用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的方法与流程

用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年11月11日提交的美国临时申请号62/933,553的权益。
技术领域
3.本披露涉及合成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的新颖方法。通过本文所披露的方法制备的化合物可用于制备某些作为杀虫剂受关注的邻氨基苯甲酰胺化合物，例如像杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺。


背景技术：

4.3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯是生产3-溴-n-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰胺和3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-n-[4-氰基-2-甲基-6-[n-甲基氨基甲酰基]苯基]-1h-吡唑-5-甲酰胺的中间体。
[0005]
如在专利wo 03016283 a1中所披露的，3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸酯是由3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯在乙腈体系中，在过硫酸钾的存在下，使用硫酸作为催化剂，通过氧化反应制备的。报告的产率为约75％-80％。
[0006]
本披露提供了可用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的新颖方法。与先前的方法相比，本披露的方法的益处很多，并且包括提高的总产率、降低的成本和减少的过程危害。
[0007]
所披露的方法提供约88％的总产率。


技术实现要素：

[0008]
在一方面，本文提供了一种制备具有式ii的化合物的方法，其中
[0009][0010]
r8选自氢和c
1-c4烷基；并且
[0011]r2-r7各自独立地选自氢、卤素、c
1-c4烷基和卤化的c
1-c4烷基，该方法包括：
[0012]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0013]
a)第一量的具有式i的化合物，其中
[0014][0015]
r1选自氢和c
1-c4烷基；并且
[0016]r2-r7各自独立地选自氢、卤素、c
1-c4烷基和卤化的c
1-c4烷基；
[0017]
b)氧化剂；以及
[0018]
c)有机溶剂；
[0019]
ii)加热该混合物；
[0020]
iii)将酸添加到该混合物中；
[0021]
iv)将第二量的该具有式i的化合物添加到该混合物中；以及
[0022]
v)完成该混合物的反应。
具体实施方式
[0023]
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到另外明确指出的任何限制。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的其他元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其他固有元素。
[0024]
连接短语“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此类短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些叙述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；其他要素并不整体排除在该权利要求之外。
[0025]
连接词“基本上由
…
组成(consisting essentially of)”用于定义组合物或方法，其包括了字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由
……
组成”居于“包含”和“由
……
组成”中间。
[0026]
当发明或其一部分由诸如“包含”之类的开放式术语定义时，应易于理解的是(除
非另有说明)，该描述应被解释为还使用了术语“基本上由
…
组成”或“由
…
组成”来描述这样的发明。
[0027]
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件a或b由以下任一条件满足：a为真(或存在)且b为假(或不存在)、a为假(或不存在)且b为真(或存在)以及a和b皆为真(或存在)。
[0028]
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个或至少一个，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
[0029]
如本文所使用的，术语“约”意指该值的正负10％。
[0030]
术语“当量”是指在给定的化学反应中与另一种物质的任意量反应(或与该量相当)的物质的量。
[0031]
术语“％测定”是指所希望的化合物的含量除以样品的总重量。
[0032]
术语“卤素”，单独地或在复合词或词组如“卤代烷基(haloalkyl)”或“卤化烷基(halogenated alkyl)”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用在复合词或词组如“卤代烷基”或“卤化烷基”中时，所述烷基可被可以是相同或不同的卤素原子部分取代或完全取代。
[0033]
当基团含有可以是氢的取代基，例如r4时，则当将该取代基视为氢时，认为这等同于所述基团是未取代的。
[0034]
本发明的某些化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。
[0035]
本披露的实施例包括：
[0036]
实施例1.一种制备具有式ii的化合物的方法，其中，
[0037][0038]
r8选自氢和c
1-c4烷基；并且
[0039]r2-r7各自独立地选自氢、卤素、c
1-c4烷基和卤化的c
1-c4烷基，该方法包括：
[0040]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0041]
a)第一量的具有式i的化合物，其中
[0042][0043]
r1选自氢和c
1-c4烷基；并且
[0044]r2-r7各自独立地选自氢、卤素、c
1-c4烷基和卤化的c
1-c4烷基；
[0045]
b)氧化剂；以及
[0046]
c)有机溶剂；
[0047]
ii)加热该混合物；
[0048]
iii)将酸添加到该混合物中；
[0049]
iv)将第二量的该具有式i的化合物添加到该混合物中；以及
[0050]
v)完成该混合物的反应。
[0051]
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂选自过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、单过硫酸钾、单过硫酸钠、高锰酸钾及其组合。
[0052]
实施例3.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂是过硫酸钾。
[0053]
实施例4.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂以约1.0当量至约2.0当量范围内的量存在于该混合物中。
[0054]
实施例5.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂以约1.3当量至约1.7当量范围内的量存在于该混合物中。
[0055]
实施例6.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂具有在约10μm至约200μm范围内的d50粒度。
[0056]
实施例7.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂具有在约20μm至约100μm范围内的d50粒度。
[0057]
实施例8.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂具有在约30μm至约80μm范围内的d50粒度。
[0058]
实施例9.如实施例1所述的方法，其中该氧化剂具有在约40μm至约60μm范围内的d50粒度。
[0059]
实施例10.如实施例1所述的方法，其中该溶剂选自醚、酯、非质子有机溶剂及其组合。
[0060]
实施例11.如实施例10所述的方法，其中该醚选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二
噁烷及其组合。
[0061]
实施例12.如实施例10所述的方法，其中该酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、乙酸丁酯及其组合。
[0062]
实施例13.如实施例10所述的方法，其中该非质子有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈及其组合。
[0063]
实施例14.如实施例10所述的方法，其中该非质子有机溶剂是乙腈。
[0064]
实施例15.如实施例1所述的方法，其中该具有式i的化合物的该第一量为该具有式i的化合物总量的约5wt％至约40wt％。
[0065]
实施例16.如实施例1所述的方法，其中该第一量的该具有式i的化合物以该具有式i的化合物总量的约10wt％至约30wt％范围内的浓度存在于该混合物中。
[0066]
实施例17.如实施例1所述的方法，其中该酸选自无机酸、有机酸及其组合。
[0067]
实施例18.如实施例17所述的方法，其中该有机酸选自乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、苯甲酸及其组合。
[0068]
实施例19.如实施例17所述的方法，其中该无机酸选自硫酸、磷酸、发烟硫酸、氢溴酸、盐酸及其组合。
[0069]
实施例20.如实施例17所述的方法，其中该无机酸是硫酸。
[0070]
实施例21.如实施例1所述的方法，其中该酸以约0.05当量至约1.5当量范围内的量存在于该混合物中。
[0071]
实施例22.如实施例1所述的方法，其中该酸以小于约0.2当量的量存在于该混合物中。
[0072]
实施例23.如实施例1所述的方法，其中形成该混合物的该方法步骤在约0℃至约60℃范围内的温度下发生。
[0073]
实施例24.如实施例1所述的方法，其中形成该混合物的该方法步骤在约15℃至约35℃范围内的温度下发生。
[0074]
实施例25.如实施例1所述的方法，其中形成该混合物的该方法步骤在室温下发生。
[0075]
实施例26.如实施例1所述的方法，其中加热该混合物的该方法步骤将该混合物的温度增加至约50℃至约82℃范围内的温度。
[0076]
实施例27.如实施例1所述的方法，其中加热该混合物的该方法步骤将该混合物的温度增加至约55℃至约65℃范围内的温度。
[0077]
实施例28.如实施例1所述的方法，其中将第二量的该具有式i的化合物添加到该混合物中的该方法步骤在约50℃至约82℃范围内的温度下发生。
[0078]
实施例29.如实施例1所述的方法，其中将第二量的该具有式i的化合物添加到该混合物中的该方法步骤在约65℃至约82℃范围内的温度下发生。
[0079]
实施例30.如实施例1所述的方法，其中添加第二量的该具有式i的化合物的该方法步骤包括分开地添加该第二量的该具有式i的化合物。
[0080]
实施例31.如实施例1所述的方法，其中添加第二量的该具有式i的化合物的该方法步骤包括连续地添加该第二量的该具有式i的化合物。
[0081]
实施例32.如实施例1所述的方法，其中添加第二量的该具有式i的化合物的该方
法步骤包括逐滴添加该第二量的具有式i的化合物。
[0082]
实施例33.如实施例1所述的方法，其中添加第二量的该具有式i的化合物的该方法步骤在约3小时至约7小时范围内的时间段内发生。
[0083]
实施例34.如实施例1所述的方法，其中添加第二量的该具有式i的化合物的该方法步骤在约3.5小时至约4.5小时范围内的时间段内发生。
[0084]
实施例35.如实施例1所述的方法，其中该具有式i的化合物的该第二量大于该具有式i的化合物的该第一量。
[0085]
实施例36.如实施例1所述的方法，其中该具有式i的化合物的该第二量是该具有式i的化合物的该第一量的至少两倍。
[0086]
实施例37.如实施例1所述的方法，其中该具有式i的化合物的该第二量是该具有式i的化合物的总量的约70wt％。
[0087]
实施例38.如实施例1所述的方法，其中该具有式i的化合物的该第一量是该具有式i的化合物的总量的约30wt％。
[0088]
实施例39.如实施例1所述的方法，其中至少一个方法步骤进一步包括用氧气传感器检测该混合物的o2含量。
[0089]
实施例40.如实施例1所述的方法，其中加热该混合物的该方法步骤在没有o2的情况下发生。
[0090]
实施例41.如实施例1所述的方法，其中该方法产生小于约0.5wt％的o2。
[0091]
实施例42.如实施例1所述的方法，其中该方法不产生o2。
[0092]
实施例43.如实施例1所述的方法，其中至少一个方法步骤进一步包括搅拌该混合物。
[0093]
在一方面，根据由方案1表示的方法制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯。
[0094]
方案1.
[0095][0096]
在一方面，根据由方案2表示的方法制备具有式ii的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0097]
方案2.
[0098]
[0099]
该方面包括形成包含第一量的具有式i的化合物、氧化剂和有机溶剂的混合物，加热混合物，将酸添加到混合物中，将第二量的具有式i的化合物添加混合物中，以及完成混合物的反应。
[0100]
在一个实施例中，氧化剂选自过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、单过硫酸钾、单过硫酸钠、高锰酸钾及其组合。在另一个实施例中，氧化剂是过硫酸钾。在一个实施例中，氧化剂以约1.0当量至约2.0当量范围内的量存在于混合物中。在另一个实施例中，氧化剂以约1.3当量至约1.7当量范围内的量存在于混合物中。在一个实施例中，氧化剂具有在约10μm至约200μm范围内的d50粒度。在另一个实施例中，氧化剂具有在约20μm至约100μm范围内的d50粒度。在另一个实施例中，氧化剂具有在约30μm至约80μm范围内的d50粒度。在另一个实施例中，氧化剂具有在约40μm至约60μm范围内的d50粒度。
[0101]
在一个实施例中，溶剂选自醚、酯、非质子有机溶剂及其组合。在另一个实施例中，溶剂是选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷及其组合的醚。在另一个实施例中，溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、乙酸丁酯及其组合的酯。在一个实施例中，溶剂是选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈及其组合的非质子有机溶剂。在另一个实施例中，溶剂是乙腈。
[0102]
在一个实施例中，具有式i的化合物的第一量为具有式i的化合物总量的约5wt％至约40wt％。在另一个实施例中，具有式i的化合物的第一量为具有式i的化合物总量的约10wt％至约30wt％。
[0103]
在一个实施例中，酸选自无机酸、有机酸及其组合。在另一个实施例中，酸是选自乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、苯甲酸及其组合的有机酸。在另一个实施例中，酸是选自硫酸、磷酸、发烟硫酸、氢溴酸、盐酸及其组合的无机酸。在另一个实施例中，酸是硫酸。在一个实施例中，酸以约0.05当量至约1.5当量范围内的量存在于混合物中。在另一个实施例中，酸以小于约0.2当量的量存在于混合物中。
[0104]
在一个实施例中，形成混合物的方法步骤在约0℃至约60℃范围内的温度下发生。在另一个实施例中，形成混合物的方法步骤在约15℃至约35℃范围内的温度下发生。在另一个实施例中，形成混合物的方法步骤在室温下发生。在一个实施例中，形成混合物的方法步骤包括搅拌混合物。
[0105]
在一个实施例中，加热混合物的方法步骤将混合物的温度增加至约50℃至约82℃范围内的温度。在另一个实施例中，加热混合物的方法步骤将混合物的温度增加至约55℃至约65℃范围内的温度。在一个实施例中，加热混合物的方法步骤包括搅拌混合物。
[0106]
在一个实施例中，将第二量的具有式i的化合物添加到混合物中的方法步骤在约50℃至约82℃范围内的温度下发生。在另一个实施例中，将第二量的具有式i的化合物添加到混合物中的方法步骤在约50℃至约82℃范围内的温度下发生。在一个实施例中，添加第二量的具有式i的化合物的方法步骤包括分开地添加第二量的具有式i的化合物。在一个实施例中，添加第二量的具有式i的化合物的方法步骤包括连续地添加第二量的具有式i的化合物。在另一个实施例中，添加第二量的具有式i的化合物的方法步骤包括逐滴添加第二量的具有式i的化合物。在一个实施例中，添加第二量的具有式i的化合物的方法步骤在约3小时至约7小时范围内的时间段内发生。在另一个实施例中，添加第二量的具有式i的化合物的方法步骤在约3.5小时至约4.5小时范围内的时间段内发生。在一个实施例中，添加第二
量的具有式i的化合物的方法步骤包括搅拌混合物。
[0107]
在一个实施例中，具有式i的化合物的第二量大于具有式i的化合物的第一量。在另一个实施例中，具有式i的化合物的第二量是具有式i的化合物的第一量的至少两倍。在一个实施例中，具有式i的化合物的第二量为具有式i的化合物总量的约70wt％。在另一个实施例中，具有式i的化合物的第一量为具有式i的化合物总量的约30wt％。在一个实施例中，具有式i的化合物的第二量为具有式i的化合物总量的约80wt％。在另一个实施例中，具有式i的化合物的第一量为具有式i的化合物总量的约20wt％。在一个实施例中，具有式i的化合物的第二量为具有式i的化合物总量的约90wt％。在另一个实施例中，具有式i的化合物的第一量为具有式i的化合物总量的约10wt％。在一个实施例中，具有式i的化合物的第二量为具有式i的化合物总量的约95wt％。在另一个实施例中，具有式i的化合物的第一量为具有式i的化合物总量的约5wt％。
[0108]
在一个实施例中，至少一个方法步骤进一步包括用氧气传感器检测混合物的o2含量。在一个实施例中，加热混合物的方法步骤在没有o2的情况下发生。在一个实施例中，该方法产生小于约0.5wt％的o2。在另一个实施例中，该方法不产生o2。低的和/或检测不到的o2产量提高了工艺安全性。
[0109]
实例
[0110]
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例的起始材料可能不一定是通过特定的制备运行来制备，其程序在其他实例中描述。还应理解，本文列举的任何数值范围包括从下限值到上限值的所有值。例如，如果将范围指定为10-50，则预期本说明书中明确地列举了如12-30、20-40或30-50等值。这些仅是具体意图的实例，并在所列举的最低值与最高值之间(并且包括其最低值和最高值)的数值的所有可能的组合将被认为在本技术中清楚地陈述。
[0111]
对比实例1.监测氧气产生的方法。
[0112]
将153g过硫酸钾、450g乙腈和其它起始材料添加到配备有冷凝器、温度计、滴液漏斗和氮气输入管的2l烧瓶中。在冷凝器上方设置氧气传感器。反应器中的空气用以0.55l/min的速率流动的氮气替代。当氧气传感器示出0.0％氧气水平时，混合物被加热至60℃。然后将4.0g硫酸添加到混合物中并且将混合物保持加热至回流。在整个过程期间，监测和记录氧气水平。
[0113]
对比实例2.在反应开始时的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的单次添加。
[0114]
将174g过硫酸钾(1.6当量)、780g在乙腈中的17％3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯和40g浓硫酸(1.0当量)添加到反应器中。将反应混合物搅拌并加热至65℃。反应示出明显的放热释放，并且因此自热至回流。将反应混合物再保持回流3-4小时以完成反应。在整个过程中没有检测到氧气。在70℃下将350g水添加到混合物中，并用硫酸氢钾分离相以除去废水。在将溶剂汽提和随后结晶后，获得约107g 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯干燥产物，其具有约96％测定，以及约78％产率。
[0115]
实例1.在反应开始时和在反应开始后添加3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯。
[0116]
将100g在乙腈中的40％3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯、153g过硫酸钾(1.4当量)和450g乙腈添加到反应器中。将反应混合物搅拌并加热至60℃，并然后将4.0g浓硫酸(0.1当量)添加到混合物中。将反应混合物保持回流1小时，并然后在3-5小时期间逐滴添加230g乙腈中的40％3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸乙酯。在添加所有材料后，将反应混合物再保持回流1-2小时以完成反应。在整个过程中没有检测到氧气。在70℃下将350g水添加到混合物中，并用硫酸氢钾分离相以除去废水。在将溶剂汽提和随后结晶后，获得约120g 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯干燥产物，其具有约97％测定，以及约88％产率。
[0117]
该书面描述使用实例来说明本披露，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本披露，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何合并的方法。本披露的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性区别的等效结构要素，则它们旨在这些权利要求的范畴内。