一种能够靶向乙型肝炎病毒的药物构造及药物组合物的制作方法

技术特征：
1.一种包含共价连接到以下部位的肽对接载体的药物构造：(a)靶向部分；以及(b)首选的治疗性核酸，其中所述治疗性核酸抑制乙型肝炎病毒的复制。2.根据权利要求1所述的药物构造，其特征在于：所述治疗性核酸是sirna分子。3.权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述sirna由来自表1所示的核酸组成。4.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述药物构造还包含与所述的首选sirna分子相同或不同的第二种sirna分子。5.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述肽对接载体包括多个重复的组氨酸和赖氨酸残基。6.根据权利要求5所述的药物构造，其特征在于：所述肽对接载体具有如下结构式所示的结构i或ii，其中a和b分别为h、k、r、hh、hhh、hhhh、hhk、hhhk或任何其他内涵体释放短肽的肽段序列，d是sirna，r
l
是靶向配体，r
s
是核酸的共价连接器，其中x型位点用于结合靶向配体，y型位点用于结合寡核苷酸，它们可以相同或不同。7.根据权利要求6所述的药物构造，其特征在于：所述肽对接载体结构为选自pdov 1-5组中的一种或多种：
8.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述靶向部分包含通过分子式iii或iv的接头与所述肽对接载体共价连接的配体：其中n为1、2或3，并所述配体通过带有ch2och2单元的1,5-三唑环连接到双足连杆上；或
n为1、2或3，所述配体通过带有ch2och2单元的1,5-三唑环与三足连杆相连。9.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述靶向配体和所述肽对接载体之间的连接体包含聚乙二醇链(ch2ch2o)n或亚烷基链(ch2ch2)n链，其中n是2-15中的整数。10.根据权利要求6所述的药物构造，其特征在于：所述rs是将所述核酸与所述肽对接载体结合的生物正交反应部分，其中所述反应部分选自由包含以下组分的集合：胺、肼、n-羟基琥珀酰亚胺、叠氮基、炔烃、羧酸、硫醇、马来酰亚胺、膦二酯或选自以下的化学反应部分：11.根据权利要求2所述的药物构造，其特征在于：所述sirna分子为包括两个互补的单链寡核苷酸的双链结构，每个寡核苷酸的长度为10-29个碱基。12.根据权利要求11所述的药物构造，其特征在于：所述单链寡核苷酸的长度为19-27个碱基。13.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述核苷酸包括脱氧核糖核苷酸，或核糖核苷酸，或脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。14.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述sirna分子包括至少一个在2’位置上经过化学修饰的核苷酸。15.根据权利要求14所述的药物构造，其特征在于：所述化学修饰的核苷酸是从2
’‑
o-甲基、2
’‑
氟、2
’‑
o-甲氧乙基和2
’‑
o-烯丙基组成的集合中选择的：
16.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述sirna分子包含一个或多个化学修饰的核苷酸，所述化学修饰方式从硫代磷酸二酯、硫代磷酸二酯和硝基磷酸二酯组成的集合中选择。17.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述治疗性核酸包括靶向hbv s基因的sirna中的一种或多种。18.根据权利要求17所述的药物构造，其特征在于：所述sirna包含一条由ccugcugguggcuccaguudtdt序列组成的正义链和一条由aacuggagccaccagcaggdtdt序列组成的反义链、一条由cgcuugggacucucucgucdtdt序列组成的正义链和一条由gacgagagagucccaagcgdtdt序列组成的反义链、一条由gguggagcccucaggcucadtdt序列组成的正义链和一条由ugagccugagggcuccaccdtdt序列组成的反义链、一条由guugacaagaauccucacadtdt序列组成的正义链和一条由ugugaggauucuugucaacdtdt序列组成的反义链、一条由cagucaggaaggcagccuadtdt序列组成的正义链和一条由uaggcugccuuccugacugdtdt序列组成的反义链、一条由cuagacucgugguggacuudtdt序列组成的正义链和一条由aaguccaccacgagucuagdtdt序列组成的反义链、一条由ccucugccuaaucaucucudtdt序列组成的正义链和一条由agagaugauuaggcagaggdtdt序列组成的反义链、一条由gaacauggagaacaucacaucagga序列组成的正义链和一条由uccugaugugauguucuccauguuc序列组成的反义链、一条由gagucuagacucgugguggacuucu序列组成的正义链和一条由agaaguccaccacgagucuagacuc序列组成的反义链、一条由cuguaggcauaaauuggucugcgca序列组成的正义链和一条由ugcgcagaccaauuuaugccuacag序列组成的反义链中的一种或多种。19.根据权利要求18所述的药物构造，其特征在于：所述药物构造还包括第二种靶向hbv s基因的sirna分子。20.根据权利要求19所述的药物构造，其特征在于：每种sirna分子的序列选自表1的序列组成的集合。21.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述治疗性核酸通过所述核酸中核苷酸或核苷的5'或3'位置共价连接至所述的肽对接载体上。22.根据权利要求21所述的药物构造，其特征在于：所述共价连接的连接物为脂肪族链，聚乙二醇链如己醇乙二醇，或其他疏水性脂类如己醛-c6h
13-或亲水链。23.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述靶向配体选自n-乙酰-半乳糖、半乳糖、半乳糖胺、n-甲醛-半乳糖胺、n-丙酰基-半乳糖胺和n-丁酰基-半乳糖胺组成的集合中的一种或多种。24.根据权利要求23所述的药物构造，其特征在于：所述靶向配体为n-乙酰半乳糖胺。25.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：所述肽对接载体包含有c端半胱氨酸的c端序列。
26.根据权利要求25所述的药物构造，其特征在于：所述c端序列包括序列[khhhkhhhhnkhhhkhhhk]2kxc，其中n＝0或1，其中x是一个合成分子连接体(c6h
13
，(ch2ch2o)n-接头，n＝2-12)或一种肽连接体，所述肽连接体的末端半胱氨酸和治疗分子之间的连接体选自丝氨酸、sss、ssss、sssss、ssssss和tttt组成的集合中的一种或多种。27.根据权利要求26所述的药物构造，其特征在于：所述的治疗分子是从拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦组成的集合中选择的一种或多种。28.根据权利要求1或2所述的药物构造，其特征在于：其具有以下结构：或者，其具有以下结构：或者，其具有以下结构：
29.一种能够靶向乙型肝炎病毒的药物构造，其特征在于：所述药物构造包括首选的治疗性核酸，其中所述治疗性核酸抑制乙型肝炎病毒的复制，所述治疗性核酸为sirna分子，所述sirna分子为包括两个互补的单链寡核苷酸的双链结构，每个寡核苷酸的长度为10-29个碱基。30.根据权利要求29所述药物构造，其特征在于：所述药物构造还包括肽对接载体以及靶向部分，所述首选的治疗性核酸和所述靶向部分分别连接到所述肽对接载体上。31.一种药物组合物，其特征在于：包括根据前述权利要求1至30中任一项所述的药物构造和药学上可接受的载体。32.权利要求31所述的药物组合物，其特征在于：所述药物学上可接受的载体包括水和一种或多种盐类或缓冲液，这些缓冲液是从无水磷酸钾单碱性、氯化钠、七水磷酸氢二钠、葡萄糖和磷酸盐缓冲盐水组成的集合中选择的。

技术总结
本发明提供了用于递送靶向乙型肝炎病毒(HBV)的siRNA分子的组合物和方法。所述siRNA分子可以是一种或多种核酸，包含核苷酸或核苷酸类似物。所述siRNA分子共价结合到肽对接载体(PDoV)上，并进一步共价结合到一个或多个GalNAc配体上。GalNAc配体上。


技术研发人员：吕晓勇 陆阳 大卫
受保护的技术使用者：圣诺生物医药技术（广州）有限公司
技术研发日：2022.01.17
技术公布日：2022/7/21