m h) ,100％。
[0431]
步骤c:5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢环戊并[c]吡咯的制备。
[0432]
将2-苄基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯(90mg,0.262mmol)在meoh(20ml)中的溶液添加至pd/c(10％)(50mg)在meoh(2ml)中的悬浮液。使用parr shaker设备在环境温度下在40psi氢气压下将反应混合物氢化16小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈透明粘性油状的5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢环戊并[c]吡咯(65mg，97％产率)。
[0433]1h nmr(cdcl3)δ:1.25-1.27(m,2h),2.11-2.13(m,1h),2.31-2.35(m,1h),2.83-2.87(m,2h),2.88-2.90(m,1h),3.10-3.19(m,1h),3.31-3.34(m,1h),3.36-3.38(m,1h),3.63-3.65(m,1h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h)。
[0434]
esi-ms:m/z 256.13(m h) ,100％。
[0435]
步骤d:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮的制备。
[0436]
根据在实施例1的步骤f中所述的方法，通过5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢环戊并[c]吡咯(0.065g，0.25mmol)和4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(0.08g，0.25mmol)的偶联反应制备呈白色固体状的标题化合物(60mg，55％产率)。
[0437]1h nmr(cdcl3)δ:1.25-1.27(m,2h),2.11-2.13(m,1h),2.31-2.35(m,1h),2.83-2.87(m,2h),2.88-2.90(m,1h),3.10-3.19(m,1h),3.31-3.34(m,1h),3.36-3.38(m,1h),3.63-3.65(m,1h),3.75-3.78(m,1h),4.85(d,j＝7.6hz,2h),4.94(d,j＝7.6hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.49-7.50(m,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.64-7.66(m,1h)。
[0438]
esi-ms:m/z 432.18(m h)

,100％。
[0439]
实施例11：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0440][0441]
步骤a：2-苄基-5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备。
[0442]
在氮气氛下，在28℃下，向2-苄基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(0.475g，2.34mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.634g，2.82mmol)、(2,2
′‑
双(二苯基膦基)-1,1
′‑
联萘)(0.146g，0.235mmol)和叔丁醇钠(0.451g，4.70mmol)在甲苯(10ml)中的混合物添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(pd2(dba)3)(0.251g,0.235mmol)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。使用在己烷中的0-100％乙酸乙酯作为洗脱液通过快速柱色谱法纯化残余物，以得到呈白
色固体状的2-苄基-5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(0.320gm，40％产率)。
[0443]1h nmr(dmso-d6)δ:1.74-1.78(m,2h),1.94-1.98(m,2h),2.33(s,2h),2.94-3.01(m,4h),3.41-3.60(m,2h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),7.45-7.47(m,4h),7.70(d,j＝8.0hz,2h)。
[0444]
esi-ms:m/z 347.17[m h]

,100％。
[0445]
步骤b:2-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备。
[0446]
将2-苄基-5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(0.320g,0.92mmol)在甲醇(15ml)中的溶液添加至pd/c(10％)(50mg)在甲醇(5ml)中的悬浮液。在28℃和搅拌下，将甲酸铵(0.582g，9.2mmol)在0.6ml水中的溶液滴加至反应混合物中。将混合物回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土床过滤并且用甲醇洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩，将残余物收集到水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph 9-10。将所得固体过滤，用水洗涤并且经p2o5在真空下干燥，以得到呈灰白色固体状的2-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(220mg，84％产率)。
[0447]1h nmr(dmso-d6)δ2.68(br s,1h),3.04-3.08(m,4h),3.28-3.32(m,1h),3.65-3.69(m,4h),6.64(d,j＝6.8hz,2h),7.44(d,j＝8.8hz,2h)。
[0448]
esi-ms:m/z 257.12[m h]

,100％。
[0449]
步骤c：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮的制备。
[0450]
按照在实施例1的步骤f中所述的方法，由2-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(200mg，0.78mmol)和4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(151mg，0.78mmol)制备标题化合物，以得到呈灰白色固体状的产物(215mg，64％产率)。
[0451]1h nmr(dmso-d6)δ:2.50-2.51(m,2h),3.04-3.09(m,1h),3.34-3.39(m,2h),3.45-3.47(m,2h),3.50-3.51(m,1h),3.75-3.76(m,1h),3.80-3.85(m,1h),4.67(d,j＝8.0hz,2h),4.78(d,j＝8.0hz,2h),6.45(s,1h),6.62(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h)。
[0452]
esi-ms:m/z 433.10(m h)

,100％。
[0453]
实施例12：(4-(3-(2-羟基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0454][0455]
步骤a:2-((3-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙酯的制备。
[0456]
使用实施例2中所述的方法，由(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮(1gm,2.31mmol)和溴乙酸乙酯(0.309ml，2.77mmol)制备标题化合物，以得到呈灰白色固体状的产物(1gm，83％产率)。将产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0457]
步骤b:(4-(3-(2-羟基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)
5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0472][0473]
向4-甲基咪唑(65.9mg，0.803mmol)在n-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)中的溶液添加氢化钠(57.8mg，1.205mmol)，并且将反应混合物在30℃下搅拌30分钟。在氮气氛下，向其中分小份添加(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮(170mg，0.402mmol)(实施例14)。将反应混合物在30℃下搅拌20小时，然后在80℃下再搅拌5小时。将反应混合物倒入水(25ml)中并且用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。将合并的有机层用水(3
×
15ml)和盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。使用230至400目硅胶柱和在氯仿中的1-5％甲醇作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈白色固体状的纯的(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(60mg,28.6％产率)。
[0474]1h nmr(dmso-d6)δ:1.47-1.95(m,4h),2.19(s,3h),2.67(s,2h),2.81-3.20(m,1h),3.47-3.51(m,1h),4.52-4.60(m,1h),4.70(d,j＝5.6hz,2h),4.78(d,j＝6.0hz,2h),6.43(s,oh),7.16(s,1h),7.47(d,j＝7.2hz,2h),7.66-7.75(m,4h),7.84-7.90(m,2h)。
[0475]
esi-ms:m/z,486.26(m h)

,100％。
[0476]
实施例16：3-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0477][0478]
步骤a:(z)-3-氟-n'-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲脒的制备。
[0479]
向4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(219mg，1.125mmol)和hbtu(469mg，1.238mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.590ml，3.38mmol)，并且将反应混合物在30℃搅拌5分钟。添加3-氟-n-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(250mg，1.125mmol)，并且将反应混合物在30℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(50ml)中。将分离的固体通过布氏漏斗过滤，用水洗涤并且经p2o5在真空下干燥，以得到呈浅褐色固体状的(z)-3-氟-n'-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲脒(400mg,89％产率)，其不经纯化直接用于下一步骤。
[0480]
步骤b：3-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇的制备。
[0481]
将(z)-3-氟-n'-((4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲脒(400mg，1.004mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液在氮气氛下在120℃下加热5小时。在减压下从反应混合物中蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中并且用1n hcl(10ml)、nahco3(10ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，
以得到呈粘稠液体状的粗产物。使用230至400目硅胶柱和在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈白色固体状的纯的3-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(200mg,51.8％产率)。
[0482]1h nmr(cdcl3)δ:4.71(d,j＝6.8hz,2h),4.85(d,j＝6.8hz,2h),6.67(s,-oh),7.92(d,j＝8.4hz,2h),8.03-8.07(m,1h),8.13(d,j＝9.6hz,2h),8.25(d,j＝8.4hz,2h)。
[0483]
esi-ms:m/z,381.12(m h)

,100％。
[0484]
实施例17:3-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0485][0486]
步骤a：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇的制备。
[0487]
在氮气氛下，在室温下，向1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.56g,24.72mmol)在甲苯(20ml)中的溶液添加哌啶-4-醇(3g,29.7mmol)，然后添加叔丁醇钠(3.56g,37.10mmol)、binap(0.462g,0.741mmol)和pd2(dba)3(0.226g,0.247mmol)。将反应混合物在氮气氛下在120℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度并且通过硅藻土床过滤。将滤液用乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)稀释。分离有机层，并且用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取水层。将合并的有机层用水(2x60ml)和盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈油状的粗产物。使用100至200目硅胶柱和在正己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱法纯化粗产物，以得到呈粘稠液体状的1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇(3.9g,64％产率)。
[0488]1h nmr(cdcl3)δ:1.54(s,1h),1.64-1.72(m,2h),1.99-2.05(m,2h),3.03-3.09(m,2h),3.65-3.71(m,2h),3.90-3.96(m,1h),6.95(d,j＝8.4hz,2h),7.48(d,j＝8.4hz,2h)。
[0489]
esi-ms:m/z 246.1(m h)

,100％。
[0490]
步骤b:4-(4-溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶的制备。
[0491]
在0至10℃下，在10分钟的时间段内向氢化钠(0.245mg,5.10mmol)在dmf(4ml)中的悬浮液滴加1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇(0.5g,2.039mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液，并且将反应混合物搅拌30分钟。将1-溴-4-氟苯(0.428g，2.447mmol)添加至反应混合物中并且在120℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入冰冷水(25ml)中并且通过过滤收集沉淀的固体。然后用己烷洗涤并且经p2o5干燥过夜，以获得呈灰白色固体状的4-(4-溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(0.648g,79％产率)。
[0492]1h nmr(cdcl3)δ:1.60-1.97(m,2h),2.06-2.12(m,2h),3.23-3.29(m,2h),3.56-3.62(m,2h),4.47-4.52(m,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.97(d,j＝8.8hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,2h)。
[0493]
esi-ms:m/z 400.2(m)

,100％。
[0494]
步骤c：3-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇的制备。
[0495]
将4-(4-溴苯氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(0.640g，1.599mmol)在thf(8ml)中的溶液冷却至-78℃，并且保持温度在-78℃，在15分钟的时间段内滴加正丁基锂(2.5m，
在己烷中)(1.599ml，4.00mmol)。将反应混合物再搅拌15分钟，并且在氮气氛下，在-78℃下，添加氧杂环丁烷-3-酮(0.173g，2.399mmol)在thf(1ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和nh4cl溶液(25ml)中并且用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
15ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的3-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(127mg，20％产率)。
[0496]1h nmr(cdcl3)δ:1.92-2.00(m,2h),2.06-2.15(m,2h),2.75(brs,1h),3.25-3.31(m,2h),3.58-3.64(m,2h),4.54-4.59(m,1h),4.91-4.94(m,4h),6.96-7.01(m,4h),7.49-7.54(m,4h)。
[0497]
esi-ms:m/z,394.30(m h)

,100％。
[0498]
实施例18：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮
[0499][0500]
步骤a:2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯的制备
[0501]
向2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯(0.5g,1.571mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液添加二氯双(三苯基膦)-钯(ii)(0.110g,0.157mmol)，并且将混合物在90℃下加热1小时。添加(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.298g，1.571mmol)，并且将反应混合物在相同温度下再搅拌30分钟。然后添加碳酸氢钾(0.944g，9.43mmol)在水(4.00ml)中的溶液，并且在90℃继续搅拌3小时。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发。使用100至200目硅胶柱和在己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯(390mg,64.7％产率)。
[0502]1h nmr(cdcl3)δ:1.52(s,9h),2.89(brs,2h),3.77(brs,2h),4.53(brs,2h),7.10(s,1h),7.61-7.66(m,4h)。
[0503]
步骤b：2-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备。
[0504]
按照实施例6的步骤b中所述的方法，由2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯合成标题产物(311mg,91.0％产率)。
[0505]1h nmr(dmso-d6)δ:3.09(t,j＝6.0hz,2h),3.44(t,j＝6.0hz,2h),4.28(s,2h),7.51(s,1h),7.78(d,j＝8.4hz,2h),7.82(d,j＝8.4hz,2h),9.36(brs,2h)。
[0506]
步骤c：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮的制备。
[0507]
使用在实施例1的步骤f中所述的方法，由2-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐和4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸合成标题产物(110mg,60.4％产率)。
[0508]1h nmr(dmso-d6)δ:2.93(brs,2h),3.65(brs,1h),3.94(brs,1h),4.55(brs,1h),4.71(d,j＝6.8hz,2h),4.81(d,j＝6.8hz,3h),6.41(s,1h),7.50-7.56(m,3h),7.70-7.81(m,6h)。
[0509]
esi-ms:m/z,460.08(m h)

,30％。
[0510]
实施例19：(1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0511][0512]
步骤a：1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯的制备。
[0513]
向1-苄基-3-溴-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯(1.5g,3.97mmol)在dmf(30ml)中的搅拌溶液添加二氯双(三苯基膦)-钯(ii)(0.278g,0.397mmol)，并且将混合物加热至90℃持续1小时。添加(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.828g,4.36mmol)，并且将反应混合物再搅拌30分钟。然后添加碳酸氢钾(2.382g,23.79mmol)在水(12ml)中的溶液，并且在90℃下继续搅拌3小时。将反应混合物用水(40ml)稀释并且用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发。使用100至200硅胶柱和在己烷中的8％乙酸乙酯作为洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈粘稠胶状的1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯(1.56g，89％产率)。
[0514]1h nmr(cdcl3)δ:1.53(d,j＝8.0hz,9h),4.48-4.60(m,4h),5.32-5.37(m,2h),7.08-7.09(m,2h),7.27-7.35(m,3h),7.43(d,j＝7.6hz,2h)7.67-7.71(m,2h)。
[0515]
esi-ms:m/z,444.14(m h)

,100％。
[0516]
步骤b：1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑2,2,2-三氟乙酸酯的制备。
[0517]
在氮气氛下，在环境温度下，将三氟乙酸(0.174ml,2.255mmol)添加至1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯(0.1g,0.225mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液，并且搅拌2小时。在真空下在旋转蒸发仪中蒸发溶剂，并且将残余物用二异丙基醚(5ml)稀释并且搅拌30分钟，以获得呈粘稠液体状的纯的1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑2,2,2-三氟乙酸酯(102mg，99％产率)。
[0518]
esi-ms:m/z,344.10(m h)

,100％。
[0519]
步骤c：(1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮的制备。
[0520]
使用实施例1的步骤f中所述的方法，由1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑2,2-三氟乙酸酯和4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸合成标题
产物(55mg，46.3％产率)。
[0521]1h nmr(dmso-d6)δ:4.66-4.72(m,5h),4.78-4.81(m,3h),5.45(d,j＝7.6hz,2h),6.47(d,j＝10.4hz,1h),7.01-7.04(m,2h),7.24-7.29(m,3h),7.62-7.79(m 7h),7.85(d,j＝8.0hz,1h)。
[0522]
esi-ms:m/z,520.13(m h)

,100％。
[0523]
实施例20：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮
[0524][0525]
步骤a：3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯的制备。
[0526]
将1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯(0.8g，1.804mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加至pd(oh)2(20％)(0.6g,0.854mmol)在etoh(10ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在paar氢化设备中在50psi氢压下在环境温度下氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在旋转蒸发仪中在减压下蒸发，以得到呈粘性固体状的3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯(100mg，15.69％产率)，其未经纯化直接用于下一步骤。
[0527]
步骤b：1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯和2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-甲酸叔丁酯的制备。
[0528]
在0至10℃下，向nah(0.019g，0.425mmol)在thf(2ml)中的悬浮液滴加3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯(0.1g，0.283mmol)在thf(2ml)中的溶液，然后添加碘甲烷(0.027ml，0.283mmol)，并且将反应混合物在55℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中并且用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层用水(2
×
15ml)和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空下蒸发，以获得呈粘稠液体状的1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-甲酸叔丁酯和2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-甲酸叔丁酯的混合物(100mg，98％产率)，其未经纯化直接用于下一步骤。
[0529]
步骤c：1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸盐和2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸盐的制备。
[0530]
在氮气氛下，在27℃下，将在1,4-二噁烷(3ml)中的hcl添加至步骤b的产物的混合物(0.230g，0.626mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。在真空下去除溶剂，并且将残余物在乙醚(4ml)中研磨，以获得呈灰白色固体状的1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸盐和2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸盐的混合物(190mg，100％产率)。
[0531]
esi-ms:m/z,268.10(m h)

,100％。
[0532]
步骤d：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮的制备。
[0533]
在氮气氛下，在27℃下，向步骤c的产物(0.180g，0.593mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸(0.127g，0.652mmol)和hbtu(0.462g，0.889mmol)，然后添加dipea(0.311ml，1.778mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷水(15ml)中并且用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将合并的有机层用水(3
×
25ml)和盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并且在旋转蒸发仪中在真空下蒸发，以得到呈粘稠液体状的粗产物。通过制备型hplc纯化粗产物，以得到呈灰白色固体状的(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮(30mg，10.88％)。
[0534]1h nmr(dmso-d6)δ:3.93(s,3h),4.68-4.72(m,6h),4.77-4.82(m,2h),6.65(brs,1h),7.62-7.75(m,6h),7.81-7.91(m,2h)。
[0535]
esi-ms:m/z,444.17(m h)

,100％。
[0536]
实施例21:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基)甲酮
[0537][0538]
在实施例20的步骤d中获得的混合物的制备型hplc期间，分离呈灰白色固体状的标题化合物(32mg，12％产率)。
[0539]1h nmr(dmso-d6)δ:3.78-3.90(m,3h),4.71-4.74(m,3h),4.81-4.83(m,4h),4.89(s,1h),6.50-6.51(m,1h),7.65-7.74(m,6h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h)。
[0540]
esi-ms:m/z,444.17(m h)

,100％。
[0541]
以下实施例按照实施例1至21中给出的一般程序制备，其具有在本领域技术人员的范围内的合适的修改、改变和其它工艺变化。
[0542]
实施例22：(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0543][0544]1h nmr(dmso-d6)δ:1.58-1.85(m,4h),2.85-2.91(m,2h),3.10-3.16(m,1h),3.66-3.74(m,1h),4.64-4.67(m,1h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.43(s,1h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.68(d,j＝8.8hz,2h)。
[0545]
esi-ms:m/z 422.14(m h)

,40％。
[0546]
实施例23:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(甲苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0547][0548]1h nmr(dmso-d6)δ:1.54-1.82(m,4h),2.26(s,3h),2.73
–
2.89(m,2h),3.14(brs,1h),3.69(bs,1h),4.63(brs,1h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),6.43(s,1h),7.10-7.17(m,4h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.68(d,j＝8.4hz,2h).
[0549]
esi-ms:m/z,452.17(m h)

,100％.
[0550]
实施例24:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0551][0552]1h nmr(dmso-d6)δ:1.64-1.87(m,4h),2.87-2.99(m,2h),3.16(brs,1h),3.71(brs,1h),4.69-4.71(m,3h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),6.43(s,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.53-7.69(m,6h)。
[0553]
esi-ms:m/z,406.13(m h)

,100％。
[0554]
实施例25:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(甲苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0555][0556]1h nmr(dmso-d6)δ:1.58-1.83(m,4h),2.26(s,3h),2.74-2.89(m,2h),3.15(brs,1h),3.68(bs,1h),4.64-4.68(m,3h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),6.44(s,1h),7.09-7.17(m,4h),7.35-7.38(m,1h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.70(s,1h),7.95(s,1h)。
[0557]
esi-ms:m/z,352.17(m h)

,100％。
[0558]
实施例26:(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0559][0560]1h nmr(dmso-d6)δ:1.54-1.81(m,4h),2.74-2.80(m,2h),3.15(brs,1h),3.64(brs,1h),3.82(s,3h),4.59-4.62(m,1h),4.69(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.44(s,1h),7.07(d,j＝8.4hz,1h),7.22(dd,j＝8.4&2.0hz,1h),7.35(d,j＝2.0hz,1h),7.47(dd,j＝6.8&2.0hz,2h),7.68(dd,j＝6.4&1.6hz,2h)。
[0561]
esi-ms:m/z,402.13(m h)

,100％。
[0562]
实施例27:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲
酮
[0563][0564]1h nmr(dmso-d6)δ:1.56-1.82(m,4h),2.67-2.89(m,2h),3.14(brs,1h),3.72(s,4h),4.62-4.64(m,1h),4.69(d,j＝6.4hz,2h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),6.43(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.4,2h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h)。
[0565]
esi-ms:m/z,338.17(m h)

,100％。
[0566]
实施例28:(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0567][0568]1h nmr(dmso-d6)δ:1.60-1.83(m,4h),2.77bs,2h),3.11-3.14(brs,1h),3.73(s,1h),3.80(s,3h),4.70(bs,3h),4.79(s,2h),6.43(s,1h),7.15-7.35(m,3h),7.47(s,2h),7.67(s,2h)。
[0569]
esi-ms:m/z,386.17(m h)

,100％。
[0570]
实施例29:(4-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0571][0572]1h nmr(dmso-d6)δ:1.65-2.06(m,4h),2.44(s,3h),2.65-2.90(m,2h),3.14(brs,1h),3.87(s,1h),3.82-3.95(m,5h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),7.12-7.28(m,2h),7.44(d,j＝9.6hz,2h),7.64(d,j＝8.0hz,2h)。
[0573]
esi-ms:m/z,386.14(m h)

,100％。
[0574]
实施例30:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0575][0576]1h nmr(dmso-d6)δ:1.68-1.95(m,4h),2.80-3.00(brs,2h),3.25(brs,1h),3.81(s,1h),3.92(s,3h),4.69-4.71(m,3h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.44(s,1h),7.32(t,j＝7.60hz,1h),7.48-7.54(m,3h),7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.76(d,j＝7.2hz,1h)。
[0577]
esi-ms:m/z,336.12(m h)

,100％。
[0578]
实施例31:(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0579][0580]1h nmr(cdcl3)δ:1.76-2.00(m,4h),2.90(brs,1h),3.21-3.32(m,1h),3.90(brs,1h),4.14(brs,1h),4.79-4.94(m,5h),7.13-7.50(m,5h),7.62(d,j＝6.8hz,2h)。
[0581]
esi-ms:m/z,424.10(m h)

,100％。
[0582]
实施例32:(4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0583][0584]1h nmr(dmso-d6)δ:1.53-1.86(m,4h),2.85(brs,1h),2.96(brs,1h),3.15-3.25(m,1h),3.71(brs,1h),4.61-4.80(m,3h),4.90(d,j＝13.2hz,2h),6.43(s,1h),7.48-7.56(m,3h),7.67-7.80(m,3h),7.88(d,j＝9.6hz,1h)。
[0585]
esi-ms:m/z,440.07(m h)

,100％。
[0586]
实施例33:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0587][0588]1h nmr(cdcl3)δ:1.64-2.06(m,4h),2.90(brs,1h),3.21-3.27(m,2h),3.91(brs,1h),4.84(d,j＝7.2hz,2h),4.87-4.96(m,3h),7.29-7.38(m,1h),7.43-7.67(m,7h)。
[0589]
esi-ms:m/z,406.20(m h)

,100％。
[0590]
实施例34:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0591][0592]1h nmr(dmso-d6)δ:1.61-1.91(m,4h),2.92-2.97(m,2h),3.17(brs,1h),3.71(brs,1h),4.67-4.71(m,3h),4.80(d,j＝6.4hz,2h),6.44(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.66-7.69(m,4h)。
[0593]
esi-ms:m/z,406.20(m h)

,100％。
1-基)甲酮
[0611][0612]1h nmr(cdcl3)δ:1.64-2.06(m,4h),2.86-2.92(m,2h),3.18(s,4h),3.96(brs,1h),4.83(d,j＝7.2hz,2h),4.87-4.97(m,3h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.51-7.57(m,4h),7.60(d,j＝8.4hz,2h)。
[0613]
esi-ms:m/z,420.19(m h)

,100％。
[0614]
实施例40:(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0615][0616]1h nmr(cdcl3)δ:1.25(t,j＝6.8hz,3h),1.61-2.02(m,4h),2.87-2.93(m,2h),2.99-3.05(m,1h),3.26(q,j＝7.2hz,2h),3.96-4.01(m,1h),4.83(d,j＝6.8hz,2h),4.90-4.99(m,3h),7.37-7.62(m,8h)。
[0617]
esi-ms:m/z,434.22(m h)

,100％。
[0618]
实施例41:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0619][0620]1h nmr(dmso-d6)δ:1.65-1.80(m,4h),2.87(brs,1h),3.05(s,3h),3.19-3.23(m,2h),3.70(brs,1h),4.68(brs,1h),4.76-4.81(m,4h),7.41-7.44(m,1h),7.64-7.69(m,2h),7.54(s,4h),7.75(d,j＝7.6hz,1h)；
[0621]
esi-ms:m/z,420.20(m h)

,100％
[0622]
实施例42:(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0623][0624]1h nmr(cdcl3)δ:1.13(t,j＝6.8hz,3h),1.68-1.85(m,4h),2.91(brs,1h),3.17-3.33(m,4h),3.72(brs,1h),4.65(brs,1h),4.75-4.81(m,4h),7.38-7.42(m,1h),7.51-7.55(m,4h),7.63-7.67(m,1h),7.78-7.81(m,1h)。
[0625]
esi-ms:m/z,452.18(m h)

,100％。
s,1h),4.99(d,j＝7.2hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.50-7.65(m,2h)。
[0641]
esi-ms:m/z 460(m h)

,100％。
[0642]
实施例47:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0643][0644]1h nmr(dmso-d6)δ:1.65-1.89(m,4h),2.89-2.98(m,2h),3.16-3.20(m,1h),3.70-3.76(m,1h),4.62-4.70(m,3h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.45(s,1h),7.38(d,j＝7.6hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.63-7.71(m,4h)。
[0645]
esi-ms:m/z 406.15(m h)

,100％。
[0646]
实施例48:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0647][0648]1h nmr(dmso-d6)δ:1.66-2.03(m,4h),2.86-2.92(m,2h),3.19(brs,1h),3.70(brs,1h),4.64-4.70(m,3h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.45(s,1h),7.32-7.39(m,1h),7.47-7.54(m,4h),7.63-7.71(m,3h)。
[0649]
esi-ms:m/z,406.22(m h)

,100％。
[0650]
实施例49:(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0651][0652]1h nmr(dmso-d6)δ:1.82-1.87(m,3h),2.04(bs,1h),2.88-2.94(m,2h),3.15-3.28(m,1h),3.88-3.90(m,1h),4.85(d,j＝7.2hz,2h),4.88-4.96(m,1h),4.97(d,j＝7.2hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),8.06(s,1h),8.64(d,j＝1.6hz,1h),8.98(d,j＝2.0hz,1h)。
[0653]
esi-ms:m/z 407.1(m h)

,100％。
[0654]
实施例50:(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0655][0656]1h nmr(dmso-d6)δ:1.67-1.91(m,4h),2.90-2.97(m,2h),3.04(s,3h),3.18-3.22
(m,1h),3.63-3.69(m,1h),4.65-4.69(m,1h),4.77(d,j＝7.2hz,2h),4.80(d,j＝7.2hz,2h),7.43-7.48(m,2h),7.52-7.55(m,4h),7.67(d,j＝8hz,2h)。
[0657]
esi-ms:m/z 420.15(m h)

,100％。
[0658]
实施例51:(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0659][0660]1h nmr(cdcl3)δ:1.65-2.06(m,4h),2.86-2.92(m,2h),3.11-3.18(m,4h),3.91(brs,1h),4.83(d,j＝6.8hz,2h),4.90-4.97(m,3h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.43-7.49(m,1h),7.51-7.61(m,5h)。
[0661]
esi-ms:m/z,420.19(m h)

,100％。
[0662]
实施例52:n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
[0663][0664]1h nmr(dmso-d6)δ:1.56-1.65(m,2h),1.83(d,j＝12.0hz,2h),2.86-2.92(m,3h),4.31(d,j＝13.2hz,2h),4.66(d,j＝6.8hz,2h),4.76(d,j＝6.4hz,2h),6.28(s,1h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),7.48-7.53(m,3h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),8.59(s,1h)。
[0665]
esi-ms:m/z 421(m h)

,100％。
[0666]
实施例53:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮
[0667][0668]1h nmr(dmso-d6)δ:3.05(s,3h),3.36(br s,4h),3.61-3.66(m,2h),3.76(br s,2h),4.76-4.81(m,4h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),7.45-7.56(m,6h)。
[0669]
esi-ms:m/z 421(m h)

,100％。
[0670]
实施例54:3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0671]
[0672]1h nmr(cdcl3)δ:1.86-1.94(m,4h),2.37-2.45(m,2h),2.50-2.53(m,1h),3.99-4.02(m,2h),4.91(d,j＝7.6hz,2h),4.99(d,j＝7.6hz,2h),7.28(d,j＝7.6hz,2h),7.57(d,j＝7.6hz,2h),7.85-7.90(m,4h)。
[0673]
esi-ms:m/z 442(m h)

,100％。
[0674]
实施例55:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0675][0676]1h nmr(dmso-d6)δ:2.67-3.18(m,3h),3.34-3.36(m,2h),3.45-3.50(m,2h),3.55-3.60(m,1h),3.71-3.75(m,1h),3.81-3.86(m,1h),4.68(d,j＝6.8hz,2h),4.78(d,j＝6.8hz,2h),6.44(s,1h),6.64(d,j＝8.8hz,2h),7.45-7.47(m,4h),7.68-7.71(m,2h)。
[0677]
esi-ms:m/z 433.23(m h)

,100％。
[0678]
实施例56:(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0679][0680]1h nmr(dmso-d6)δ:3.02(s,3h),3.04-3.09(m,2h),3.15-3.20(m,1h),3.34-3.36(m,2h),3.47-3.49(m,2h),3.55-3.60(m,1h),3.71-3.75(m,1h),3.81-3.86(m,1h),4.75-4.79(m,4h),6.64(d,j＝8.8hz,2h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.49-7.55(m,4h)。
[0681]
esi-ms:m/z 447.16(m h)

,100％。
[0682]
实施例57:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0683][0684]1h nmr(dmso-d6)δ:3.04(s,3h),3.05-3.10(m,2h),3.14-3.19(m,1h),3.33-3.39(m,2h),3.45-3.51(m,2h),3.56-3.60(m,1h),3.72-3.76(m,1h),3.82-3.85(m,1h),4.74(d,j＝7.2hz,2h),4.78(d,j＝7.2hz,2h),6.63(d,j＝8.4hz,2h),7.45-7.51(m,4h),7.59(d,j＝8.4hz,2h)。
[0685]
esi-ms:m/z 447.2(m h)

,100％。
[0686]
实施例58:(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0687][0688]1h nmr(dmso-d6)δ:1.10(t,j＝7.0hz,3h),3.05-3.09(m,2h),3.15-3.21(m,3h),3.36-3.39(m,2h),3.45-3.50(m,2h),3.56-3.60(m,1h),3.72-3.76(m,1h),3.82-3.85(m,1h),4.74(d,j＝6.8hz,2h),4.78(d,j＝7.2hz,2h),6.63(d,j＝8.4hz,2h),7.45-7.52(m,4h),7.58(d,j＝8.4hz,2h)。
[0689]
esi-ms:m/z 461.2(m h)

,100％。
[0690]
实施例59:(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0691][0692]1h nmr(dmso-d6)δ:1.66-1.82(m,3h),1.87-1.91(m,1h),2.86-2.92(m,2h),3.18-3.28(m,1h),3.67(brs,1h),4.67(brs,1h),4.76-4.80(m,4h),6.99(t,j＝16.0hz,1h),7.42-7.54(m,8h)。
[0693]
esi-ms:m/z,405.25(m h)

,100％。
[0694]
实施例60:n-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
[0695][0696]1h nmr(dmso-d6)δ:1.69-1.72(m,2h),1.86-1.89(m,2h),2.57-2.61(m,1h),2.85-2.88(m,2h),2.97(s,3h),3.96(brs,2h),4.73(s,4h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.50(d,j＝8.8hz,2h),7.67(d,j＝8.8hz,2h),10.04(s,1h)；
[0697]
esi-ms:m/z,435.24(m h)

,100％
[0698]
实施例61:(4-(3-羟基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0699][0700]1h nmr(dmso-d6)δ:3.04-3.16(m,2h),3.48(d,j＝11.2hz,2h),3.57(d,j＝7.6hz,2h),3.71(d,j＝7.2hz,2h),3.81(d,j＝6.4hz,2h),4.39(d,j＝15.2hz,2h),4.69(d,j＝
14.8hz,2h),6.64(d,j＝8.4hz,2h),6.82(s,1h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.56-7.59(m,4h)；
[0701]
esi-ms:m/z,481.13(m h)

,100％
[0702]
实施例62:(4-(3-羟基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0703][0704]1h nmr(dmso-d6)δ:1.65-1.70(m.3h),1.88-1.91(m,1h),2.89-2.95(m,2h),3.16(brs,1h),3.71(brs,1h),4.39(d,j＝15.2hz,2h),4.67(brs,1h),4.72(d,j＝15.2hz,2h),6.82
[0705]
(s,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.4hz,2h)。
[0706]
esi-ms:m/z,454.12(m h)

,100％。
[0707]
实施例63:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0708][0709]1h nmr(dmso-d6)δ:1.52-1.57(m,2h),1.67(brs.1h),1.80(brs,1h),2.66-2.69(m,1h),2.72(brs,1h),3.13(brs,1h),3.68(brs,1h),4.62(brs,1h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.78(d,j＝7.2hz,2h),6.44(s,1h),6.68(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),9.17(s,1h)；
[0710]
esi-ms:m/z,354.16(m h)

,100％
[0711]
实施例64:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮
[0712][0713]1h nmr(dmso-d6)δ:1.52-1.57(m,2h),1.67(brs.1h),1.80(brs,1h),2.66-2.69(m,1h),2.72(brs,1h),3.13(brs,1h),3.68(brs,1h),4.62(brs,1h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.44(s,1h),7.18-7.22(m,1h),7.27-7.33(m,4h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.68(d,j＝8.4hz,2h)。
[0714]
esi-ms:m/z,338.17(m h)

,100％。
[0715]
实施例65:(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0716][0717]1h nmr(cdcl3)δ:1.66-1.82(m,3h),1.87-1.91(m,1h),2.86-2.92(m,2h),3.18(s,3h),3.19-3.28(m,1h),3.67(brs,1h),4.67(brs,1h),4.83(d,j＝7.2hz,2h),4.97(d,j＝7.2hz,2h),6.65(t,j＝16.4hz,1h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.42-7.58(m,6h)；
[0718]
esi-ms:m/z,402.18(m h)

,100％。
[0719]
实施例66:(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0720][0721]1h nmr(dmso-d6)δ:1.63-1.71(m,3h),1.87-1.91(m,1h),2.87-2.93(m,2h),3.18(brs,1h),3.70(brs,1h),4.67(brs,1h),4.69(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),6.46(s,1h),6.99(t,j＝16.2hz,1h),7.38(d,j＝7.8hz,1h),7.43-7.52(m,5h),7.63(s,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h)。
[0722]
esi-ms:m/z,388.17(m h)

,100％。
[0723]
实施例67:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮
[0724][0725]1h nmr(dmso-d6)δ:3.07(t,j＝10.4hz,2h),3.40-3.49(m,2h),3.70(brs,2h),3.82(s,3h),4.33(d,j＝9.8hz,1h),4.70(d,j＝6.4hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.48(s,1h),6.83(d,j＝8.8hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,4h),7.71(d,j＝7.6hz,2h),7.76(d,j＝7.2hz,1h),8.20-8.25(m,1h)。
[0726]
esi-ms:m/z,514.19(m h)

,100％。
[0727]
实施例68:(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0728]
[0729]1h nmr(dmso-d6)δ:1.61-1.70(m,3h),1.86(brs.1h),2.87-2.93(m,2h),3.05(s,3h),3.17(brs,1h),3.70(brs,1h),4.64(brs,1h),4.76-4.80(m,4h),7.00(t,j＝56.0hz,1h),7.43-7.54(m,8h)。
[0730]
esi-ms:m/z,402.18(m h)

,100％。
[0731]
实施例69:(4-(4-(二氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0732][0733]1h nmr(dmso-d6)δ:1.60-1.76(m,3h),1.87(brs.1h),2.86-2.92(m,2h),3.17(s,1h),3.70(brs,1h),4.64(brs,1h),4.70(d,j＝6.4hz,2h),4.79(d,j＝7.6hz,2h),6.44(s,1h),7.00(t,j＝56.0hz,1h),7.43-7.52(m,6h),7.68(d,j＝8.0hz,2h)。
[0734]
esi-ms:m/z,388.17(m h)

,100％。
[0735]
实施例70:(4-(3-(丁-2-炔-1-基氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0736][0737]1h nmr(dmso-d6)δ:1.62-1.72(m,3h),1.80(s,3h),1.90(brs.1h),2.88-2.98(m,2h),3.28(brs,1h),3.70(brs,1h),3.86(s,2h),4.66(brs,1h),4.79(d,j＝7.2hz,2h),4.87(d,j＝7.2hz,2h),7.51-7.55(m,6h),7.67(d,j＝8.0hz,2h)。
[0738]
esi-ms:m/z,458.19(m h)

,100％。
[0739]
实施例71:n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
[0740][0741]1h nmr(dmso-d6)δ:4.71(d,j＝6.4hz,2h),4.78(d,j＝6.4hz,2h),6.34(s,1h),7.54-7.59(m,5h),7.88(d,j＝8.4hz,2h),8.02(d,j＝8.4hz,2h),8.35(d,j＝8.4hz,2h),8.45(d,j＝8.4hz,2h),10.36(s,1h)。
[0742]
esi-ms:m/z,483.13(m h)

,100％。
[0743]
实施例72:(4-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
3.59(m,2h),3.69-3.73(m,2h),4.71-4.75(m,4h),6.19(s,1h),6.67(d,j＝8.4hz,2h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),8.19(s,1h)。
[0758]
esi-ms:m/z,448.3(m h)

,100％。
[0759]
实施例76:(4-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0760][0761]1h nmr(dmso-d6)δ:1.62-1.72(m,3h),1.77-1.82(m,1h),2.88-2.98(m,2h),3.16(brs,1h),3.69(brs,1h),4.65(brs,1h),4.76-4.81(m,4h),7.50-7.55(m,6h),7.63(d,j＝8.4hz,2h)。
[0762]
esi-ms:m/z,423.23(m h)

,100％。
[0763]
实施例77:5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸
[0764][0765]1h nmr(dmso-d6)δ:1.86-1.88(m,2h),2.06-2.09(m,2h),3.04(brs,1h),3.20-3.30(m,4h),4.72-4.82(m,4h),6.65(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.68-7.73(m,3h),7.90(s,1h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),17.59(s,1h)。
[0766]
esi-ms:m/z,422.12(m h)

,100％。
[0767]
实施例78:3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸
[0768][0769]1h nmr(dmso-d6)δ:1.81-1.92(m,2h),1.95-2.07(m,2h),2.83-2.89(m,3h),3.86-3.96(m,2h),4.68-4.78(m,4h),6.41(s,1h),7.17(d,j＝7.6hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.64-7.68(m,3h)。
[0770]
esi-ms:m/z,422.15(m h)

,100％。
[0771]
实施例79:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮
[0772][0773]1h nmr(dmso-d6)δ:2.73-2.78(m,2h),3.63(brs,1h),3.98(brs,1h),4.41(brs,1h),4.64(brs,1h),4.69-4.79(m,4h),6.48(s,1h),7.41(d,j＝6.4hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,1h),7.65(s,1h),7.73-7.79(m,3h),8.01-8.10(m,2h),12.74(s,1h)。
[0774]
esi-ms:m/z,444.25(m h)

,100％。
[0775]
实施例80:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮
[0776][0777]1h nmr(dmso-d6)δ:2.73-2.78(m,2h),3.63(brs,1h),3.98(brs,1h),4.41(brs,1h),4.64(brs,1h),4.70-4.81(m,4h),6.47(s,1h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.80-8.08(m,2h),12.74(s,1h)。
[0778]
esi-ms:m/z,444.22(m h)

,100％。
[0779]
实施例81:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-吗啉代苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0780][0781]1h nmr(dmso-d6)δ:1.63-1.89(m,4h),2.08-2.84(m,3h),2.94-3.00(m,2h),3.08-3.12(m,1h),3.23-3.27(m,2h),3.70-3.77(m,4h),4.68-4.77(m,5h),6.40(s,1h),7.15-7.24(m,1h),7.31-7.35(m,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h)。
[0782]
esi-ms:m/z,491.21(m h)

,100％。
[0783]
实施例82:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0784][0785]1h nmr(dmso-d6)δ:1.61-1.69(m,2h),1.89-1.99(m,2h),2.80-2.99(m,9h),3.04-3.13(m,4h),4.68-4.77(m,5h),6.41(s,1h),7.15-7.24(m,1h),7.31-7.35(m,2h),7.50(d,
j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h)。
[0786]
esi-ms:m/z,490.21(m h)

,100％。
[0787]
实施例83:1-(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶
[0788][0789]1h nmr(cdcl3)δ:1.23(t,j＝7.0hz,3h),1.87-2.02(m,4h),2.72-2.79(m,1h),2.88(t,j＝12.0hz,2h),3.24(q,j＝7.2&14.0hz,2h),3.88(d,j＝12.4hz,2h),4.86(d,j＝6.4hz,2h),4.93(d,j＝6.8hz,2h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.0hz,2h)。
[0790]
esi-ms:m/z,406.17(m h)

,100％。
[0791]
实施例84:3-(3-吗啉代-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0792][0793]1h nmr(dmso-d6)δ:1.76-1.83(m,2h),1.88-1.91(m,2h),2.75-2.81(m,3h),3.10-3.12(m,4h),3.72-3.74(m,4h),3.81-3.84(m,2h),4.70(s,4h),6.15(s,1h),6.46(s,1h),6.62(s,1h),6.69(s,1h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.4hz,2h)。
[0794]
esi-ms:m/z,463.19(m h)

,100％。
[0795]
实施例85：4-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0796][0797]1h nmr(dmso-d6)δ:1.43(s,9h),1.61-1.69(m,2h),1.89-1.99(m,2h),2.80-2.99(m,9h),3.04-3.13(m,4h),4.68-4.76(m,5h),6.40(s,1h),7.15-7.24(m,1h),7.31-7.35(m,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h)。
[0798]
esi-ms:m/z,590.26(m h)

,100％。
[0799]
实施例86:(4-羟基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0800][0801]1h nmr(dmso-d6)δ:1.77-1.91(m,4h),2.67-2.81(m,2h),3.84(d,j＝12.4hz,2h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),5.44(brs,1h),6.44(brs,1h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),7.43(d,j＝6.8hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h)。
[0802]
esi-ms:m/z,422.15(m h)

,100％。
[0803]
实施例87:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲酮
[0804][0805]1h nmr(dmso-d6)δ:2.67-2.81(m,2h),3.50-3.90(m,2h),4.01-4.30(m,2h),4.70(d,j＝6.4hz,2h),4.80(d,j＝6.4hz,2h),6.47(brs,1h),6.50(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝7.6hz,6h)。
[0806]
esi-ms:m/z,404.13(m h)

,100％。
[0807]
实施例88:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)甲酮
[0808][0809]1h nmr(dmso-d6)δ:4.59(s,1h),4.67-4.73(m,3h),4.82(d,j＝6.4hz,2h),5.14(d,j＝12.8hz,2h),6.51(s,1h),7.64-7.75(m,6h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.09(s,2h)。
[0810]
esi-ms:m/z,430.13(m h)

,100％。
[0811]
实施例89:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基)甲酮
[0812][0813]1h nmr(dmso-d6)δ:4.63(s,1h),4.72(d,j＝9.2hz,4h),4.75(s,1h),4.81(d,j＝6.8hz,2h),6.49(s,1h),7.65-7.73(m,4h),7.86(d,j＝8.8hz,2h),8.06(d,j＝8.4hz,2h),8.43-8.54(m,1h)。
[0814]
esi-ms:m/z,430.13(m h)

,100％。
[0815]
实施例90:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4h)-基)甲酮
[0816][0817]1h nmr(dmso-d6)δ:3.07(s,3h),4.63(s,1h),4.70-4.75(m,3h),4.79(d,j＝7.6hz,2h),4.82(d,j＝6.8hz,2h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.8hz,2h),8.05(t,j＝9.2hz,2h),8.42(s,0.5h),8.54(s,0.5h)。
[0818]
esi-ms:m/z,444.11(m h)

,100％。
[0819]
实施例91:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0820][0821]1h nmr(dmso-d6)δ:1.98-2.01(m,1h),2.12-2.15(m,2h),2.25-2.27(m,1h),2.68-2.70(m,1h),2.82-2.84(m,1h),2.85(s,3h),3.34-3.37(m,1h),3.40-3.67(m,3h),4.69(d,j＝6.4hz,2h),4.78(d,j＝6.4hz,2h),6.45(s,1h),7.52-7.54(m,2h),7.56-7.58(m,2h),7.61-7.63(m,2h),7.71-7.73(m,2h)。
[0822]
esi-ms:m/z 462.2(m h)

,100％。
[0823]
实施例92:(5-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0824][0825]1h nmr(dmso-d6)δ:1.98-2.01(m,1h),2.12-2.15(m,2h),2.25-2.27(m,1h),2.68-2.70(m,1h),2.82-2.84(m,1h),2.85(s,3h),3.01(s,3h),3.34-3.37(m,1h),3.40-3.67(m,3h),4.69(d,j＝6.4hz,2h),4.78(d,j＝6.4hz,2h),7.52-7.54(m,2h),7.56-7.58(m,2h),7.61-7.63(m,2h),7.71-7.73(m,2h)。
[0826]
esi-ms:m/z 476.2(m h)

,75％。
[0827]
实施例93:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0828][0829]1h nmr(dmso-d6)δ:4.56(s,2h),4.67(s,2h),4.70(d,j＝8.0hz,2h),4.80(d,j＝8.0hz,2h),6.51(s,1h),7.28(s,1h),7.40(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝
8.0hz,2h),7.77-7.82(m,4h)。
[0830]
esi-ms:m/z 429.20(m h)

,100％。
[0831]
实施例94:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0832][0833]1h nmr(dmso-d6)δ:3.07(s,3h),4.56(s,2h),4.68(s,2h),4.78-4.82(m,4h),7.28(s,1h),7.40(s,1h),7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.77-7.82(m,4h)。
[0834]
esi-ms:m/z 445.2(m h)

,100％。
[0835]
实施例95:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0836][0837]1h nmr(dmso-d6)δ:4.00(s,2h),4.18(s,2h),4.25(s,2h),4.41(s,2h),4.70(d,j＝8.0hz,2h),4.80(d,j＝8.0hz,2h),6.48(s,1h),6.62(d,j＝8.0hz,2h),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.0hz,2h)。
[0838]
esi-ms:m/z 431.15(m h)

,100％。
[0839]
实施例96:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0840][0841]1h nmr(dmso-d6)δ:3.90(s,2h),4.016(s,2h),4.29(s,2h),4.56(s,2h),4.70(d,j＝8.0hz,2h),4.79(d,j＝8.0hz,2h),6.50(s,1h),6.62(d,j＝8.8hz,2h),7.50-7.53(m,4h),7.70-7.76(m,2h)。
[0842]
esi-ms:m/z 431.2(m h)

,100％。
[0843]
实施例97:(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0844][0845]1h nmr(dmso-d6)δ:3.05(s,3h),4.08(s,2h),4.19(s,2h),4.32(s,2h),4.42(s,2h),4.76(m,4h),6.62(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.8hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h)。
[0846]
esi-ms:m/z 445.1(m h)

,100％。
[0847]
实施例98:3-(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)磺酰基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0848][0849]1h nmr(dmso-d6)δ:2.94-2.96(m,4h),3.07-3.10(m,2h),3.36-3.38(m,4h),4.63(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝8.0hz,2h),6.51(d,j＝8.8hz,2h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),7.82-7.87(m,4h)。
[0850]
esi-ms:m/z 469.2(m h)

,100％。
[0851]
实施例99:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(9-(4-(三氟甲基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮
[0852][0853]1h nmr(cdcl3)δ:1.52-1.60(m,2h),1.66-1.71(m,6h),3.29-3.31(m,4h),3.46-3.50(m,2h),3.78-3.80(m,2h),4.87(d,j＝7.2hz,2h),4.91(d,j＝7.2hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,2h),7.43-7.51(m,4h),7.74-7.76(m,2h)。
[0854]
esi-ms:m/z 475.2(m h)

,100％。
[0855]
实施例100:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(9-(4-(三氟甲基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮
[0856][0857]1h nmr(cdcl3)δ:1.14-1.16(m,2h),1.56-1.59(m,2h),1.80-2.00(m,4h),3.13-3.18(m,4h),3.31-3.36(m,2h),3.71-3.80(m,2h),4.85(d,j＝7.2hz,2h),4.92(d,j＝7.2hz,2h),6.62(d,j＝8.0hz,2h),7.33-7.35(m,1h),7.46-7.48(m,3h),7.53-7.56(m,1h),7.70-7.72(m,1h)。
[0858]
esi-ms:m/z 475.2(m h)

,100％。
[0859]
实施例101:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(9-(4-(三氟甲基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮
[0860][0861]1h nmr(cdcl3)δ:1.70-1.73(m,4h),1.98-2.02(m,4h),3.12(s,3h),3.22-3.23(m,
4h),3.45-3.51(m,2h),3.68-3.80(m,2h),4.81(d,j＝7.2hz,2h),4.95(d,j＝7.2hz,2h),6.95(d,j＝8.0hz,2h),7.49-7.53(m,4h),7.54-7.60(m,2h)。
[0862]
esi-ms:m/z 489.2(m h)

,100％。
[0863]
实施例102:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮
[0864][0865]1h nmr(cdcl3)δ:1.98-2.04(m,1h),3.45-3.55(m,4h),3.57-3.65(m,1h),4.00-4.02(m,1h),4.67-4.69(m,2h),4.76-4.80(m,2h),6.44(d,j＝6.0hz,1h),7.50-7.52(m,1h),7.58-7.60(m,3h),7.65-7.72(m,4h)。
[0866]
esi-ms:m/z 392.14(m h)

,100％。
[0867]
实施例103:((5-(4-氟苯基)-3,3a,6,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0868][0869]1h nmr(dmso-d6)δ:2.51-2.54(m,1h),2.63-2.67(m,1h),3.02-3.05(m,1h),3.18-3.21(m,1h),3.55-3.65(m,2h),3.75-3.80(m,2h),4.68(d,j＝7.6hz,2h),4.78(d,j＝7.6hz,2h),6.45(m,1h),7.18(t,j＝8.0hz,2h),7.49-7.50(m,4h),7.63-7.66(m,2h)。
[0870]
esi-ms:m/z 380.17(m h)

,100％。
[0871]
实施例104:(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0872][0873]1h nmr(dmso-d6)δ:1.2(t,j＝8.0hz,3h),3.05(q,j＝8.0hz,2h),4.00(s,2h),4.18(s,2h),4.25(s,2h),4.41(s,2h),4.70(d,j＝8.0hz,2h),4.80(d,j＝8.0hz,2h),6.62(d,j＝8.0hz,2h),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.0hz,2h)。
[0874]
esi-ms:m/z 459.18(m h)

,75％。
[0875]
实施例105:(5-羟基-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0876][0877]1h nmr(cdcl3)δ:2.03-2.07(m,2h),2.14-2.17(m,2h),2.36-2.40(m,2h),3.03(s,
4.01(m,1h),4.90-4.99(m,5h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.61(d,j＝8.0hz,2h)。
[0894]
esi-ms:m/z,562.27(m h)

,100％。
[0895]
实施例110:(4-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0896][0897]1h nmr(dmso-d6)δ:1.82-1.91(m,2h),2.11-2.20(m,2h),3.04(s,3h),3.13-3.33(m,5h),3.33-3.43(m,3h),3.99-4.02(m,1h),4.75-4.80(m,4h),7.43-7.51(m,4h),7.63-7.71(m,4h)。
[0898]
esi-ms:m/z,464.20(m h)

,100％。
[0899]
实施例111:(4-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0900][0901]1h nmr(dmso-d6)δ:1.66-1.86(m,2h),1.99-2.40(m,2h),3.21-3.45(m,1h),3.59-3.79(m,3h),3.33-3.43(m,3h),4.15-4.30(m,1h),4.83(d,j＝7.2hz,2h),4.93(d,j＝7.2hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.68(d,j＝8.4hz,2h)。
[0902]
esi-ms:m/z,436.17(m h)

,100％。
[0903]
实施例112:1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
[0904][0905]1h nmr(dmso-d6)δ:1.91-1.99(m,2h),2.40-2.50(m,2h),3.04(s,3h),3.12-3.13(m,2h),3.43-3.49(m,1h),4.22-4.36(m,1h),4.75-4.80(m,4h),7.50(s,4h),7.75(d,j＝7.6hz,2h),8.01(d,j＝8.4hz,2h)。
[0906]
esi-ms:m/z,464.16(m h)

,100％
[0907]
实施例113：1-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸甲酯
[0908]
[0909]1h nmr(dmso-d6)δ:1.97-1.99(m,2h),2.40-2.51(m,2h),2.85-3.30(m,2h),3.57-3.60(m,1h),3.65(s,3h),4.28(s,1h),4.69(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.45(s,-oh),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.62-7.67(m,4h),7.75(d,j＝8.4hz,2h)。
[0910]
esi-ms:m/z,464.15(m h)

,100％
[0911]
实施例114:1-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
[0912][0913]1h nmr(dmso-d6)δ:1.53-1.57(m,2h),2.23-2.50(m,2h),3.08-3.17((m,1h),3.34-3.51(m,2h),4.35(s,1h),4.69(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.49(s,-oh),7.40(d,j＝8.0,2h),7.62-7.67(m,6h)。
[0914]
esi-ms:m/z,450.20(m h)

,70％。
[0915]
实施例115:(4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[0916][0917]1h nmr(dmso-d6)δ:1.68-1.73(m,4h),2.84-3.00(m,2h),3.05(s,3h),3.10-3.17(m,1h),3.69(s,1h),4.65(s,1h),4.76(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),7.49-7.53(m,5h),7.71(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h)。
[0918]
esi-ms:m/z,454.11(m h)

,100％。
[0919]
实施例116:1-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
[0920][0921]1h nmr(dmso-d6)δ:1.92-2.27(m,4h),3.15-3.70(m,3h),3.98-4.16(m,1h),4.87(d,j＝6.8hz,2h),4.95-5.15(m,3h),7.48(d,j＝8.00hz,2h),7.61-7.74(m,6h)。
[0922]
esi-ms:m/z,431.14(m h)

,100％。
[0923]
实施例117:1-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
[0924][0925]1h nmr(dmso-d6)δ:2.17-2.33(m,4h),3.05-3.20(m,5h),3.43.-3.60(m,1h),
7.51(m,1h),7.63-7.71(m,3h),7.77-7.80(m,1h)。
[0942]
esi-ms:m/z,424.15(m h)

,100％。
[0943]
实施例122:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0944][0945]1h nmr(dmso-d6)δ:1.65-1.78(m,4h),2.87(s,1h),3.11-3.18(m,2h),3.71-3.72(m,1h),4.66-4.71(m,3h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.46(s,-oh),7.40-7.44(m,2h),7.48-7.51(m,1h),7.64-7.76(m,5h)。
[0946]
esi-ms:m/z,406.18(m h)

,100％。
[0947]
实施例123:(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0948][0949]1h nmr(dmso-d6)δ:1.13(t,j＝7.2hz,3h),1.62-1.74(m,4h),2.92-2.98(m,2h),3.17-3.32(m,3h),3.70-3.71(m,1h),4.68-4.71(m,1h),4.76(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),7.50-7.55(m,6h),7.67(d,j＝8.0hz,2h)。
[0950]
esi-ms:m/z,434.22(m h)

,100％。
[0951]
实施例124:3-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0952][0953]1h nmr(dmso-d6)δ:4.74(d,j＝6.8hz,2h),4.86(d,j＝6.8hz,2h),6.70(s,-oh),7.73(t,j＝7.6hz,1h),7.97-8.03(m,3h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.33(d,j＝8.0hz,2h),8.43(d,j＝3.2hz,1h)。
[0954]
esi-ms:m/z,363.09(m h)

,100％。
[0955]
实施例125:5-(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑
[0956][0957]1h nmr(dmso-d6)δ:3.12(s,3h),4.82-4.88(m,4h),7.76-7.79(m,1h),7.86-7.89
(m 1h),8.00(d,j＝4.4hz,2h),7.21-7.24(m,2h),8.34(d,j＝8.0hz,2h)。
[0958]
esi-ms:m/z,377.17(m h)

,100％。
[0959]
实施例126:3-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇
[0960][0961]1h nmr(dmso-d6)δ:4.72(d,j＝7.2hz,2h),4.85(d,j＝6.8hz,2h),6.66(s,-oh),7.92(dd,j＝6.8&1.6hz,2h),7.99(d,j＝8.4hz,2h),8.25(d,j＝6.8hz,2h),8.32(d,j＝8.4hz,2h)。
[0962]
esi-ms:m/z,363.09(m h)

,100％。
[0963]
实施例127:5-(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑
[0964][0965]1h nmr(dmso-d6)δ:3.11(s,3h),4.79(d,j＝7.6hz,2h),4.86(d,j＝7.2hz,2h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),8.00(d,j＝4.4hz,2h),8.28(d,j＝8.4hz,2h),8.32(d,j＝8.0hz,2h)。
[0966]
esi-ms:m/z,377.10(m h)

,100％。
[0967]
实施例128:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0968][0969]1h nmr(cdcl3)δ:1.62-2.01(m,4h),2.82-2.90(m,2h),3.17(brs,1h),3.90(brs,1h),4.86-4.94(m,5h),7.23-7.35(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h)。
[0970]
esi-ms:m/z,438.13(m h)

,100％。
[0971]
实施例129:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[0972][0973]1h nmr(cdcl3)δ:1.60-1.88(m,4h),2.89-2.95(m,2h),3.05(s,3h),3.18-3.23(m,1h),3.70(brs,1h),4.64-4.70(m,1h),4.76-4.81(m,4h),7.44-7.54(m,6h),7.63(d,j＝
2.98(m,2h),3.05-3.09(m,2h),3.15-3.18(m,1h),3.36-3.39(m,2h),3.45-3.50(m,2h),3.56-3.60(m,1h),3.74-3.80(m,1h),3.82-3.85(m,1h),4.74(d,j＝7.2hz,2h),4.78(d,j＝8.0hz,2h),6.63(d,j＝7.6hz,2h),7.45-7.51(m,4h),7.58(d,j＝8.0hz,2h)。
[0990]
esi-ms:m/z 487.2(m h)

,100％。
[0991]
实施例134:(4-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0992][0993]1h nmr(dmso-d6):3.04-3.09(m,2h),3.15-3.18(m,1h),3.38-3.39(m,2h),3.45-3.50(m,2h),3.56-3.60(m,1h),3.74-3.80(m,1h),3.82-3.85(m,1h),4.74(d,j＝7.2hz,2h),4.78(d,j＝6.8hz,2h),6.63(d,j＝8.8hz,2h),7.45-7.51(m,4h),7.59(d,j＝8.4hz,2h)。
[0994]
esi-ms:m/z 450.2(m h)

,100％。
[0995]
实施例135:(4-(3-异丁氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[0996][0997]1h nmr(cdcl3):0.95(d,j＝6.8hz,6h),1.81-1.91(m,1h),2.91-2.96(m,2h),3.11-3.26(m,3h),3.38-3.39(m,1h),3.46-3.47(m,1h),3.55-3.59(m,1h),3.55-3.71(m,2h),3.74-3.86(m,1h),4.03-4.06(m,1h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),4.95(d,j＝6.8hz,2h),6.57(d,j＝8.8hz,2h),7.28-7.68(m,6h)。
[0998]
esi-ms:m/z 489.2(m h)

,100％。
[0999]
实施例136:(4-(3-异丙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1000][1001]1h nmr(dmso-d6):0.95(d,j＝6.0hz,6h),3.05-3.09(m,2h),3.16-3.18(m,1h),3.37-3.41(m,2h),3.43-3.59(m,3h),3.56-3.60(m,1h),3.73-3.86(m,2h),4.80(s,4h),6.63(d,j＝8.4hz,2h),7.45-7.60(m,6h)。
[1002]
esi-ms:m/z 475.2(m h)

,100％。
[1003]
实施例137:(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1004][1005]1h nmr(dmso-d6):3.10-3.25(m,2h),3.36-3.38(m,4h),3.49(s,3h),3.50-3.61(m,3h),3.68-3.81(m,4h),3.96-4.01(m,1h),4.79(d,j＝7.2hz,2h),5.00(d,j＝7.2hz,2h),6.56(d,j＝8.8hz,2h),7.47-7.49(m,2h),7.55-7.60(m,4h)。
[1006]
esi-ms:m/z 491.2(m h)

,100％。
[1007]
实施例138:乙酸3-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基酯
[1008][1009]1h nmr(dmso-d6):2.15(s,3h),3.05-3.18(m,3h),3.33-3.35(m,2h),3.37-3.38(m,2h),3.45-3.49(m,1h),3.71-3.82(m,2h),4.80(d,j＝7.6hz,2h),4.94(d,j＝8.0hz,2h),6.62(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.8hz,2h),7.53-7.59(m,4h)。
[1010]
esi-ms:m/z 475.3(m h)

,100％。
[1011]
实施例139:新戊酸3-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基酯
[1012][1013]1h nmr(cdcl3):1.28(s,9h),3.09-3.24(m,3h),3.38-3.47(m,2h),3.51-3.54(m,1h),3.66-3.84(m,3h),4.00-4.05(m,1h),4.90(d,j＝6.8hz,2h),5.01(d,j＝7.6hz,2h),6.56(d,j＝8.4hz,2h),7.47-7.58(m,6h)。
[1014]
esi-ms:m/z 517.4(m h)

,100％。
[1015]
实施例140：4-羟基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1016][1017]1h nmr(cdcl3):1.47(s,9h),1.60-1.88(m,5h),1.91-2.01(m,4h),2.85-88(m,2h),3.02-3.24(m,3h),4.04-4.11(m,3h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.59(d,j＝8.0hz,2h)。
[1018]
esi-ms:m/z 533.2(m h)

,30％。
[1019]
实施例141:(4-(4-羟基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1020][1021]1h nmr(dmso-d6):1.59-1.69(m,2h),1.77-1.81(m,3h),1.83-1.93(m,3h),2.73-2.75(m,2h),2.80-2.86(m,3h),3.04-3.31(m,3h),3.71-3.73(m,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝7.2hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h)。
[1022]
esi-ms:m/z 433.2(m h)

,15％。
[1023]
实施例142:(4-(4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1024][1025]1h nmr(dmso-d6):1.52-2.00(m,9h),2.90-2.94(m,2h),3.01-3.09(m,1h),3.70-3.82(m,4h),4.61-4.63(m,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h)。
[1026]
esi-ms:m/z 434.2(m h)

,100％。
[1027]
实施例143:(4-(4-甲氧基四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1028][1029]1h nmr(dmso-d6):1.60-1.99(m,9h),2.84-2.97(m,5h),3.10-3.19(m,1h),3.66-3.72(m,4h),4.61-4.63(m,1h),7.47-7.50(m,4h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h)。
[1030]
esi-ms:m/z 448.2(m h)

,100％。
[1031]
实施例144:(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1032][1033]1h nmr(dmso-d6):1.61-1.68(m,2h),1.70-1.94(m,3h),1.99-2.08(m,3h),2.17-2.20(m,2h),2.89(s,3h),2.95-3.01(m,1h),3.10-3.61(m,5h),3.61-3.69(m,1h),7.44-7.54(m,6h),7.66(d,j＝8.4hz,2h)。
[1034]
esi-ms:m/z 447.2(m h)

,90％。
[1035]
实施例145:(4-(3-羟基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1036][1037]1h nmr(dmso-d6):1.61-1.87(m,4h),1.80-1.87(m,1h),2.89-2.97(m,2h),3.16-3.90(m,1h),3.38(d,j＝10.4hz,2h),3.61(d,j＝10.0hz,2h),3.71-3.72(m,1h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.78(d,j＝8.4hz,2h)。
[1038]
esi-ms:m/z 422.1(m h)

,100％。
[1039]
实施例146:(4-(3-羟基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1040][1041]1h nmr(dmso-d6):3.04-3.09(m,2h),3.15-3.19(m,1h),3.31-3.38(m,4h),3.45-3.51(m,2h),3.56-3.63(m,3h),3.72-3.76(m,1h),3.80-3.85(m,1h),6.63(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h)。
[1042]
esi-ms:m/z 449.2(m h)

,100％。
[1043]
实施例147:(4-(3-甲氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1044][1045]1h nmr(dmso-d6):1.68-1.99(m,4h),2.89(s,3h),2.92-2.98(m,2h),3.13-3.20(m,1h),3.37(d,j＝10.4hz,2h),3.64(d,j＝10.4hz,2h),3.70-3.73(m,1h),4.65-4.66(m,1h),7.46-7.55(m,4h),7.64-7.68(m,4h)。
[1046]
esi-ms:m/z:436.2(m h)

,100％。
[1047]
实施例148:(4-(3-乙氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1048][1049]1h nmr(dmso-d6):1.20(t,j＝12.0hz,3h),1.71-2.03(m,4h),2.87-2.93(m,2h),3.10-3.23(m,3h),3.31(dd,j＝8.8&1.6hz,2h),3.78(dd,j＝8.4&1.6hz,2h),3.78-3.81(m,1h),4.88-4.93(m,1h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.51(dd,j＝6.6&1.8hz,2h),7.6(d,j＝8.0hz,2h),7.69(dd,j＝6.6&1.8hz,2h)。
[1050]
esi-ms:m/z:450.2(m h)

,100％。
[1051]
实施例149:(4-(3-甲氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1052][1053]1h nmr(dmso-d6):2.88(s,3h),2.91-3.08(m,2h),3.10-3.19(m,1h),3.33-3.45(m,4h),3.45-3.50(m,2h),3.56-3.60(m,1h),3.64(d,j＝10.4hz,2h),3.78-3.86(m,2h),6.63(d,j＝8.4hz,2h),7.46-7.50(m,2h),7.59-7.64(m,4h)。
[1054]
esi-ms:m/z:463.2(m h)

,100％。
[1055]
实施例150:(4-(3-乙氧基硫杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1056][1057]1h nmr(dmso-d6):1.16(t,j＝7.2hz,3h),3.00-3.05(m,4h),3.08-3.10(m,1h),3.33-3.43(m,4h),3.45-3.50(m,2h),3.56-3.58(m,1h),3.65(d,j＝10.4hz,2h),3.78-3.86(m,2h),6.63(d,j＝8.8hz,2h),7.42-7.48(m,2h),7.56-7.65(m,4h)。
[1058]
esi-ms:m/z:477.2(m h)

,100％。
[1059]
实施例151：3-羟基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1060][1061]1h nmr(dmso-d6):1.49(s,9h),1.78-1.83(m,2h),1.92-1.98(m,1h),2.06-2.20(m,2h),2.51-2.60(m,1h),2.85-2.91(m,2h),3.02-3.17(m,1h),3.59-3.80(m,4h),3.92-4.02(m,1h),4.83-4.93(m,1h),7.34-7.81(m,8h)。
[1062]
esi-ms:m/z:463.2,100％。
[1063]
实施例152:(4-(3-羟基吡咯烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1064][1065]1h nmr(dmso-d6):1.66-1.72(m,1h),1.92-1.98(m,2h),2.01-2.08(m,1h),2.22-2.29(m,2h),2.85-2.87(m,2h),3.02-3.40(m,5h),3.81-4.02(m,1h),4.83-4.93(m,1h),7.22-7.60(m,8h)。
[1066]
esi-ms:m/z:419.2,(m h)

100％。
[1067]
实施例153:(4-(3-甲氧基吡咯烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1068][1069]1h nmr(dmso-d6):1.61-1.86(m,3h),1.96-2.03(m,1h),2.01-2.18(m,1h),2.50(s,3h),2.85-2.87(m,2h),2.95-3.02(m,4h),3.02-3.07(m,1h),3.18-3.17(m,2h),4.68-4.73(m,1h),7.22-7.60(m,8h)。
[1070]
esi-ms:m/z:433.2(m h)

,100％。
[1071]
实施例154：3-羟基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[1072][1073]1h nmr(dmso-d6):1.49(s,9h),1.78-1.83(m,2h),2.01-2.08(m,1h),2.85-2.91(m,2h),3.11-3.17(m,1h),3.72(s,1h),3.88-3.90(m,1h),4.14-4.22(m,4h),4.92-4.94(m,1h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.59(d,j＝8.0hz,2h)。
[1074]
esi-ms:m/z:505.2(m h)

,30％。
[1075]
实施例155:(4-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1076][1077]1h nmr(dmso-d6):1.75-1.89(m,3h),1.89-1.93(m,1h),2.87-2.95(m,2h),3.17-3.19(m,1h),3.65-3.73(m,1h),4.09(s,2h),4.37(d,j＝10.4hz,2h),4.63-4.65(m,1h),7.50-7.55(m,4h),7.62-7.69(m,4h)。
[1078]
esi-ms:m/z:405.2(m h)

,100％。
[1079]
实施例156:(4-(4-(甲氧基-d3)哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1080][1081]1h nmr(dmso-d6):1.61-1.68(m,2h),1.73-1.99(m,2h),2.07-2.18(m,2h),2.27-2.35(m,2h),2.86-2.92(m,2h),3.18-3.25(m,1h),3.36-3.39(m,4h),3.89-3.92(m,1h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.8hz,2h),7.60(d,j＝8.4hz,2h)。
[1082]
esi-ms:m/z 450.2(m h)

,90％。
[1083]
实施例157：4-甲氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1084][1085]1h nmr(dmso-d6):1.41(s,9h),1.61-1.81(m,6h),1.96-1.99(m,2h),2.91(s,3h),2.85-2.92(m,2h),3.06-3.18(m,3h),3.71-3.88(m,3h),4.58-4.63(m,1h),7.43-7.48(m,4h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h)。
[1086]
esi-ms:m/z:547.2(m h)

,10％。
[1087]
实施例158:1-(4-甲氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[1088][1089]1h nmr(dmso-d6):1.63-1.75(m,4h),1.70-1.76(m,2h),1.98-2.02(m,5h),2.82-2.96(m,6h),3.06-3.18(m,1h),3.37-3.38(m,1h),3.68-3.72(m,2h),4.28-4.31(m,1h),4.61-4.68(m,1h),7.43-7.48(m,4h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h)。
[1090]
esi-ms:m/z:489.2(m h)

,100％。
[1091]
实施例159：4-甲氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸乙酯
[1092][1093]1h nmr(dmso-d6):1.17(t,j＝7.0hz,3h),1.63-1.71(m,2h),1.76-1.84(m,4h),1.98-2.01(m,3h),2.92-2.96(m,4h),3.10-3.12(m,3h),3.68-3.72(m,1h),3.87-3.90(m,2h),4.02(q,j＝7.2hz,2h),4.61-4.68(m,1h),7.43-7.48(m,4h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h)。
[1094]
esi-ms:m/z:519.2(m h)

,100％。
[1095]
实施例160:(4-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1096][1097]1h nmr(dmso-d6):1.63-1.68(m,2h),1.88-1.99(m,5h),2.27(s,3h),2.33-2.34
(m,3h),2.92-2.96(m,5h),3.10-3.15(m,3h),3.68-3.72(m,1h),4.61-4.68(m,1h),7.43-7.48(m,4h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h)。
[1098]
esi-ms:m/z:461.2(m h)

,100％。
[1099]
实施例161：4-乙氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1100][1101]1h nmr(dmso-d6):1.15-1.18(m,3h),1.48(s,9h),1.68-1.88(m,5h),1.95-2.02(m,3h),2.85-2.91(m,2h),3.10-3.21(m,5h),3.90-3.97(m,3h),4.63-4.69(m,1h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.43-7.48(m,4h),7.59(d,j＝8.0hz,2h)。
[1102]
esi-ms:m/z:505.2,100％。
[1103]
实施例162:(4-(4-乙氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1104][1105]1h nmr(dmso-d6):1.14-1.19(m,3h),1.68-2.02(m,8h),2.44-2.61(m,3h),2.82-2.89(m,2h),3.02-3.21(m,5h),3.90-3.97(m,1h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.44-7.49(m,4h),7.59(d,j＝8.0hz,2h)。
[1106]
esi-ms:m/z:461.2(m h)

,10％。
[1107]
实施例163:1-(4-乙氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[1108][1109]1h nmr(dmso-d6):1.16-1.20(m,3h),1.76-1.92(m,5h),1.98-2.09(m,3h),2.14(s,3h),2.86-2.92(m,2h),2.99-3.22(m,4h),3.56-3.71(m,2h),3.90-3.97(m,1h),4.55-4.59(m,1h),4.90-4.93(m,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),7.43-7.47(m,4h),7.59(d,j＝8.4hz,2h)。
[1110]
esi-ms:m/z:503.5(m h)

,25％。
[1111]
实施例164：4-乙氧基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸乙酯
[1112][1113]1h nmr(dmso-d6):1.11-1.19(m,3h),1.25-1.30(m,3h),1.63-1.64(m,2h),1.69-1.92(m,4h),1.98-2.09(m,3h),2.85-2.91(m,2h),3.05-3.11(m,3h),3.22-3.27(m,2h),4.03-4.17(m,4h),4.90-4.93(m,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),7.43-7.47(m,4h),7.59(d,j＝8.0hz,2h)。
[1114]
esi-ms:m/z:533.2(m h)

,40％。
[1115]
实施例165:(4-(4-乙氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1116][1117]1h nmr(dmso-d6):1.11-1.19(m,3h),1.74-2.06(m,7h),2.26-2.55(m,6h),2.72-2.75(m,2h),2.85-2.91(m,2h),3.02-3.14(m,3h),4.03-4.17(m,1h),4.85-4.91(m,1h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.43-7.49(m,4h),7.59(d,j＝8.0hz,2h)。
[1118]
esi-ms:m/z:475.2(m h)

,100％。
[1119]
实施例166：4-羟基-4-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1120][1121]1h nmr(dmso-d6):1.50(s,9h),1.66-1.73(m,4h),2.00-2.08(m,2h),3.08-3.24(m,6h),3.35-3.44(m,2h),3.65-3.84(m,2h),3.99-4.04(m,2h),6.56(d,j＝8.8hz,2h),7.47-7.54(m,6h)。
[1122]
esi-ms:m/z:560.2(m h)

,15％。
[1123]
实施例167：4-甲氧基-4-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1124][1125]1h nmr(dmso-d6):1.41(s,9h),1.71-1.79(m,2h),1.95-1.98(m,2h),2.90(s,3h),3.04-3.18(m,5h),3.21-3.30(m,2h),3.44-3.59(m,3h),3.71-3.84(m,4h),6.56(d,j＝8.8hz,2h),7.47-7.54(m,6h)。
7.54(m,2h),7.66(s 1h),7.73-7.75(m,4h)。
[1142]
esi-ms:m/z,460.01(m h)

,100％。
[1143]
实施例172:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮
[1144][1145]1h nmr(dmso-d6)δ:2.96(brs,2h),3.68(brs,2h),4.70-4.78(m,6h),6.45(s,1h),7.48-7.56(m,3h),7.63-7.69(m,5h),7.83(brs 1h)。
[1146]
esi-ms:m/z,460.09(m h)

,100％。
[1147]
实施例173:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮
[1148][1149]1h nmr(dmso-d6)δ:2.95(brs,2h),3.71-3.74(m,1h),3.93-4.01(m,1h),4.71(d,j＝6.8hz,2h),4.79-4.85(m,3h),4.96(brs,1h),6.50(s,1h),7.44(s 1h),7.53(t,j＝7.6hz,1h),7.68(s 1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),8.11(brs 2h)。
[1150]
esi-ms:m/z,461.06(m h)

,100％。
[1151]
实施例174:n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酰胺
[1152][1153]1h nmr(dmso-d6)δ:2.95(brs,2h),3.88(t,j＝5.6hz,2h),4.67(d,j＝6.8hz,2h),4.74(d,j＝5.6hz,2h),4.82(s 2h),6.22(s 1h),7.45-7.51(m 4h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),8.12(d,j＝8.0hz,2h),8.81(s 1h)。
[1154]
esi-ms:m/z,476.07(m h)

,100％。
[1155]
实施例175:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮
[1156][1157]1h nmr(dmso-d6)δ:2.96(brs,2h),3.71(brs,1h),4.00(brs,1h),4.71(d,j＝6.8hz,2h),4.81(d,j＝6.8hz,2h),4.94(brs 2h),6.49(s1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),8.48(d,j＝8.0hz,2h)。
[1158]
esi-ms:m/z,461.09(m h)

,100％。
[1159]
实施例176:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)甲酮
[1160][1161]1h nmr(dmso-d6)δ:2.95(brs,2h),3.54-3.67(m,5h),3.99(brs,1h),4.61-4.73(m,2h),4.29-7.39(m,2h),7.54-7.71(m 6h),7.84(brs1h)。
[1162]
esi-ms:m/z,460.07(m h)

,100％。
[1163]
实施例177:(1-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基)(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[1164][1165]1h nmr(dmso-d6)δ:4.63(s,2h),4.68-4.73(m,3h),4.77-4.80(m,3h),5.44(d,j＝8.4hz,2h),6.45(d,j＝9.2hz,1h),7.03(d,j＝6.8hz,2h),7.24-7.31(m,3h),7.46-7.58(m,2h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.70-7.79(m,4h),7.85(d,j＝7.6hz,1h)。
[1166]
esi-ms:m/z,520.20(m h)

,100％。
[1167]
实施例178:(3-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1168][1169]1h nmr(dmso-d6)δ:1.10(t,j＝7.0hz,3h),3.05-3.14(m,2h),3.16-3.20(m,3h),3.34-3.35(m,2h),3.45-3.49(m,2h),3.55-3.60(m,1h),3.70-3.75(m,1h),3.81-3.86(m,1h),3.74-4.79(m,4h),6.64(t,j＝8.4hz,2h),7.48(t,j＝8.8hz,2h),7.49-7.56(m,4h)。
[1170]
esi-ms:m/z,461.17(m h)

,100％。
[1171]
实施例179：2-((3-(3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)氧基)乙酸乙酯
[1172][1173]1h nmr(cdcl3)δ:1.26(t,j＝7.2hz,3h),3.17-3.26(m,3h),3.37-3.45(m,2h),
3.55-3.59(m,1h),3.66-3.75(m,2h),3.78-3.83(m,1h),3.90(s,2h),4.01-4.06(m,1h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),4.83-4.86(m,2h),5.04(t,j＝7.2hz,2h),6.58(t,j＝8.8hz,2h),7.47-7.54(m,4h),7.58-7.61(m,1h),7.66-7.67(m,1h)。
[1174]
esi-ms:m/z,519.21(m h)

,100％。
[1175]
实施例180:(3-(3-异丁氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1176][1177]1h nmr(dmso-d6)δ:0.83(d,j＝6.4hz,6h),1.71-1.76(m,1h),2.88-2.91(m,2h),3.02-3.16(m,3h),3.33-3.35(m,2h),3.47-3.50(m,2h),3.56-3.59(m,1h),3.65-3.72(m,1h),3.77-3.81(m,1h),4.74-4.77(m,4h),6.63(d,j＝8.4hz,2h),7.45-7.55(m,6h)。
[1178]
esi-ms:m/z,489.30(m h)

,100％。
[1179]
实施例181:(3-(3-(环丙基甲氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1180][1181]1h nmr(dmso-d6)δ:0.06-0.10(m,2h),0.40-0.44(m,2h),0.92-0.97(m,1h),2.96(t,j＝6.8hz,2h),3.05-3.09(m,2h),3.14-3.18(m,1h),3.33-3.38(m,2h),3.45-3.48(m,2h),3.56-3.60(m,1h),3.69-3.74(m,1h),3.80-3.85(m,1h),4.72-4.79(m,4h),6.64(d,j＝8.8hz,2h),7.45-7.55(m,6h)。
[1182]
esi-ms:m/z,487.24(m h)

,100％。
[1183]
实施例182:n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酰胺
[1184][1185]1h nmr(dmso-d6)δ:3.09(brs,2h),3.22-3.25(m,2h),3.34-3.37(m,2h),3.55-3.59(m,2h),3.68-3.73(m,2h),4.64(d,j＝6.4hz,2h),4.75(d,j＝6.4hz,2h),6.28(s,1h),6.67(d,j＝8.4hz,2h),7.15(d,j＝7.2hz,1h),7.21-7.25(m,1h),7.46-7.51(m,3h),7.72(s,1h),8.24(s,1h)。
[1186]
esi-ms:m/z,448.18(m h)

,100％。
[1187]
实施例183:n-(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)六
基)苯甲酰胺
[1204][1205]1h nmr(dmso-d6)δ:2.07-2.25(m,1h),2.26-2.33(m,1h),3.28-3.32(m,1h),3.34-3.38(m,1h),3.40-3.53(m,1h),3.64-3.68(m,1h),4.63-4.68(m,3h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.49(s,1h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.91(d,j＝8.4hz,2h),8.65(d,j＝6.8hz,1h)。
[1206]
esi-ms:m/z,407.15(m h)

,100％。
[1207]
实施例188:(4-(3-(2-羟基乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1208][1209]1h nmr(dmso-d6)δ:1.62-1.76(m,3h),1.88(brs,1h),2.74-2.98(m,2h),3.19(t,j＝5.2hz,3h),3.49-3.53(m,2h),3.70-3.75(m,1h),4.66(brs,1h),4.70(t,j＝5.6hz,1h),4.76(d,j＝6.8hz,2h),4.83(d,j＝6.8hz,2h),7.50-7.59(m,6h),7.67(d,j＝8.4hz,2h)。
[1210]
esi-ms:m/z,450.18.15(m h)

,100％。
[1211]
实施例189:(4-(3-(2-(乙基硫基)乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1212][1213]1h nmr(cdcl3)δ:1.26(t,j＝7.2hz,3h),1.95-2.09(m,4h),2.59(q,j＝7.2hz,2h),2.75(t,j＝6.8hz,2h),2.85-2.91(m,2h),3.13-3.20(m,1h),3.40(t,j＝6.8hz,2h),3.94(brs,1h),4.83(d,j＝7.2hz,2h),4.95(brs,1h),4.98(d,j＝7.2hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.51-7.61(m,6h)。
[1214]
esi-ms:m/z,494.26(m h)

,100％。
[1215]
实施例190:(4-(3-(2-(乙基磺酰基)乙氧基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1216][1217]1h nmr(cdcl3)δ:1.48(t,j＝7.6hz,3h),1.70-2.04(m,6h),2.83-2.90(m,2h),3.18-3.25(m,4h),3.64(t,j＝6.8hz,2h),3.89-3.91(m,1h),4.87(d,j＝7.2hz,2h),4.90
(d,j＝7.2hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.0hz,2h)。
[1218]
esi-ms:m/z,526.18(m h)

,100％。
[1219]
实施例191:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1220][1221]1h nmr(dmso-d6)δ:1.54-1.70(m,2h),1.82-1.84(m,1h),1.96-1.99(m,1h),2.45(s,3h),2.73-2.81(m,2h),3.09-3.15(m,1h),3.69(brs,1h),4.62(brs,1h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.44(s,1h),7.19-7.25(m,4h),7.50(d,j＝7.6hz,2h),7.70(d,j＝7.6hz,2h)。
[1222]
esi-ms:m/z,384.16(m h)

,100％。
[1223]
实施例192:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1224][1225]1h nmr(cdcl3)δ:1.73-2.01(m,4h),2.51(s,3h),2.75-2.81(m,1h),2.90(brs,1h),3.17(s,4h),3.93(brs,1h),4.83(d,j＝6.8hz,2h),4.91(brs,1h),4.96(d,j＝6.8hz,2h),7.17(d,j＝8.0hz,2h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),7.51-7.55(m,4h)。
[1226]
esi-ms:m/z,398.17(m h)

,100％。
[1227]
实施例193:(4-(4-羟基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1228][1229]1h nmr(dmso-d6)δ:1.52-1.62(m,4h),1.66-1.87(m,4h),2.45(s,3h),2.74-2.80(m,4h),2.87-2.97(m,2h),3.15-3.22(m,1h),3.68-3.75(m,2h),4.61(brs,1h),4.90(s,1h),7.19-7.25(m,4h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h)。
[1230]
esi-ms:m/z,411.21(m h)

,100％。
[1231]
实施例194:(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(甲基硫基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
[1232][1233]1h nmr(cdcl3)δ:1.63-1.87(m,4h),2.14-2.19(m,2h),2.25-2.27(m,2h),2.49(s,
3h),2.88(brs,1h),3.01(s,3h),3.16-3.18(m,3h),3.30-3.37(m,4h),3.90(brs,1h),4.87-4.90(m,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.43-7.49(m,4h)。
[1234]
esi-ms:m/z,425.22(m h)

,5％。
[1235]
实施例195:(3-(3-(甲氧基-d3)氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1236][1237]1h nmr(dmso-d6)δ:3.05-3.09(m,2h),3.16-3.18(m,1h),3.34-3.36(m,2h),3.45-3.49(m,2h),3.55-3.57(m,1h),3.71-3.74(m,1h),3.79-3.83(m,1h),4.75-4.79(m,4h),6.64(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.8hz,2h),7.49-7.55(m,4h)。
[1238]
esi-ms:m/z,450.23(m h)

,100％。
[1239]
实施例196:(3-(3-异丙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1240][1241]1h nmr(dmso-d6)δ:0.92(t,j＝6.0hz,6h),3.05-3.17(m,3h),3.34-3.35(m,2h),3.42-3.49(m,3h),3.56-3.60(m,1h),3.69-3.73(m,1h),3.81-3.86(m,1h),4.77-5.76(m,4h),6.64(d,j＝8.8hz,2h),7.45-7.58(m,6h)。
[1242]
esi-ms:m/z,475.25(m h)

,100％。
[1243]
实施例197:n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-吗啉代苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
[1244][1245]1h nmr(dmso-d6):1.66-1.74(m,2h),1.85-1.91(m,2h),2.57-2.60(m,1h),2.84-2.90(m,2h),3.06-3.08(m,4h),3.73-3.75(m,4h),3.93-3.96(m,2h),4.63(d,j＝6.4hz,2h),4.72(d,j＝6.4hz,2h),6.26(s,1h),6.85(s,1h),7.07(d,j＝9.2hz,2h),7.31(s,1h),7.49(d,j＝8.8hz,2h)。
[1246]
esi-ms:m/z:506.3(m h)

,100％。
[1247]
实施例198：4-(5-羟基-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苯甲酸甲酯
[1248][1249]1h nmr(dmso-d6)δ:1.86-1.98(m,2h),2.09-2.33(m,2h),2.91(brs,2h),3.56-3.67(m,4h),3.84(s,3h),4.62(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),5.28(s,1h),6.47(s,1h),7.52(d,j＝7.2hz,2h),7.61(d,j＝7.6hz,2h),7.67(d,j＝7.6hz,2h),7.91(d,j＝7.2hz,2h)。
[1250]
esi-ms:m/z,438.18(m h)

,50％。
[1251]
实施例199:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-甲氧基苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1252][1253]1h nmr(dmso-d6)δ:2.55-2.65(m,1h),2.79-2.91(m,1h),3.12-3.16(m,1h),3.37-3.47(m,2h),3.67-3.75(m,6h),4.69(d,j＝6.4hz,2h),4.78(d,j＝6.4hz,2h),5.92(brs,0.5h),6.15(brs,0.5h),6.43(s,1h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝7.6hz,2h),7.64(d,j＝7.6hz,2h)。
[1254]
esi-ms:m/z,392.17(m h)

,100％。
[1255]
实施例200:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1256][1257]1h nmr(dmso-d6)δ:2.15(s,3h),2.61-2.67(m,1h),2.84(d,j＝6.4hz,3h),2.99-3.01(m,1h),3.15-3.19(m,1h),3.41-3.53(m,2h),3.67-3.76(m,2h),4.15(t,j＝6.4hz,2h),4.68(brs,2h),4.79(brs,2h),5.94(brs,0.5h),6.08(brs,0.5h),6.45(s,1h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),7.49(d,j＝7.6hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h)。
[1258]
esi-ms:m/z,452.14(m h)

,100％。
[1259]
实施例201:n-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
[1260][1261]1h nmr(dmso-d6)δ:1.65-1.74(m,2h),1.84-1.91(m,2h),2.75(brs,2h),2.78-2.95(m,3h),3.09(s,3h),3.19-3.25(m,4h),3.45-3.54(m,2h),3.91-3.4.12(m,2h),4.64(d,j＝6.4hz,2h),4.74(d,j＝6.4hz,2h),6.34(s,1h),6.89(s,1h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),7.27(s,1h),7.31(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),9.98(s,1h)。
[1262]
esi-ms:m/z,452.14(m h)

,100％。
[1263]
实施例202:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1264][1265]1h nmr(dmso-d6)δ:3.06(s,3h),4.08(s,2h),4.19(s,2h),4.32(s,2h),4.42(s,2h),4.76-4.82(m,4h),6.62(d,j＝8.8hz,2h),7.49(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h)。
[1266]
实施例203:(5-羟基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基)(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲酮
[1267][1268]1h nmr(dmso-d6)δ:1.79-1.95(m,2h),2.09-2.11(m,2h),2.85-2.88(m,2h),3.51-3.53(m,1h),3.66-3.68(m,2h),3.82-3.87(m,4h),4.70(d,j＝6.4hz,2h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),5.14(s,1h),6.45(s,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.75(dd,j＝8.4&2.4hz,1h),8.21(d,j＝2.4hz,1h)。
[1269]
esi-ms:m/z,411.19(m h)

,100％。
[1270]
实施例204：4-甲氧基-4-(4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1271]
[1272]1h nmr(dmso-d6):1.49(s,9h),1.70-1.75(m,2h),1.89-2.06(m,8h),3.00(s,3h),3.10-3.19(m,4h),3.92-4.01(m,3h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.42-7.48(m,4h),7.89(dd,j＝8.0&2.0hz,2h),7.84(s,2h)。
[1273]
esi-ms:m/z:492.2,100％。
[1274]
实施例205:(4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮
[1275][1276]1h nmr(dmso-d6):1.89-2.13(m,9h),3.01-3.24(m,10h),3.96(brs,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.42-7.49(m,4h),7.89(dd,j＝8.2&1.8hz,2h),7.84(s,2h)。
[1277]
esi-ms:m/z:417.2,100％。
[1278]
实施例206:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1279][1280]1h nmr(dmso-d6)δ:2.95-3.06(m,5h),3.26-3.27(m,1h),3.35-3.41(m,2h),3.54(brs,2h),3.64-3.66(m,1h),3.75-3.87(m,2h),4.76-4.82(m,4h),7.02(d,j＝6.8hz,1h),7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.62(d,j＝7.6hz,3h),8.05(s,1h)。
[1281]
esi-ms:m/z,448.22(m h)

,100％。
[1282]
实施例207:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1283][1284]1h nmr(dmso-d6)δ:3.03-3.08(m,2h),3.33-3.40(m,1h),3.47-3.49(m,2h),3.57-3.84(m,4h),4.67(d,j＝6.8hz,2h),4.78(d,j＝6.4hz,2h),6.45(s,1h),6.58(d,j＝9.2hz,1h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.77(dd,j＝8.8&2.0hz,1h),8.39(s,1h)。
[1285]
esi-ms:m/z,434.16(m h)

,100％。
[1286]
实施例208:(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1287][1288]1h nmr(dmso-d6)δ:3.00-3.06(m,6h),3.25-3.38(m,1h),3.42-3.46(m,2h),3.58-3.83(m,4h),4.72-4.76(m,4h),6.55(d,j＝8.8hz,1h),7.45-7.52(m,4h),7.75(dd,j＝8.8&2.4hz,1h),8.36(s,1h)。
[1289]
esi-ms:m/z,448.18(m h)

,100％。
[1290]
实施例209:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1291][1292]1h nmr(dmso-d6)δ:3.01-3.06(m,5h),3.31-3.38(m,2h),3.44-3.47(m,2h),3.58-3.63(m,1h),3.68-3.82(m,3h),4.72(d,j＝6.8hz,2h),4.75(d,j＝6.8hz,2h),6.55(d,j＝8.8hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.75(dd,j＝9.2&2.4hz,1h),8.37(s,1h)。
[1293]
esi-ms:m/z,448.19(m h)

,100％。
[1294]
实施例210:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1295][1296]1h nmr(dmso-d6)δ:3.03-3.09(m,2h),3.34(s,2h),3.42-3.49(m,2h),3.61-3.85(m,4h),4.68(d,j＝6.8hz,2h),4.75(d,j＝6.8hz,2h),6.44(s,1h),6.58(d,j＝9.2hz,1h),7.46(d,j＝4.8hz,2h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.77(dd,j＝8.8&2.4hz,1h),8.39(s,1h)。
[1297]
esi-ms:m/z,434.22(m h)

,100％。
[1298]
实施例211:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮
[1299][1300]1h nmr(dmso-d6)δ:1.72-1.98(m,4h),2.93(brs,1h),3.05(s,3h),3.11-3.28(m,2h),3.72(brs,1h),4.63(brs,1h),4.77(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝7.2hz,2h),7.42-7.54(m,4h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),8.16(d,j＝6.8hz,1h),8.91(s,1h)。
[1301]
esi-ms:m/z,421.17(m h)

,100％。
[1302]
实施例212:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲酮
[1303][1304]1h nmr(dmso-d6)δ:1.71-1.95(m,4h),2.92(brs,1h),3.11-3.17(m,2h),3.73(brs,1h),4.62(brs,1h),4.70(d,j＝6.4hz,2h),4.79(d,j＝6.4hz,2h),6.45(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),8.16(d,j＝6.8hz,1h),8.91(s,1h)。
[1305]
esi-ms:m/z,407.15(m h)

,100％。
[1306]
实施例213:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮
[1307][1308]1h nmr(dmso-d6)δ:1.70-1.99(m,4h),2.87-2.99(m,1h),3.05(s,4h),3.20-3.23(m,1h),3.72(brs,1h),4.60-4.67(m,1h),4.77(d,j＝7.2hz,2h),4.80(d,j＝7.2hz,2h),7.42-7.53(m,4h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝6.8hz,1h),8.74(s,1h)。
[1309]
esi-ms:m/z,421.17(m h)

,100％。
[1310]
实施例214:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮
[1311][1312]1h nmr(dmso-d6)δ:1.70-1.99(m,4h),2.87-2.99(m,1h),3.05(s,4h),3.20-3.23(m,1h),3.72(brs,1h),4.60-4.67(m,1h),4.77(d,j＝7.2hz,2h),4.80(d,j＝7.2hz,2h),7.42-7.53(m,4h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝6.8hz,1h),8.74(s,1h)。
[1313]
esi-ms:m/z,407.21(m h)

,100％。
[1314]
实施例215:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮
[1315][1316]1h nmr(dmso-d6)δ:3.06-3.11(m,2h),3.21-3.25(m,1h),3.37-3.40(m,2h),3.48-3.54(m,2h),3.61-3.66(m,1h),3.71-3.85(m,2h),4.69(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),6.45(s,1h),6.99(d,j＝8.4&2.4hz,1h),7.54-7.64(m,5h),8.03(d,j＝2.8hz,
1h)。
[1317]
esi-ms:m/z,434.5(m h)

,100％。
[1318]
实施例216:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1319][1320]1h nmr(dmso-d6)δ:3.48(brs,2h),3.60(brs,6h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.48(s,1h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),8.44(s,1h)；
[1321]
esi-ms:m/z,408.14(m h)

,100％。
[1322]
实施例217:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1323][1324]1h nmr(dmso-d6)δ:3.43(brs,6h),3.77(brs,2h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.48(s,1h),7.44-7.50(m,3h),7.67-7.71(m,3h),8.45(s,1h)。
[1325]
esi-ms:m/z,408.14(m h)

,100％。
[1326]
实施例218:(4-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1327][1328]1h nmr(dmso-d6)δ:3.05(s,3h),3.48(brs,2h),3.73(brs,6h),4.77(d,j＝7.2hz,2h),4.80(d,j＝7.2hz,2h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),7.51-7.56(m,4h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),8.43(s,1h)。
[1329]
esi-ms:m/z,422.14(m h)

,100％。
[1330]
实施例219:(4-(3-乙氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1331][1332]1h nmr(dmso-d6)δ:1.14(t,j＝7.0hz,3h),3.19(q,j＝9.8hz,2h),3.48(brs,2h),3.73(brs,6h),4.77(d,j＝7.2hz,2h),4.81(d,j＝7.2hz,2h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),7.51-7.57(m,4h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),8.44(s,1h)。
[1333]
esi-ms:m/z,436.18(m h)

,100％。
[1334]
实施例220:(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1335][1336]1h nmr(dmso-d6)δ:3.40(brs,2h),3.67-3.75(m,6h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.48(s,1h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),7.39(d,j＝7.6hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.65(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),8.44(s,1h)。
[1337]
esi-ms:m/z,408.15(m h)

,100％。
[1338]
实施例221:(3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1339][1340]1h nmr(cdcl3)δ:3.19(s,3h),3.60(brs,2h),3.73(brs,4h),3.85(brs,2h),4.82(d,j＝7.2hz,2h),4.97(d,j＝7.2hz,2h),6.69(d,j＝9.2hz,1h),7.44(d,j＝7.2hz,1h),7.54(t,j＝4.0hz,1h),7.58-7.61(m,2h),7.69(d,j＝9.2hz,1h),8.43(s,1h)。
[1341]
esi-ms:m/z,422.16(m h)

,100％。
[1342]
实施例222:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
[1343][1344]1h nmr(dmso-d6)δ:3.44-3.55(m,6h),3.74(brs,2h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.80(d,j＝6.8hz,2h),6.48(s,1h),7.04(d,j＝6.4hz,1h),7.23(s,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),8.30(d,j＝6.0hz,1h)。
[1345]
esi-ms:m/z,408.15(m h)

,100％。
[1346]
实施例223:(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮
[1347][1348]1h nmr(dmso-d6)δ:1.73-1.82(m,3h),1.88-1.92(m,1h),2.67(brs,1h),2.81(brs,1h),3.03(s,1h),3.74(brs,1h),4.62(brs,1h),4.70(d,j＝6.8hz,2h),4.79(d,j＝6.8hz,2h),5.76(s,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.68(d,j＝8.4hz,3h),7.88(s,1h),8.69
(d,j＝4.8hz,1h)。
[1349]
esi-ms:m/z,407.21(m h)

,100％。
[1350]
hepg2细胞中bodipy-ldl摄取测定
[1351]
用于pcsk9抑制的已建立的测定特征在于肝细胞摄取荧光标记的ldl纳米颗粒(bodipy-ldl)以及在不存在pcsk9的情况下使含bodipy的颗粒的摄取最大化。
[1352]
在ldl摄取测定中，将hepg2细胞以6
×
104细胞/孔的密度接种在96孔板中。24小时后，将各种浓度的测试化合物与在0.2％dmso中的5μg/ml pcsk9预孵育60分钟，然后添加到细胞中。16小时后，去除培养基，添加1μg/ml在无血清培养基中的bodipy-ldl(invitrogen)，并且孵育5小时。然后用在pbs中的0.25％bsa洗涤细胞两次。然后使用tecan多模式读取器(激发：485nm，并且发射：520nm)测量pbs中的细胞的荧光。一式三份地取得读数，并且用来自各孔的蛋白质浓度使最终值归一化。不含测试化合物而含有外部pcsk9的孔被认为是零摄取，不含pcsk9的孔被认为是100％摄取。使用这些值计算测试化合物的ldl摄取的百分比增加。结果示于下表1中。
[1353]
表1
[1354]
[1355]
[1356]
[1357]
[1358][1359]
高脂肪饮食c57小鼠中ldl-c降低活性
[1360]
在c57小鼠中测定测试化合物的体内ldl-c降低，所述c57小鼠在高脂肪饮食下保持4周，并且在第0天通过眼眶后窦穿刺方法在轻乙醚麻醉(预处理)下收集血液。基于ldl-c水平将动物分组，在7天后，给予媒介物或测试化合物以30mpk剂量口服治疗，每天一次。在治疗的第7天完成治疗后，收集血液用于ldl-c和tc水平测量。计算测试化合物组相对于媒介物组的ldl-c和tc的百分比变化，并且示于下表2中。
[1361]
表2
[1362]
[1363][1364]
本发明的新型化合物可以通过众所周知的技术和方法以及浓度与合适的赋形剂组合配制成合适的药物可接受的组合物。药物组合物包含本发明的化合物与合适的药物可接受的赋形剂(例如稀释剂、粘合剂、填充剂或任何其它必要的药物赋形剂)的组合。
[1365]
通过采用常规技术提供药物组合物。优选地，所述组合物为含有有效量的活性组分(即，根据本发明的式(i)的化合物)的单位剂型。
[1366]
在药物组合物及其单位剂型中的活性组分(即，根据本发明的式(i)的化合物)的量可以根据具体的施用方法、具体化合物的效力和期望浓度而广泛地变化或调节。通常，活性组分的量将为组合物的0.5重量％至90重量％。
[1367]
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与第二种药物组合使用，这可能是必要的，取决于患者的病况、疾病的严重性和本领域技术人员熟知的此类其它病况。当需要时，此类第二种药物可以选自hmg-co-a还原酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、钙通道阻断剂、醛固酮合酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、双血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ace/nep)抑制剂、内皮素拮抗剂、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)(包括其药物可接受的盐)以及一种或多种来自任何这些类型的药物与本发明的式(i)的化合物组合。
[1368]
在某些情况下，合适的是将至少一种本文所述的化合物或其药物可接受的盐、酯或前药与另一种治疗剂组合施用。根据患者的需要，使用组合疗法可能有几个原因。作为实例，如果患者在接受一种本文的化合物时经历的副作用之一是高血压，则可以合适地施用抗高血压剂与初始治疗剂的组合。或者，仅作为实例，患者所经历的益处可以通过施用本文所述的化合物中的一种与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)来增加。几种此类情况对于本领域技术人员熟知的，并且对于所有此类情况可以设想使用组合疗法。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况，患者所经历的整体益处可以简单地是两种治疗剂的加和，或者患者可以经历协同益处。
[1369]
可能的组合疗法的具体的非限制性实例包括使用本文中公开的某些化合物与在以下药物治疗分类中发现的试剂，如下所示。这些列表不应被解释为是封闭的，而应用作目前相关治疗领域共有的示例性实例。此外，组合方案可以包括多种施用途径，并且应包括口服、静脉内、眼内、皮下、皮肤和吸入局部施用。
[1370]
为了治疗代谢病症，本文公开的化合物可以与选自以下的药剂一起施用：胰岛素、
胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、双胍剂、α-葡糖苷酶抑制剂、促胰岛素磺酰脲受体配体、氯茴苯酸、glp-1(胰高血糖素样肽-1)、glp-1类似物、二肽基肽酶iv(dppiv)抑制剂、gpr-119抑制剂、钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(sglt2)抑制剂、ppar调节剂、非格列酮型ppar.δ.激动剂、hmg-coa还原酶抑制剂、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓剂和抗血小板剂以及抗肥胖剂。
[1371]
为了治疗代谢病症，本文公开的化合物可以与选自以下的药剂一起施用：胰岛素、二甲双胍、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、氯茴苯酸、那格列奈、瑞格列奈、糊精模拟物(例如普兰林肽)、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、exendin-4、维格列汀、利拉鲁肽、纳利鲁肽、沙格列汀、吡格列酮、罗格列酮、hmg-coa还原酶抑制剂(例如，罗苏伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀等)、降低胆固醇的药物(例如，贝特类，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、吉非贝齐等；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝、艾伏米贝(eflucimibe)等。
[1372]
在另一个实施方案中，治疗高脂血症和与高脂血症相关/由高脂血症引起的病症的方法包括向有需要的患者施用有效量的式(i)的化合物或其药物组合物。
[1373]
在本发明的另一个实施方案中，通式(i)的化合物、其互变异构形式、其药物可接受的盐或它们的药物组合物在用于治疗高脂血症和相关疾病的药物中的用途。化合物还具有降低胆固醇的有益效果。
[1374]
根据先前描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明的主旨和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改，以使其适应各种用途和条件。这种不同的实施方案也被认为在本发明的范围内。