用于组合药物递送装置的可串联连接的药物模块的活塞阀的制作方法

1.本发明的技术领域是液体药物的配制和制备，特别是用于静脉内输注和直接患者输注的液体药物的配制和制备。更具体地，本发明涉及一种用于制备和配制两种或更多种药物的组合的装置的密封机构。


背景技术：

2.通过静脉内输注施用药物时，在配药室环境中配制药物是常见的做法。此类药物通常在玻璃小瓶中无菌提供，并且可以固体形式或水溶液形式提供。当以固体形式提供时，在转移到输注袋之前，必须用无菌水性稀释剂对药物进行重构。本领域技术人员将理解，此类药物制剂通常将包括若干种赋形剂，例如缓冲剂、ph调节剂、张度调节剂、稳定剂等。通常，在被转移至患者用于输注之前，在配药室环境中的输注袋中配制用于静脉内输注的液体药物。由于需要在配制时维持药物的无菌性，所以配制程序通常在无菌配药罩中执行。通常，药剂师或配药室技师(从业人员)将根据个人患者处方制备药物。
3.在确保配药罩中没有任何物质后，从业人员将从配药室库存中取出处方所需的小瓶，并验证它们的身份和浓度。可以通过使用条形码扫描仪或其他识别技术来辅助验证过程。从业人员还将从库存中挑选出安全制备用于输注的药物所需的所有其他必要装备，所述装备包括输注袋本身、注射筒、针、转移套件、手套、尖锐物处理容器等。一旦所有必要装备组装完毕，从业人员将遵循用于制备药物的规约，所述规约可以包括通过添加稀释剂来重构固体药物、经由转移端口将液体药物从其各自的小瓶中有序地抽取到iv袋中。通常，此程序是手动执行的，并且涉及多根针的使用。实现药物配制所需的每根针都会增加从业人员针刺受伤的风险。在高效能或高毒性药物(例如，用于化学疗法的细胞毒剂)的情况下，这对从业人员存在相当大的暴露风险。
4.为了消除与手动制备相关联的一些风险(包括暴露于危险药物和用药疏失的风险)，本领域技术人员已知使药物制备和配制中涉及的许多步骤自动化的药学配制机器。通常，此类机器是复杂的机电系统，其实现了用于液体药物精确重构的精密分配机构。除了它们的成本、尺寸和复杂性之外，本领域中描述的用于此类机器的许多设计都从库存储器中抽取液体药物，并且因此仅使用了容器中的一小部分药物。由于需要保持无菌性，未使用的药物溶液通常必须丢弃并因此被浪费掉。由于一些药物(特别是生物药物)的成本非常高，这种浪费是一笔不菲的成本。当被浪费的药物是细胞毒剂时，它们的处置会产生显著的环境危害和安全危害。
5.医学上、特别是在癌症治疗方面的最新进展已经表明可以通过两种或更多种药物的协同组合来实现治疗上有益的效果。
6.例如，最近的临床研究表明，抗pd-1检查点抑制剂药物与ctla4检查点抑制剂的组合可以在某些肿瘤类型中具有有益的协同作用，这可以比单独施用两种药物中的任一种药物得到更好的临床结果。通常，此类检查点抑制剂药物是生物技术衍生的免疫球蛋白类型的单克隆抗体或其片段。在一些情况下，将此类生物药物与诸如细胞毒性药物之类的常规
化疗药物组合使用可以是有益的。
7.通过使用在申请人的共同未决申请(2018年5月11日提交的美国临时专利申请号62/670,266；2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031727；2019年5月10日提交的pct申请号pct/2019/031762；2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031791)中描述的可串联连接的药物模块，药物组合可以成功地储存、运输和施用给患者，并且其方式允许足够的灵活性同时最大限度地减少产品浪费。这些药物模块使用普通的现成的小瓶初级容器，在施用期间，小瓶初级容器被位于模块内部的尖头刺穿，这允许小瓶内的液体药物进入模块的内部流路。关键是在模块的流路中存在密封机构，所述密封机构不仅能够在穿刺过程中将液体药物产品限制在模块流路中，而且能够在产品使用期间打开流体路径以允许药物产品流动。由于这种产品被设想为一次性的，理想的密封机构必须生产成本低，同时还要非常可靠和可重复。
8.申请人现在已经认识到以下专利申请中描述的组合原理：2018年5月11日提交的美国临时专利申请号62/670,266，2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031727，2019年5月10日提交的pct申请号pct/2019/031762，2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031791，这些专利申请与本文受让人相同，并且通过引用以其整体并入本文，可以解决静脉内输注药物的制备和配制中遇到的若干挑战，并可以提供若干优点，包括但不限于简化配药程序、减少用药疏失的风险、遏制和保护从业人员免受高效力或高毒性药剂的危害、减少针刺伤害的风险、减少或消除药物浪费、避免复杂和昂贵的药学配制机器的需要。由于实施方案中的这些优点，本发明可以进一步使得能够在远离配药室的位置以及由非专业从业人员(例如由在患者家中经过适当培训的技师或护士)来制备和配制用于iv输注的药物。本文描述的系统的固有的便携性增强了这种可能性。


技术实现要素：

9.根据本发明，对于可与组合药物递送装置一起使用的模块，具有与模块出口流路内联的旁路腔室的可移动活塞密封件提供了在小瓶刺穿期间将模块的流路与大气密封的方法，同时也能够在将真空施加到活塞密封件的外表面时允许流体路径打开。
10.位于进入小瓶药物腔室的尖头内的两个入口和出口腔通路分开模块的流体通路。入口允许来自前一个连接模块的液体药物产品进入被刺入的小瓶，而出口路径将流体从小瓶移动到下一模块。入口路径进口处的弹簧加载密封件用于与前面的模块接合，此密封件确保通路仅在与模块连接时打开，因此，一旦小瓶被刺入，入口通路就对大气关闭，小瓶内容物不能逸出。
11.在小瓶刺入期间，进入小瓶的尖头体积置换了小瓶内的一些流体，导致小瓶内容物轻微加压，强制其进入尖头腔。在入口侧，这个压力由弹簧加载的密封件限制，在出口侧，流体进入尖头腔并由活塞密封件密封。刺入过程中任何压力都会轻微地推动活塞密封件而允许液体腔室体积上增大，从而降低刺入导致的压力。在活塞密封件的对侧是到下一模块的入口的出口。小的旁路在靠近连接出口腔室和出口接头的活塞密封件处切入到模块体中。当真空源施加到出口接头时，这将导致活塞移动，使旁路端口暴露在小瓶的流体通路中，从而为流体从小瓶移动到出口接头打开了一条通路。
附图说明
12.图1示出了根据本发明的处于关闭位置的活塞阀；
13.图2示出了根据本发明的释放小瓶正压的活塞阀；
14.图3示出了根据本发明的处于打开位置的活塞阀；
15.图4示出了根据本发明的耦接到阀的药物小瓶；
16.图5示出了根据本发明的串联连接的活塞阀；并且，
17.图6示出了根据本发明的串联连接的活塞阀的流体通路。
具体实施方式
18.本发明特别适合于与串联连接的药物模块一起使用，特别是在它们之间形成流体路径。本发明是在单个模块9的上下文中示出的，但是应当理解，本发明也可以与串联连接的多个类似形成的模块9一起操作。如图1和图4所示，每个模块9包括阀，所述阀具有用于刺穿延伸到液体填充药物小瓶dv的内部体积v中的小瓶隔膜s的小瓶尖头1。小瓶尖头1的自由远端11可以被做尖以便于刺穿小瓶隔膜s。小瓶尖头1必须具有足够的长度，以便在进入内部体积v时完全刺穿隔膜s。
19.小瓶尖头1包括将模块流路分开成独立回路(即入口路径2和出口路径3)的两个腔。在小瓶尖头1刺穿隔膜s的情况下，入口路径2和出口路径3都在小瓶尖头1的自由端11处打开，并与药物小瓶dv的内部体积v连通。入口路径2从药物小瓶dv的内部体积v延伸到入口开口12，所述入口开口由弹簧偏压的密封端口4选择性地密封。在入口路径2上，优选地在自由端11和入口开口12之间存在通气口10以根据需要允许空气进入药物小瓶dv，以在转移期间置换流体。优选地，通气口10是单向通气口，其常关并允许气流进入入口路径2。出口路径3从药物小瓶dv的内部体积v向下延伸到出口腔室6。活塞阀5可滑动地安装在出口腔室6内，建立对腔室内壁13的密封。活塞阀5可以包括与壁13密封接触的径向密封件14以限定密封，同时允许活塞阀5在出口腔室6内滑动。
20.活塞阀5在出口腔室6中形成密封，以限定第一腔室部分6a和第二腔室部分6b，所述第一腔室部分和第二腔室部分的大小可随着活塞阀5在出口腔室6内的运动而调节，同时保持两者之间的密封。出口路径3与第一腔室部分6a连通。出口接头7设置为与出口腔室6连通，特别是与第二出口腔室6b连通。
21.在初始状态下，如图1所示，活塞阀5位于出口腔室6的中间端的第一位置，防止从出口腔3进入的流体进入出口接头7。旁路通道8将出口腔室6连接到出口接头7。特别地，旁路通道8终止于出口腔室6的壁13中的开口15。在活塞阀5处于第一位置的情况下，第一腔室部分6a相对于旁路通道8密封。
22.通过这种布置(活塞阀5位于第一位置)，并且，如图2所示，由于小瓶尖头1刺入隔膜s，强制来自药物小瓶dv的加压流体将被弹簧偏压密封端口4容纳在入口通路2中，同时任何进入出口通路3的流体将被容纳在活塞阀5后面的第一腔室部分6a中。如图2所示，流体中的压力可使活塞阀5轻微移动；这种位置上的移动将使药物小瓶dv和流体路径内的压力平衡到一个可以忽略不计的量。
23.如图3所示，在流体转移时，将向出口接头7提供负压源(例如，真空)从而从旁路通道8和出口腔室6排出空气，特别是从第二腔室部分6b排出空气。这将在活塞阀5上产生压
差，所述压差将导致活塞阀5沿着出口腔室6向出口接头7滑动。这引起第一腔室部分6a的体积增大。最后，当活塞阀5继续移动时，所述活塞阀将经过旁路通道8，从而允许第一腔室部分6a连同出口路径3与旁路通道8连通。如图3所示，在旁路通道8带有真空的情况下，流体将能够从小瓶中通过出口通路3、通过绕过活塞阀5的旁路通道8、并且通过出口接头7流出。
24.如图5和图6所示，多个模块9可以串联耦接到次级模块9a的出口接头7a，所述出口接头突破相邻模块9的密封端口4，使得出口接头7a与相邻模块9的入口开口12连通。次级模块9a形成为类似于模块9，相似的部件具有相似的标号，但额外用字母“a”标出(除了次级模块的出口腔室，其被标出为6')。耦接布置允许限定流体路径，所述流体路径从耦接到次级模块9a的小瓶尖头1a的药物小瓶dv通过耦接到小瓶尖头1的药物小瓶dv到模块9的出口接头7，如图6中示意性地所示。此流体通路通过活塞阀5a的滑动运动实现，所述滑动运动是经由模块9的出口路径3和入口路径2施加到出口接头7a上的负压引起的。以与上述类似的方式，当活塞阀5a的滑动位移足够大时，液流通过旁路通道8a经过活塞阀5a。这种布置允许一系列模块9耦接，相应的药物小瓶dv在一条直线上以限定由单个负压源作用的单个流动路径。
25.还注意到，通气口10可以被定位成终止于通气口开口16处，所述通气口开口被定位成暴露于开放的大气中。优选地，通气口开口16位于与密封端口4的公共壁上，使得相邻的耦接模块9a覆盖通气口开口16。这种阻碍限制模块9中的通气，从而使施加到相邻耦接模块9a的负压最大化。受阻碍的通气可以在一系列耦接的模块中继续，其中最终模块9(例如，模块9a)具有暴露的通气口开口16，从而为整个串联提供通气。