一种丁溴东莨菪碱微片及其制备方法和制剂与流程

1.本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种丁溴东莨菪碱微片及其制备方法和制剂。


背景技术：

2.丁溴东莨菪碱为溴化6β,7β-环氧-3α-羟基-8-丁基-1αh,5αh-托烷(一)-托品酸酯。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。本品在水或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶。
[0003][0004]
丁溴东莨菪碱为外周抗胆碱药。用于治疗各种原因引起的胃肠蠕动亢进或痉挛、胆绞痛、肾绞痛等，其特点是解痉作用较阿托品、山莨菪碱为强、起效快、不良反应小。
[0005]
目前，市售的丁溴东莨菪碱剂型包括注射液、胶囊、冻干粉针剂及片剂等剂型。现有剂型不良反应大多与其抗胆碱特性有关，可出现口渴、视力调节障碍、嗜睡、心悸、面部潮红、恶心、呕吐、眩晕、头痛等反应。还可降低下食管括约肌压力，故可助长胃食管反流；也有出现过敏反应者；大剂量时，易出现排尿困难，甚至出现精神失常。如过量可引起谵妄、激动不安甚至惊厥、呼吸衰竭乃至死亡，可用拟胆碱药和其他对症处理进行抢救。
[0006]
目前市售丁溴东莨菪碱胶囊，规格为10mg，即每个胶囊中含有丁溴东莨菪碱10mg，但说明书中规定小儿每日0.4mg/kg，分4次口服。假定10kg的小儿，即每日需要4mg丁溴东莨菪碱，分4次口服，每次为1mg。因此，在实际临床使用上，部分患者的用药需求无法满足，并且过量可引起谵妄、激动不安甚至惊厥、呼吸衰竭乃至死亡。因此在使用时要严格控制剂量。市售丁溴东莨菪碱胶囊较大，对于老人、婴幼儿可能会产生不易吞咽的情况。本发明的微片均可解决以上问题。
[0007]
本发明旨在提供一种丁溴东莨菪碱微片，来解决婴幼儿及儿童使用丁溴东莨菪碱胶囊时剂量无法满足临床需求的问题。通过控制微片的的规格，即每片含丁溴东莨菪碱0.2-5mg，将会满足不同年龄段患者的用药需求，从而降低临床上药物过量造成的风险。并且丁溴东莨菪碱微片通过辅料和制备工艺上的优化，使得含量均一性更好、生物利用度更高。该微片制剂还可以减少辅料的用量，可以降低生产成本。在同一生产线、生产设备上微片剂型可以实现更大的批量，能够大幅提高设备的利用率和生产能力。


技术实现要素：

[0008]
为克服以上技术问题，本发明提供了一种丁溴东莨菪碱微片，该微片可以满足不
同年龄段患者的用药需求，从而降低临床上药物过量造成的风险。并且丁溴东莨菪碱微片通过辅料和制备工艺上的优化，使得含量均一性更好、生物利用度更高。还可以减少辅料的用量，可以降低生产成本；适用于工业化推广应用。
[0009]
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
[0010]
一种丁溴东莨菪碱微片，所述微片的组分包括丁溴东莨菪碱和/或辅料，所述微片直径为1-4mm，片重为2-50mg，所述微片含丁溴东莨菪碱为每片0.2-1mg。
[0011]
优选地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的任意一种或多种；
[0012]
优选地，所述填充剂包括预胶化淀粉、糖粉、乳糖、乳糖醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、糊精、环糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素(微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物)、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、低取代羟丙纤维素、甲基纤维素、甘氨酸、羧甲纤维素钙、聚维酮、共聚维酮(pvp-va)、聚己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(peg-vcap-vac)、聚醋酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮共聚物(pvac-pvp)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物(ma-ea)和聚乙二醇-聚乙烯醇交联共聚物(peg-va)中的任意一种或多种。
[0013]
优选地，崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、枸橼酸、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种。
[0014]
优选地，助流剂和/或润滑剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。
[0015]
优选地，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素的组合物、乳糖和预胶化淀粉的组合物、聚己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物与硅化微晶纤维素的组合物、聚乙烯吡咯烷酮k12和硅化微晶纤维素的组合物、硅化微晶纤维素与乳糖的组合物和微晶纤维素与β-环糊精的组合物中的任一种或多种。
[0016]
优选地，按照重量份数计，包括以下组分：丁溴东莨菪碱0.5-50份，填充剂40-85份，崩解剂5-12份、助流剂1.0-2.5份、润滑剂1.0-2.0份。
[0017]
优选地，按照重量份数计，所述填充剂为聚己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物与硅化微晶纤维素的组合物，所述聚己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物与硅化微晶纤维素的质量比为1-4：4-6。
[0018]
优选地，按照重量份数计，所述填充剂为聚乙烯吡咯烷酮k12和硅化微晶纤维素的组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮k12和硅化微晶纤维素的质量比为1-5：3-6。
[0019]
优选地，按照重量份数计，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素的组合物，所述甘露醇和微晶纤维素的质量比为1-4：1-4。
[0020]
优选地，按照重量份数计，所述填充剂为乳糖和预胶化淀粉的组合物，所述乳糖和预胶化淀粉的质量比为1-5：2-6。
[0021]
优选地，按照重量份数计，所述填充剂为微晶纤维素与β-环糊精的组合物或硅化微晶纤维素与乳糖的组合物，所述微晶纤维素与β-环糊精的质量比为1-2：1-2；所述硅化微晶纤维素与乳糖的的质量比为1-4：2-3。
[0022]
本发明的另一目的在于提供所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述方法包括如
下步骤：
[0023]
(1)取丁溴东莨菪碱和部分填充剂溶于水中，进行喷雾干燥，制得丁溴东莨菪碱颗粒；
[0024]
(2)将丁溴东莨菪碱颗粒，加入剩余填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合，制得总混颗粒；
[0025]
(3)将总混颗粒压片，制成微片即可。
[0026]
优选地，所述喷雾干燥的温度为80-100℃，喷雾干燥时的进料速度为2.0-4.0l/h。
[0027]
优选地，步骤(1)所述丁溴东莨菪碱颗粒100μm≤d
90
≤150μm。
[0028]
优选地，步骤(3)所述压片过程中压片机的转速为10-20rpm。
[0029]
本发明的另一目的在于提供所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述方法使用热熔挤出工艺进行，包括如下步骤：
[0030]
(1)取丁溴东莨菪碱和部分填充剂混合，进行挤出，控制挤出机的螺杆转速；制得条状物，冷却后进行粉碎，过筛，制得丁溴东莨菪碱颗粒；
[0031]
(2)取丁溴东莨菪碱颗粒与剩余填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合，制得总混颗粒；
[0032]
(3)将总混颗粒压片，制成微片即可。
[0033]
优选地，步骤(1)中，所述挤出的温度为70-100℃；所述挤出机的螺杆转速为60-80rpm。
[0034]
优选地，步骤(1)中，所述过筛为60-100目筛。
[0035]
优选地，所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，还可以通过粉末直压的方式进行制备，所述制备方法包括如下步骤：
[0036]
将丁溴东莨菪碱和助流剂过筛混合，与填充剂、崩解剂过筛混合，与润滑剂过筛混合；用压片机压制成微片，压片机转速10-25rpm，直径为1-4mm，片重5-40mg，每片含丁溴东莨菪碱为1-10mg。
[0037]
本发明的目的还在于提供一种丁溴东莨菪碱制剂，所述制剂包括所述的丁溴东莨菪碱微片，所述制剂中微片的数量为单个或多个。
[0038]
优选地，所述制剂为片剂、含片、舌下片、口腔贴片、口崩片、咀嚼片、分散片、可溶片、速溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、肠溶片、速释片、缓释片、控释片和植入片中的任意一种或多种。
[0039]
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
[0040]
(1)本发明提供了一种丁溴东莨菪碱微片，可以满足不同年龄段患者的用药需求，从而降低临床上药物过量造成的风险。并且丁溴东莨菪碱微片通过辅料和制备工艺上的优化，使得含量均一性更好、生物利用度更高。该微片制剂还可以减少辅料的用量，可以降低生产成本。在同一生产线、生产设备上微片剂型可以实现更大的批量，能够大幅提高设备的利用率和生产能力。
[0041]
(2)本发明提供的丁溴东莨菪碱微片，其中微片制备过程中采用了填充剂复合物，使得微片具有较好的含量均匀性、溶出度和稳定性等效果。
[0042]
(3)本发明提供的丁溴东莨菪碱微片，在制备过程中通过控制丁溴东莨菪碱颗粒粒径，使得终产物具有较好的含量均匀性和溶出度、稳定性等效果；解决了微片制备过程中
含量均匀性较差的问题。
[0043]
(4)本发明提供的丁溴东莨菪碱微片，将活性成分和适宜的辅料通过喷雾干燥制得混粉，即可解决含量均匀度的问题，也可解决流动性、成形性及可压性等问题。也可以通过喷雾干燥工艺将活性成分根据临床需求制备成速释、缓控释制剂。为微片制剂优化的喷雾干燥工艺将大幅降低昂贵辅料的使用，并能提高喷雾干燥的效率。
[0044]
(5)本发明提供的丁溴东莨菪碱微片的制备方法，将活性成分和辅料在一定温度区段融化或软化，在强烈剪切、混合的作用下，不断减小粒径，同时彼此间进行空间位置的对称性交换和渗透，最终使活性成分呈单相状态高度均匀的分散于辅料或载体中。使药物在辅料中的分布更为均匀，从而解决规格小的含量均匀度问题；另外，通过选择不同特性的辅料，来提高活性分成的流动性、可压性及控制活性成分的释放速度。
具体实施方式
[0045]
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述设备、试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得，不同厂家的试剂对产品效果的影响不具有显著性差异。
[0046]
实施例1
[0047]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0048]
表1实施例1的组成
[0049][0050]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，包括如下步骤：
[0051]
(1)先将甘露醇和丁溴东莨菪碱溶解于纯化水；制得溶液；
[0052]
(2)将步骤(1)中的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数：出风温度80℃，进料速度2.0l/h，制得丁溴东莨菪碱颗粒，测得粒径为d
90
＝136.10μm；
[0053]
(3)将(2)中所得丁溴东莨菪碱颗粒，与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；
[0054]
(4)将总混颗粒进行压片，压片机转速20rpm，制得为2mm的微片，片重为8mg，每片含丁溴东莨菪碱为0.2mg。
[0055]
实施例2
[0056]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0057]
表2实施例2的组成
[0058][0059]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，包括如下步骤：
[0060]
(1)先将乳糖和丁溴东莨菪碱溶解于纯化水；
[0061]
(2)将步骤(1)中的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数：出风温度100℃，进料速度1.5l/h，制得丁溴东莨菪碱颗粒；测得粒径为d
90
＝106.03μm；
[0062]
(3)将丁溴东莨菪碱颗粒，与预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、富马硬脂酸钠混合，制得总混颗粒；
[0063]
(4)将总混颗粒进行压片，压片机转速15rpm，制得直径为3mm，片重为20mg的微片，每片含丁溴东莨菪碱0.5mg。
[0064]
实施例3
[0065]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0066]
表3实施例3的组成
[0067][0068]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述方法使用热熔挤出工艺进行，包括如下步骤：
[0069]
(1)取丁溴东莨菪碱和聚己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合，设置挤出温度的加热区温度为70℃
→
95℃
→
65℃，按照螺杆转速60rpm，进行挤出，得到条状挤出物，冷却后进行粉碎，过80目筛，制得丁溴东莨菪碱颗粒；
[0070]
(2)取丁溴东莨菪碱颗粒与硅化微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；
[0071]
(3)将总混颗粒压片，制成直径为4mm，片重为40mg，每片含丁溴东莨菪碱为2mg的微片即可。
[0072]
实施例4
[0073]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0074]
表4实施例4的组成
[0075][0076][0077]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述方法使用热熔挤出工艺进行，包括如下步骤：
[0078]
(1)取丁溴东莨菪碱和pvp k12混合，设置挤出温度为80℃
→
100℃
→
75℃，螺杆转速80rpm，得到条状挤出物，冷却后进行粉碎，过60目筛，制得丁溴东莨菪碱颗粒；
[0079]
(2)取丁溴东莨菪碱颗粒与硅化微晶纤维素、羧甲纤维素钙、滑石粉、硬脂酸锌混合，制得总混颗粒；
[0080]
(3)将总混颗粒压片，制成直径为3mm，片重为20mg，每片含丁溴东莨菪碱为1mg的微片即可。
[0081]
实施例5
[0082]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0083]
表5实施例5的组成
[0084][0085]
将丁溴东莨菪碱和滑石粉过60目筛混合，与硅化微晶纤维素、乳糖、羧甲纤维素钙
过60目筛混合；与硬脂酸锌过60目筛混合；后用压片机压制成微片，压片机转速16rpm，直径为3mm，片重20mg，每片含丁溴东莨菪碱为5mg。
[0086]
实施例6
[0087]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0088]
表6实施例6的组成
[0089][0090][0091]
先将丁溴东莨菪碱和滑石粉过60目筛混合，与微晶纤维素、β-环糊精、羧甲纤维素钙过60目筛混合；再与富马硬脂酸钠过60目筛混合；后用压片机压制成微片，压片机转速15rpm，直径为2mm，片重10mg，每片含丁溴东莨菪碱为5mg。
[0092]
实施例7
[0093]
与实施例1的区别在于填充剂的组成不同。
[0094]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0095]
表7实施例7的组成
[0096]
组成具体组分重量份数/份活性成分丁溴东莨菪碱2.5填充剂甘露醇82崩解剂低取代羟丙纤维素12助流剂二氧化硅2.0润滑剂硬脂酸镁1.5
[0097]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，包括如下步骤：
[0098]
(1)先将甘露醇和丁溴东莨菪碱溶解于纯化水；制得溶液；
[0099]
(2)将步骤(1)中的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数：出风温度80℃，进料速度2.0l/h，制得丁溴东莨菪碱颗粒，测得粒径为d
90
＝136.10μm；
[0100]
(3)将(2)中所得丁溴东莨菪碱颗粒，与低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；
[0101]
(4)将总混颗粒进行压片，压片机转速20rpm，制得为2mm的微片，片重为8mg，每片含丁溴东莨菪碱为0.2mg。
[0102]
实施例8
[0103]
与实施例1的区别在于填充剂的组成不同。
[0104]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0105]
表8实施例8的组成
[0106]
组成具体组分重量份数/份
活性成分丁溴东莨菪碱2.5填充剂β-环糊精82崩解剂低取代羟丙纤维素12助流剂二氧化硅2.0润滑剂硬脂酸镁1.5
[0107]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，包括如下步骤：
[0108]
(1)先将丁溴东莨菪碱和β-环糊精溶解于纯化水；制得溶液；
[0109]
(2)将步骤(1)中的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数：出风温度80℃，进料速度2.0l/h，制得丁溴东莨菪碱颗粒，测得粒径为d
90
＝136.10μm；
[0110]
(3)将(2)中所得丁溴东莨菪碱颗粒，与低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；
[0111]
(4)将总混颗粒进行压片，压片机转速20rpm，制得为2mm的微片，片重为8mg，每片含丁溴东莨菪碱为0.2mg。
[0112]
实施例9
[0113]
与实施例2的区别在于填充剂的组成不同。
[0114]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
[0115]
表9实施例9的组成
[0116][0117][0118]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，包括如下步骤：
[0119]
(1)先将乳糖和丁溴东莨菪碱溶解于纯化水；
[0120]
(2)将步骤(1)中的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数：出风温度100℃，进料速度1.5l/h，制得丁溴东莨菪碱颗粒；测得粒径为d
90
＝106.03μm；
[0121]
(3)将丁溴东莨菪碱颗粒，与交联羧甲纤维素钠、滑石粉、富马硬脂酸钠混合，制得总混颗粒；
[0122]
(4)将总混颗粒进行压片，压片机转速15rpm，制得直径为3mm，片重为20mg的微片，每片含丁溴东莨菪碱0.5mg。
[0123]
实施例10
[0124]
与实施例1相比，区别在于丁溴东莨菪碱颗粒的粒径不同。
[0125]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成同实施例1；
[0126]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，包括如下步骤：
[0127]
(1)先将甘露醇和丁溴东莨菪碱溶解于纯化水；
[0128]
(2)将步骤(1)中的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数：出风温度80℃，进料速度2.0l/h，制得丁溴东莨菪碱颗粒，测得粒径为d
90
＝194.50μm；
[0129]
(3)将(2)中所得丁溴东莨菪碱颗粒，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；
[0130]
(4)将总混颗粒进行压片，压片机转速20rpm，制得为2mm的微片，片重为8mg，每片含丁溴东莨菪碱为0.2mg。
[0131]
实施例11
[0132]
与实施例4相比，区别在于挤出温度不同。
[0133]
一种丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述微片的组成同实施例4；
[0134]
所述丁溴东莨菪碱微片的制备方法，所述方法使用热熔挤出工艺进行，包括如下步骤：
[0135]
(1)取丁溴东莨菪碱和pvp k12混合，设置挤出温度为80℃，螺杆转速80rpm，得到条状挤出物，冷却后进行粉碎，过60目筛，制得丁溴东莨菪碱颗粒；
[0136]
(2)取丁溴东莨菪碱颗粒与硅化微晶纤维素、羧甲纤维素钙、滑石粉、硬脂酸锌混合，制得总混颗粒；
[0137]
(3)将总混颗粒压片，制成直径为3mm，片重为20mg，每片含丁溴东莨菪碱为1mg的微片即可。
[0138]
效果评价
[0139]
本发明中使用的普通市售丁溴东莨菪碱胶囊信息如下：
[0140]
具体信息：每瓶12粒，规格：10mg；批准文号：h44020683，生产企业：广东华南药业集团有限公司。
[0141]
1.含量均匀度试验
[0142]
照2020年版《中国药典》四部含量均匀度检查法(通则0941)。
[0143]
测定法：照2020年版《中国药典》二部丁溴东莨菪碱胶囊含量测定的方法测定。
[0144]
除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值和标准差s以及标示量与均值之差的绝对值a
[0145]
若a 2.2s≤l，则供试品的含量均匀度符合规定；
[0146]
若a s＞l，则不符合规定；
[0147]
若a 2.2s＞l，且a s≤l，则应另取供试品20个复试。
[0148]
上述公式中l为规定值，除另有规定外，l＝15.0。
[0149]
表10含量均匀度数据
[0150]
[0151][0152]
由此可知，本发明提供丁溴东莨菪碱微片具有较好的含量均匀度。
[0153]
2.溶出度试验
[0154]
测定方法：桨法，溶出介质为水，溶出体积200ml，转速为每分钟50转，照2020年版《中国药典》四部溶出度与释放度测定法(通则0931)第二法操作，经20分钟时取样。结果见表11。
[0155]
照高效液相色谱法(通则0512)，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.004％磷酸溶液-乙腈(50∶50)配制的0.008mol/l十二烷基硫酸钠溶液为流动相；检测波长为210nm；进样体积20μl。
[0156]
表11溶出度数据
[0157]
[0158][0159]
由此可知，本发明提供丁溴东莨菪碱微片具有较好的溶出度效果。
[0160]
3.稳定性试验
[0161]
检查法：照2020年版《中国药典》二部丁溴东莨菪碱胶囊有关物质的方法检测。供试品溶液取本品20片，精密称定，研细，混匀，精密称取适量，加流动相使丁溴东莨菪碱溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，滤过，取续滤液。
[0162]
参照高效液相色谱法(通则0512)，色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.004％磷酸溶液-乙腈(50∶50)配制的0.008mol/l十二烷基硫酸钠溶液为流动相；检测波长为210nm；进样体积40μl。
[0163]
表12稳定性试验
[0164]
[0165][0166]
由此可知，本发明提供丁溴东莨菪碱微片具有较好的稳定性。
[0167]
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。