1.本发明涉及一类新的糖肽抗生素的脂化胍基衍生物。本发明还提供了包含这种化合物的制剂和组合物。所述化合物、制剂和组合物可以用作例如细菌感染治疗中的药物。还提供了使用这种化合物在治疗细菌感染中的方法。
背景技术：
：：2.在寻找具有抗革兰氏阳性菌活性的抗生素时，通常被称为肽聚糖层的细菌细胞壁是一个有吸引力的靶标。肽聚糖生物合成的关键是脂质ii，细菌细胞壁的倒数第二的组成部分。许多天然产物抗生素通过特异性结合脂质ii来发挥作用(grein,f.,etal.(2019)dockingonlipidii-awidespreadmechanismforpotentbactericidalactivitiesofantibioticpeptides,jmolbiol.；oppedijk,s.f.,etal.(2016)hit'emwhereithurts:thegrowingandstructurallydiversefamilyofpeptidesthattargetlipid-ii,biochimbiophysacta1858,947-957)。这些抗生素中最突出的是临床使用的糖肽万古霉素，它与脂质ii五肽的末端d-ala-d-ala基序紧密结合。3.随着许多细菌菌株的出现，出现了对万古霉素的耐药性，这些菌株可以使用含有d-ala-d-lac末端五肽的脂质ii变体。d-ala突变的这种d-lac降低了万古霉素对脂质ii的亲和力，并且这样极大地降低了其抗菌作用(healy,v.l.,etal.(2000)vancomycinresistanceinenterococci:reprogrammingofthed-ala-d-alaligasesinbacterialpeptidoglycanbiosynthesis,chembiol7,r109-119；blaskovich,m.a.t.,etal.(2018)developmentsinglycopeptideantibiotics,acsinfectdis4,715-735；willyard,c.(2017)thedrug-resistantbacteriathatposethegreatesthealththreats,nature543,15)。因此，开发具有增强的抗菌活性的新的糖肽抗生素仍然非常重要。4.本发明的一个目的是提供用于治疗细菌感染的化合物，特别是用于治疗对现有抗生素如万古霉素有耐药性的感染。技术实现要素：5.本发明提供了用于治疗细菌感染的化合物。例如，这些化合物可用于治疗革兰氏阳性菌感染。本发明的化合物是脂质化的糖肽，其中脂质部分通过接头和胍基部分连接到聚糖部分。6.本发明在第一方面提供了式i的化合物:[0007][0008]其中:[0009]r1是一种脂质；[0010]r2选自-h或脂质；[0011]r3选自-oh、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物；[0012]r4选自-h、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物；和[0013]l1是接头，[0014]或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。[0015]本发明的第二方面提供了本发明的制剂，其包含本发明的化合物和任选的药学上可接受的载体。该制剂可以是肠胃外制剂或口服制剂。该制剂可以是肠胃外制剂，例如用于静脉注射的制剂。[0016]第三方面提供了本发明的化合物或制剂，其用作药物。[0017]第四方面提供了本发明的化合物或制剂，其用于治疗细菌感染。细菌感染可以是革兰氏阳性菌感染。革兰氏阳性菌可以来自以下家族中的至少一种:葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌属(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌(例如粪肠球菌)、芽孢杆菌、梭菌、李斯特菌和棒状杆菌。细菌(如革兰氏阳性菌)可能对至少一种其他抗生素(如甲氧西林、万古霉素)的治疗有耐药性。细菌感染可能是由耐万古霉素肠球菌(vre)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)引起的感染。细菌感染可选自皮肤和结构感染、下呼吸道感染、菌血症、脓毒症、败血病、感染性心内膜炎、腹膜炎、小肠结肠炎乳腺炎、艰难梭菌感染相关腹泻和结肠炎。[0018]第五方面提供了一种治疗患者细菌感染的方法，包括给予患者有效量的本发明的化合物或本发明的制剂。附图说明[0019]下文将参照附图进一步描述本发明的实施方案，其中:[0020]图1显示了使用溶血试验评估所选化合物时获得的结果。[0021]图2显示了对所选化合物进行udp-murnac-五肽累积分析获得的结果。所有的化合物都导致udp-murnac-五肽的积累，表明这些化合物干扰了革兰氏阳性菌中肽聚糖细胞壁的生物合成。[0022]图3显示了使用耐药性发展系列传代试验评估所选化合物时获得的结果。a)在30天内，与在亚致死浓度的达托霉素、化合物5或化合物16中生长的mrsausa300的初始mic相比，mic的每日倍数增加。b)在30天内，与在亚致死浓度的达托霉素、化合物5或化合物16中生长的vree155的初始mic相比，mic的每日倍数增加。[0023]图4显示了当使用时间杀死试验评估所选化合物时获得的结果。a)万古霉素、特拉万霉素、达托霉素(左)、化合物5和化合物16(右)对vree155的杀菌活性，其通过在不同时间间隔对样品进行琼脂平板稀释菌落计数来测量。b)万古霉素、特拉万霉素、达托霉素(左)和化合物5(右)对mrsausa300的杀菌活性，其通过在不同时间间隔对样品进行琼脂平板稀释菌落计数来测量。[0024]图5显示了8小时内所选化合物的血液浓度的药物动力学曲线。[0025]图6显示了在针对mrsausa300菌株nrs384的选定化合物的功效研究中获得的结果。具体实施方式[0026]在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”以及它们的变形意味着“包括但不限于”，并且它们不旨在(也不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。在本说明书的整个说明书和权利要求书中，除了上下文另外需要之外，单数涵盖复数。特别地，除非上下文另有要求，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑了多个以及单数。[0027]结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特点、整体、特征、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合进行组合，除了至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或者扩展到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。[0028]读者请注意与本技术相关的与本说明书同时提交或在本说明书之前提交的所有论文和文件，这些论文和文件与本说明书一起公开供公众查阅，并且所有这些论文和文件的内容通过引用并入本文。[0029]本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。[0030]定义[0031]提供以下术语和方法的解释，以更好地描述本公开，并指导本领域普通技术人员实践本公开。[0032]本发明尤其涉及疾病的治疗。术语“治疗”以及本发明所包含的疗法包括以下及其组合:(1)阻碍，例如延迟事件、状态、病症或病况的开始和/或进展，例如在维持治疗或二级预防的情况下，或在至少一种临床或亚临床症状的情况下，阻止、减少或延迟事件、状态、病症或病况的发展或其复发；(2)预防或延迟动物(例如人)中发生的事件、状态、病症或病况的临床症状的出现，所述动物可能患有或易患有该状态、病症或病况，但尚未经历或表现出该状态、病症或病况的临床或亚临床症状；和/或(3)缓解和/或治愈事件、状态、病症或病况(例如，导致事件、状态、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退，治愈患者或使患者缓解)。对要治疗的患者的益处可以是统计学上显著的，或者至少是患者或医生可察觉的。应该理解的是，药物不一定会在每位接受药物治疗的患者中产生临床效果；因此，在任何个体患者或甚至在特定患者群体中，治疗可能失败或仅部分成功，术语“治疗”和“预防”以及相关术语的含义应据此理解。本文所述的组合物和方法可用于治疗和/或预防上述病况。[0033]术语“预防”包括指以保持健康或抑制或延迟事件、状态、病症或病况的开始和/或进展为目的的治疗疗法，例如以减少事件、状态、病症或病况发生的机会为目的。预防的结果可以是，例如，保持健康或延迟事件、状态、病症或病况的开始和/或进展。应当记得，在任何个体患者中，或者甚至在特定的患者群体中，治疗可能失败，并且应当相应地理解本段。[0034]术语“抗生素”是指抑制或破坏微生物如细菌(如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌)生长的化合物。“抗菌剂”是一种对细菌有活性的抗生素。本发明的化合物是抗菌剂，特别是具有抗革兰氏阳性菌的活性。革兰氏阳性菌包括葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌属(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌、芽孢杆菌、梭菌、李斯特菌和棒状杆菌。[0035]本文使用的术语“烷基”包括指具有最多20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括指例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等。特别地，烷基可以是“c1-c10烷基”，即具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基；或“c1-c6烷基”，即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；“c1-c4烷基”，即具有1、2、3或4个碳原子的烷基；“c1-c6烷基”，即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；或“c1-c3烷基”，即具有1、2或3个碳原子的烷基。术语“低级烷基”包括具有1、2、3或4个碳原子的烷基。[0036]本文使用的术语“烯基”包括具有最多20个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子的直链或支链烯基部分。该术语包括指例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。特别地，烯基可以是“c2-c10烯基”，即具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烯基；“c2-c6烯基”，即具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基；“c2-c4烯基”，即具有1、2、3或4个碳原子的烯基；术语“低级烯基”包括具有2、3或4个碳原子的烷基。烯基可以是单不饱和的(即包含单个碳碳双键)或多不饱和的(即包含两个或多个碳碳双键，例如2、3或4个碳碳双键)。例如，烯基可以是二烯基、三烯基等。[0037]术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于–ch2ch2ch2ch2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。[0038]本文使用的术语“环烷基”包括指具有3、4、5或6个碳原子的脂环族部分。该基团可以是桥连的或多环的环系统。更常见的环烷基是单环的。该术语包括指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。[0039]除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自由o、n、p、si和s组成的组的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子o、n、p、s和si可以位于杂烷基的任何内部位置，或者位于烷基与分子其余部分相连的位置。实例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、–ch＝ch-n(ch3)-ch3、o-ch3、-o-ch2-ch3和–cn。至多两个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3和–ch2-o-si(ch3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和–ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团分子式的书写方向并不暗示连接基团的取向。例如，分子式–c(o)2r’‑表示-c(o)2r’‑和–r’c(o)2-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子其余部分的那些基团，例如-c(o)r’、-c(o)nr’、-nr’r”、-or’、-sr’和/或-so2r’。当叙述“杂烷基”时，接着叙述具体的杂烷基，例如-nr’r”等，应该理解术语杂烷基和-nr’r”不是冗余的或相互排斥的。相反，列举具体的杂烷基基团是为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-nr’r”等。[0040]本文使用的术语“杂环烷基”包括指具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环部分。例如，杂环烷基可以包含3、4或5个环碳原子和1或2个选自氮和氧的环杂原子。该基团可以是多环体系，但更常见的是单环。该术语包括指例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚嗪基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉基等基团。[0041]本文使用的术语“卤素”包括指f、cl、br或i，例如f、cl或br。在一类特定的实施方案中，卤素是f或cl，其中f更常见。[0042]除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”的术语意味着包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被相应数量的卤素取代的烷基。例如，术语“卤代(c1-c4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。[0043]本文使用的术语“烷氧基”包括-o-烷基，其中烷基是直链或支链的，并且包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子，例如1、2或3个碳原子。该术语包括指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。术语“低级烷氧基”包括指具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。[0044]本文使用的术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被相应数量的卤素取代的烷氧基。[0045]除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳烃取代基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(优选1-3环)。术语“杂芳基”是指含有1-4个选自n、o和s的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化，并且所述氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基组。“亚芳基”和“杂芳基”分别指衍生自芳基和杂芳基的二价残基。[0046]本文所用的指代取代基的术语“脂质”代表通常疏水的部分。脂质可以包含取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、桥环烷基、(烷基)环烷基、(烷基)桥环烷基、(烷基)环烯基和/或烷基芳基。例如，脂质可以包含取代或未取代的烷基、烯基、(烷基)环烷基、(烷基)环烯基和/或烷基芳基。示例性的取代基包括-oh、＝o、-cn、-卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-苯基、-苯基-卤素；例如-oh、＝o、-cn、-卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2。取代或未取代的脂质的骨架也可以被二硫键(-s-s-)、硫醚键(-s-)、醚键-o-或酯(-c(o)o-)中断。[0047]除非另有说明，否则上述每个术语(例如，“烷基”、“环烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意味着包括所示基团的取代和未取代形式。当取代基是r-取代的(例如rx-取代的烷基，其中“x”是整数)时，取代基可以被化合价规则所允许的一个或多个r基团取代，其中每个r基团任选不同(例如rx-取代的烷基可以包括多个rx基团，其中每个rx基团任选不同)。下面提供了每种基团的取代基的某些例子。[0048]本文所用的术语“取代的”是指所述部分中的一个或多个，特别是最多5个，更特别是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数量的所述取代基取代。除非另有说明，示例性取代基包括-oh、-cn、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2、＝o、-卤代、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c1-c6卤代烷基、-c1-c6卤代烷氧基和-c2-c6卤代烯基、-c1-c6烷基羧酸(例如–ch3cooh或-cooh)。当所述取代基是-c1-c6烷基或-c1-c6卤代烷基时，c1-c6链任选被醚键(-o-)或酯键(-c(o)o-)中断。取代烷基的示例性取代基可以包括-oh、-cn、-nh2、＝o、-卤素、-co2h、-c1-c6卤代烷基、-c1-c6卤代烷氧基和-c2-c6卤代烷基、-c1-c6烷基羧酸(例如–ch3cooh或-cooh)。例如，烷基的示例性取代基可以包括-oh、-cn、-nh2、＝o、-卤代。[0049]当然，应该理解的是，取代基仅位于化学上可能的位置，本领域技术人员(通过实验或理论)无需不适当的努力即可确定特定的取代是否可能。例如，如果与具有不饱和键(例如烯键)的碳原子结合，则具有游离氢的氨基或羟基可能不稳定。此外，当然应该理解的是，本文所述的取代基本身可以被任何取代基取代，只要本领域技术人员认识到上述对适当取代的限制。[0050]当立体问题决定基团上取代基的位置时，具有最低构象能的异构体可能是优选andv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987；hbundgaard,ed,designofprodrugs,elsevier,1985；和judkins,etal.syntheticcommunications,26(23),4351-4367(1996)；以及richardbsilverman的theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction(尤其是第497-546页)中提供了详细的讨论；每一篇都入以引用的方式纳入本文。本发明的化合物可以代表前药(例如包含潜在的mbl抑制剂)，其中-内酰胺的水解导致潜在的mbl抑制剂的释放和活化。[0060]本文使用的术语“药物制剂”包括指包含至少一种活性化合物和任选的一种或多种另外的药学上可接受的成分(例如药学上可接受的载体)的制剂。当药物制剂包含两种或多种活性化合物，或包含至少一种活性化合物和一种或多种另外的药学上可接受的成分时，所述药物制剂也是药物组合物。除非上下文另有说明，本文中对“制剂”的所有引用都是指药物制剂。[0061]本文使用的术语“产品”或“本发明的产品”包括指任何含有本发明化合物的产品。特别地，术语产品涉及包含本发明化合物的组合物和制剂，例如药物组合物。[0062]本文所用的术语“治疗有效量”是指在合理的药理学判断范围内，经计算(或将)在哺乳动物(动物或人)中提供所需治疗反应的药物或药剂的量。所述治疗反应可以例如用于治愈、延迟疾病、病症或病况的进展或预防疾病、病症或病况。本文使用了以下缩写:[0063]alloc烯丙氧羰基[0064]atcc美国典型培养物保藏中心[0065]bbo宽频观测[0066]cfu菌落形成单位[0067]clsi临床和实验室标准研究所[0068]d双重[0069]dd双重双峰[0070]dt双重三峰[0071]dcm二氯甲烷[0072]dipea二异丙基乙胺[0073]dmf二甲基甲酰胺[0074]dmso二甲亚砜[0075]edc1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺[0076]etoac乙酸乙酯[0077]etoh乙醇[0078]eq当量[0079]fbs胎牛血清[0080]gal半乳糖[0081]galnacn-乙酰半乳糖胺[0082]glc葡萄糖[0083]glcnacn-乙酰氨基葡萄糖[0084]h六重[0085]hepa高效微粒空气[0086]hplc高效液相色谱[0087]hr-ms高分辨质谱测定法[0088]lc液相色谱法[0089]m多重[0090]man甘露糖[0091]mannacn-乙酰甘露糖胺[0092]mecn乙腈[0093]meoh甲醇[0094]mic最小抑制浓度[0095]mrsa耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[0096]mssa甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌[0097]mtt3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物[0098]murnacn-乙酰胞壁酸[0099]m/z质荷比[0100]net3三乙胺[0101]nld荷兰[0102]nmr核磁共振[0103]p80聚山梨酯80[0104]pbs磷酸盐缓冲盐水[0105]pe石油醚[0106]pfge脉冲场凝胶电泳[0107]pk药代动力学[0108]pp五肽[0109]ppm百万分之几[0110]rpm每分钟转数[0111]rt室温[0112]rp-hplc反相高效液相色谱[0113]s单线态[0114]sd标准偏差[0115]t三联体[0116]thf四氢呋喃[0117]tlc薄层色谱[0118]tms三甲硅基[0119]tsb胰蛋白酶大豆培养基[0120]udp尿苷二磷酸[0121]uv紫外线[0122]visa万古霉素中等金黄色葡萄球菌[0123]vre耐万古霉素肠球菌[0124]vrsa耐万古霉素金黄色葡萄球菌[0125]vse万古霉素敏感肠球菌[0126]化合物[0127]一方面，本发明提供了如前所述的式i的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。式i的化合物代表脂质化的糖肽，其中脂质部分(r1和任选的r2)通过接头(-l1-)和胍基部分连接到聚糖部分。该化合物的糖肽部分代表一个取代的万古霉素，具有任选的附加取代基r3和r4。[0128]r1可能是脂质。r1可选自取代或未取代的-c4-c20环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c1-c4烷基-c4-c20环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c4-c20烷基，取代或未取代的-c4-c20烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至20，-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1可选自取代或未取代的-c4-c20烷基，取代或未取代的-c4-c20烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至20，-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1可选自取代或未取代的-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c1-c4烷基-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c4-c16烷基，取代或未取代的-c4-c16烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至14，-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。r1可选自取代或未取代的-c4-c16烷基，取代或未取代的-c4-c16烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至14，-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。r1可选自-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，-c1-c4烷基-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，-c4-c16烷基，-c6-c18烯基和取代(例如卤素取代)或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c4-c16烷基，-c6-c18烯基和取代(例如卤素取代)或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-c1-c4烷基-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-c6-c14烷基，-c6-c16烯基和取代或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c6-c14烷基，-c6-c16烯基和取代或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-ch2-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。r1可选自-c6-c14烷基、c1-c4金刚烷基、-金刚烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。r1可选自c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。[0129]r1可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如取代或未取代的-c4-c16烷基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如未取代的-c4-c16烷基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20烯基，例如取代或未取代的-c6-c18烯基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20烯基，例如未取代的-c6-c18烯基。r1可以是取代或未取代的c1-c4-烷基芳基。r1可以是未取代的c1-c4-烷基芳基，其中芳基取代基可以是联芳基。r1可以是取代的c1-c4-烷基芳基，其中芳基取代基可以是卤代联芳基，例如氯联苯基。r1可以是取代的ch2-烷基芳烃，其中芳基取代基可以是卤代联芳基，例如氯联苯基。r1可以是-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0到20。m可以是2。m可以是3。n可以选自2至16，例如n可以选自4至12。m可以是2，n可以选自2至16。m可以是3，n可以选自2至16。r1可以是-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20环烷基，例如取代或未取代的-c4-c16环烷基或取代或未取代的-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)。c14环烷基(例如桥环烷基，例如金刚烷)，-c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。[0133]r2可选自-h、-c6-c14烷基、c1-c4金刚烷基、-金刚烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。r2可选自-h、c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。[0134]r2可以是-h。r2可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如取代或未取代的-c4-c16烷基。r2可以是取代或未取代的-c2-c14烷基，例如取代或未取代的-c4-c12烷基，例如c4-c10烷基。r2可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如未取代的-c4-c16烷基。r2可以是取代或未取代的-c4-c20烯基，例如取代或未取代的-c6-c18烯基。r2可以是未取代的-c4-c20烯基，例如未取代的-c6-c18烯基。r2可以是取代或未取代的-c1-c4-烷基芳基。r2可以是-c1-c4烷基-[o(ch2)p]q-o(ch2)p-1ch3，其中p选自2和3，q选自0到20。p可以是2。p可以是3。q可以选自2至16，例如q可以选自4至12。p可以是2，q可以选自2至16。p可以是3，q可以选自2至16。r2可以是-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。[0135]当r2是取代的部分时，它可以被至少一个-oh、＝o、-cn、-卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2取代；例如，它可以被至少一个-oh、＝o、-cn、-卤素取代。当r2是取代或未取代的烷基时，烷基的碳主链可以被至少一个二硫键(-s-s-)、硫醚键(-s-)、醚键-o-或酯键(-c(o)o-)中断。[0136]r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c2-c12烷基、取代或未取代的-c2-c12烯基、-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自0至20)和-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c12烷基、-c2-c12烯基、-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自0至20)和-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c10烷基、-c2-c10烯基、-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自2至16)和-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c10烷基、-c2-c10烯基和-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自2至16)。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c2-c12烷基和取代或未取代的-c2-c12烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c12烷基和-c2-c12烯基。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c2-c10烷基和取代或未取代的-c2-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c10烷基和-c2-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c4-c10烷基和取代或未取代的-c4-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c4-c10烷基和-c4-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c4-c8烷基和取代或未取代的-c4-c8烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c4-c8烷基和-c4-c8烯基。[0137]r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c12烷基。r1和r2各自可以是-c2-c12烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c10烷基。r1和r2各自可以是-c2-c10烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c10烷基。r1和r2各自可以是-c4-c10烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c8烷基。r1和r2各自可以是-c4-c8烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c12烯基。r1和r2各自可以是-c2-c12烯基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c10烯基。r1和r2各自可以是-c2-c10烯基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c10烯基。r1和r2各自可以是-c4-c10烯基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c8烯基。r1和r2各自可以是-c4-c8烯基。r1和r2各自可以是-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至20。m可以是2。m可以是3。n可以选自2至16，例如n可以选自4至12。m可以是2，n可以选自2至16。m可以是3，n可以选自2至16。r1和r2各自可以是-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。[0138]r1和r2可以是相同的，例如r1和r2可以各自是相同的取代或未取代的-c2-c12烷基。r1和r2可以是不相同的，例如r2可以是-h，r1可以是本文其他地方指定的另一取代基。[0139]r1可以选自[0140][0141]r2可以选自h、[0142]r1可以选自可以选自可以选自并且r2可以是h。r1可以是并且r2可以是r1可以是并且r2可以是r1可以是并且r2可以是[0143]r3可选自-oh、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷基芳基和碳水化合物。取代的-c1-c20烷基可以是例如-nhch2ch2ch2n(ch3)2或碳水化合物可以是例如-(nhch2ch2)x-glc,-(nhch2ch2)x-gal,-(nhch2ch2)x-man,-(nhch2ch2)x-glcnac,-(nhch2ch2)x-murnac,-(nhch2ch2)x-mannac,-(nhch2ch2)x-galnac,-(nhch2ch2)x-纤维二糖和-(nhch2ch2)x-麦芽糖，其中x是0或1。r3可选自-oh、-c1-c20烷基、-c2-c20烯基、-c1-c4烷基芳基和碳水化合物。r3可选自-oh、取代或未取代的-c1-c10烷基、取代或未取代的-c2-c10烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r3可选自-oh、-c1-c10烷基、-c2-c10烯基、-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r3可以选自-oh、-nhch2ch2ch2n(ch3)2、-(nhch2ch2)x-glc、-(nhch2ch2)x-gal、-(nhch2ch2)x-man、-(nhch2ch2)x-glcnac、-(nhch2ch2)x-murnac、-(nhch2ch2)x-mannac、-(nhch2ch2)x-galnac、-(nhch2ch2)x-纤维二糖和-(nhch2ch2)x-麦芽糖，其中x是0或1。x可能是0。x可能是1。[0144]r3可能是-oh。r3可以是取代或未取代的-c1-c20烷基；例如取代或未取代的c1-c10烷基，例如取代或未取代的c1-c6烷基。r3可以是-c1-c20烷基；例如c1-c10烷基，例如c1-c6烷基。r3可以是取代或未取代的-c2-c20烯基；例如取代或未取代的c2-c10烯基，例如取代或未取代的c2-c6烯基。r3可以是-c2-c20烯基；例如c2-c10烯基，例如c2-c6烯基。r3可以是取代或未取代的-c1-c4烷芳基，例如取代或未取代的-c1-c4烷芳基。r3可以是碳水化合物(例如，包含选自glc、gal、man、glcnac、murnac、mannac、galnac、纤维二糖和麦芽糖的聚糖)，任选地包含接头，例如-nhch2ch2-。r3可以是-nhch2ch2ch2n(ch3)2。r3可以是r3可以是-(nhch2ch2)x-glc。r3可以是-(nhch2ch2)x-gal。r3可以是-(nhch2ch2)x-man。r3可以是-(nhch2ch2)x-glcnac。r3可以是-(nhch2ch2)x-murnac。r3可以是-(nhch2ch2)x-mannac。r3可以是-(nhch2ch2)x-galnac。r3可以是-(nhch2ch2)x-纤维二糖。r3可以是-(nhch2ch2)x-麦芽糖。x可能是0。x可能是1。[0145]r4可选自-h、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物。取代的-c1-c20烷基可以被一个或多个氮、磷或氧取代；例如，取代的-c1-c20烷基可以是-ch2nhch2p(o)(oh)2、-ch2n(ch2po3h2)2、-ch2nhch2ch2ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch2cooh、-ch2n(ch3)ch2(ch(oh))4ch2oh、-ch2nhch(cooh)ch2cooh、-ch2nh(ch2ch2oh)2。碳水化合物可以是，例如-(nhch2ch2)y-glc、-(nhch2ch2)y-gal、-(nhch2ch2)y-man、-(nhch2ch2)y-glcnac、-(nhch2ch2)y-murnac、-(nhch2ch2)y-mannac、-(nhch2ch2)y-galnac、-(nhch2ch2)y-纤维素二糖和-(nhch2ch2)y-麦芽糖，其中y是0或1。r4可选自-h、-c1-c20烷基、-c2-c20烯基、-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r4可选自-h、取代或未取代的-c1-c10烷基、取代或未取代的-c2-c10烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r4选自-h、-ch2nhch2p(o)(oh)2、-ch2n(ch2po3h2)2、-ch2nhch2ch2ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch2cooh、-ch2n(ch3)ch2(ch(oh))4ch2oh、-ch2nhch(cooh)ch2cooh、-ch2nh(ch2ch2oh)2、-(nhch2ch2)y-glc、-(nhch2ch2)y-gal、-(nhch2ch2)y-man、-(nhch2ch2)y-glcnac、-(nhch2ch2)y-murnac、-(nhch2ch2)y-mannac、-(nhch2ch2)y-galnac、-(nhch2ch2)y-纤维二糖和-(nhch2ch2)y-麦芽糖，其中y是0或1。y可以是0。y可以是1。[0146]r4可以是-h。r4可以是取代或未取代的-c1-c20烷基；例如取代或未取代的c1-c10烷基，例如取代或未取代的c1-c6烷基。r4可以是-c1-c20烷基；例如c1-c10烷基，例如c1-c6烷基。r4可以是取代或未取代的-c2-c20烯基；例如取代或未取代的c2-c10烯基，例如取代或未取代的c2-c6烯基。r4可以是-c2-c20烯基；例如c2-c10烯基，例如c2-c6烯基。r4可以是取代或未取代的-c1-c4烷芳基，例如取代或未取代的-c1-c4烷芳基。r4可以是碳水化合物(例如，包含选自glc、gal、man、glcnac、murnac、mannac、galnac、纤维二糖和麦芽糖的聚糖)，任选地包含接头，例如-nhch2ch2-。r4可以是-ch2nhch2p(o)(oh)2。r4可以是-ch2n(ch2po3h2)2。r4可以是-ch2nhch2ch2ch2n(ch3)2。r4可以是-ch2nhch2ch2cooh。r4可以是-ch2n(ch3)ch2(ch(oh))4ch2oh。r4可以是-ch2nhch(cooh)ch2cooh。r4可以是-ch2nh(ch2ch2oh)2。r4可以是-(nhch2ch2)y-glc。r4可以是-(nhch2ch2)y-gal。r4可以是-(nhch2ch2)y-man。r4可以是-(nhch2ch2)y-glcnac。r4可以是-(nhch2ch2)y-murnac。r4可以是-(nhch2ch2)y-mannac。r4可以是-(nhch2ch2)y-galnac。r4可以是-(nhch2ch2)y-纤维二糖。r4可以是-(nhch2ch2)y-麦芽糖。y可以是0。y可以是1。[0147]l1可以选自–c1-c20亚烷基-、–c2-c20亚烯基-、-(c1-c4烷基)亚芳基-、-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基-、-c(o)c1-c20亚烷基-、-c(o)c2-c20亚烯基-、-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(o)nhc1-c20亚烷基-、-c(o)nhc2-c20亚烯基-、-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(s)nhc1-c20亚烷基-、-c(s)nhc2-c20亚烯基-、-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基-和-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-，其中r选自2和3，s选自0至20。l1可选自–c2-c12亚烷基-、–c2-c12亚烯基-、-(c1-c4烷基)亚芳基-、-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c2-c10烷基-s-s-c1-c10烷基-、-c(o)c1-c12亚烷基-、-c(o)c2-c12亚烯基-、-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(o)nhc1-c12亚烷基-、-c(o)nhc2-c12亚烯基-、-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)nhc1-c4alkyl-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(s)nhc1-c12亚烷基-、-c(s)nhc2-c12亚烯基-、-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基-和-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-，其中r选自2和3，s选自0至20。l1可选自–c2-c10亚烷基-、–c2-c10亚烯基-、-(c1-c4烷基)亚芳基-、-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c2-c8烷基-s-s-c1-c8烷基-、-c(o)c1-c10亚烷基-、-c(o)c2-c10亚烯基-、-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(o)nhc1-c10亚烷基-、-c(o)nhc2-c10亚烯基-、-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(s)nhc2-c10亚烷基-、-c(s)nhc2-c10亚烯基-、-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基-和-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-，其中r选自2和3(例如2)，s选自0至20(例如2至16)。[0148]l1可选自–c2-c20亚烷基-、–c2-c20亚烯基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c12亚烷基-、–c2-c12亚烯基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c10亚烷基-、–c2-c12亚烯基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c20亚烷基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c12亚烷基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c10亚烷基-(例如–c2-c8亚烷基-)和-(c1-c4烷基)亚芳基-。[0149]l1可以是-(c1-c4烷基)亚芳基-；例如-ch2ph-。l1可以是–c2-c20亚烷基-；例如–c2-c12亚烷基，例如–c2-c10亚烷基-(例如–c2-c8亚烷基-)。l1可以是-c2-c20亚烯基-；例如-c2-c12亚烯基-，例如-c2-c10亚烯基-。l1可以是-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。l1可以是-c2-c12烷基-s-s-c2-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基-。l1可以是-c(o)c2-c20亚烯基-；例如-c(o)c1-c12亚烷基-，例如-c(o)c1-c10亚烷基-。l1可以是-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基。l1可以是-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。l1可以是-c(o)nhc1-c20亚烷基-；例如-c(o)nhc1-c12亚烷基-，例如-c(o)nhc1-c10亚烷基-。l1可以是-c(o)nhc2-c20亚烯基-；例如-c(o)nhc2-c12亚烯基-，例如-c(o)nhc2-c10亚烯基-。l1可以是-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基。l1可以是-c(o)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。l1可以是-c(s)nhc1-c20亚烷基-；例如-c(s)nhc1-c12亚烷基-，例如-c(s)nhc1-c10亚烷基-。l1可以是-c(s)nhc2-c20亚烯基-；例如-c(s)nhc2-c12亚烯基-，例如-c(s)nhc2-c10亚烯基-。l1可以是-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基。l1可以是-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。[0150]r可以是2。r可以是3。s可以选自2至16，例如s可以选自4至12。r可以是2，s可以选自2至16。r可以是3，s可以选自2至16。[0151]所述化合物可以选自：[0152][0153]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0154]示例性化合物可根据实施例中说明的合成方法并根据反应方案a和b来制备。此外，如技术人员会理解的，这些方法和反应方案a和b(见下文)中说明的方法可容易地适用于提供本发明和公开内容的其他化合物。[0155]制剂和施用[0156]根据本发明的另一方面，提供了包含本发明化合物的药物制剂或组合物，任选地与至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。[0157]该制剂或组合物可以是肠胃外制剂或口服制剂。该制剂可以是肠胃外制剂，例如用于静脉注射的制剂。该制剂可以是口服制剂。[0158]本发明的化合物、制剂或组合物可以通过口服、局部、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、通过任何其他胃肠外途径、作为口服或鼻喷雾或通过吸入施用。所述化合物可以以药物制剂的形式施用，所述药物制剂包含游离化合物形式的化合物或例如药学上可接受的无毒有机或无机酸或碱加成盐形式的药学上可接受的剂型。根据待治疗的疾病和患者以及施用途径，组合物可以以不同的剂量施用。[0159]因此，通常本发明的药物化合物可以肠胃外(本文所用的“肠胃外”是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的施用方式)或口服施用至宿主以获得抗菌效果。例如，本发明的药物化合物可以通过静脉注射或输注施用。在较大动物如人类的情况下，化合物可以单独施用或作为与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合的组合物施用。[0160]本发明的药物制剂和药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应的活性化合物的量。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、所治疗病况的严重程度以及所治疗患者的病况和既往病史。然而，以低于达到所需治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果，在本领域技术人员的技能之内。合适的剂量通常在0.01-100mg/kg/天的范围内，例如在0.1-50mg/kg/天的范围内。[0161]用于肠胃外(例如静脉内)注射的本发明药物制剂或组合物可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在使用前重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。用于肠胃外注射的制剂或组合物可以代表本发明的优选制剂或组合物。[0162]这些组合物还可以含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇或苯酚山梨酸，可以确保抑制微生物的作用。还可能希望包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。[0163]口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物通常与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下的一种或多种混合：a)填充剂或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；b)粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)；c)湿润剂(如甘油)；d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)；e)溶液阻滞剂(如石蜡)；f)吸收促进剂(如季铵化合物)；g)润湿剂(如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；h)吸收剂(如高岭土和膨润土)，和i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊的填充剂，例如使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。[0164]口服制剂可以含有溶解助剂。溶解助剂的例子包括非离子表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺和烷胺氧化物；胆汁酸及其盐(例如鹅去氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸及其盐，及其甘氨酸或牛磺酸缀合物)；离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、醚磷酸酯、碱性氨基酸的脂肪酸盐；三乙醇胺皂和烷基季铵盐；和两性表面活性剂，如甜菜碱和氨基羧酸盐。[0165]片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠溶包衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣来制备。它们可以任选地含有不透明剂，也可以是这样的组合物，使得它们仅或优选在肠道的某一部分和/或以延迟的方式释放活性成分。包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。[0166]如果合适，活性化合物也可以是微胶囊形式，含有一种或多种上述赋形剂。[0167]活性化合物可以是细分的形式，例如可以是微粉化的。[0168]用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除活性化合物外，混悬剂还可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。[0169]用于直肠或阴道施用的组合物可以是栓剂的形式，该栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。[0170]用于局部施用的本发明的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、霜剂、泡沫剂、凝胶剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被认为在本发明的范围内。[0171]液体(例如水性)制剂和组合物，无论是用于肠胃外还是口服使用，都可以包含额外的化合物以帮助防止活性化合物沉淀。本发明的化合物是糖肽衍生物。通过在溶液中加入单糖，可以避免或最大限度地减少这些化合物在水溶液中的沉淀。例如，水性制剂或组合物可以包含葡萄糖。特别地，肠胃外(例如静脉注射)制剂或组合物可以包含本发明的化合物、注射用水和葡萄糖。[0172]在不干扰化合物活性的范围内，根据本发明主题的制剂或组合物可以含有其他活性剂，特别是用于治疗细菌感染的活性剂。[0173]根据本主题的制剂还可以包含非活性成分。合适的非活性成分在本领域是众所周知的，并在标准教科书中有所描述，如goodman和gillman的thepharmacologicalbasesoftherapeutics,13thed.,bruntonetal.,eds.mcgraw-hilleducation(2017),和remington’spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingco.,easton,pa.(1990)，这两个文献的全部内容通过引用的方式并入本文。[0174]这些制剂可以与另外的药物剂型联合使用，以增强它们在治疗本文所述的任何疾病中的有效性。在这方面，本发明的制剂可以作为方案的一部分施用，该方案还包括本领域已知的有效治疗任何这些疾病的任何其他药物和/或药物剂型。[0175]用途[0176]本发明的化合物代表糖肽万古霉素的新型含胍基衍生物。[0177]万古霉素是一种对革兰氏阳性菌有活性的抗生素，因为它根据以下机制干扰革兰氏阳性菌的肽聚糖层的合成。肽聚糖生物合成的关键是脂质ii，倒数第二个细菌细胞壁构件。万古霉素与脂质ii五肽的末端d-ala-d-ala基序紧密结合。[0178]对万古霉素的耐药性越来越多，因为出现了许多可以使用含有d-ala-d-lac末端五肽的脂质ii变体的细菌菌株。d-ala突变的这种d-lac降低了万古霉素对脂质ii的亲和力，并且这样极大地降低了其抗菌作用(healy,v.l.,etal.(2000)vancomycinresistanceinenterococci:reprogrammingofthed-ala-d-alaligasesinbacterialpeptidoglycanbiosynthesis,chembiol7,r109-119；blaskovich,m.a.t.,etal.(2018)developmentsinglycopeptideantibiotics,acsinfectdis4,715-735；willyard,c.(2017)thedrug-resistantbacteriathatposethegreatesthealththreats,nature543,15；所有这些都以引用的方式整体并入本文)。我们已经注意到，这种耐药性模式在一些相关的脂糖肽中被部分克服，其中疏水基团与万古胺单元的连接增强了活性。这以临床上使用的药物特拉万星为代表(blaskovich,m.a.t.,etal.(2018)developmentsinglycopeptideantibiotics,acsinfectdis4,715-735；willyard,c.(2017)thedrug-resistantbacteriathatposethegreatesthealththreats,nature543,15；corey,g.r.,etal.(2009)telavancin,natrevdrugdiscov8,929-930；所有这些都以引用的方式整体并入本文)。虽然特拉万星比万古霉素更有效，但它也并非没有缺点。与万古霉素相比，特拉万星在水性介质中的溶解度显著降低，并且还会带来严重的健康风险。fda最近对特拉万星应用了黑框警告，原因是怀疑其对心率有影响(qt间期延长)，并且在肾功能不全患者中死亡率与万古霉素相比增加(barriere,s.l.(2014)theattaintrials:efficacyandsafetyoftelavancincomparedwithvancomycinforthetreatmentofhospital-acquiredandventilator-associatedbacterialpneumonia,futuremicrobiol9,281-289,其全文以引用方式并入本文)。因此，特拉万星被认为是最后的药物，仅在其他治疗无效的情况下使用。[0179]本文提供的化合物代表抗生素，特别是用于治疗与革兰氏阳性菌感染相关的病症的抗生素。与已知的抗生素如万古霉素、特拉万霉素、替考拉宁、奥利万星和/或达巴万星相比，本发明的化合物可提供相似或更好的抗生素活性，例如通过mic测量。本发明的化合物还可以提供良好的安全性。[0180]当化合物用于治疗细菌感染时，细菌感染可能由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌引起。例如，细菌感染可由来自一个或多个(例如至少一个)下列家族的细菌引起:梭菌属、假单胞菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、狭养单胞菌属、气单胞菌属、摩根菌属、耶尔森氏菌属、沙门氏菌属、变形杆菌属、巴氏杆菌属、嗜血杆菌属、柠檬酸杆菌属、伯克霍尔德菌属、布鲁氏菌属、莫拉氏菌属、分枝杆菌属、链球菌属或葡萄球菌属。具体的例子包括梭菌、假单胞菌、埃希氏菌、克雷伯氏菌、肠球菌、肠杆菌、链球菌和葡萄球菌。细菌感染可以例如由选自卡他莫拉氏菌、流产布鲁氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、柠檬酸杆菌属、大肠杆菌、肺炎嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、多杀巴氏杆菌、奇异变形杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、艰难梭菌、小肠结肠炎耶尔森菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、b族链球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌的一种或多种细菌引起。[0181]本发明的化合物特别适用于治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。例如，细菌感染可由来自一种或多种(例如至少一种)以下家族的细菌引起：葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌(例如粪肠球菌)、芽孢杆菌、梭菌、李斯特菌和棒状杆菌。细菌感染可由来自一个或多个(例如至少一个)以下家族的细菌引起：葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌。所述细菌可以对甲氧西林和/或万古霉素的治疗有耐药性，例如所述细菌可以包含甲氧西林和/或万古霉素耐药性葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌)、链球菌或肠球菌(例如屎肠球菌、粪肠球菌)的菌株。细菌感染可包括由耐万古霉素肠球菌(vre)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)引起的感染。细菌感染可以包括金黄色葡萄球菌或屎肠球菌感染。细菌感染可以包括由金黄色葡萄球菌atcc29213、金黄色葡萄球菌usa300、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314、屎肠球菌e980、粪肠球菌e1246或粪肠球菌e7406中的一种或多种引起的感染。[0182]可以用本发明的化合物治疗的示例性细菌(例如革兰氏阳性)感染包括皮肤和结构感染、下呼吸道感染、菌血症、败血症、感染性心内膜炎、腹膜炎(例如与持续非卧床腹膜透析相关)、小肠结肠炎(例如葡萄球菌)、乳腺炎、艰难梭菌感染相关的腹泻和结肠炎。可以治疗的感染可选自皮肤和结构感染以及菌血症。示例性的皮肤和结构感染包括蜂窝组织炎/丹毒、大面积皮肤脓肿和伤口感染。这种皮肤和结构感染可能是由于金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、心绞痛链球菌(包括血管链球菌、中间链球菌、星座链球菌)或粪链球菌。示例性下呼吸道感染包括肺炎、社区获得性肺炎(cap)、医院获得性肺炎和胸膜脓胸。[0183]化合物的合成[0184]本发明的化合物可以根据反应方案a和b制备。方案a说明了可以使用的一般方案，而方案b概述了可以用于示例性化合物的方法。如技术人员会理解的，方案b可容易地适于提供额外的化合物，其中取代基r1和r2如本发明和公开的化合物所定义。[0185]反应方案a[0186][0187]r1、r2、r3、r4和l1如对本发明和公开的化合物所定义。[0188]反应方案b[0189][0190][0191]试验[0192]可以使用本领域技术人员已知的任何合适的试验来评估本发明化合物的生物活性。在以下段落中提供了用于评估本发明化合物的示例性试验。[0193]最小抑制浓度[0194]测试了化合物对一组细菌的抗菌活性，包括革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌atcc29213、金黄色葡萄球菌usa300、金黄色葡萄球菌lim-2、nr-45881、金黄色葡萄球菌hip13419、nr-46413、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314、屎肠球菌e980、粪肠球菌e1246、粪肠球菌e7406和肺炎链球菌153)。进一步测试了化合物对金黄色葡萄球菌ny-155、nr-46236、金黄色葡萄球菌hip12864、nr-46074、金黄色葡萄球菌880(br-vrsa)、nr-49120、粪肠球菌e1246、粪肠球菌e7604以及一些革兰氏阴性细菌(大肠杆菌和肺炎克雷伯菌)的抗菌活性。根据clsi指南执行以μg/ml为单位的最小抑制浓度(mic)。在血琼脂平板上培养来自甘油储备的细菌菌株，并在37℃孵育18小时。将单菌落转移到含有0.002％聚山梨醇酯80(p80)的胰蛋白酶大豆培养基(tsb)中。对于肠球菌、visa和vrsa菌株，培养物在37℃下生长，直到悬浮液的光密度达到相当于0.5mcfarland标准的水平。用含0.002％p80的tsb稀释细菌悬浮液以达到106cfu/ml的细菌细胞密度。对于其他(万古霉素敏感)金黄色葡萄球菌菌株，使用直接菌落悬浮法。对于这些菌株，在将菌落转移至含0.002％p80的tsb后，立即将其稀释至106cfu/ml，而非在稀释前孵育。在肺炎链球菌的情况下，使用直接菌落悬液，通过将来自新鲜血液琼脂平板的多个菌落立即悬浮在tsb 0.002％p80中至od600为0.5，随后用tsb 0.002％p80 5％溶解的马血稀释至106cfuml-1。该菌株的抗生素稀释液也是在tsb 0.002％p80 5％溶解的马血中制备的。将含有肺炎链球菌的琼脂和微孔板在37℃下与5％co2一起温育24小时，同时持续摇动(600rpm)。在vrsa菌株的情况下，向培养基中补充6μgml-1万古霉素。培养物在37℃下生长至指数期(od600＝0.5)。细菌悬液用含0.002％p80的tsb稀释(对于vrsa，此处培养基中未添加万古霉素)以达到106cfuml-1的细菌细胞密度。在聚丙烯96孔微量滴定板中，将测试化合物一式三份添加，并通过从一个孔转移和混合到下一个孔连续稀释2倍，以达到每孔50μl的最终体积。将等体积的细菌悬液(106cfuml-1)加入孔中。用透气膜密封平板，并在37℃下持续摇动(600rpm)孵育24小时。在聚丙烯微量滴定板中，将100μl测试化合物一式三份添加到第一行，并将50μl培养基添加到其他孔中。通过将50μl从一个孔转移和混合到下一个孔，对化合物进行连续稀释。随后，将50μl细菌悬液(106cfu/ml)加入孔中。用透气膜密封平板，并在37℃下持续摇动(600rpm)孵育24小时。阳性生长对照由含有细菌悬液和不含抗生素的孔组成。阴性生长对照仅由不含细菌悬液或抗生素的培养基组成。mic由最少三次重复的中位数确定。在血清存在下的mic遵循相同的方案，但是使用tsb 0.002％p80 50％血清作为生长培养基。[0195]溶血[0196]将去纤维蛋白的绵羊全血(4ml)在4℃下以400g离心15分钟。弃去上层，用磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤下层，并在4℃下以400g离心15分钟。洗涤循环重复三次。通过将150μl含0.002％p80(256μg/ml，含≤1％dmso)的pbs中的化合物一式三份添加到第一行来制备聚丙烯微量滴定板。将含有0.002％p80的pbs(75μl)加入所有其他孔中。通过从一个孔向下一个孔转移和混合75μl来连续稀释化合物。用含0.002％p80的pbs将浓缩的血细胞稀释25倍，并将75μl该溶液加入所有孔中。测试化合物在平板中的最终浓度范围为2-128μg/ml。将平板在37℃下持续摇动(500rpm)孵育18小时。孵育后，将平板以800g离心5分钟，并将25μl上清液转移到uv-star平底聚苯乙烯平板上。将100μlmq-h2o加入uv-star平板的所有孔中，在415nm处测量吸光度。阳性对照孔(100％溶血)由含血细胞的0.1％tritonx-100组成。阴性对照孔(无溶血)由含血细胞的1％dmso组成。在单独的实验中，通过进行全扫描来确定溶血试验的最佳波长。在另一个单独的实验中，确定线性检测范围，基于此，在主实验中选择25倍血细胞稀释。[0197]udp-murnac-五肽累积[0198]将细菌悬液(金黄色葡萄球菌atcc29213、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314和屎肠球菌e980)的过夜培养物在补充有0.002％p80的tsb中稀释100倍，并在37℃下培养，直到悬液的光密度达到相当于0.5mcfarland标准的水平。加入终浓度为130μg/ml的氯霉素，将培养物在37℃下再培养15分钟。接下来，将培养物分成5ml培养物，以5μm的终浓度加入试验抗生素(万古霉素，5、6、7、14、16)。将万古霉素(5μm)用作阳性对照，将未处理的样品用作阴性对照。培养物在37℃下培养1小时，然后离心沉淀细菌。除去上清液，将沉淀重悬于1mlmq-h2o中。样品在100℃下煮沸15分钟，随后以12000rpm离心30分钟。将样品的上清液冻干并重新溶解在250μl缓冲液a(50mm碳酸氢铵，5mmnet3，ph8.3)中。使用0-25％缓冲液b(meoh)梯度通过分析型rp-hplc分析样品25分钟。[0199]脂质ii拮抗试验[0200]将合适量(与试验抗生素相比，5倍摩尔量过量)的氯仿中的脂质ii加入到96孔板中，并使氯仿蒸发。将试验抗生素(万古霉素、特拉万霉素、5、6、7、14、16)以12.8mg/ml的高储备浓度溶解在dmso中，之后使用补充有0.002％p80的tsb将其稀释至16xmic的浓度(最多含有不超过1％的dmso)。在这些稀释液中，50μl与5倍摩尔量过量的纯脂质ii在平板中混合，一式三份，并在不存在脂质ii的情况下一式三份加入平板中。通过直接菌落悬浮将金黄色葡萄球菌atcc29123菌落悬浮在含0.002％p80的tsb中，使光密度达到相当于0.5mcfarlan标准的水平。将细菌悬浮液在含有0.002％p80的tsb中稀释至106cfu/ml，然后将50μl添加到微孔板中的测试化合物中以使测试化合物的最终浓度达到8xmic。将样品在37℃下持续摇动(600rpm)培养24小时，并检查是否有可见的细菌生长。阳性生长对照由含有细菌悬液且不含抗生素或脂质ii的孔组成。阴性生长对照仅由不含细菌悬液、抗生素或脂质ii的培养基组成。[0201]耐药性发展连续传代试验[0202]来自甘油储备液中的细菌菌株在血琼脂平板上培养，并在37℃下孵育过夜。在tsb 0.002％p80中使单菌落生长至指数期(od600＝0.5)，并在新鲜培养基中以1:100稀释。在聚丙烯96孔微量滴定板中，一式三份添加抗生素，并通过从一个孔转移和混合到下一个孔连续稀释2倍，以达到每孔50μl的最终体积。将等体积的细菌悬液添加到孔中，并将平板在37℃下孵育过夜。对应于0.25xmic的细菌培养物在新鲜培养基中稀释100倍，并添加(每孔50μl)到新制备的抗生素稀释系列(每孔50μl)中，然后在37℃下孵育过夜。该程序重复30天，每天记录mic。含有达托霉素的培养物补充有50mgl-1cacl2和10mgl-1mgso4。该实验一式三份进行，对于每个重复，mic由最少三次重复的中间值确定。[0203]时间杀死试验[0204]来自甘油储备液中的细菌菌株在血琼脂平板上培养，并在37℃下孵育过夜。随后，在37℃下在tsb 0.002％p80中培养单菌落过夜。在新鲜培养基中将培养物稀释100倍，并生长至早期指数期(od600＝0.2-0.4)，然后在培养基中稀释至od600＝0.0025。将培养物分成含有2ml的单独培养管。向培养物中加入抗生素(浓度如实验结果所示),并在37℃下孵育总共24小时。在指定的时间点(t＝0、t＝1、t＝2、t＝4、t＝8和t＝24小时)，将100l每种培养物转移至eppendorfs并离心5分钟(10，000rpm)。除去上清液，将细胞沉淀重悬于等体积的0.9％nacl水溶液中(过滤灭菌)。样品在过滤灭菌的0.9％nacl水溶液中以10倍因子连续稀释。在这些连续稀释物中，将100倍、1000倍、10000倍和100000倍稀释物一式两份铺在血琼脂平板(20l)上，随后让其蒸发并在37℃下孵育24小时。对菌落进行计数，并通过考虑稀释因子来计算原始培养物中剩余的cfuml-1。实验一式两份进行。[0205]hepg2的细胞毒性试验[0206]哺乳动物细胞毒性试验由cyprotex进行。用mtt法评估细胞毒性。简而言之，在细胞施用前24小时，将hepg2人肝癌细胞(每孔100μl)铺在黑壁透明底聚苯乙烯96孔组织培养处理板上。以一定浓度范围(0.04μm、0.1μm、0.4μm、1μm、4μm、10μm、40μm、100μm)给细胞施用测试化合物(溶解在含有10％fbs的生长培养基中的0.5％dmso中)。23小时后，细胞加载mtt染料(黄色；3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2h-溴化四唑)，然后再孵育1小时(最终抗生素的总孵育时间为24小时)。随后，将板干燥并溶解在dmso中，然后使用微量培养板吸光度读数器在570nm扫描。通过活细胞中线粒体氢化酶将可溶性mtt转化为不溶性甲臜(紫色)来测定细胞活力。甲臜的产生表明线粒体功能丧失和细胞损失。使用羰基氰3-氯苯腙作为无反应对照，使用氯丙嗪作为已知具有细胞毒性的对照。然后，使用溶剂对照孔(含10％fbs的生长培养基中的0.5％dmso)来确定低或高响应者分数高于预期的孔的显著性限度。如果观察到明确的剂量反应关系，或者至少两个连续浓度点高于显著性水平，则从平均值超过显著性水平的最低浓度确定最低有效浓度。如果观察到明确的剂量反应关系，也可以确定ac50值。实验一式三份进行。[0207]体内研究[0208]小鼠研究使用无病原体cd1小鼠(icr)，一种良好表征的远交小鼠品系(由charlesriver,margateuk提供)。所有小鼠均为雄性，到达时体重为11-15克，并在研究开始前至少适应7天。将小鼠分别圈养在无菌通风笼中，提供hepa过滤无菌空气和白杨片垫料(每周至少更换一次)。食物和水可以随意获得。室温为22℃±1℃，相对湿度为60％，最大背景噪音为56db。小鼠暴露在12小时的光/暗循环中。[0209]耐受性[0210]在未受免疫抑制或感染的幼稚小鼠(n＝2)中，以100mgkg-1皮下注射(在10％dmso注射用水中)评估化合物5的耐受性。[0211]pk[0212]在未受免疫抑制或感染的幼稚小鼠(n＝3)中，以3mgkg-1的剂量皮下注射试验品5。在第5分钟、第15分钟、第30分钟、第1小时、第2小时、第4小时和第8小时从尾静脉采集全血。最后一个样本为最终心脏穿刺。[0213]功效[0214]分别在感染前4天和1天皮下注射150mgkg-1和100mgkg-1环磷酰胺使小鼠中性粒细胞减少。在临时麻醉下，用mrsausa300菌株nrs384肌内感染小鼠的两条大腿(1.47x106cfuml-1，每条大腿7.33×104cfu)。从感染后1小时开始，每6小时用载体(在注射用水中的10％dmso)，每12小时用25mgkg-1万古霉素(在注射用水中)，每6小时用3mgkg-1或10mgkg-1化合物5(在注射用水中的10％dmso中)处理小鼠。预处理组在感染后1小时实施安乐死，其他处理组在感染后23小时实施安乐死。将称重的大腿匀浆并在msa琼脂上于37℃培养18-24小时，然后进行菌落计数。每组由n＝6只两条大腿均被感染的小鼠组成(每个治疗组n＝12条大腿),每条大腿作为单独的样品处理。使用statsdirect软件v.3.2.8使用非参数统计模型进行数据分析(kruskal-wallis使用conover-inman进行组间所有成对比较)。[0215]实施例[0216]薄层色谱(tlc)在siliaplatetlc板上进行(silicycle，玻璃背衬，硅胶，250μm)。使用紫外光、茚三酮染色、高锰酸盐染色或钼酸铈铵染色进行可视化。使用p60硅胶(silicycle)进行硅胶柱色谱。使用reprosilgold120c1810μm柱(长度:250mm，id:25mm，批号:8768，零件号:r10.9g.s2525，序列号:18020211570.drmaischgmbh)与besta泵、flash10dad紫外检测器和scpaprepcon5软件通过制备型反相高效液相色谱(rp-hplc)纯化最终化合物。使用phemomenexjupitersuc18300a柱(250x4，60mm，5mm)在shimadzulc-2030plus仪器上进行分析hplc以评估化合物纯度。所有显示纯度的光谱都是在214nm处记录的。除了在尿苷二磷酸n-乙酰胞壁酸五肽(udp-murnac-pp)累积分析中外，在所有情况下，用于制备和分析hplc的缓冲液为50mm乙酸铵作为缓冲液a和95％mecn 5％h2o作为缓冲液b。在该分析中，使用phemomenexjupitersuc18300a柱(250x4，60mm，5mm)在shimadzulc-2030plus仪器上进行分析。缓冲液是50mm碳酸氢铵，5mmnet3，ph8.3作为缓冲液a，meoh作为缓冲液b，在254nm处记录显示的数据。样品在带有omnitronics的virtisbenchtoppro上冻干。核磁共振(nmr)光谱从brukerdpx-300获得，超导磁体具有7.0特斯拉的场强，配备5mmbbo、broadbandobserve探头、高分辨率z-gradient和5mm19f/1h双高分辨率探头。高分辨率质谱(hr-ms)分析在thermoscientificdionexultimate3000hplc系统上进行，该系统带有phenomenexkinetexc18柱(2.1x150mm，2.6μm)，温度为35℃，并配有二极管阵列检测器。使用以下溶剂系统，流速为0.3ml/min：溶剂a，0.1％甲酸水溶液；溶剂b，0.1％甲酸的乙腈溶液。梯度洗脱如下:95∶5(a/b)1分钟，95∶5至5∶95(a/b)9分钟，5∶95至2∶98(a/b)1分钟，2∶98(a/b)1分钟，然后在2分钟内返回到95∶5(a/b)，95∶5(a/b)1分钟。该系统与用甲酸钠内部校准的brukermicrotof-qii质谱仪(电喷雾电离)相连。使用tecanspark用于吸光度测量。[0217]使用的细菌菌株是金黄色葡萄球菌atcc29213(mssa，罗森巴赫菌株)，金黄色葡萄球菌usa300(mrsa，住院患者，美国得克萨斯州，pfge型号:usa300.sccmeciva型)、屎肠球菌e155(vre，住院患者，美国芝加哥，vana基因，mic万古霉素1024，1995年)、屎肠球菌e980(vse，人类社区分离物(共生)，无vanb基因的vana，1998年)、屎肠球菌e7314(vre，住院患者，nld，vanb基因)、粪肠球菌e1246(vre，vana基因，临床分离株)和粪肠球菌e7406(vre，vanb基因，临床分离株)。[0218]实施例1：化合物1的合成:o-烯丙基碳异硫氰酸酯[0219][0220]根据公开的文献程序(martin,n.i.,woodward,j.j.&marletta,m.a.ng-hydroxyguanidinesfromprimaryamines.org.lett.8,4035–4038(2006))合成化合物1。简而言之，向硫氰酸钾(9g，92mmol，1.3当量)的ccl4(200ml)溶液中加入18-冠-6(924mg，3.5mmol，0.05当量)和氯甲酸烯丙酯(7.4ml，70mmol，1当量)，反应混合物在90℃回流18小时。孵育后，用pe(200ml)稀释反应混合物，并在冰上搅拌1小时。随后，混合物通过硅藻土过滤并用dcm洗涤。在减压下浓缩滤液，重新溶解在dcm中达到估计浓度0.5m，并储存在4℃下，以备进一步使用。在接下来的反应中使用1粗产物。[0221]实施例2：化合物2:4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯胺的合成[0222][0223]按照改进的文献程序合成化合物2(hughes,a.etal.diamidecompoundshavingmuscarinicreceptorantagonistandβ2andrenergicreceptoragonistactivity(2010))。在氮气氛下，向2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(9.8克，50mmol，1当量)和nahco3(4.3克，50mmol，1当量)在etoh(350ml)中的溶液中加入一水合氧化铂(iv)(1.2克，5mmol，0.1当量)。用氢气喷射反应混合物15分钟，然后在氢气气氛下室温搅拌18小时。接下来，通过硅藻土过滤溶液，并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到2，其以粗产物立即用于下一步。[0224]实施例3：化合物3的合成[0225][0226]室温下向2(50mmol，1当量)和dipea(8.7ml，50mmol，1当量)的dcm(50ml)粗溶液中加入1，直到tlc(在含有5％etoac的dcm中)证实2完全转化为3。在减压下浓缩粗产物，并通过硅胶柱色谱(dcm，梯度增加至5％etoac)纯化。两步收率；77％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ/ppm:11.47(s,1h),8.42(s,1h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.51(d,j＝8.5,2h),6.00–5.85(m,1h),5.83(s,1h),5.39(dd,j＝17.2,1.4hz,1h),5.33(dd,j＝10.4,1.2hz,1h),4.70(dt,j＝5.8,1.3hz,2h),4.18–3.98(m,4h).13c-nmr(75mhz,cdcl3)δ/ppm:177.75,152.65,138.30,136.59,130.84,127.15,124.10,119.86,103.25,67.37,65.40.hr-ms:m/z309.0913(观察值),309.0909([m h ]的计算值)。[0227]实施例4：反，反-法尼基溴的合成：(e)-1-溴-3，7-二甲基辛-2，6-二烯[0228][0229](e)-1-溴-3，7-二甲基辛-2，6-二烯是根据改进的文献程序合成的(zahn,t.j.etal.evaluationofisoprenoidconformationinsolutionandintheactivesiteofprotein-farnesyltransferaseusingcarbon-13labelinginconjunctionwithsolution-andsolid-statenmr.j.am.chem.soc.122,7153–7164(2000)；xie,h.,shao,y.,becker,j.m.,naider,f.&gibbs,r.a.synthesisandbiologicalevaluationofthegeometricfarnesylatedanaloguesofthea-factormatingpeptideofsaccharomycescerevisiae.j.org.chem.65,8552–8563(2000))。简而言之，在氩气氛下，向反，反-法尼醇(4.5ml，18mmol，1当量)的dcm溶液中加入三苯基膦(4ml，18mmol，1当量)和四溴甲烷(7.4克，22.5mmol，1.25当量)。将反应物在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂后，向残留物中加入己烷(15ml)以沉淀副产物。将混合物离心(4500rpm，5分钟)，减压浓缩上清液。进行三个额外的沉淀-离心-蒸发循环，之后获得粗反，反-法尼基溴并直接用于下一步骤。[0230]实施例5：反式香叶基胺和反，反法尼基胺的合成:(e)-3,7-二甲基八-2,6-二烯-1-胺和(2e,6e)-3,7,11-三甲基十二烷基-2,6,10-三烯-1-胺[0231][0232](e)-3,7-二甲基八-2,6-二烯-1-胺和(2e,6e)-3,7,11-三甲基十二烷基-2,6,10-三烯-1-胺是按照改进的文献方法合成的(koopmans,t.etal.semisyntheticlipopeptidesderivedfromnisindisplayantibacterialactivityandlipidiibindingonparwiththatoftheparentcompound.j.am.chem.soc.137,9382–9389(2015)；coppola,g.m.&prashad,m.aconvenientpreparationoffarnesylamine.synth.commun.23,535–541(1993))。简而言之，在氩气氛下，向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(10ml，1m，在thf中)中分别加入纯的反式香叶基溴或粗反，反-法尼基溴(1当量)。将反应在室温下搅拌18小时，随后用饱和氯化铵溶液淬灭。混合物用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，用na2so4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到2xtms胺。将该产物溶解在40ml甲醇和5mldcm中，并在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，得到粗反式香叶基胺或反，反法尼基胺，其立即用于下一步。[0233]实施例6：氯联苯胺的合成:4’‑氯-[1，1’‑联苯]-4-基)甲胺[0234][0235]4’‑氯-[1，1’‑联苯基]-4-基]甲胺是根据公开的文献程序制备的(lee,h.etal.(biphenyl-4-yl)methylammoniumchlorides:potentanticonvulsantsthatmodulatena currents.j.med.chem.56,5931–5939(2013))。在氩气下，向4-溴苄胺(4.32克，23mmol，1当量)的mecn(250ml)溶液中加入4-氯苯基硼酸(4克，26mmol，1.1当量)、pd(pph3)4(1.36克，1.16mmol，0.05mmol)和2mk2co3水溶液(58ml)。将溶液用氩气喷射30分钟后，将反应在90℃回流下搅拌16小时。减压除去溶剂。将所得残余物溶于etoac(100ml)中，用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤并减压浓缩。将残余物重新溶解在etoac中，加入浓盐酸水溶液(2ml),导致沉淀。向etoac中加入h2o，分离各层。用4nnaoh调节水层的ph，并用dcm(2x)萃取。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。向重新溶解在dcm中的所得残余物中，加入溶于二烷中的4nhcl以引起沉淀。过滤沉淀物并用己烷洗涤，得到4’‑氯-[1，1’‑联苯基]-4-基)甲胺作为最终产物，其以粗产物用于下一反应步骤。[0236]实施例7：4a的合成[0237][0238]向3(1.80克，5.8mmol，1当量)的dcm溶液中加入己胺(1.5ml，11.7mmol，2当量)和net3(1.6ml，11.7mmol，2当量)。随后，加入edchcl(2.2克，11.7mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌。2小时后，反应完成，溶液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm 5％etoac)纯化产物。产率；100％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ/ppm:10.70(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝6.8hz,2h),6.13–5.91(m,1h),5.78(s,1h),5.34(d,j＝17.3hz,1h),5.21(d,j＝10.4hz,1h),4.62(d,j＝5.6hz,2h),4.21–3.99(m,4h),3.43–3.29(m,2h),1.57-1.38(m,2h),1.36-1.16(m,6h),0.94–0.78(m,3h).13c-nmr(75mhz,cdcl3)δ/ppm:164.21,158.64,137.02,136.61,133.67,128.33,117.42,103.14,66.02,65.48,41.37,31.45,29.40,26.51,22.54,14.02.hr-ms:m/z376.2242(观察值),376.2236([m h ]的计算值)。[0239]实施例8：5a-16a的合成[0240]根据上述4a的方案，使用相应的脂胺合成并纯化化合物5a-16a，除了16a，其在反应后产生16a和16b的产物混合物。16a和16b在下一步中被组合和粗制使用。这些化合物的结果总结在表1中。[0241]表1:化合物5a-16a[0242][0243][0244][0245][0246][0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254]实施例9：17a和18a的合成[0255]根据上述4a的方案，使用相应的脂胺合成并纯化化合物17a和18a。这些化合物的结果总结在表2中。[0256]表2:化合物17a和18a[0257][0258][0259]实施例10：4b的合成[0260][0261]向4a(2.19克，5.8mmol，1当量)的thf溶液中加入1mhcl水溶液(11.7mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用饱和nahco3猝灭反应，用dcm萃取产物两次。合并有机层，用na2so4干燥并过滤。将粗产物减压浓缩并通过硅胶柱色谱(2/1pe/etoac)纯化。产率；100％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ/ppm:9.86(s,1h),7.82(d,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝7.9hz,2h),6.07–5.86(m,1h),5.33(dd,j＝17.2,1.4hz,1h),5.23(dd,j＝10.4,1.3hz,1h),4.61(d,j＝5.7hz,2h),3.47–3.30(m,2h),1.67–1.52(m,2h),1.43–1.22(m,6h),0.94–0.82(m,3h).13c-nmr(75mhz,cdcl3)δ/ppm:190.84,132.51,131.41,123.21,118.14,66.27,41.51,31.35,29.08,26.50,22.45,13.94.hr-ms:m/z332.1980(观察值),332.1974([m h ]的计算值)。[0262]实施例11：5b-16b的合成[0263]根据上述4b的方案，使用它们相应的前体(5a-16a)合成并纯化化合物5b-16b。这些化合物的结果总结在表3中。[0264]表3:化合物5b-16b[0265][0266][0267][0268][0269][0270][0271][0272][0273][0274][0275][0276][0277]实施例12：17b和18b的合成[0278]根据上述4b的方案，使用它们相应的前体(17a和18a)合成并纯化化合物17b和18b。这些化合物的结果总结在表4中。[0279]表4:化合物17b和18b[0280][0281][0282]实施例13：4c的合成[0283][0284]向4b(178mg，538μmol，2当量)的dmf/meoh(4ml)溶液中加入盐酸万古霉素(400mg，269μmol，1当量)和dipea(0.23ml，1.35mmol，5当量)。在70℃的回流条件下搅拌反应2h后，加入nabh3cn(169mg，2.69mmol，10eq)，并将反应温度降至50℃。5h后，加入另外的10eqnabh3cn(169mg，2.69mmol)，18h后加入10eqnabh3cn(169mg，2.69mmol)和1当量4b(89mg，269μmol)。再过18小时后，通过加入水使反应混合物淬灭。减压蒸发溶剂，将残余物重新溶解在dmf中，并在冷乙醚中沉淀两次。将沉淀物干燥并在下一步中使用粗产物。[0285]实施例14：5c-16c的合成[0286]根据上述4c的方案，使用它们相应的醛前体(5b-16b)合成化合物5c-16c。化合物5c-16c均以粗产物用于在下一个反应步骤中。[0287]实施例15：17c和18c的合成[0288]根据上述4c的方案，使用它们相应的醛前体(17b和18b)合成化合物17c和18c。化合物17c和18c均以粗产物用于下一反应步骤。[0289]实施例16：4的合成[0290][0291]在氩气氛下，向粗产物4c(269μmol，1当量)在无水dmf(5ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(78mg，67μmol，0.25当量)和苯基硅烷(0.83ml，6.7mmol，25当量)。将反应混合物在氩气氛下室温搅拌1小时。完全去保护后，用水淬灭反应，减压蒸发溶剂。将残留物重新溶解在缓冲液a(50mm乙酸铵)和20％缓冲液b(95％mecn，5％水)的混合物中，并离心除去所有固体残留物。将上清液应用于制备型rp-hplc，使用20-55％缓冲液b梯度在50分钟内纯化产物。使用0-100％缓冲液b梯度在30分钟内在分析型rp-hplc上评估级分的纯度。将纯级分合并，冷冻干燥，得到白色粉末。在60分钟内，使用0-100％缓冲液b梯度在分析型rp-hplc上评估合并的最终化合物的纯度。两步收率；54.4％。hr-ms:m/z840.3100(观察值),840.3097([m 2h ]/2的计算值)。保留时间rp-hplc分析；20.37分。[0292]实施例17：5-16的合成[0293]使用它们相应的前体(5c-16c),根据上述方案4合成化合物5-16。基于存在的r基团的疏水性，调节每种化合物的制备型rp-hplc纯化缓冲液梯度。此外，还基于r基团的疏水性来调节制备型rp-hplc的初始溶剂系统中存在的缓冲液b的百分比(从20％到50％)。这些化合物的结果如表5所示。[0294]表5:化合物5a-16a[0295][0296]实施例18：17和18的合成[0297]使用它们相应的前体(17c和18c),根据上述方案4合成化合物17和18。基于存在的r基团的疏水性，调节每种化合物的制备型rp-hplc纯化缓冲液梯度。此外，还基于r基团的疏水性来调节制备型rp-hplc的初始溶剂系统中存在的缓冲液b的百分比(从20％到50％)。这些化合物的结果如表6所示。[0298]表6:化合物17a和18a[0299][0300]实施例19：最小抑制浓度试验[0301]在mic试验中，针对一组革兰氏阳性菌评估化合物的活性。在该试验中，测定最小抑制浓度，即防止可见细菌生长的最低测试浓度，并与临床使用的抗生素进行比较。与临床使用的糖肽相比，几乎所有化合物对大多数受试的mrsa、mssa、vre、vse、visa、vrsa和肺炎链球菌菌株具有同等或更好的活性。在某些情况下(取决于测试的化合物和细菌)，与万古霉素相比，活性提高了1000倍以上(获得的数据总结在表7中，mic值以μg/ml为单位)。表8-12提供了更多mic数据。[0302]表7:临床可用的糖肽抗生素和4-18对革兰氏阳性菌组的mic结果。[0303][0304][0305]表8:临床可用的糖肽抗生素和4-18对万古霉素中间体金黄色葡萄球菌lim-2、nr-45881、万古霉素耐药性(vana)金黄色葡萄球菌hip13419、nr-46413和肺炎链球菌153的mic结果。[0306][0307]表9:临床可用的糖肽抗生素和4-18对革兰氏阳性菌组的进一步mic结果。[0308][0309]表10:临床可用的糖肽抗生素和5、6、7、12、14和16对31种万古霉素耐药性屎肠球菌菌株组的mic结果。[0310][0311][0312][0313]表11:临床可用的糖肽抗生素和5、6、7、12、14和16对革兰氏阴性菌的mic结果。[0314][0315]表12:临床可用的糖肽抗生素和5、12和16对visa和vrsa菌株组的mic结果。[0316][0317][0318]在另一个mic测定中，在羊血清存在下，进一步评估化合物对mrsausa300菌株的活性。在血清存在下生长的培养物使用tsb 0.002％p80 50％羊血清作为生长培养基，与仅在tsb 0.002％p80中进行的正常mic相反。[0319]表13:在羊血清存在下，临床上可用的糖肽抗生素和4-18对mrsausa300的mic结果。[0320][0321][0322]实施例20：溶血试验中化合物的测试[0323]在溶血试验中，用试验化合物处理羊血18小时，以确定化合物是否能溶解这些血细胞。总的来说，当脂质长度增加时，溶血百分比似乎也增加。然而，即使在1000倍mic(对于一些菌株)下，许多化合物也不具有溶血特性，这意味着这些化合物在相关浓度下是非溶血性的(获得的数据汇总于图1)。[0324]实施例21：udp-murnac-五肽累积试验中化合物的测试[0325]进行udp-murnac-五肽累积分析以阐明化合物的部分作用机制。udp-murnac-五肽是肽聚糖细胞壁生物合成的最后可溶性前体。在该试验中，当用干扰肽聚糖生物合成的膜结合阶段的化合物处理时，活细胞积累这种最后可溶性前体(sass,v.etal.humanbeta-defensin3inhibitscellwallbiosynthesisinstaphylococci.infect.immun.78,2793–2800(2010))。在分析中测试了五种化合物(5、6、7、14、16)，所有化合物都显示出udp-murnac-五肽的积累(获得的数据总结在图2中)，类似于临床使用的糖肽所观察到的情况(数据未显示)。这表明分子的部分作用机制涉及干扰革兰氏阳性菌中的细胞壁生物合成。对金黄色葡萄球菌atcc29213(如图2所示)、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314和屎肠球菌e980进行了检测，在所有这些受试菌株中，所有受试化合物的udp-murnac-五肽累积都是可见的(数据未显示)。[0326]实施例22：脂质ii拮抗试验中化合物的测试[0327]脂质ii是万古霉素和其他糖肽的已知靶标(ling,l.l.etal.anewantibiotickillspathogenswithoutdetectableresistance.nature517,455(2015)；breukink,e.&dekruijff,b.lipidiiasatargetforantibiotics.nat.rev.drugdiscov.5,321–323(2006))。在拮抗试验中，在细菌培养物存在的情况下，脂质ii与测试抗生素共孵育。当脂质ii结合糖肽时，这些抗生素与其在生长的细菌培养物中的靶标的结合被拮抗。这最终导致抗生素活性降低，并且通常不可见的细菌生长(在8xmic时)变得可见。因此，该试验可用于确定我们的化合物的部分作用机制是否涉及与脂质ii的结合。所有五种测试化合物(5、6、7、14、16)在与脂质ii共孵育后均可见细菌生长，这表明化合物与脂质ii的结合是其作用模式的一部分，其他临床使用的糖肽抗生素也是如此(获得的数据总结在表11中)。[0328]表11.脂质ii拮抗试验–表示无明显增长， 表示明显增长。[0329][0330]实施例23：耐药性发展连续传代试验中的化合物测试如本文“测定”部分中所述进行耐药性发展连续传代试验。在该试验中获得的结果如图3所示。从结果中可以明显看出，当mrsa在亚致死浓度的抗生素存在下连续传代超过30天时，化合物5和16不诱导耐药性，而临床使用的达托霉素诱导显著的耐药性水平，使mic增加16倍。在vana型vre菌株中，这种差异甚至更明显:观察到化合物5和16的低水平耐药性诱导，与达托霉素的128倍mic增加的高耐药性诱导相反。[0331]实施例24：时间杀死试验中化合物的测试[0332]如本文试验”一节所述，进行时间杀死试验。在该试验中获得的结果示于图4中。[0333]实施例25：哺乳动物细胞毒性试验[0334]如本文“试验”部分所述进行哺乳动物细胞毒性分析。在该分析中获得的结果示于表12中。[0335]表12:在10％fbs存在下生长的hepg2细胞中，通过mtt测定法测量24小时后选定糖肽的mec和ac50(每个浓度n＝3的重复)。[0336][0337]实施例26：体内研究[0338]如本文“试验”部分所述，进行了几项体内研究。特别是，评估了化合物的耐受性、pk和功效。[0339]耐受性[0340]对两只小鼠以100mg/kg(sc)剂量施用化合物5，其具有良好的耐受性。没有观察到不良反应和正常的大体形态。[0341]pk[0342]将化合物5以3mgkg-1皮下施用于小鼠，然后连续取样。数据为平均值±sd(n＝3)。获得的药代动力学数据如图5和表13所示。[0343]表13:化合物5(3mgkg-1，皮下)的个体和平均值/中值小鼠药代动力学参数。[0344][0345]功效[0346]在每条大腿感染mrsa的中性粒细胞减少小鼠中的菌落形成单位，随后1小时后首次皮下注射指定浓度的抗生素，随后以指定的时间间隔注射相同剂量，在处理后23小时(感染后24小时)处死并测定均质化大腿中的细菌载量。在25mgkg-1(q12h)时发现载体和万古霉素之间的显著差异，以及在3mgkg-1和10mgkg-1(q6h)时发现载体和化合物5之间的显著差异(均p《0.0001)。在25mgkg-1的万古霉素和10mgkg-1的化合物5之间也发现显著差异(p《0.0001)，而在25mgkg-1的万古霉素和3mgkg-1的化合物5之间没有发现显著差异。发现两种不同的化合物5剂量之间存在显著差异(p＝0.0001)。与预处理相比，万古霉素(25mgkg-1)和化合物5(3mgkg-1和10mgkg-1)也显示出大腿负荷的显著降低(分别为p＝0.0042、p＝0.0001和p《0.0001)。数据为平均值±sem(n＝12，每组六只小鼠，每只小鼠两只大腿)。图6描述了在该功效研究中获得的数据。[0347]表14:菌落形成单位(cfu)g-1的大腿负荷。bld＝低于检测极限。[0348][0349]菌落[0350]表15:大腿负荷的kruskal-wallis统计比较。针对多重比较进行了修正，statsdirect-conover-inman。ns＝不显著。[0351]当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：2.在寻找具有抗革兰氏阳性菌活性的抗生素时，通常被称为肽聚糖层的细菌细胞壁是一个有吸引力的靶标。肽聚糖生物合成的关键是脂质ii，细菌细胞壁的倒数第二的组成部分。许多天然产物抗生素通过特异性结合脂质ii来发挥作用(grein,f.,etal.(2019)dockingonlipidii-awidespreadmechanismforpotentbactericidalactivitiesofantibioticpeptides,jmolbiol.；oppedijk,s.f.,etal.(2016)hit'emwhereithurts:thegrowingandstructurallydiversefamilyofpeptidesthattargetlipid-ii,biochimbiophysacta1858,947-957)。这些抗生素中最突出的是临床使用的糖肽万古霉素，它与脂质ii五肽的末端d-ala-d-ala基序紧密结合。3.随着许多细菌菌株的出现，出现了对万古霉素的耐药性，这些菌株可以使用含有d-ala-d-lac末端五肽的脂质ii变体。d-ala突变的这种d-lac降低了万古霉素对脂质ii的亲和力，并且这样极大地降低了其抗菌作用(healy,v.l.,etal.(2000)vancomycinresistanceinenterococci:reprogrammingofthed-ala-d-alaligasesinbacterialpeptidoglycanbiosynthesis,chembiol7,r109-119；blaskovich,m.a.t.,etal.(2018)developmentsinglycopeptideantibiotics,acsinfectdis4,715-735；willyard,c.(2017)thedrug-resistantbacteriathatposethegreatesthealththreats,nature543,15)。因此，开发具有增强的抗菌活性的新的糖肽抗生素仍然非常重要。4.本发明的一个目的是提供用于治疗细菌感染的化合物，特别是用于治疗对现有抗生素如万古霉素有耐药性的感染。技术实现要素：5.本发明提供了用于治疗细菌感染的化合物。例如，这些化合物可用于治疗革兰氏阳性菌感染。本发明的化合物是脂质化的糖肽，其中脂质部分通过接头和胍基部分连接到聚糖部分。6.本发明在第一方面提供了式i的化合物:[0007][0008]其中:[0009]r1是一种脂质；[0010]r2选自-h或脂质；[0011]r3选自-oh、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物；[0012]r4选自-h、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物；和[0013]l1是接头，[0014]或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。[0015]本发明的第二方面提供了本发明的制剂，其包含本发明的化合物和任选的药学上可接受的载体。该制剂可以是肠胃外制剂或口服制剂。该制剂可以是肠胃外制剂，例如用于静脉注射的制剂。[0016]第三方面提供了本发明的化合物或制剂，其用作药物。[0017]第四方面提供了本发明的化合物或制剂，其用于治疗细菌感染。细菌感染可以是革兰氏阳性菌感染。革兰氏阳性菌可以来自以下家族中的至少一种:葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌属(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌(例如粪肠球菌)、芽孢杆菌、梭菌、李斯特菌和棒状杆菌。细菌(如革兰氏阳性菌)可能对至少一种其他抗生素(如甲氧西林、万古霉素)的治疗有耐药性。细菌感染可能是由耐万古霉素肠球菌(vre)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)引起的感染。细菌感染可选自皮肤和结构感染、下呼吸道感染、菌血症、脓毒症、败血病、感染性心内膜炎、腹膜炎、小肠结肠炎乳腺炎、艰难梭菌感染相关腹泻和结肠炎。[0018]第五方面提供了一种治疗患者细菌感染的方法，包括给予患者有效量的本发明的化合物或本发明的制剂。附图说明[0019]下文将参照附图进一步描述本发明的实施方案，其中:[0020]图1显示了使用溶血试验评估所选化合物时获得的结果。[0021]图2显示了对所选化合物进行udp-murnac-五肽累积分析获得的结果。所有的化合物都导致udp-murnac-五肽的积累，表明这些化合物干扰了革兰氏阳性菌中肽聚糖细胞壁的生物合成。[0022]图3显示了使用耐药性发展系列传代试验评估所选化合物时获得的结果。a)在30天内，与在亚致死浓度的达托霉素、化合物5或化合物16中生长的mrsausa300的初始mic相比，mic的每日倍数增加。b)在30天内，与在亚致死浓度的达托霉素、化合物5或化合物16中生长的vree155的初始mic相比，mic的每日倍数增加。[0023]图4显示了当使用时间杀死试验评估所选化合物时获得的结果。a)万古霉素、特拉万霉素、达托霉素(左)、化合物5和化合物16(右)对vree155的杀菌活性，其通过在不同时间间隔对样品进行琼脂平板稀释菌落计数来测量。b)万古霉素、特拉万霉素、达托霉素(左)和化合物5(右)对mrsausa300的杀菌活性，其通过在不同时间间隔对样品进行琼脂平板稀释菌落计数来测量。[0024]图5显示了8小时内所选化合物的血液浓度的药物动力学曲线。[0025]图6显示了在针对mrsausa300菌株nrs384的选定化合物的功效研究中获得的结果。具体实施方式[0026]在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”以及它们的变形意味着“包括但不限于”，并且它们不旨在(也不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。在本说明书的整个说明书和权利要求书中，除了上下文另外需要之外，单数涵盖复数。特别地，除非上下文另有要求，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑了多个以及单数。[0027]结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特点、整体、特征、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合进行组合，除了至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或者扩展到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。[0028]读者请注意与本技术相关的与本说明书同时提交或在本说明书之前提交的所有论文和文件，这些论文和文件与本说明书一起公开供公众查阅，并且所有这些论文和文件的内容通过引用并入本文。[0029]本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。[0030]定义[0031]提供以下术语和方法的解释，以更好地描述本公开，并指导本领域普通技术人员实践本公开。[0032]本发明尤其涉及疾病的治疗。术语“治疗”以及本发明所包含的疗法包括以下及其组合:(1)阻碍，例如延迟事件、状态、病症或病况的开始和/或进展，例如在维持治疗或二级预防的情况下，或在至少一种临床或亚临床症状的情况下，阻止、减少或延迟事件、状态、病症或病况的发展或其复发；(2)预防或延迟动物(例如人)中发生的事件、状态、病症或病况的临床症状的出现，所述动物可能患有或易患有该状态、病症或病况，但尚未经历或表现出该状态、病症或病况的临床或亚临床症状；和/或(3)缓解和/或治愈事件、状态、病症或病况(例如，导致事件、状态、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退，治愈患者或使患者缓解)。对要治疗的患者的益处可以是统计学上显著的，或者至少是患者或医生可察觉的。应该理解的是，药物不一定会在每位接受药物治疗的患者中产生临床效果；因此，在任何个体患者或甚至在特定患者群体中，治疗可能失败或仅部分成功，术语“治疗”和“预防”以及相关术语的含义应据此理解。本文所述的组合物和方法可用于治疗和/或预防上述病况。[0033]术语“预防”包括指以保持健康或抑制或延迟事件、状态、病症或病况的开始和/或进展为目的的治疗疗法，例如以减少事件、状态、病症或病况发生的机会为目的。预防的结果可以是，例如，保持健康或延迟事件、状态、病症或病况的开始和/或进展。应当记得，在任何个体患者中，或者甚至在特定的患者群体中，治疗可能失败，并且应当相应地理解本段。[0034]术语“抗生素”是指抑制或破坏微生物如细菌(如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌)生长的化合物。“抗菌剂”是一种对细菌有活性的抗生素。本发明的化合物是抗菌剂，特别是具有抗革兰氏阳性菌的活性。革兰氏阳性菌包括葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌属(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌、芽孢杆菌、梭菌、李斯特菌和棒状杆菌。[0035]本文使用的术语“烷基”包括指具有最多20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括指例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等。特别地，烷基可以是“c1-c10烷基”，即具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基；或“c1-c6烷基”，即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；“c1-c4烷基”，即具有1、2、3或4个碳原子的烷基；“c1-c6烷基”，即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；或“c1-c3烷基”，即具有1、2或3个碳原子的烷基。术语“低级烷基”包括具有1、2、3或4个碳原子的烷基。[0036]本文使用的术语“烯基”包括具有最多20个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子的直链或支链烯基部分。该术语包括指例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。特别地，烯基可以是“c2-c10烯基”，即具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烯基；“c2-c6烯基”，即具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基；“c2-c4烯基”，即具有1、2、3或4个碳原子的烯基；术语“低级烯基”包括具有2、3或4个碳原子的烷基。烯基可以是单不饱和的(即包含单个碳碳双键)或多不饱和的(即包含两个或多个碳碳双键，例如2、3或4个碳碳双键)。例如，烯基可以是二烯基、三烯基等。[0037]术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于–ch2ch2ch2ch2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。[0038]本文使用的术语“环烷基”包括指具有3、4、5或6个碳原子的脂环族部分。该基团可以是桥连的或多环的环系统。更常见的环烷基是单环的。该术语包括指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。[0039]除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自由o、n、p、si和s组成的组的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子o、n、p、s和si可以位于杂烷基的任何内部位置，或者位于烷基与分子其余部分相连的位置。实例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、–ch＝ch-n(ch3)-ch3、o-ch3、-o-ch2-ch3和–cn。至多两个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3和–ch2-o-si(ch3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和–ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团分子式的书写方向并不暗示连接基团的取向。例如，分子式–c(o)2r’‑表示-c(o)2r’‑和–r’c(o)2-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子其余部分的那些基团，例如-c(o)r’、-c(o)nr’、-nr’r”、-or’、-sr’和/或-so2r’。当叙述“杂烷基”时，接着叙述具体的杂烷基，例如-nr’r”等，应该理解术语杂烷基和-nr’r”不是冗余的或相互排斥的。相反，列举具体的杂烷基基团是为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-nr’r”等。[0040]本文使用的术语“杂环烷基”包括指具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环部分。例如，杂环烷基可以包含3、4或5个环碳原子和1或2个选自氮和氧的环杂原子。该基团可以是多环体系，但更常见的是单环。该术语包括指例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚嗪基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉基等基团。[0041]本文使用的术语“卤素”包括指f、cl、br或i，例如f、cl或br。在一类特定的实施方案中，卤素是f或cl，其中f更常见。[0042]除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”的术语意味着包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被相应数量的卤素取代的烷基。例如，术语“卤代(c1-c4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。[0043]本文使用的术语“烷氧基”包括-o-烷基，其中烷基是直链或支链的，并且包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子，例如1、2或3个碳原子。该术语包括指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。术语“低级烷氧基”包括指具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。[0044]本文使用的术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被相应数量的卤素取代的烷氧基。[0045]除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳烃取代基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(优选1-3环)。术语“杂芳基”是指含有1-4个选自n、o和s的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化，并且所述氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基组。“亚芳基”和“杂芳基”分别指衍生自芳基和杂芳基的二价残基。[0046]本文所用的指代取代基的术语“脂质”代表通常疏水的部分。脂质可以包含取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、桥环烷基、(烷基)环烷基、(烷基)桥环烷基、(烷基)环烯基和/或烷基芳基。例如，脂质可以包含取代或未取代的烷基、烯基、(烷基)环烷基、(烷基)环烯基和/或烷基芳基。示例性的取代基包括-oh、＝o、-cn、-卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-苯基、-苯基-卤素；例如-oh、＝o、-cn、-卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2。取代或未取代的脂质的骨架也可以被二硫键(-s-s-)、硫醚键(-s-)、醚键-o-或酯(-c(o)o-)中断。[0047]除非另有说明，否则上述每个术语(例如，“烷基”、“环烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意味着包括所示基团的取代和未取代形式。当取代基是r-取代的(例如rx-取代的烷基，其中“x”是整数)时，取代基可以被化合价规则所允许的一个或多个r基团取代，其中每个r基团任选不同(例如rx-取代的烷基可以包括多个rx基团，其中每个rx基团任选不同)。下面提供了每种基团的取代基的某些例子。[0048]本文所用的术语“取代的”是指所述部分中的一个或多个，特别是最多5个，更特别是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数量的所述取代基取代。除非另有说明，示例性取代基包括-oh、-cn、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2、＝o、-卤代、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c1-c6卤代烷基、-c1-c6卤代烷氧基和-c2-c6卤代烯基、-c1-c6烷基羧酸(例如–ch3cooh或-cooh)。当所述取代基是-c1-c6烷基或-c1-c6卤代烷基时，c1-c6链任选被醚键(-o-)或酯键(-c(o)o-)中断。取代烷基的示例性取代基可以包括-oh、-cn、-nh2、＝o、-卤素、-co2h、-c1-c6卤代烷基、-c1-c6卤代烷氧基和-c2-c6卤代烷基、-c1-c6烷基羧酸(例如–ch3cooh或-cooh)。例如，烷基的示例性取代基可以包括-oh、-cn、-nh2、＝o、-卤代。[0049]当然，应该理解的是，取代基仅位于化学上可能的位置，本领域技术人员(通过实验或理论)无需不适当的努力即可确定特定的取代是否可能。例如，如果与具有不饱和键(例如烯键)的碳原子结合，则具有游离氢的氨基或羟基可能不稳定。此外，当然应该理解的是，本文所述的取代基本身可以被任何取代基取代，只要本领域技术人员认识到上述对适当取代的限制。[0050]当立体问题决定基团上取代基的位置时，具有最低构象能的异构体可能是优选andv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987；hbundgaard,ed,designofprodrugs,elsevier,1985；和judkins,etal.syntheticcommunications,26(23),4351-4367(1996)；以及richardbsilverman的theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction(尤其是第497-546页)中提供了详细的讨论；每一篇都入以引用的方式纳入本文。本发明的化合物可以代表前药(例如包含潜在的mbl抑制剂)，其中-内酰胺的水解导致潜在的mbl抑制剂的释放和活化。[0060]本文使用的术语“药物制剂”包括指包含至少一种活性化合物和任选的一种或多种另外的药学上可接受的成分(例如药学上可接受的载体)的制剂。当药物制剂包含两种或多种活性化合物，或包含至少一种活性化合物和一种或多种另外的药学上可接受的成分时，所述药物制剂也是药物组合物。除非上下文另有说明，本文中对“制剂”的所有引用都是指药物制剂。[0061]本文使用的术语“产品”或“本发明的产品”包括指任何含有本发明化合物的产品。特别地，术语产品涉及包含本发明化合物的组合物和制剂，例如药物组合物。[0062]本文所用的术语“治疗有效量”是指在合理的药理学判断范围内，经计算(或将)在哺乳动物(动物或人)中提供所需治疗反应的药物或药剂的量。所述治疗反应可以例如用于治愈、延迟疾病、病症或病况的进展或预防疾病、病症或病况。本文使用了以下缩写:[0063]alloc烯丙氧羰基[0064]atcc美国典型培养物保藏中心[0065]bbo宽频观测[0066]cfu菌落形成单位[0067]clsi临床和实验室标准研究所[0068]d双重[0069]dd双重双峰[0070]dt双重三峰[0071]dcm二氯甲烷[0072]dipea二异丙基乙胺[0073]dmf二甲基甲酰胺[0074]dmso二甲亚砜[0075]edc1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺[0076]etoac乙酸乙酯[0077]etoh乙醇[0078]eq当量[0079]fbs胎牛血清[0080]gal半乳糖[0081]galnacn-乙酰半乳糖胺[0082]glc葡萄糖[0083]glcnacn-乙酰氨基葡萄糖[0084]h六重[0085]hepa高效微粒空气[0086]hplc高效液相色谱[0087]hr-ms高分辨质谱测定法[0088]lc液相色谱法[0089]m多重[0090]man甘露糖[0091]mannacn-乙酰甘露糖胺[0092]mecn乙腈[0093]meoh甲醇[0094]mic最小抑制浓度[0095]mrsa耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[0096]mssa甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌[0097]mtt3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物[0098]murnacn-乙酰胞壁酸[0099]m/z质荷比[0100]net3三乙胺[0101]nld荷兰[0102]nmr核磁共振[0103]p80聚山梨酯80[0104]pbs磷酸盐缓冲盐水[0105]pe石油醚[0106]pfge脉冲场凝胶电泳[0107]pk药代动力学[0108]pp五肽[0109]ppm百万分之几[0110]rpm每分钟转数[0111]rt室温[0112]rp-hplc反相高效液相色谱[0113]s单线态[0114]sd标准偏差[0115]t三联体[0116]thf四氢呋喃[0117]tlc薄层色谱[0118]tms三甲硅基[0119]tsb胰蛋白酶大豆培养基[0120]udp尿苷二磷酸[0121]uv紫外线[0122]visa万古霉素中等金黄色葡萄球菌[0123]vre耐万古霉素肠球菌[0124]vrsa耐万古霉素金黄色葡萄球菌[0125]vse万古霉素敏感肠球菌[0126]化合物[0127]一方面，本发明提供了如前所述的式i的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。式i的化合物代表脂质化的糖肽，其中脂质部分(r1和任选的r2)通过接头(-l1-)和胍基部分连接到聚糖部分。该化合物的糖肽部分代表一个取代的万古霉素，具有任选的附加取代基r3和r4。[0128]r1可能是脂质。r1可选自取代或未取代的-c4-c20环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c1-c4烷基-c4-c20环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c4-c20烷基，取代或未取代的-c4-c20烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至20，-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1可选自取代或未取代的-c4-c20烷基，取代或未取代的-c4-c20烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至20，-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1可选自取代或未取代的-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c1-c4烷基-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，取代或未取代的-c4-c16烷基，取代或未取代的-c4-c16烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至14，-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。r1可选自取代或未取代的-c4-c16烷基，取代或未取代的-c4-c16烯基，取代或未取代的-c1-c4烷基芳基，-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至14，-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。r1可选自-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，-c1-c4烷基-c4-c16环烷基(例如桥环烷基)，-c4-c16烷基，-c6-c18烯基和取代(例如卤素取代)或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c4-c16烷基，-c6-c18烯基和取代(例如卤素取代)或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-c1-c4烷基-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-c6-c14烷基，-c6-c16烯基和取代或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c6-c14烷基，-c6-c16烯基和取代或未取代的-c1-c4烷基联苯。r1可选自-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-ch2-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)，-c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。r1可选自-c6-c14烷基、c1-c4金刚烷基、-金刚烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。r1可选自c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。[0129]r1可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如取代或未取代的-c4-c16烷基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如未取代的-c4-c16烷基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20烯基，例如取代或未取代的-c6-c18烯基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20烯基，例如未取代的-c6-c18烯基。r1可以是取代或未取代的c1-c4-烷基芳基。r1可以是未取代的c1-c4-烷基芳基，其中芳基取代基可以是联芳基。r1可以是取代的c1-c4-烷基芳基，其中芳基取代基可以是卤代联芳基，例如氯联苯基。r1可以是取代的ch2-烷基芳烃，其中芳基取代基可以是卤代联芳基，例如氯联苯基。r1可以是-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0到20。m可以是2。m可以是3。n可以选自2至16，例如n可以选自4至12。m可以是2，n可以选自2至16。m可以是3，n可以选自2至16。r1可以是-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。r1可以是取代或未取代的-c4-c20环烷基，例如取代或未取代的-c4-c16环烷基或取代或未取代的-c6-c14环烷基(例如桥环烷基)。c14环烷基(例如桥环烷基，例如金刚烷)，-c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。[0133]r2可选自-h、-c6-c14烷基、c1-c4金刚烷基、-金刚烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。r2可选自-h、c6-c14烷基、-香叶基、-法尼基和-氯联苯基。[0134]r2可以是-h。r2可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如取代或未取代的-c4-c16烷基。r2可以是取代或未取代的-c2-c14烷基，例如取代或未取代的-c4-c12烷基，例如c4-c10烷基。r2可以是取代或未取代的-c4-c20烷基，例如未取代的-c4-c16烷基。r2可以是取代或未取代的-c4-c20烯基，例如取代或未取代的-c6-c18烯基。r2可以是未取代的-c4-c20烯基，例如未取代的-c6-c18烯基。r2可以是取代或未取代的-c1-c4-烷基芳基。r2可以是-c1-c4烷基-[o(ch2)p]q-o(ch2)p-1ch3，其中p选自2和3，q选自0到20。p可以是2。p可以是3。q可以选自2至16，例如q可以选自4至12。p可以是2，q可以选自2至16。p可以是3，q可以选自2至16。r2可以是-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。[0135]当r2是取代的部分时，它可以被至少一个-oh、＝o、-cn、-卤素、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c4烷基)2取代；例如，它可以被至少一个-oh、＝o、-cn、-卤素取代。当r2是取代或未取代的烷基时，烷基的碳主链可以被至少一个二硫键(-s-s-)、硫醚键(-s-)、醚键-o-或酯键(-c(o)o-)中断。[0136]r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c2-c12烷基、取代或未取代的-c2-c12烯基、-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自0至20)和-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c12烷基、-c2-c12烯基、-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自0至20)和-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c10烷基、-c2-c10烯基、-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自2至16)和-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c10烷基、-c2-c10烯基和-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3(其中m选自2和3，n选自2至16)。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c2-c12烷基和取代或未取代的-c2-c12烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c12烷基和-c2-c12烯基。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c2-c10烷基和取代或未取代的-c2-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c2-c10烷基和-c2-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c4-c10烷基和取代或未取代的-c4-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c4-c10烷基和-c4-c10烯基。r1和r2各自可以独立地选自取代或未取代的-c4-c8烷基和取代或未取代的-c4-c8烯基。r1和r2各自可以独立地选自-c4-c8烷基和-c4-c8烯基。[0137]r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c12烷基。r1和r2各自可以是-c2-c12烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c10烷基。r1和r2各自可以是-c2-c10烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c10烷基。r1和r2各自可以是-c4-c10烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c8烷基。r1和r2各自可以是-c4-c8烷基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c12烯基。r1和r2各自可以是-c2-c12烯基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c2-c10烯基。r1和r2各自可以是-c2-c10烯基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c10烯基。r1和r2各自可以是-c4-c10烯基。r1和r2各自可以是取代或未取代的-c4-c8烯基。r1和r2各自可以是-c4-c8烯基。r1和r2各自可以是-c1-c4烷基-[o(ch2)m]n-o(ch2)m-1ch3，其中m选自2和3，n选自0至20。m可以是2。m可以是3。n可以选自2至16，例如n可以选自4至12。m可以是2，n可以选自2至16。m可以是3，n可以选自2至16。r1和r2各自可以是-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基。[0138]r1和r2可以是相同的，例如r1和r2可以各自是相同的取代或未取代的-c2-c12烷基。r1和r2可以是不相同的，例如r2可以是-h，r1可以是本文其他地方指定的另一取代基。[0139]r1可以选自[0140][0141]r2可以选自h、[0142]r1可以选自可以选自可以选自并且r2可以是h。r1可以是并且r2可以是r1可以是并且r2可以是r1可以是并且r2可以是[0143]r3可选自-oh、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷基芳基和碳水化合物。取代的-c1-c20烷基可以是例如-nhch2ch2ch2n(ch3)2或碳水化合物可以是例如-(nhch2ch2)x-glc,-(nhch2ch2)x-gal,-(nhch2ch2)x-man,-(nhch2ch2)x-glcnac,-(nhch2ch2)x-murnac,-(nhch2ch2)x-mannac,-(nhch2ch2)x-galnac,-(nhch2ch2)x-纤维二糖和-(nhch2ch2)x-麦芽糖，其中x是0或1。r3可选自-oh、-c1-c20烷基、-c2-c20烯基、-c1-c4烷基芳基和碳水化合物。r3可选自-oh、取代或未取代的-c1-c10烷基、取代或未取代的-c2-c10烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r3可选自-oh、-c1-c10烷基、-c2-c10烯基、-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r3可以选自-oh、-nhch2ch2ch2n(ch3)2、-(nhch2ch2)x-glc、-(nhch2ch2)x-gal、-(nhch2ch2)x-man、-(nhch2ch2)x-glcnac、-(nhch2ch2)x-murnac、-(nhch2ch2)x-mannac、-(nhch2ch2)x-galnac、-(nhch2ch2)x-纤维二糖和-(nhch2ch2)x-麦芽糖，其中x是0或1。x可能是0。x可能是1。[0144]r3可能是-oh。r3可以是取代或未取代的-c1-c20烷基；例如取代或未取代的c1-c10烷基，例如取代或未取代的c1-c6烷基。r3可以是-c1-c20烷基；例如c1-c10烷基，例如c1-c6烷基。r3可以是取代或未取代的-c2-c20烯基；例如取代或未取代的c2-c10烯基，例如取代或未取代的c2-c6烯基。r3可以是-c2-c20烯基；例如c2-c10烯基，例如c2-c6烯基。r3可以是取代或未取代的-c1-c4烷芳基，例如取代或未取代的-c1-c4烷芳基。r3可以是碳水化合物(例如，包含选自glc、gal、man、glcnac、murnac、mannac、galnac、纤维二糖和麦芽糖的聚糖)，任选地包含接头，例如-nhch2ch2-。r3可以是-nhch2ch2ch2n(ch3)2。r3可以是r3可以是-(nhch2ch2)x-glc。r3可以是-(nhch2ch2)x-gal。r3可以是-(nhch2ch2)x-man。r3可以是-(nhch2ch2)x-glcnac。r3可以是-(nhch2ch2)x-murnac。r3可以是-(nhch2ch2)x-mannac。r3可以是-(nhch2ch2)x-galnac。r3可以是-(nhch2ch2)x-纤维二糖。r3可以是-(nhch2ch2)x-麦芽糖。x可能是0。x可能是1。[0145]r4可选自-h、取代或未取代的-c1-c20烷基、取代或未取代的-c2-c20烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物。取代的-c1-c20烷基可以被一个或多个氮、磷或氧取代；例如，取代的-c1-c20烷基可以是-ch2nhch2p(o)(oh)2、-ch2n(ch2po3h2)2、-ch2nhch2ch2ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch2cooh、-ch2n(ch3)ch2(ch(oh))4ch2oh、-ch2nhch(cooh)ch2cooh、-ch2nh(ch2ch2oh)2。碳水化合物可以是，例如-(nhch2ch2)y-glc、-(nhch2ch2)y-gal、-(nhch2ch2)y-man、-(nhch2ch2)y-glcnac、-(nhch2ch2)y-murnac、-(nhch2ch2)y-mannac、-(nhch2ch2)y-galnac、-(nhch2ch2)y-纤维素二糖和-(nhch2ch2)y-麦芽糖，其中y是0或1。r4可选自-h、-c1-c20烷基、-c2-c20烯基、-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r4可选自-h、取代或未取代的-c1-c10烷基、取代或未取代的-c2-c10烯基、取代或未取代的-c1-c4烷芳基和碳水化合物。r4选自-h、-ch2nhch2p(o)(oh)2、-ch2n(ch2po3h2)2、-ch2nhch2ch2ch2n(ch3)2、-ch2nhch2ch2cooh、-ch2n(ch3)ch2(ch(oh))4ch2oh、-ch2nhch(cooh)ch2cooh、-ch2nh(ch2ch2oh)2、-(nhch2ch2)y-glc、-(nhch2ch2)y-gal、-(nhch2ch2)y-man、-(nhch2ch2)y-glcnac、-(nhch2ch2)y-murnac、-(nhch2ch2)y-mannac、-(nhch2ch2)y-galnac、-(nhch2ch2)y-纤维二糖和-(nhch2ch2)y-麦芽糖，其中y是0或1。y可以是0。y可以是1。[0146]r4可以是-h。r4可以是取代或未取代的-c1-c20烷基；例如取代或未取代的c1-c10烷基，例如取代或未取代的c1-c6烷基。r4可以是-c1-c20烷基；例如c1-c10烷基，例如c1-c6烷基。r4可以是取代或未取代的-c2-c20烯基；例如取代或未取代的c2-c10烯基，例如取代或未取代的c2-c6烯基。r4可以是-c2-c20烯基；例如c2-c10烯基，例如c2-c6烯基。r4可以是取代或未取代的-c1-c4烷芳基，例如取代或未取代的-c1-c4烷芳基。r4可以是碳水化合物(例如，包含选自glc、gal、man、glcnac、murnac、mannac、galnac、纤维二糖和麦芽糖的聚糖)，任选地包含接头，例如-nhch2ch2-。r4可以是-ch2nhch2p(o)(oh)2。r4可以是-ch2n(ch2po3h2)2。r4可以是-ch2nhch2ch2ch2n(ch3)2。r4可以是-ch2nhch2ch2cooh。r4可以是-ch2n(ch3)ch2(ch(oh))4ch2oh。r4可以是-ch2nhch(cooh)ch2cooh。r4可以是-ch2nh(ch2ch2oh)2。r4可以是-(nhch2ch2)y-glc。r4可以是-(nhch2ch2)y-gal。r4可以是-(nhch2ch2)y-man。r4可以是-(nhch2ch2)y-glcnac。r4可以是-(nhch2ch2)y-murnac。r4可以是-(nhch2ch2)y-mannac。r4可以是-(nhch2ch2)y-galnac。r4可以是-(nhch2ch2)y-纤维二糖。r4可以是-(nhch2ch2)y-麦芽糖。y可以是0。y可以是1。[0147]l1可以选自–c1-c20亚烷基-、–c2-c20亚烯基-、-(c1-c4烷基)亚芳基-、-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c2-c12烷基-s-s-c1-c12烷基-、-c(o)c1-c20亚烷基-、-c(o)c2-c20亚烯基-、-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(o)nhc1-c20亚烷基-、-c(o)nhc2-c20亚烯基-、-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(s)nhc1-c20亚烷基-、-c(s)nhc2-c20亚烯基-、-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基-和-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-，其中r选自2和3，s选自0至20。l1可选自–c2-c12亚烷基-、–c2-c12亚烯基-、-(c1-c4烷基)亚芳基-、-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c2-c10烷基-s-s-c1-c10烷基-、-c(o)c1-c12亚烷基-、-c(o)c2-c12亚烯基-、-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(o)nhc1-c12亚烷基-、-c(o)nhc2-c12亚烯基-、-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)nhc1-c4alkyl-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(s)nhc1-c12亚烷基-、-c(s)nhc2-c12亚烯基-、-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基-和-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-，其中r选自2和3，s选自0至20。l1可选自–c2-c10亚烷基-、–c2-c10亚烯基-、-(c1-c4烷基)亚芳基-、-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c2-c8烷基-s-s-c1-c8烷基-、-c(o)c1-c10亚烷基-、-c(o)c2-c10亚烯基-、-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(o)nhc1-c10亚烷基-、-c(o)nhc2-c10亚烯基-、-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基-、-c(o)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-、-c(s)nhc2-c10亚烷基-、-c(s)nhc2-c10亚烯基-、-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基-和-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-，其中r选自2和3(例如2)，s选自0至20(例如2至16)。[0148]l1可选自–c2-c20亚烷基-、–c2-c20亚烯基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c12亚烷基-、–c2-c12亚烯基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c10亚烷基-、–c2-c12亚烯基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c20亚烷基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c12亚烷基-和-(c1-c4烷基)亚芳基-。l1可选自–c2-c10亚烷基-(例如–c2-c8亚烷基-)和-(c1-c4烷基)亚芳基-。[0149]l1可以是-(c1-c4烷基)亚芳基-；例如-ch2ph-。l1可以是–c2-c20亚烷基-；例如–c2-c12亚烷基，例如–c2-c10亚烷基-(例如–c2-c8亚烷基-)。l1可以是-c2-c20亚烯基-；例如-c2-c12亚烯基-，例如-c2-c10亚烯基-。l1可以是-c2-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。l1可以是-c2-c12烷基-s-s-c2-c12烷基，例如-c2-c10烷基-s-s-c2-c10烷基；例如-c2-c8烷基-s-s-c2-c8烷基-。l1可以是-c(o)c2-c20亚烯基-；例如-c(o)c1-c12亚烷基-，例如-c(o)c1-c10亚烷基-。l1可以是-c(o)(c1-c4烷基)亚芳基。l1可以是-c(o)c1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。l1可以是-c(o)nhc1-c20亚烷基-；例如-c(o)nhc1-c12亚烷基-，例如-c(o)nhc1-c10亚烷基-。l1可以是-c(o)nhc2-c20亚烯基-；例如-c(o)nhc2-c12亚烯基-，例如-c(o)nhc2-c10亚烯基-。l1可以是-c(o)nh(c1-c4烷基)亚芳基。l1可以是-c(o)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。l1可以是-c(s)nhc1-c20亚烷基-；例如-c(s)nhc1-c12亚烷基-，例如-c(s)nhc1-c10亚烷基-。l1可以是-c(s)nhc2-c20亚烯基-；例如-c(s)nhc2-c12亚烯基-，例如-c(s)nhc2-c10亚烯基-。l1可以是-c(s)nh(c1-c4烷基)亚芳基。l1可以是-c(s)nhc1-c4烷基-[o(ch2)r]s-o(ch2)r-。[0150]r可以是2。r可以是3。s可以选自2至16，例如s可以选自4至12。r可以是2，s可以选自2至16。r可以是3，s可以选自2至16。[0151]所述化合物可以选自：[0152][0153]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0154]示例性化合物可根据实施例中说明的合成方法并根据反应方案a和b来制备。此外，如技术人员会理解的，这些方法和反应方案a和b(见下文)中说明的方法可容易地适用于提供本发明和公开内容的其他化合物。[0155]制剂和施用[0156]根据本发明的另一方面，提供了包含本发明化合物的药物制剂或组合物，任选地与至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。[0157]该制剂或组合物可以是肠胃外制剂或口服制剂。该制剂可以是肠胃外制剂，例如用于静脉注射的制剂。该制剂可以是口服制剂。[0158]本发明的化合物、制剂或组合物可以通过口服、局部、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、通过任何其他胃肠外途径、作为口服或鼻喷雾或通过吸入施用。所述化合物可以以药物制剂的形式施用，所述药物制剂包含游离化合物形式的化合物或例如药学上可接受的无毒有机或无机酸或碱加成盐形式的药学上可接受的剂型。根据待治疗的疾病和患者以及施用途径，组合物可以以不同的剂量施用。[0159]因此，通常本发明的药物化合物可以肠胃外(本文所用的“肠胃外”是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的施用方式)或口服施用至宿主以获得抗菌效果。例如，本发明的药物化合物可以通过静脉注射或输注施用。在较大动物如人类的情况下，化合物可以单独施用或作为与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合的组合物施用。[0160]本发明的药物制剂和药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应的活性化合物的量。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、所治疗病况的严重程度以及所治疗患者的病况和既往病史。然而，以低于达到所需治疗效果所需的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果，在本领域技术人员的技能之内。合适的剂量通常在0.01-100mg/kg/天的范围内，例如在0.1-50mg/kg/天的范围内。[0161]用于肠胃外(例如静脉内)注射的本发明药物制剂或组合物可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在使用前重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。用于肠胃外注射的制剂或组合物可以代表本发明的优选制剂或组合物。[0162]这些组合物还可以含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇或苯酚山梨酸，可以确保抑制微生物的作用。还可能希望包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。[0163]口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物通常与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下的一种或多种混合：a)填充剂或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；b)粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)；c)湿润剂(如甘油)；d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)；e)溶液阻滞剂(如石蜡)；f)吸收促进剂(如季铵化合物)；g)润湿剂(如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；h)吸收剂(如高岭土和膨润土)，和i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊的填充剂，例如使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。[0164]口服制剂可以含有溶解助剂。溶解助剂的例子包括非离子表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺和烷胺氧化物；胆汁酸及其盐(例如鹅去氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸及其盐，及其甘氨酸或牛磺酸缀合物)；离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、醚磷酸酯、碱性氨基酸的脂肪酸盐；三乙醇胺皂和烷基季铵盐；和两性表面活性剂，如甜菜碱和氨基羧酸盐。[0165]片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠溶包衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣来制备。它们可以任选地含有不透明剂，也可以是这样的组合物，使得它们仅或优选在肠道的某一部分和/或以延迟的方式释放活性成分。包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。[0166]如果合适，活性化合物也可以是微胶囊形式，含有一种或多种上述赋形剂。[0167]活性化合物可以是细分的形式，例如可以是微粉化的。[0168]用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除活性化合物外，混悬剂还可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。[0169]用于直肠或阴道施用的组合物可以是栓剂的形式，该栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。[0170]用于局部施用的本发明的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、霜剂、泡沫剂、凝胶剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也被认为在本发明的范围内。[0171]液体(例如水性)制剂和组合物，无论是用于肠胃外还是口服使用，都可以包含额外的化合物以帮助防止活性化合物沉淀。本发明的化合物是糖肽衍生物。通过在溶液中加入单糖，可以避免或最大限度地减少这些化合物在水溶液中的沉淀。例如，水性制剂或组合物可以包含葡萄糖。特别地，肠胃外(例如静脉注射)制剂或组合物可以包含本发明的化合物、注射用水和葡萄糖。[0172]在不干扰化合物活性的范围内，根据本发明主题的制剂或组合物可以含有其他活性剂，特别是用于治疗细菌感染的活性剂。[0173]根据本主题的制剂还可以包含非活性成分。合适的非活性成分在本领域是众所周知的，并在标准教科书中有所描述，如goodman和gillman的thepharmacologicalbasesoftherapeutics,13thed.,bruntonetal.,eds.mcgraw-hilleducation(2017),和remington’spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingco.,easton,pa.(1990)，这两个文献的全部内容通过引用的方式并入本文。[0174]这些制剂可以与另外的药物剂型联合使用，以增强它们在治疗本文所述的任何疾病中的有效性。在这方面，本发明的制剂可以作为方案的一部分施用，该方案还包括本领域已知的有效治疗任何这些疾病的任何其他药物和/或药物剂型。[0175]用途[0176]本发明的化合物代表糖肽万古霉素的新型含胍基衍生物。[0177]万古霉素是一种对革兰氏阳性菌有活性的抗生素，因为它根据以下机制干扰革兰氏阳性菌的肽聚糖层的合成。肽聚糖生物合成的关键是脂质ii，倒数第二个细菌细胞壁构件。万古霉素与脂质ii五肽的末端d-ala-d-ala基序紧密结合。[0178]对万古霉素的耐药性越来越多，因为出现了许多可以使用含有d-ala-d-lac末端五肽的脂质ii变体的细菌菌株。d-ala突变的这种d-lac降低了万古霉素对脂质ii的亲和力，并且这样极大地降低了其抗菌作用(healy,v.l.,etal.(2000)vancomycinresistanceinenterococci:reprogrammingofthed-ala-d-alaligasesinbacterialpeptidoglycanbiosynthesis,chembiol7,r109-119；blaskovich,m.a.t.,etal.(2018)developmentsinglycopeptideantibiotics,acsinfectdis4,715-735；willyard,c.(2017)thedrug-resistantbacteriathatposethegreatesthealththreats,nature543,15；所有这些都以引用的方式整体并入本文)。我们已经注意到，这种耐药性模式在一些相关的脂糖肽中被部分克服，其中疏水基团与万古胺单元的连接增强了活性。这以临床上使用的药物特拉万星为代表(blaskovich,m.a.t.,etal.(2018)developmentsinglycopeptideantibiotics,acsinfectdis4,715-735；willyard,c.(2017)thedrug-resistantbacteriathatposethegreatesthealththreats,nature543,15；corey,g.r.,etal.(2009)telavancin,natrevdrugdiscov8,929-930；所有这些都以引用的方式整体并入本文)。虽然特拉万星比万古霉素更有效，但它也并非没有缺点。与万古霉素相比，特拉万星在水性介质中的溶解度显著降低，并且还会带来严重的健康风险。fda最近对特拉万星应用了黑框警告，原因是怀疑其对心率有影响(qt间期延长)，并且在肾功能不全患者中死亡率与万古霉素相比增加(barriere,s.l.(2014)theattaintrials:efficacyandsafetyoftelavancincomparedwithvancomycinforthetreatmentofhospital-acquiredandventilator-associatedbacterialpneumonia,futuremicrobiol9,281-289,其全文以引用方式并入本文)。因此，特拉万星被认为是最后的药物，仅在其他治疗无效的情况下使用。[0179]本文提供的化合物代表抗生素，特别是用于治疗与革兰氏阳性菌感染相关的病症的抗生素。与已知的抗生素如万古霉素、特拉万霉素、替考拉宁、奥利万星和/或达巴万星相比，本发明的化合物可提供相似或更好的抗生素活性，例如通过mic测量。本发明的化合物还可以提供良好的安全性。[0180]当化合物用于治疗细菌感染时，细菌感染可能由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌引起。例如，细菌感染可由来自一个或多个(例如至少一个)下列家族的细菌引起:梭菌属、假单胞菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、肠球菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、狭养单胞菌属、气单胞菌属、摩根菌属、耶尔森氏菌属、沙门氏菌属、变形杆菌属、巴氏杆菌属、嗜血杆菌属、柠檬酸杆菌属、伯克霍尔德菌属、布鲁氏菌属、莫拉氏菌属、分枝杆菌属、链球菌属或葡萄球菌属。具体的例子包括梭菌、假单胞菌、埃希氏菌、克雷伯氏菌、肠球菌、肠杆菌、链球菌和葡萄球菌。细菌感染可以例如由选自卡他莫拉氏菌、流产布鲁氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、柠檬酸杆菌属、大肠杆菌、肺炎嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、多杀巴氏杆菌、奇异变形杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、艰难梭菌、小肠结肠炎耶尔森菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、b族链球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌的一种或多种细菌引起。[0181]本发明的化合物特别适用于治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。例如，细菌感染可由来自一种或多种(例如至少一种)以下家族的细菌引起：葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌(例如粪肠球菌)、芽孢杆菌、梭菌、李斯特菌和棒状杆菌。细菌感染可由来自一个或多个(例如至少一个)以下家族的细菌引起：葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌)、链球菌(例如化脓性链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌)、肠球菌。所述细菌可以对甲氧西林和/或万古霉素的治疗有耐药性，例如所述细菌可以包含甲氧西林和/或万古霉素耐药性葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌)、链球菌或肠球菌(例如屎肠球菌、粪肠球菌)的菌株。细菌感染可包括由耐万古霉素肠球菌(vre)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)引起的感染。细菌感染可以包括金黄色葡萄球菌或屎肠球菌感染。细菌感染可以包括由金黄色葡萄球菌atcc29213、金黄色葡萄球菌usa300、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314、屎肠球菌e980、粪肠球菌e1246或粪肠球菌e7406中的一种或多种引起的感染。[0182]可以用本发明的化合物治疗的示例性细菌(例如革兰氏阳性)感染包括皮肤和结构感染、下呼吸道感染、菌血症、败血症、感染性心内膜炎、腹膜炎(例如与持续非卧床腹膜透析相关)、小肠结肠炎(例如葡萄球菌)、乳腺炎、艰难梭菌感染相关的腹泻和结肠炎。可以治疗的感染可选自皮肤和结构感染以及菌血症。示例性的皮肤和结构感染包括蜂窝组织炎/丹毒、大面积皮肤脓肿和伤口感染。这种皮肤和结构感染可能是由于金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、心绞痛链球菌(包括血管链球菌、中间链球菌、星座链球菌)或粪链球菌。示例性下呼吸道感染包括肺炎、社区获得性肺炎(cap)、医院获得性肺炎和胸膜脓胸。[0183]化合物的合成[0184]本发明的化合物可以根据反应方案a和b制备。方案a说明了可以使用的一般方案，而方案b概述了可以用于示例性化合物的方法。如技术人员会理解的，方案b可容易地适于提供额外的化合物，其中取代基r1和r2如本发明和公开的化合物所定义。[0185]反应方案a[0186][0187]r1、r2、r3、r4和l1如对本发明和公开的化合物所定义。[0188]反应方案b[0189][0190][0191]试验[0192]可以使用本领域技术人员已知的任何合适的试验来评估本发明化合物的生物活性。在以下段落中提供了用于评估本发明化合物的示例性试验。[0193]最小抑制浓度[0194]测试了化合物对一组细菌的抗菌活性，包括革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌atcc29213、金黄色葡萄球菌usa300、金黄色葡萄球菌lim-2、nr-45881、金黄色葡萄球菌hip13419、nr-46413、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314、屎肠球菌e980、粪肠球菌e1246、粪肠球菌e7406和肺炎链球菌153)。进一步测试了化合物对金黄色葡萄球菌ny-155、nr-46236、金黄色葡萄球菌hip12864、nr-46074、金黄色葡萄球菌880(br-vrsa)、nr-49120、粪肠球菌e1246、粪肠球菌e7604以及一些革兰氏阴性细菌(大肠杆菌和肺炎克雷伯菌)的抗菌活性。根据clsi指南执行以μg/ml为单位的最小抑制浓度(mic)。在血琼脂平板上培养来自甘油储备的细菌菌株，并在37℃孵育18小时。将单菌落转移到含有0.002％聚山梨醇酯80(p80)的胰蛋白酶大豆培养基(tsb)中。对于肠球菌、visa和vrsa菌株，培养物在37℃下生长，直到悬浮液的光密度达到相当于0.5mcfarland标准的水平。用含0.002％p80的tsb稀释细菌悬浮液以达到106cfu/ml的细菌细胞密度。对于其他(万古霉素敏感)金黄色葡萄球菌菌株，使用直接菌落悬浮法。对于这些菌株，在将菌落转移至含0.002％p80的tsb后，立即将其稀释至106cfu/ml，而非在稀释前孵育。在肺炎链球菌的情况下，使用直接菌落悬液，通过将来自新鲜血液琼脂平板的多个菌落立即悬浮在tsb 0.002％p80中至od600为0.5，随后用tsb 0.002％p80 5％溶解的马血稀释至106cfuml-1。该菌株的抗生素稀释液也是在tsb 0.002％p80 5％溶解的马血中制备的。将含有肺炎链球菌的琼脂和微孔板在37℃下与5％co2一起温育24小时，同时持续摇动(600rpm)。在vrsa菌株的情况下，向培养基中补充6μgml-1万古霉素。培养物在37℃下生长至指数期(od600＝0.5)。细菌悬液用含0.002％p80的tsb稀释(对于vrsa，此处培养基中未添加万古霉素)以达到106cfuml-1的细菌细胞密度。在聚丙烯96孔微量滴定板中，将测试化合物一式三份添加，并通过从一个孔转移和混合到下一个孔连续稀释2倍，以达到每孔50μl的最终体积。将等体积的细菌悬液(106cfuml-1)加入孔中。用透气膜密封平板，并在37℃下持续摇动(600rpm)孵育24小时。在聚丙烯微量滴定板中，将100μl测试化合物一式三份添加到第一行，并将50μl培养基添加到其他孔中。通过将50μl从一个孔转移和混合到下一个孔，对化合物进行连续稀释。随后，将50μl细菌悬液(106cfu/ml)加入孔中。用透气膜密封平板，并在37℃下持续摇动(600rpm)孵育24小时。阳性生长对照由含有细菌悬液和不含抗生素的孔组成。阴性生长对照仅由不含细菌悬液或抗生素的培养基组成。mic由最少三次重复的中位数确定。在血清存在下的mic遵循相同的方案，但是使用tsb 0.002％p80 50％血清作为生长培养基。[0195]溶血[0196]将去纤维蛋白的绵羊全血(4ml)在4℃下以400g离心15分钟。弃去上层，用磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤下层，并在4℃下以400g离心15分钟。洗涤循环重复三次。通过将150μl含0.002％p80(256μg/ml，含≤1％dmso)的pbs中的化合物一式三份添加到第一行来制备聚丙烯微量滴定板。将含有0.002％p80的pbs(75μl)加入所有其他孔中。通过从一个孔向下一个孔转移和混合75μl来连续稀释化合物。用含0.002％p80的pbs将浓缩的血细胞稀释25倍，并将75μl该溶液加入所有孔中。测试化合物在平板中的最终浓度范围为2-128μg/ml。将平板在37℃下持续摇动(500rpm)孵育18小时。孵育后，将平板以800g离心5分钟，并将25μl上清液转移到uv-star平底聚苯乙烯平板上。将100μlmq-h2o加入uv-star平板的所有孔中，在415nm处测量吸光度。阳性对照孔(100％溶血)由含血细胞的0.1％tritonx-100组成。阴性对照孔(无溶血)由含血细胞的1％dmso组成。在单独的实验中，通过进行全扫描来确定溶血试验的最佳波长。在另一个单独的实验中，确定线性检测范围，基于此，在主实验中选择25倍血细胞稀释。[0197]udp-murnac-五肽累积[0198]将细菌悬液(金黄色葡萄球菌atcc29213、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314和屎肠球菌e980)的过夜培养物在补充有0.002％p80的tsb中稀释100倍，并在37℃下培养，直到悬液的光密度达到相当于0.5mcfarland标准的水平。加入终浓度为130μg/ml的氯霉素，将培养物在37℃下再培养15分钟。接下来，将培养物分成5ml培养物，以5μm的终浓度加入试验抗生素(万古霉素，5、6、7、14、16)。将万古霉素(5μm)用作阳性对照，将未处理的样品用作阴性对照。培养物在37℃下培养1小时，然后离心沉淀细菌。除去上清液，将沉淀重悬于1mlmq-h2o中。样品在100℃下煮沸15分钟，随后以12000rpm离心30分钟。将样品的上清液冻干并重新溶解在250μl缓冲液a(50mm碳酸氢铵，5mmnet3，ph8.3)中。使用0-25％缓冲液b(meoh)梯度通过分析型rp-hplc分析样品25分钟。[0199]脂质ii拮抗试验[0200]将合适量(与试验抗生素相比，5倍摩尔量过量)的氯仿中的脂质ii加入到96孔板中，并使氯仿蒸发。将试验抗生素(万古霉素、特拉万霉素、5、6、7、14、16)以12.8mg/ml的高储备浓度溶解在dmso中，之后使用补充有0.002％p80的tsb将其稀释至16xmic的浓度(最多含有不超过1％的dmso)。在这些稀释液中，50μl与5倍摩尔量过量的纯脂质ii在平板中混合，一式三份，并在不存在脂质ii的情况下一式三份加入平板中。通过直接菌落悬浮将金黄色葡萄球菌atcc29123菌落悬浮在含0.002％p80的tsb中，使光密度达到相当于0.5mcfarlan标准的水平。将细菌悬浮液在含有0.002％p80的tsb中稀释至106cfu/ml，然后将50μl添加到微孔板中的测试化合物中以使测试化合物的最终浓度达到8xmic。将样品在37℃下持续摇动(600rpm)培养24小时，并检查是否有可见的细菌生长。阳性生长对照由含有细菌悬液且不含抗生素或脂质ii的孔组成。阴性生长对照仅由不含细菌悬液、抗生素或脂质ii的培养基组成。[0201]耐药性发展连续传代试验[0202]来自甘油储备液中的细菌菌株在血琼脂平板上培养，并在37℃下孵育过夜。在tsb 0.002％p80中使单菌落生长至指数期(od600＝0.5)，并在新鲜培养基中以1:100稀释。在聚丙烯96孔微量滴定板中，一式三份添加抗生素，并通过从一个孔转移和混合到下一个孔连续稀释2倍，以达到每孔50μl的最终体积。将等体积的细菌悬液添加到孔中，并将平板在37℃下孵育过夜。对应于0.25xmic的细菌培养物在新鲜培养基中稀释100倍，并添加(每孔50μl)到新制备的抗生素稀释系列(每孔50μl)中，然后在37℃下孵育过夜。该程序重复30天，每天记录mic。含有达托霉素的培养物补充有50mgl-1cacl2和10mgl-1mgso4。该实验一式三份进行，对于每个重复，mic由最少三次重复的中间值确定。[0203]时间杀死试验[0204]来自甘油储备液中的细菌菌株在血琼脂平板上培养，并在37℃下孵育过夜。随后，在37℃下在tsb 0.002％p80中培养单菌落过夜。在新鲜培养基中将培养物稀释100倍，并生长至早期指数期(od600＝0.2-0.4)，然后在培养基中稀释至od600＝0.0025。将培养物分成含有2ml的单独培养管。向培养物中加入抗生素(浓度如实验结果所示),并在37℃下孵育总共24小时。在指定的时间点(t＝0、t＝1、t＝2、t＝4、t＝8和t＝24小时)，将100l每种培养物转移至eppendorfs并离心5分钟(10，000rpm)。除去上清液，将细胞沉淀重悬于等体积的0.9％nacl水溶液中(过滤灭菌)。样品在过滤灭菌的0.9％nacl水溶液中以10倍因子连续稀释。在这些连续稀释物中，将100倍、1000倍、10000倍和100000倍稀释物一式两份铺在血琼脂平板(20l)上，随后让其蒸发并在37℃下孵育24小时。对菌落进行计数，并通过考虑稀释因子来计算原始培养物中剩余的cfuml-1。实验一式两份进行。[0205]hepg2的细胞毒性试验[0206]哺乳动物细胞毒性试验由cyprotex进行。用mtt法评估细胞毒性。简而言之，在细胞施用前24小时，将hepg2人肝癌细胞(每孔100μl)铺在黑壁透明底聚苯乙烯96孔组织培养处理板上。以一定浓度范围(0.04μm、0.1μm、0.4μm、1μm、4μm、10μm、40μm、100μm)给细胞施用测试化合物(溶解在含有10％fbs的生长培养基中的0.5％dmso中)。23小时后，细胞加载mtt染料(黄色；3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2h-溴化四唑)，然后再孵育1小时(最终抗生素的总孵育时间为24小时)。随后，将板干燥并溶解在dmso中，然后使用微量培养板吸光度读数器在570nm扫描。通过活细胞中线粒体氢化酶将可溶性mtt转化为不溶性甲臜(紫色)来测定细胞活力。甲臜的产生表明线粒体功能丧失和细胞损失。使用羰基氰3-氯苯腙作为无反应对照，使用氯丙嗪作为已知具有细胞毒性的对照。然后，使用溶剂对照孔(含10％fbs的生长培养基中的0.5％dmso)来确定低或高响应者分数高于预期的孔的显著性限度。如果观察到明确的剂量反应关系，或者至少两个连续浓度点高于显著性水平，则从平均值超过显著性水平的最低浓度确定最低有效浓度。如果观察到明确的剂量反应关系，也可以确定ac50值。实验一式三份进行。[0207]体内研究[0208]小鼠研究使用无病原体cd1小鼠(icr)，一种良好表征的远交小鼠品系(由charlesriver,margateuk提供)。所有小鼠均为雄性，到达时体重为11-15克，并在研究开始前至少适应7天。将小鼠分别圈养在无菌通风笼中，提供hepa过滤无菌空气和白杨片垫料(每周至少更换一次)。食物和水可以随意获得。室温为22℃±1℃，相对湿度为60％，最大背景噪音为56db。小鼠暴露在12小时的光/暗循环中。[0209]耐受性[0210]在未受免疫抑制或感染的幼稚小鼠(n＝2)中，以100mgkg-1皮下注射(在10％dmso注射用水中)评估化合物5的耐受性。[0211]pk[0212]在未受免疫抑制或感染的幼稚小鼠(n＝3)中，以3mgkg-1的剂量皮下注射试验品5。在第5分钟、第15分钟、第30分钟、第1小时、第2小时、第4小时和第8小时从尾静脉采集全血。最后一个样本为最终心脏穿刺。[0213]功效[0214]分别在感染前4天和1天皮下注射150mgkg-1和100mgkg-1环磷酰胺使小鼠中性粒细胞减少。在临时麻醉下，用mrsausa300菌株nrs384肌内感染小鼠的两条大腿(1.47x106cfuml-1，每条大腿7.33×104cfu)。从感染后1小时开始，每6小时用载体(在注射用水中的10％dmso)，每12小时用25mgkg-1万古霉素(在注射用水中)，每6小时用3mgkg-1或10mgkg-1化合物5(在注射用水中的10％dmso中)处理小鼠。预处理组在感染后1小时实施安乐死，其他处理组在感染后23小时实施安乐死。将称重的大腿匀浆并在msa琼脂上于37℃培养18-24小时，然后进行菌落计数。每组由n＝6只两条大腿均被感染的小鼠组成(每个治疗组n＝12条大腿),每条大腿作为单独的样品处理。使用statsdirect软件v.3.2.8使用非参数统计模型进行数据分析(kruskal-wallis使用conover-inman进行组间所有成对比较)。[0215]实施例[0216]薄层色谱(tlc)在siliaplatetlc板上进行(silicycle，玻璃背衬，硅胶，250μm)。使用紫外光、茚三酮染色、高锰酸盐染色或钼酸铈铵染色进行可视化。使用p60硅胶(silicycle)进行硅胶柱色谱。使用reprosilgold120c1810μm柱(长度:250mm，id:25mm，批号:8768，零件号:r10.9g.s2525，序列号:18020211570.drmaischgmbh)与besta泵、flash10dad紫外检测器和scpaprepcon5软件通过制备型反相高效液相色谱(rp-hplc)纯化最终化合物。使用phemomenexjupitersuc18300a柱(250x4，60mm，5mm)在shimadzulc-2030plus仪器上进行分析hplc以评估化合物纯度。所有显示纯度的光谱都是在214nm处记录的。除了在尿苷二磷酸n-乙酰胞壁酸五肽(udp-murnac-pp)累积分析中外，在所有情况下，用于制备和分析hplc的缓冲液为50mm乙酸铵作为缓冲液a和95％mecn 5％h2o作为缓冲液b。在该分析中，使用phemomenexjupitersuc18300a柱(250x4，60mm，5mm)在shimadzulc-2030plus仪器上进行分析。缓冲液是50mm碳酸氢铵，5mmnet3，ph8.3作为缓冲液a，meoh作为缓冲液b，在254nm处记录显示的数据。样品在带有omnitronics的virtisbenchtoppro上冻干。核磁共振(nmr)光谱从brukerdpx-300获得，超导磁体具有7.0特斯拉的场强，配备5mmbbo、broadbandobserve探头、高分辨率z-gradient和5mm19f/1h双高分辨率探头。高分辨率质谱(hr-ms)分析在thermoscientificdionexultimate3000hplc系统上进行，该系统带有phenomenexkinetexc18柱(2.1x150mm，2.6μm)，温度为35℃，并配有二极管阵列检测器。使用以下溶剂系统，流速为0.3ml/min：溶剂a，0.1％甲酸水溶液；溶剂b，0.1％甲酸的乙腈溶液。梯度洗脱如下:95∶5(a/b)1分钟，95∶5至5∶95(a/b)9分钟，5∶95至2∶98(a/b)1分钟，2∶98(a/b)1分钟，然后在2分钟内返回到95∶5(a/b)，95∶5(a/b)1分钟。该系统与用甲酸钠内部校准的brukermicrotof-qii质谱仪(电喷雾电离)相连。使用tecanspark用于吸光度测量。[0217]使用的细菌菌株是金黄色葡萄球菌atcc29213(mssa，罗森巴赫菌株)，金黄色葡萄球菌usa300(mrsa，住院患者，美国得克萨斯州，pfge型号:usa300.sccmeciva型)、屎肠球菌e155(vre，住院患者，美国芝加哥，vana基因，mic万古霉素1024，1995年)、屎肠球菌e980(vse，人类社区分离物(共生)，无vanb基因的vana，1998年)、屎肠球菌e7314(vre，住院患者，nld，vanb基因)、粪肠球菌e1246(vre，vana基因，临床分离株)和粪肠球菌e7406(vre，vanb基因，临床分离株)。[0218]实施例1：化合物1的合成:o-烯丙基碳异硫氰酸酯[0219][0220]根据公开的文献程序(martin,n.i.,woodward,j.j.&marletta,m.a.ng-hydroxyguanidinesfromprimaryamines.org.lett.8,4035–4038(2006))合成化合物1。简而言之，向硫氰酸钾(9g，92mmol，1.3当量)的ccl4(200ml)溶液中加入18-冠-6(924mg，3.5mmol，0.05当量)和氯甲酸烯丙酯(7.4ml，70mmol，1当量)，反应混合物在90℃回流18小时。孵育后，用pe(200ml)稀释反应混合物，并在冰上搅拌1小时。随后，混合物通过硅藻土过滤并用dcm洗涤。在减压下浓缩滤液，重新溶解在dcm中达到估计浓度0.5m，并储存在4℃下，以备进一步使用。在接下来的反应中使用1粗产物。[0221]实施例2：化合物2:4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯胺的合成[0222][0223]按照改进的文献程序合成化合物2(hughes,a.etal.diamidecompoundshavingmuscarinicreceptorantagonistandβ2andrenergicreceptoragonistactivity(2010))。在氮气氛下，向2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环(9.8克，50mmol，1当量)和nahco3(4.3克，50mmol，1当量)在etoh(350ml)中的溶液中加入一水合氧化铂(iv)(1.2克，5mmol，0.1当量)。用氢气喷射反应混合物15分钟，然后在氢气气氛下室温搅拌18小时。接下来，通过硅藻土过滤溶液，并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到2，其以粗产物立即用于下一步。[0224]实施例3：化合物3的合成[0225][0226]室温下向2(50mmol，1当量)和dipea(8.7ml，50mmol，1当量)的dcm(50ml)粗溶液中加入1，直到tlc(在含有5％etoac的dcm中)证实2完全转化为3。在减压下浓缩粗产物，并通过硅胶柱色谱(dcm，梯度增加至5％etoac)纯化。两步收率；77％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ/ppm:11.47(s,1h),8.42(s,1h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.51(d,j＝8.5,2h),6.00–5.85(m,1h),5.83(s,1h),5.39(dd,j＝17.2,1.4hz,1h),5.33(dd,j＝10.4,1.2hz,1h),4.70(dt,j＝5.8,1.3hz,2h),4.18–3.98(m,4h).13c-nmr(75mhz,cdcl3)δ/ppm:177.75,152.65,138.30,136.59,130.84,127.15,124.10,119.86,103.25,67.37,65.40.hr-ms:m/z309.0913(观察值),309.0909([m h ]的计算值)。[0227]实施例4：反，反-法尼基溴的合成：(e)-1-溴-3，7-二甲基辛-2，6-二烯[0228][0229](e)-1-溴-3，7-二甲基辛-2，6-二烯是根据改进的文献程序合成的(zahn,t.j.etal.evaluationofisoprenoidconformationinsolutionandintheactivesiteofprotein-farnesyltransferaseusingcarbon-13labelinginconjunctionwithsolution-andsolid-statenmr.j.am.chem.soc.122,7153–7164(2000)；xie,h.,shao,y.,becker,j.m.,naider,f.&gibbs,r.a.synthesisandbiologicalevaluationofthegeometricfarnesylatedanaloguesofthea-factormatingpeptideofsaccharomycescerevisiae.j.org.chem.65,8552–8563(2000))。简而言之，在氩气氛下，向反，反-法尼醇(4.5ml，18mmol，1当量)的dcm溶液中加入三苯基膦(4ml，18mmol，1当量)和四溴甲烷(7.4克，22.5mmol，1.25当量)。将反应物在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂后，向残留物中加入己烷(15ml)以沉淀副产物。将混合物离心(4500rpm，5分钟)，减压浓缩上清液。进行三个额外的沉淀-离心-蒸发循环，之后获得粗反，反-法尼基溴并直接用于下一步骤。[0230]实施例5：反式香叶基胺和反，反法尼基胺的合成:(e)-3,7-二甲基八-2,6-二烯-1-胺和(2e,6e)-3,7,11-三甲基十二烷基-2,6,10-三烯-1-胺[0231][0232](e)-3,7-二甲基八-2,6-二烯-1-胺和(2e,6e)-3,7,11-三甲基十二烷基-2,6,10-三烯-1-胺是按照改进的文献方法合成的(koopmans,t.etal.semisyntheticlipopeptidesderivedfromnisindisplayantibacterialactivityandlipidiibindingonparwiththatoftheparentcompound.j.am.chem.soc.137,9382–9389(2015)；coppola,g.m.&prashad,m.aconvenientpreparationoffarnesylamine.synth.commun.23,535–541(1993))。简而言之，在氩气氛下，向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(10ml，1m，在thf中)中分别加入纯的反式香叶基溴或粗反，反-法尼基溴(1当量)。将反应在室温下搅拌18小时，随后用饱和氯化铵溶液淬灭。混合物用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，用na2so4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到2xtms胺。将该产物溶解在40ml甲醇和5mldcm中，并在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，得到粗反式香叶基胺或反，反法尼基胺，其立即用于下一步。[0233]实施例6：氯联苯胺的合成:4’‑氯-[1，1’‑联苯]-4-基)甲胺[0234][0235]4’‑氯-[1，1’‑联苯基]-4-基]甲胺是根据公开的文献程序制备的(lee,h.etal.(biphenyl-4-yl)methylammoniumchlorides:potentanticonvulsantsthatmodulatena currents.j.med.chem.56,5931–5939(2013))。在氩气下，向4-溴苄胺(4.32克，23mmol，1当量)的mecn(250ml)溶液中加入4-氯苯基硼酸(4克，26mmol，1.1当量)、pd(pph3)4(1.36克，1.16mmol，0.05mmol)和2mk2co3水溶液(58ml)。将溶液用氩气喷射30分钟后，将反应在90℃回流下搅拌16小时。减压除去溶剂。将所得残余物溶于etoac(100ml)中，用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。用na2so4干燥有机层，过滤并减压浓缩。将残余物重新溶解在etoac中，加入浓盐酸水溶液(2ml),导致沉淀。向etoac中加入h2o，分离各层。用4nnaoh调节水层的ph，并用dcm(2x)萃取。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。向重新溶解在dcm中的所得残余物中，加入溶于二烷中的4nhcl以引起沉淀。过滤沉淀物并用己烷洗涤，得到4’‑氯-[1，1’‑联苯基]-4-基)甲胺作为最终产物，其以粗产物用于下一反应步骤。[0236]实施例7：4a的合成[0237][0238]向3(1.80克，5.8mmol，1当量)的dcm溶液中加入己胺(1.5ml，11.7mmol，2当量)和net3(1.6ml，11.7mmol，2当量)。随后，加入edchcl(2.2克，11.7mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌。2小时后，反应完成，溶液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm 5％etoac)纯化产物。产率；100％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ/ppm:10.70(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝6.8hz,2h),6.13–5.91(m,1h),5.78(s,1h),5.34(d,j＝17.3hz,1h),5.21(d,j＝10.4hz,1h),4.62(d,j＝5.6hz,2h),4.21–3.99(m,4h),3.43–3.29(m,2h),1.57-1.38(m,2h),1.36-1.16(m,6h),0.94–0.78(m,3h).13c-nmr(75mhz,cdcl3)δ/ppm:164.21,158.64,137.02,136.61,133.67,128.33,117.42,103.14,66.02,65.48,41.37,31.45,29.40,26.51,22.54,14.02.hr-ms:m/z376.2242(观察值),376.2236([m h ]的计算值)。[0239]实施例8：5a-16a的合成[0240]根据上述4a的方案，使用相应的脂胺合成并纯化化合物5a-16a，除了16a，其在反应后产生16a和16b的产物混合物。16a和16b在下一步中被组合和粗制使用。这些化合物的结果总结在表1中。[0241]表1:化合物5a-16a[0242][0243][0244][0245][0246][0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254]实施例9：17a和18a的合成[0255]根据上述4a的方案，使用相应的脂胺合成并纯化化合物17a和18a。这些化合物的结果总结在表2中。[0256]表2:化合物17a和18a[0257][0258][0259]实施例10：4b的合成[0260][0261]向4a(2.19克，5.8mmol，1当量)的thf溶液中加入1mhcl水溶液(11.7mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用饱和nahco3猝灭反应，用dcm萃取产物两次。合并有机层，用na2so4干燥并过滤。将粗产物减压浓缩并通过硅胶柱色谱(2/1pe/etoac)纯化。产率；100％。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ/ppm:9.86(s,1h),7.82(d,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝7.9hz,2h),6.07–5.86(m,1h),5.33(dd,j＝17.2,1.4hz,1h),5.23(dd,j＝10.4,1.3hz,1h),4.61(d,j＝5.7hz,2h),3.47–3.30(m,2h),1.67–1.52(m,2h),1.43–1.22(m,6h),0.94–0.82(m,3h).13c-nmr(75mhz,cdcl3)δ/ppm:190.84,132.51,131.41,123.21,118.14,66.27,41.51,31.35,29.08,26.50,22.45,13.94.hr-ms:m/z332.1980(观察值),332.1974([m h ]的计算值)。[0262]实施例11：5b-16b的合成[0263]根据上述4b的方案，使用它们相应的前体(5a-16a)合成并纯化化合物5b-16b。这些化合物的结果总结在表3中。[0264]表3:化合物5b-16b[0265][0266][0267][0268][0269][0270][0271][0272][0273][0274][0275][0276][0277]实施例12：17b和18b的合成[0278]根据上述4b的方案，使用它们相应的前体(17a和18a)合成并纯化化合物17b和18b。这些化合物的结果总结在表4中。[0279]表4:化合物17b和18b[0280][0281][0282]实施例13：4c的合成[0283][0284]向4b(178mg，538μmol，2当量)的dmf/meoh(4ml)溶液中加入盐酸万古霉素(400mg，269μmol，1当量)和dipea(0.23ml，1.35mmol，5当量)。在70℃的回流条件下搅拌反应2h后，加入nabh3cn(169mg，2.69mmol，10eq)，并将反应温度降至50℃。5h后，加入另外的10eqnabh3cn(169mg，2.69mmol)，18h后加入10eqnabh3cn(169mg，2.69mmol)和1当量4b(89mg，269μmol)。再过18小时后，通过加入水使反应混合物淬灭。减压蒸发溶剂，将残余物重新溶解在dmf中，并在冷乙醚中沉淀两次。将沉淀物干燥并在下一步中使用粗产物。[0285]实施例14：5c-16c的合成[0286]根据上述4c的方案，使用它们相应的醛前体(5b-16b)合成化合物5c-16c。化合物5c-16c均以粗产物用于在下一个反应步骤中。[0287]实施例15：17c和18c的合成[0288]根据上述4c的方案，使用它们相应的醛前体(17b和18b)合成化合物17c和18c。化合物17c和18c均以粗产物用于下一反应步骤。[0289]实施例16：4的合成[0290][0291]在氩气氛下，向粗产物4c(269μmol，1当量)在无水dmf(5ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(78mg，67μmol，0.25当量)和苯基硅烷(0.83ml，6.7mmol，25当量)。将反应混合物在氩气氛下室温搅拌1小时。完全去保护后，用水淬灭反应，减压蒸发溶剂。将残留物重新溶解在缓冲液a(50mm乙酸铵)和20％缓冲液b(95％mecn，5％水)的混合物中，并离心除去所有固体残留物。将上清液应用于制备型rp-hplc，使用20-55％缓冲液b梯度在50分钟内纯化产物。使用0-100％缓冲液b梯度在30分钟内在分析型rp-hplc上评估级分的纯度。将纯级分合并，冷冻干燥，得到白色粉末。在60分钟内，使用0-100％缓冲液b梯度在分析型rp-hplc上评估合并的最终化合物的纯度。两步收率；54.4％。hr-ms:m/z840.3100(观察值),840.3097([m 2h ]/2的计算值)。保留时间rp-hplc分析；20.37分。[0292]实施例17：5-16的合成[0293]使用它们相应的前体(5c-16c),根据上述方案4合成化合物5-16。基于存在的r基团的疏水性，调节每种化合物的制备型rp-hplc纯化缓冲液梯度。此外，还基于r基团的疏水性来调节制备型rp-hplc的初始溶剂系统中存在的缓冲液b的百分比(从20％到50％)。这些化合物的结果如表5所示。[0294]表5:化合物5a-16a[0295][0296]实施例18：17和18的合成[0297]使用它们相应的前体(17c和18c),根据上述方案4合成化合物17和18。基于存在的r基团的疏水性，调节每种化合物的制备型rp-hplc纯化缓冲液梯度。此外，还基于r基团的疏水性来调节制备型rp-hplc的初始溶剂系统中存在的缓冲液b的百分比(从20％到50％)。这些化合物的结果如表6所示。[0298]表6:化合物17a和18a[0299][0300]实施例19：最小抑制浓度试验[0301]在mic试验中，针对一组革兰氏阳性菌评估化合物的活性。在该试验中，测定最小抑制浓度，即防止可见细菌生长的最低测试浓度，并与临床使用的抗生素进行比较。与临床使用的糖肽相比，几乎所有化合物对大多数受试的mrsa、mssa、vre、vse、visa、vrsa和肺炎链球菌菌株具有同等或更好的活性。在某些情况下(取决于测试的化合物和细菌)，与万古霉素相比，活性提高了1000倍以上(获得的数据总结在表7中，mic值以μg/ml为单位)。表8-12提供了更多mic数据。[0302]表7:临床可用的糖肽抗生素和4-18对革兰氏阳性菌组的mic结果。[0303][0304][0305]表8:临床可用的糖肽抗生素和4-18对万古霉素中间体金黄色葡萄球菌lim-2、nr-45881、万古霉素耐药性(vana)金黄色葡萄球菌hip13419、nr-46413和肺炎链球菌153的mic结果。[0306][0307]表9:临床可用的糖肽抗生素和4-18对革兰氏阳性菌组的进一步mic结果。[0308][0309]表10:临床可用的糖肽抗生素和5、6、7、12、14和16对31种万古霉素耐药性屎肠球菌菌株组的mic结果。[0310][0311][0312][0313]表11:临床可用的糖肽抗生素和5、6、7、12、14和16对革兰氏阴性菌的mic结果。[0314][0315]表12:临床可用的糖肽抗生素和5、12和16对visa和vrsa菌株组的mic结果。[0316][0317][0318]在另一个mic测定中，在羊血清存在下，进一步评估化合物对mrsausa300菌株的活性。在血清存在下生长的培养物使用tsb 0.002％p80 50％羊血清作为生长培养基，与仅在tsb 0.002％p80中进行的正常mic相反。[0319]表13:在羊血清存在下，临床上可用的糖肽抗生素和4-18对mrsausa300的mic结果。[0320][0321][0322]实施例20：溶血试验中化合物的测试[0323]在溶血试验中，用试验化合物处理羊血18小时，以确定化合物是否能溶解这些血细胞。总的来说，当脂质长度增加时，溶血百分比似乎也增加。然而，即使在1000倍mic(对于一些菌株)下，许多化合物也不具有溶血特性，这意味着这些化合物在相关浓度下是非溶血性的(获得的数据汇总于图1)。[0324]实施例21：udp-murnac-五肽累积试验中化合物的测试[0325]进行udp-murnac-五肽累积分析以阐明化合物的部分作用机制。udp-murnac-五肽是肽聚糖细胞壁生物合成的最后可溶性前体。在该试验中，当用干扰肽聚糖生物合成的膜结合阶段的化合物处理时，活细胞积累这种最后可溶性前体(sass,v.etal.humanbeta-defensin3inhibitscellwallbiosynthesisinstaphylococci.infect.immun.78,2793–2800(2010))。在分析中测试了五种化合物(5、6、7、14、16)，所有化合物都显示出udp-murnac-五肽的积累(获得的数据总结在图2中)，类似于临床使用的糖肽所观察到的情况(数据未显示)。这表明分子的部分作用机制涉及干扰革兰氏阳性菌中的细胞壁生物合成。对金黄色葡萄球菌atcc29213(如图2所示)、屎肠球菌e155、屎肠球菌e7314和屎肠球菌e980进行了检测，在所有这些受试菌株中，所有受试化合物的udp-murnac-五肽累积都是可见的(数据未显示)。[0326]实施例22：脂质ii拮抗试验中化合物的测试[0327]脂质ii是万古霉素和其他糖肽的已知靶标(ling,l.l.etal.anewantibiotickillspathogenswithoutdetectableresistance.nature517,455(2015)；breukink,e.&dekruijff,b.lipidiiasatargetforantibiotics.nat.rev.drugdiscov.5,321–323(2006))。在拮抗试验中，在细菌培养物存在的情况下，脂质ii与测试抗生素共孵育。当脂质ii结合糖肽时，这些抗生素与其在生长的细菌培养物中的靶标的结合被拮抗。这最终导致抗生素活性降低，并且通常不可见的细菌生长(在8xmic时)变得可见。因此，该试验可用于确定我们的化合物的部分作用机制是否涉及与脂质ii的结合。所有五种测试化合物(5、6、7、14、16)在与脂质ii共孵育后均可见细菌生长，这表明化合物与脂质ii的结合是其作用模式的一部分，其他临床使用的糖肽抗生素也是如此(获得的数据总结在表11中)。[0328]表11.脂质ii拮抗试验–表示无明显增长， 表示明显增长。[0329][0330]实施例23：耐药性发展连续传代试验中的化合物测试如本文“测定”部分中所述进行耐药性发展连续传代试验。在该试验中获得的结果如图3所示。从结果中可以明显看出，当mrsa在亚致死浓度的抗生素存在下连续传代超过30天时，化合物5和16不诱导耐药性，而临床使用的达托霉素诱导显著的耐药性水平，使mic增加16倍。在vana型vre菌株中，这种差异甚至更明显:观察到化合物5和16的低水平耐药性诱导，与达托霉素的128倍mic增加的高耐药性诱导相反。[0331]实施例24：时间杀死试验中化合物的测试[0332]如本文试验”一节所述，进行时间杀死试验。在该试验中获得的结果示于图4中。[0333]实施例25：哺乳动物细胞毒性试验[0334]如本文“试验”部分所述进行哺乳动物细胞毒性分析。在该分析中获得的结果示于表12中。[0335]表12:在10％fbs存在下生长的hepg2细胞中，通过mtt测定法测量24小时后选定糖肽的mec和ac50(每个浓度n＝3的重复)。[0336][0337]实施例26：体内研究[0338]如本文“试验”部分所述，进行了几项体内研究。特别是，评估了化合物的耐受性、pk和功效。[0339]耐受性[0340]对两只小鼠以100mg/kg(sc)剂量施用化合物5，其具有良好的耐受性。没有观察到不良反应和正常的大体形态。[0341]pk[0342]将化合物5以3mgkg-1皮下施用于小鼠，然后连续取样。数据为平均值±sd(n＝3)。获得的药代动力学数据如图5和表13所示。[0343]表13:化合物5(3mgkg-1，皮下)的个体和平均值/中值小鼠药代动力学参数。[0344][0345]功效[0346]在每条大腿感染mrsa的中性粒细胞减少小鼠中的菌落形成单位，随后1小时后首次皮下注射指定浓度的抗生素，随后以指定的时间间隔注射相同剂量，在处理后23小时(感染后24小时)处死并测定均质化大腿中的细菌载量。在25mgkg-1(q12h)时发现载体和万古霉素之间的显著差异，以及在3mgkg-1和10mgkg-1(q6h)时发现载体和化合物5之间的显著差异(均p《0.0001)。在25mgkg-1的万古霉素和10mgkg-1的化合物5之间也发现显著差异(p《0.0001)，而在25mgkg-1的万古霉素和3mgkg-1的化合物5之间没有发现显著差异。发现两种不同的化合物5剂量之间存在显著差异(p＝0.0001)。与预处理相比，万古霉素(25mgkg-1)和化合物5(3mgkg-1和10mgkg-1)也显示出大腿负荷的显著降低(分别为p＝0.0042、p＝0.0001和p《0.0001)。数据为平均值±sem(n＝12，每组六只小鼠，每只小鼠两只大腿)。图6描述了在该功效研究中获得的数据。[0347]表14:菌落形成单位(cfu)g-1的大腿负荷。bld＝低于检测极限。[0348][0349]菌落[0350]表15:大腿负荷的kruskal-wallis统计比较。针对多重比较进行了修正，statsdirect-conover-inman。ns＝不显著。[0351]当前第1页12当前第1页12
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