一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法

1.本发明涉及药物制剂领域，涉及一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法，更具体涉及一种治疗尿酸代谢异常的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.代谢异常是近年来新提出的一种疾病，往往由于患者生活习惯不良进食，热量食物比较多，而没有运动，这样会造成体内热量的堆积，形成高血糖，高血脂，高血压，以及高尿酸血症等，是现代人的一种“富贵病”。
3.高尿酸是人体内嘌呤因代谢发生异常或紊乱，致使血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病；体内尿酸每日的生成量和排泄量大约是相等，生成量方面，三分之一是由食物而来，三分之二是体内自行合成，排泄途径则是三分之一由肠道排出，三分之二从肾脏排泄。
4.临床上正常的尿酸值，男性为149～416μmol/l，女性为89～357μmol/l。当血液中尿酸浓度高于正常时，就会以尿酸盐结晶的方式析出，沉积在关节、心血管、肾脏和胰腺等处，通常首先表现为突发性关节红肿热痛。
5.高尿酸血症患者体内的尿酸盐结晶在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中沉积，引起反复发作性炎性疾病，称之为痛风，表现为痛风性急性关节炎、慢性关节炎、痛风石和关节畸形、痛风性肾病等。


技术实现要素：

6.本发明目的在于，提供了一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法，能够显著的降低尿酸水平，且无副作用。
7.为实现本发明目的，采用以下技术方案：
8.一种治疗代谢异常的药物组合物，活性组分由式i化合物、木兰花碱、谷氨酸组成；式i化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:(2-4):(1-1.5)；优选1:2.7:1.2。
[0009][0010]
进一步的，上述治疗代谢异常的药物组合物，还包括药学上可以接受的辅料，药学
上可以接受的辅料优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、羟丙基-β-环糊精、硬脂酸镁。
[0011]
在本发明的一些实施例中，一种治疗代谢异常的药物组合物，包含式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、谷氨酸；所述的式i化合物冻干粉由式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素制备得到，式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:(2-3)；所述的木兰花碱冻干粉由木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制备得到，木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:(3-3.5)。
[0012]
在本发明的一些实施例中，一种治疗代谢异常的药物组合物，包含式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、谷氨酸；所述的式i化合物冻干粉由式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素制备得到，式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2.2；所述的木兰花碱冻干粉由木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯制备得到，木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:3.4。
[0013]
进一步的，所述的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的粘度为40-120mpa s(2％溶液20℃)；优选40-60mpa s(2％溶液20℃)。
[0014]
上述药物组合物，可以为片剂、胶囊、颗粒剂；优选胶囊、颗粒剂。
[0015]
本发明另一方面，是提供上述治疗代谢异常的药物组合物的制备方法。
[0016]
一种治疗代谢异常的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017]
(1)式i化合物冻干粉的制备：将式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解于溶剂中，喷雾干燥得到式i化合物冻干粉；
[0018]
(2)木兰花碱冻干粉的制备：将木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解于水中，经冷冻干燥，得到木兰花碱冻干粉。
[0019]
(3)药物组合物的制备：将步骤(1)得到的式i化合物冻干粉、步骤(2)得到的木兰花碱冻干粉、硬脂酸镁，混合均匀，直接压片或装入胶囊壳中，得到药物组合物。
[0020]
上述制备方法中，所述的步骤(1)有机溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮中的一种，优选甲基异丁基酮。
[0021]
上述制备方法中，所述的的步骤(1)中式i化合物与有机溶剂的重量比为1:15-20；优选1:18。
[0022]
本发明的有益效果：
[0023]
(1)本发明根据式i化合物、木兰花碱的特异性，使用特定的不同辅料分别制备式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉；能够显著的降低尿酸水平，治疗效果优于阳性对照药物(苯溴马隆)。
[0024]
(2)本发明经过大量的试验，多次的失败，发现式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉辅料影响治疗效果，优选特定粘度范围内的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素作为辅料，制备式i化合物冻干粉，优选聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为辅料，制备木兰花碱冻干粉。
[0025]
(3)本发明制备得到的组合物，治疗效果显著，能够在短期内将尿酸降低至正常水平。
具体实施方式
[0026]
本发明公开了一种治疗代谢异常的药物组合物及其制备方法，本领域技术人员可
以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0027]
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本技术中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
[0028]
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
[0029]
本发明式i化合物可以通过cn112592379a制备得到。
[0030]
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号tw-50)的粘度为51mpa s(2％溶液20℃)。
[0031]
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号tw-100)的粘度为98mpa s(2％溶液20℃)。
[0032]
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号tw-1000)的粘度为1023mpa s(2％溶液20℃)。
[0033]
制备例1(好)：式i化合物冻干粉的制备
[0034]
将重量比为1:2.2的式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号tw-50)溶解于18倍甲基异丁基酮中(以式i化合物为基准)中，喷雾干燥得到式i化合物冻干粉。
[0035]
制备例2(可以)：式i化合物冻干粉的制备
[0036]
将重量比为1:2.2的式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号tw-100)溶解于18倍乙醇(以式i化合物为基准)中，喷雾干燥得到式i化合物冻干粉。
[0037]
制备例3(否)：式i化合物冻干粉的制备
[0038]
将重量比为1:1的式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解(型号tw-50)于18倍甲基异丁基酮中(以式i化合物为基准)中，喷雾干燥得到式i化合物冻干粉。
[0039]
制备例4(否)：式i化合物冻干粉的制备
[0040]
将重量比为1:2.7的式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解(型号tw-1000)于18倍甲基异丁基酮中(以式i化合物为基准)中，喷雾干燥得到式i化合物冻干粉。
[0041]
制备例5(好)：木兰花碱冻干粉的制备
[0042]
将重量比为1:3.4的木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解于水中，经冷冻干燥，得到木兰花碱冻干粉。
[0043]
制备例6：木兰花碱冻干粉的制备
[0044]
将重量比为1:3.4的木兰花碱、羟丙基-β-环糊精溶解于水中，经冷冻干燥，得到木兰花碱冻干粉。
[0045]
制备例7：式i化合物、木兰花碱冻干粉
[0046]
将重量比为1:2.7:8.1的式i化合物、木兰花碱、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(型号tw-50)溶解于36倍甲基异丁基酮中(以式i化合物为基准)中，喷雾干燥得到式i化合物冻干粉
[0047]
制备例8：式i化合物、木兰花碱冻干粉
[0048]
将重量比为1:2.7:12.6的式i化合物、木兰花碱、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解于水中，经冷冻干燥，得到式i化合物、木兰花碱冻干粉。
[0049]
实施例1-9：治疗代谢异常的药物组合物(胶囊)
[0050]
(一)处方组成(每片中组分的含量)：
[0051][0052]
注：每个实施例的投料量为1000粒胶囊；以下同。
[0053]
(二)制备方法：
[0054]
将式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉、硬脂酸镁，混合均匀，直接装入胶囊壳中，得到药物组合物。
[0055]
对比例1-5：治疗代谢异常的药物组合物(胶囊)
[0056]
(一)处方组成：
[0057][0058]
(二)制备方法：同实施例1-9。
[0059]
实施例10：组合物效果评价
[0060]
1.动物：
[0061]
spf级雄性昆明小鼠，4～6周龄，平均体重20
±
2g，雄性，清洁级条件下分笼饲养，自由觅食、饮水。
[0062]
2.实验方法
[0063]
取昆明种雄性小鼠170只，称质量后随机分为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、实施例1-9组、对比例1-5组，每组10只。
[0064]
除空白对照组外，其余各组均以酵母30g/kg/d灌胃，连续1周。
[0065]
第8天起，阳性对照组给予苯溴马隆20mg/kg体重予以灌胃，实施例1-9、对比例1-2、对比例4-5组分别以1g(以式i计)/kg体重开始予以灌胃，对比例3组以2.7g(以木兰花碱计)/kg体重开始予以灌胃；连续10天，结束后眼眶后静脉丛取血，测定小鼠血清血尿酸。
[0066]
3.实验结果：
[0067]
如下表所示。
[0068]
本发明组合物对小鼠尿酸代谢的影响
[0069][0070]
注：#p＜0.05、##p＜0.01,与模型对照组相比。
[0071]
*p＜0.05、**p＜0.01,与空白对照组相比。
[0072]
☆
p＜0.05、
☆☆
p＜0.01,与实施例1组相比。
[0073]
&p＜0.05、&&p＜0.01,与阳性对照组相比
[0074]
由上可以看出：
[0075]
模型对照组数据分析：
[0076]
与空白对照组相比，模型对照组尿酸水平显著增高，具有非常显著的差异(p＜0.01)，说明高尿酸造模成功。
[0077]
实施例1、实施例2组数据分析：
[0078]
(1)与模型对照组相比，实施例1、实施例2组尿酸水平显著降低，具有非常显著的差异(p＜0.01)，说明实施例1、实施例2组能够非常显著的降低尿酸水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0079]
(2)与空白对照组相比，实施例1、实施例2组尿酸水平相当，不具有非常显著的差异(p＞0.05)，说明实施例1、实施例2组能够将尿酸降低至正常水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0080]
(3)与阳性对照药物(苯溴马隆)相比，实施例1、实施例2组尿酸水平显著降低，具有显著的差异(p＜0.05)，说明实施例1、实施例2组能够显著的降低尿酸水平，治疗效果优于阳性对照药物(苯溴马隆)。
[0081]
实施例4数据分析：
[0082]
(1)与模型对照组相比，实施例4组尿酸水平显著降低，具有非常显著的差异(p＜0.01)，说明实施例4组能够非常显著的降低尿酸水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0083]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，实施例4组的区别在于式i冻干粉中使用了粘度较大的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素溶解(型号tw-1000)，治疗效果方面：与实施例1相比，实施例4组尿酸水平升高，具有显著的差异(p＜0.05)，说明乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的粘度显著影响式i药效的发挥，因此优选粘度为40-120mpa s(2％溶液20℃)。
[0084]
实施例8、实施例9数据分析：
[0085]
(1)与模型对照组相比，实施例8、实施例9组尿酸水平显著降低，具有非常显著的差异(p＜0.01)，说明实施例8、实施例9组能够非常显著的降低尿酸水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0086]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，实施例8组、实施例9组的区别在式i化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比不同，治疗效果方面：与实施例1相比，实施例8组、实施例9组尿酸水平升高，具有显著的差异(p＜0.05)，说明式i化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比影响治疗效果；式i化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比1:2.7:1.2时，治疗效果最好。
[0087]
实施例3数据分析：
[0088]
(1)与模型对照组相比，实施例3组尿酸水平显著降低，具有显著的差异(p＜0.05)，说明实施例3组能够显著的降低尿酸水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0089]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，实施例3组的区别在于式i化合物冻干粉中式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比不同，治疗效果方面：与实施例1相比，实施例3组尿酸水平升高，具有显著的差异(p＜0.05)，说明乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素加入量显著影响式i药效的发挥，因此式i化合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的重量比为1:(2-3)；优选1:2.2。
[0090]
实施例5数据分析：
[0091]
(1)与模型对照组相比，实施例5组尿酸水平显著降低，具有显著的差异(p＜0.05)，说明实施例5组能够显著的降低尿酸水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0092]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，实施例5组的区别在于木兰花碱冻干粉中使用的辅料不同，实施例1使用的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，实施例5使用的羟丙基-β-环糊精，治疗效果方面：与实施例1相比，实施例5组尿酸水平升高，具有显著的差异(p＜0.05)，说明木兰花碱冻干粉的辅料显著影响木兰花碱药效的发挥，因此木兰花碱冻干粉中辅料优选聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
[0093]
实施例6、7数据分析：
[0094]
(1)与模型对照组相比，实施例6、实施例7组尿酸水平略有降低，不具有显著的差异(p＞0.05)，说明实施例6、实施例7组不能用于治疗尿酸代谢异常。
[0095]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，实施例6、实施例7组的区别在于式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉的辅料及制备方法不同，实施例1根据式i化合物、木兰花碱的特异性，使用特定的不同辅料分别制备式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉，实施例6、实施例7组为使用相同的辅料一起制备式i化合物、木兰花碱冻干粉；治疗效果方面：与实施例1相比，实施例6、实施例7组尿酸水平显著升高，具有非常显著的差异(p＜0.01)，说明式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉的辅料及制备方法显著影响治疗效果，优选根据式i化合物、木兰花碱的特异性，使用特定的不同辅料分别制备式i化合物冻干粉、木兰花碱冻干粉。
[0096]
对比例1数据分析：
[0097]
(1)与模型对照组相比，与模型对照组相比，对比例1组尿酸水平显著降低，具有显著的差异(p＜0.05)，说明对比例1组能够显著的降低尿酸水平，可以有效的治疗尿酸代谢异常。
[0098]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，对比例1组的区别在于未添加谷氨酸；治疗效果方面：与实施例1相比，对比例1组尿酸水平显著升高，具有非常显著的差异(p＜0.05)，说明谷氨酸的是否加入影响着治疗尿酸代谢异常的效果，优选加入特定量的谷氨酸。
[0099]
对比例2、对比例3数据分析：
[0100]
(1)与模型对照组相比，对比例2、对比例3组尿酸水平略有降低，不具有显著的差异(p＞0.05)，说明对比例2、对比例3组不能用于治疗尿酸代谢异常。
[0101]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，对比例2、对比例3组的区别在于活性组分不同，实施例1的活性成分为式i化合物、木兰花碱、谷氨酸；对比例2的活性成分为式i化合物、谷氨酸，无木兰花碱；对比例3的活性成分为木兰花碱、谷氨酸，无式i化合物；治疗效果方面：与实施例1相比，对比例2、对比例3组尿酸水平显著升高，具有非常显著的差异(p＜0.01)，活性成分不同，治疗效果相差较大，优选活性成分为式i化合物、木兰花碱、谷氨酸。
[0102]
对比例4、对比例5数据分析：
[0103]
(1)与模型对照组相比，对比例4、对比例5组尿酸水平略有降低，不具有显著的差异(p＞0.05)，说明对比例4、对比例5组不能用于治疗尿酸代谢异常。
[0104]
(2)区别技术特征方面：与实施例1组相比，对比例4、对比例5组的区别在于活性组分式i化合物、木兰花碱、谷氨酸重量比不同，实施例1的活性成分式i化合物、木兰花碱、谷
氨酸的重量比为1:2.7:1.2：对比例4组的活性成分式i化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:0.5:1.2：对比例4组的活性成分式i化合物、木兰花碱、谷氨酸的重量比为1:1:1.2；治疗效果方面：与实施例1相比，对比例4、对比例5组尿酸水平显著升高，具有非常显著的差异(p＜0.01)，活性成分的重量比不同，治疗效果相差较大，优选活性成分为式i化合物、木兰花碱、谷氨酸重量比为1:2.7:1.2。
[0105]
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。