验证组合药物递送装置中的串联连接的药物模块的准确性的系统的制作方法

验证组合药物递送装置中的串联连接的药物模块的准确性的系统


背景技术：

1.组合药物递送装置和系统显示并描述于：2018年5月11日提交的美国临时专利申请号62/670,266；2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031727；2019年5月10日提交的pct申请号pct/2019/031762；以及2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031791中。所有上述专利申请都属于与本文相同的受让人。如上述专利申请所示，不同液体药物的药物模块可以以各种组合提供，以提供不同的(个性化的)药物组合。药物模块可以串联地或并联地嵌套(即，连接)在托盘或其他基础结构上。可替代地，药物模块可以直接串联地彼此连接(竖直地和/或水平地)。将美国临时专利申请号62/670,266、pct申请号pct/us2019/031727、pct申请号pct/2019/031762和pct申请号pct/us2019/031791通过引用以其各自的全部内容并入本文。
2.与嵌套设计相比，串联连接的组合系统的优势在于它不需要单独的托盘组件来进行流体连接，因此在组件方面更有效，因而在供应链方面更有效。
3.在嵌套系统中，托盘设计可以通过托盘设计的固有设计和布局“存储”有关模块的正确配置的信息。例如，托盘可以提供保证只有正确的药物模块可以插入托盘的嵌套中并且正确的药物模块以正确的顺序布置的配置(例如，机械配合特征，如“锁钥”特征)。这在准备药物模块以供使用时起到安全检查的作用。相比之下，串联连接的系统没有托盘式元件，因此缺乏在此基础上进行安全检查的能力。
4.由于基于托盘的错误预防机械设备在串联连接的情况下是不可能的，因此希望在串联连接的系统中提供检测配置错误的其他设备，从而防止用药错误的发生。


技术实现要素：

5.在一个方面，本发明提供了一种验证组合药物递送装置的多个串联连接的药物模块的准确性的系统，每个所述药物模块包括用于容纳液体药物的药物储器，所述系统包括：位于每个所述药物模块上的机器可读代码；用户移动装置上的应用软件，所述应用软件被配置为读取所述串联连接的药物模块的被捕获数字图像中的所述机器可读代码，所述应用软件被配置为基于所述机器可读代码和所述机器可读代码的序列生成激活代码；所述用户移动装置上的发射器，所述发射器被配置为发射所述激活代码；所述药物递送装置上的流量控制器，所述流量控制器被可选择性地致动至使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过；以及所述药物递送装置上的控制单元，所述控制单元具有计算处理单元和接收器，所述计算处理单元具有其上存储有认证代码的相关联的存储器，其中，所述接收器被配置为接收由所述发射器发射的所述激活代码，其中所述计算处理单元被配置为将所述激活代码与所述认证代码进行比较，并且其中如果所述认证代码与所述激活代码匹配，则所述计算处理单元被配置为将所述流量控制器致动至所述使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过。
6.在一个进一步的方面，本发明提供了一种验证组合药物递送装置的多个串联连接
的药物模块的准确性的系统，每个所述药物模块包括用于容纳液体药物的药物储器，所述系统包括：位于每个所述药物模块上的机器可读代码；用户移动装置上的应用软件，所述应用软件被配置为读取所述串联连接的药物模块的被捕获数字图像中的所述机器可读代码，所述应用软件被配置为基于所述机器可读代码和所述机器可读代码的序列生成激活代码，其中所述应用软件包括用于调用远程服务器来获得与所述药物递送装置相关联的认证代码的应用编程接口，所述应用软件被配置为将所述激活代码与所述认证代码进行比较，其中如果所述认证代码与所述激活代码之间存在匹配，则所述应用软件生成批准消息；所述用户移动装置上的发射器，所述发射器被配置为发射所述批准消息；所述药物递送装置上的流量控制器，所述流量控制器能被选择性地致动至使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过；以及所述药物递送装置上的控制单元，所述控制单元具有计算处理单元和接收器，其中所述接收器被配置为接收由所述发射器发射的所述批准消息，并且其中基于所述批准消息，所述计算处理单元被配置为将所述流量控制器致动至所述使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过。
7.在一个进一步的方面，本发明提供了一种验证组合药物递送装置的多个串联连接的药物模块的准确性的系统，每个所述药物模块包括用于容纳液体药物的药物储器，所述系统包括：位于每个所述药物模块上的药物模块机器可读代码；用户移动装置上的应用软件，所述应用软件被配置为读取所述串联连接的药物模块的被捕获数字图像中的所述药物模块机器可读代码并读取代表认证代码的第二机器可读代码，所述应用软件被配置为基于所述药物模块机器可读代码和所述药物模块机器可读代码的序列生成激活代码，其中所述应用软件被配置为将所述激活代码与所述认证代码进行比较，其中如果所述认证代码与所述激活代码之间存在匹配，则所述应用软件生成批准消息；所述用户移动装置上的发射器，所述发射器被配置为发射所述批准消息；所述药物递送装置上的流量控制器，所述流量控制器能被选择性地致动至使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过；以及所述药物递送装置上的控制单元，所述控制单元具有计算处理单元和接收器，其中所述接收器被配置为接收由所述发射器发射的所述批准消息，并且其中基于所述批准消息，所述计算处理单元被配置为将所述流量控制器致动至所述使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过。
8.在又一个进一步的方面，本发明提供了一种验证组合药物递送装置的多个串联连接的药物模块的准确性的系统，每个所述药物模块包括用于容纳液体药物的药物储器，所述系统包括：位于每个所述药物模块上的机器可读代码；用户移动装置上的应用软件，所述应用软件被配置为读取所述串联连接的药物模块的被捕获数字图像中的所述机器可读代码，所述应用软件被配置为基于所述机器可读代码和所述机器可读代码的序列生成激活代码；所述用户移动装置上的发射器，所述发射器被配置为发射所述激活代码；远程服务器，所述远程服务器上存储有与所述药物递送装置相关联的认证代码，所述远程服务器被配置为接收由所述发射器发射的所述激活代码，其中所述远程服务器被配置为将所述激活代码与所述认证代码进行比较，其中如果所述认证代码与所述激活代码匹配，则所述远程服务器被配置为生成批准消息并发射所述批准消息，其中在接收到所述批准消息后，所述用户移动装置上的所述发射器发射所述批准消息；所述药物递送装置上的流量控制器，所述流量控制器能被选择性地致动至使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过；以
及所述药物递送装置上的控制单元，所述控制单元具有计算处理单元和接收器，其中所述接收器被配置为接收由所述用户移动装置上的所述发射器发射的所述批准消息，并且其中基于所述批准消息，所述计算处理单元被配置为将所述流量控制器致动至所述使用状态以允许所述液体药物从所述药物递送装置流过。
9.通过研究具体实施方式和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征。
附图说明
10.图1-图15描绘了根据本发明形成的系统的各种特征。
具体实施方式
11.参考图1，示出了可用于验证组合药物递送装置14的多个串联连接的药物模块12的准确性的系统10。每个药物模块12包括用于容纳液体药物18的药物储器16。药物储器16可以由药物模块12的部分限定，或者由插入药物模块12中的诸如小瓶的组件限定。可以根据美国临时专利申请号62/670,266、pct申请号pct/us2019/031727、pct申请号pct/2019/031762和pct申请号pct/us2019/031791中任一个中公开的任何实施方案形成组合药物递送装置14，包括其任何方面。出于说明的目的，本文描述了组合药物递送装置14的示例性特征。如本领域技术人员将认识到的，本发明可用于任何上述专利申请中公开的任何组合药物递送装置，包括可用于其任何元件(例如，系统10、药物模块12、连接药物模块12的方式、流量控制器34等)。
12.如图2所示，药物模块12串联连接，以便通过一系列药物模块12为药物递送装置14限定单一流动路径，每个药物模块12的液体药物18可以通过所述流动路径被吸出。如图2所示，可以为每个药物模块12提供入口管20和出口管22，使得可以从每个药物模块12中相继吸出液体药物18。如图3所示，可以在药物储器16之间连续地形成入口管20和出口管22，使得所提供的管的长度既作为一个药物储器16的出口又作为下一个药物储器16的入口。图2示出了六个药物模块12(12a-12f)。如本领域技术人员将理解的，可以利用任何数量的药物模块12。可以在流动路径的末端(在最终的药物模块中)提供排气口13。
13.注意，可能需要一系列一个或多个旁通药物模块12by，以容纳系列中的空着的位置，但是不包含任何液体药物。如图2a所示，旁通药物模块12by可以具有旁通管24，所述旁通管从其入口延伸到出口，以允许在没有药物储器的情况下流经其中。可替代地，如图3所示，可以提供旁通管24代替一个药物模块12以连接药物递送装置14的两个组件，如两个药物模块12或一个药物模块12和下述控制器壳体。
14.包含在药物模块12中的液体药物18的类型和浓度可以变化。一些模块12中的液体药物18可以是不含药物活性剂或生物活性剂的稀释液。药物模块12可以包含一种或多种固体组分，所述一种或多种固体组分可以通过其中的稀释液流重构以形成液体药物。串联连接的药物模块12包含各种药物类型和浓度的能力允许药物递送装置14成为组合药物递送装置14，从而提供各种液体药物的混合。旨在用于患者的特定组合的液体药物18由医生开处方。本发明提供了对在药物递送装置14中包含特定药物模块12以及药物模块12的顺序的准确性的确认。药物模块14的顺序可能是重要的，可能对最终产生的组合的功效有影响。
15.药物递送装置14优选地包括控制器壳体26，串联连接的药物模块12连接到所述控
制器壳体。第一药物模块12a(最靠近控制器壳体26)的出口管22与在控制器壳体26中形成的入口28连通，液体药物18可以从药物模块12流入所述入口。递送管30从入口28延伸以将液体药物18通过控制器壳体26输送到出口32。管或输送工具可以固定到出口32以将液体药物18引导到储存装置(例如，iv袋、注射器)或引导到与患者连接的药物递送装置(例如，蝶形针)。
16.在控制器壳体26中提供了流量控制器34，其选择性地调节通过递送管30的流量。在一个实施方案中，流量控制器34可以包括提供在控制器壳体26中的可驱动负压源36(如泵)，以经由递送管30(其可以是不连续的)通过入口28吸出液体药物18并通过出口32排出液体药物18。在静止状态下，负压源36不产生负压，因此不会吸出液体药物18。在一个进一步的实施方案中，流量控制器34可以包括提供在控制器壳体26中的一个或多个可调节阀38，其被配置为选择性地调节通过递送管30的流量，特别是被配置为在打开状态与关闭状态之间选择性地调节，如球阀。通过使用阀38，可以利用控制器壳体26外部的负压源，其被配置为向出口32施加负压以从其中吸出液体药物18。
17.可以在控制器壳体26中提供控制单元40，其包括计算处理单元(cpu)42。优选的是，流量控制器34是电力驱动的以由cpu 42控制。例如，可以提供具有被配置为由cpu 42控制的开关的电动机或致动器。电动机的致动可以导致负压源30被激活(例如，泵被打开)，而致动器的致动可以导致将阀38调节到打开状态(例如，将阀杆旋转到打开状态)。cpu 42可以将开关调节到关闭位置以关闭电机或关闭阀。
18.设想药物模块12在准备好使用时将是串联连接的。因此，使用者或代表使用者需要组装药物模块12。作为故障安全机制，如图4所示，为了确保药物模块12以正确的顺序正确地包含在药物递送装置14中，每个药物模块12在装载有液体药物18时可以已经在其上贴了对应于液体药物18的机器可读代码44。机器可读代码44优选地永久性地固定在药物模块12上以避免机器可读代码44在存储或运输过程中与药物模块12分离(例如，具有强力粘合剂、胶水、蚀刻等的贴纸)。机器可读代码44可以呈任何格式，包括条形码和qr码。机器可读代码44被布置为指定药物类型，并且可能指定药物的浓度或强度。液体药物18可以在制造设施或药房中装载到药物模块12中，同时附有机器可读代码44。需要注意将正确的机器可读代码44贴于药物模块12。
19.具体的液体药物18(类型、浓度)将由处方规定。药物模块12将准备好容纳规定的液体药物18-待利用的药物模块12的数量至少等于由处方规定的药物组分的数量。药物模块12连同控制器壳体26可以作为套件交付给使用者或与使用者相关的地点以用于组装。将提供关于药物模块12的组装的说明，包括药物模块12的顺序，例如第一位置(最靠近控制器壳体26)、第二位置等等。
20.一旦药物模块12与控制器壳体26一起组装成药物递送装置14，则药物递送装置14必须准备就绪以供使用。为了使所述装置准备就绪，由数码相机或具有数码相机46的装置(智能电话、平板电脑、笔记本电脑、手机)捕获所述整串的串联连接的药物模块12的数字图像，特别是包括所有药物模块12的机器可读代码44的数字图像。数字图像可以由装置46在用户45的控制下或通过自动化手段捕获，例如，数码相机被布置在准备药物递送装置14的设施中。
21.优选地，装置46包括被配置为读取机器可读代码44以基于机器可读代码44的内容
及其序列生成激活代码的应用软件48。例如，装置46可以是移动装置(例如，智能电话)，其包括数码相机，并且在其上可访问应用软件48。可以在装置46上设置任何图形用户界面(gui)以允许与用户进行交互。如本领域技术人员所理解的，条形码和qr码识别和读取软件在本领域中是已知的并且可与应用软件48一起使用。应用软件48可以作为一组指令存储在与装置46相关联的非暂时性存储器上。应用软件48的全部或部分可以驻留在装置46之外，可根据需要通过网络调用，如下所述。
22.可替代地，装置46可以与次级装置或计算机处理单元47链接，所述次级装置或计算机处理单元可以是与应用软件48相关联的远程服务器。这里，由装置46捕获的数字图像被发射至次级装置或cpu 47以由应用软件48读取。装置46可以经由任何网络49(有线、无线、因特网、局域网(lan)、广域网(wan))链接到次级装置或cpu 47。次级装置或cpu 47基于读取捕获的图像中的机器可读代码44来生成激活代码。次级装置或cpu 47可以与非暂时性存储器50相关联，应用软件48的全部或一部分可以作为一组指令存储在所述非暂时性存储器上。
23.如图4a所示，每个药物模块12的机器可读代码44可用于生成组合的字母数字数据串cds，每个药物模块12的单独数据串ds按药物模块12的顺序组装在一起以产生激活代码。
24.激活代码可以用于与验证代码进行比较以判定其准确性。在一个实施方案中，验证代码可以存储在与控制器壳体26中的cpu 42相关的非暂时性存储器41中。应用软件48可以被配置为使生成的激活代码被发射至cpu 42(例如，经由装置46上的发射器t1和控制器壳体26上的接收器r1)，其中cpu 42执行比较以确定匹配。在匹配的情况下，cpu 42可以致动流量控制器34以使得能够递送液体药物18。
25.发射器t1和接收器r1可以各自形成为接收器和发射器。任何无线网络协议都可用于无线通信，包括但不限于从以下网络中获取的协议：符合802.11的网络、蓝牙网络、蜂窝数字分组数据(cdpd)网络、高速电路交换数据(hscsd)网络、分组数据蜂窝(pdc-p)网络、通用分组无线电服务(gprs)网络、1x无线电传输技术(1xrtt)网络、irda网络、多通道多点分发服务(mmds)网络、本地多点分发服务(lmds)网络以及微波接入全球互通(wimax)网络)。
26.在替代性实施方案中，装置46上的应用软件48可以被配置为例如通过网络49使用应用编程接口(api)调用次级装置或cpu 47，以从中检索认证代码。可替代地，装置46可以从另一个源(例如，从与药物模块12一起提供的机器可读代码)获得认证代码。此后，应用软件48可以在装置46上将激活代码与认证代码进行比较。在匹配的情况下，应用软件48可以生成批准消息，例如使用发射器t1将所述批准消息发射至cpu 42。预期的批准消息可以存储在存储器41中。在匹配的情况下，cpu 42可以致动流量控制器34以使得能够递送液体药物18。此实施方案避免了将认证代码存储在控制器壳体26中的需要。
27.在一个进一步的实施方案中，装置46上的应用软件48可以例如通过网络49将激活代码发射至次级装置或cpu 47以与认证代码进行比较。在匹配的情况下，次级装置或cpu 47例如通过网络49将批准消息发射至应用软件48，而应用软件48又例如使用发射器t1将批准消息发射至cpu 42。预期的批准消息可以存储在存储器41中。在匹配的情况下，cpu 42可以致动流量控制器34以使得能够递送液体药物18。此实施方案避免了将认证代码存储在控制器壳体26中的需要。
28.流量控制器34可以被提供为具有储存(即，停用)状态，例如在此状态下一个或多
个可调节阀38处于关闭位置以不允许流经递送管30到达出口32。另外，或者可替代地，在储存状态下，负压源36处于静止状态。在激活代码和验证代码匹配的情况下，如上所述，cpu 42可以致动流量控制器34，从而使流量控制器34进入使用状态。在流量控制器34处于使用状态的情况下，可以实现从药物递送装置14递送液体药物18。具体地，一个或多个可调节阀38可以被调节到打开位置以允许流经递送管30到达出口32。另外，负压源36可以被致动，或者可替代地，可以被置于激活状态，等待致动(例如，通过控制器壳体26上的开关和/或通过使用装置46的应用软件48)。
29.如本领域技术人员将理解的，系统10允许各种功能。例如，可以建立用户账户，例如以数据库的形式存储在存储器50中。可以由各种实体授予对用户账户的访问权，所述实体包括开药医师p、配药药房ph和/或制备药物递送装置14的一个或多个部件的(多个)制造地点m。在用户账户可以通过网络49被访问的情况下，可以根据需要查看和/或更新处方的细节。然后此信息可用于选择要在药物递送装置14中使用的液体药物18。用户45可以根据需要利用装置46(例如，作为移动装置)通过网络49访问他/她的账户，依赖gui来访问细节。
30.利用具有被配置为也是发射器的接收器r1的药物递送装置14，可以通过网络49将药物递送装置14进行给药的细节(时间、日期、完成确认)传输到相关用户账户。医疗从业者(诸如开药医师p)可以访问此数据以确认对给药方案的依从性。
31.系统10还允许提供可用于确定处方的患者医疗信息。例如，可以将基于患者测试的信息上传到用户账户，在确定处方时可以依赖这些信息。可以在结果被上传的情况下测试各种生理参数和/或生物标记。这将允许诸如由开药医生p从远程位置进行检查，随后由药房ph和/或制造设施m查看处方以完成处方。准备好的药物模块12和控制器壳体26的套件可以被转至使用点以供用户或助手组装。套件可能会被转至诸如药房ph、医生办公室等场所，在所述场所为患者组装套件。
32.参考图6-图15，呈现了应用软件48的处理流程的非限制性例子，包括在不同处理阶段可呈现在装置46上的gui。参考图6，描绘了从主页或启动画面102开始的可用处理流程100。处理流程100继续进行包装扫描子例程，所述子例程具有启动屏幕104和图像读取器或截屏106(其中，装置46上的相机可被启动)以读取与预组装的药物模块12的套件相关联的包装上的机器可读代码。此子例程允许识别与药物模块12的被包装套件相关联的认证代码。此子例程可能会超时，需要返回至启动屏幕104以允许重新开始。
33.在成功完成包装扫描子例程之后，提供插屏108以提示用户指示药物模块12的组装完成。随着用户指示完成(例如，通过按下按钮110)，利用图像读取器或截屏112启动药物模块扫描子例程，致使装置46的相机依次读取或捕获组装好的药物模块12的所有机器可读代码。应用软件48被配置为基于机器可读代码(包括其内容和顺序)生成激活代码。如果生成了激活代码，如处理流程100中所指示的，则认为扫描成功(步骤114)。如果激活代码没有成功生成，例如扫描超时而没有适当的数据捕获(如屏幕117所示)，则在步骤116处的处理流程返回到启动屏幕104以重复包装扫描子例程。
34.应用软件48将生成的激活代码与获得的认证代码进行比较以确定是否存在匹配。如果存在，如步骤118处所指示的，则确定药物模块12是适当的并且是在适当的顺序中。这可以启动屏幕120，其包括药物、剂量及其排序的列表。
35.如果激活代码与认证代码之间不存在匹配，则不匹配的依据可以由应用软件48确
定并示出为错误。例如，应用软件48可以确定存在适当的药物模块12，但是在不正确的顺序中，如错误消息122所指示的。可替代地，应用软件48可以确定药物模块12中的一个或多个是不正确，如错误消息124所指示的。此外，应用软件48可以确定缺少了一个或多个药物模块12，从而提供不完整的序列，如错误消息126所指示的。可以通过返回至启动屏幕104来重新启动。
36.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置能够递送两种或更多种药物，以使患有多种多样的疾病或病症(例如，癌症、自身免疫性障碍、炎性障碍、心血管疾病或纤维化障碍)中的任一种的患者受益。在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含单一药物。在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含两种或更多种共同配制的药物。在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含呈固体形式的药物(如片剂、胶囊剂、散剂、冻干的、喷雾干燥的)，其可以通过其中的稀释液流重构以形成液体药物。
37.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1(“pd-1”)途径抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(“ctla-4”)拮抗剂、淋巴细胞活化基因-3(“lag3”)拮抗剂、cd80拮抗剂、cd86拮抗剂、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域(“tim-3”)拮抗剂、具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(“tigit”)拮抗剂、cd20拮抗剂、cd96拮抗剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(“ido1”)拮抗剂、干扰素基因刺激因子(“sting”)拮抗剂、garp拮抗剂、cd40拮抗剂、腺苷a2a受体(“a2ar”)拮抗剂、ceacam1(cd66a)拮抗剂、cea拮抗剂、cd47拮抗剂、含受体相关免疫球蛋白结构域蛋白(receptor related immunoglobulin domain containing protein，“pvrig”)拮抗剂、色氨酸2,3-双加氧酶(“tdo”)拮抗剂、t细胞活化v结构域ig抑制剂(“vista”)拮抗剂或杀伤细胞免疫球蛋白样受体(“kir”)拮抗剂。
38.在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是抗pd-1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗pd-1抗体是派姆单抗(keytruda；mk-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)、纳武单抗(opdivo；bms-936558)、pdr001、medi0680(amp-514)、tsr-042、regn2810、js001、amp-224(gsk-2661380)、pf-06801591、bgb-a317、bi 754091或shr-1210。
39.在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗(tecentriq；rg7446；mpdl3280a；ro5541267)、德瓦鲁单抗(medi4736)、bms-936559、阿维鲁单抗(avelumab)(bavencio)、ly3300054、cx-072(proclaim-cx-072)、faz053、kn035或mdx-1105。
40.在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是小分子药物。在某些实施方案中，pd-1途径抑制剂是ca-170。在另一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是加载有miha的pd-l1/l2沉默的树突细胞疫苗。在其他实施方案中，基于细胞的疗法是表达多能杀伤t淋巴细胞、自体pd-1靶向性嵌合转换受体修饰的t淋巴细胞或pd-1敲除自体t淋巴细胞的抗程序性细胞死亡蛋白1抗体。
41.在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是抗pd-l2抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，抗pd-l2抗体是rhigm12b7。
42.在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是可溶性pd-1多肽。在某些实施方案中，可溶性pd-1多肽是融合多肽。在一些实施方案中，可溶性pd-1多肽包含pd-1胞外结构域的配体结合片段。在其他实施方案中，可溶性pd-1多肽包含pd-1胞外结构域的配体结合片段。在另
一个实施方案中，可溶性pd-1多肽进一步包含fc结构域。
43.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ctla-4拮抗剂。在某些实施方案中，ctla-4拮抗剂是抗ctla-4抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是伊匹单抗(yervoy)、曲美木单抗(tremelimumab)(替西木单抗(ticilimumab)；cp-675,206)、agen-1884或ator-1015。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。
44.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是lag3的拮抗剂。在某些实施方案中，lag3拮抗剂是抗lag3抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗lag3抗体是瑞拉利单抗(relatlimab)(bms-986016)、mk-4280(28g-10)、regn3767、gsk2831781、imp731(h5l7bw)、bap050、imp-701(lag-5250)、imp321、tsr-033、lag525、bi 754111或fs-118。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280；以及ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280；ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。
45.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是kir拮抗剂。在某些实施方案中，kir拮抗剂是抗kir抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗kir抗体是利瑞鲁单抗(lirilumab)(1-7f9、bms-986015、iph 2101)或iph4102。
46.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是tigit拮抗剂。在一个实施方案中，tigit拮抗剂是抗tigit抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗tigit抗体是bms-986207、ab 154、com902(cgen-15137)或omp-313m32。
47.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是tim-3拮抗剂。在某些实施方案中，tim-3拮抗剂是抗tim-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗tim-3抗体是tsr-022或ly3321367。
48.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ido1拮抗剂。在另一个实施方案中，ido1拮抗剂是吲哚莫德(indoximod)(nlg8189；1-甲基-d-trp)、艾卡哚司他(incb-024360、incb-24360)、khk2455、pf-06840003、那伏莫德(navoximod)(rg6078、gdc-0919、nlg919)、bms-986205(f001287)或吡咯烷-2,5-二酮衍生物。
49.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是sting拮抗剂。在某些实施方案中，sting拮抗剂是2'或3'-单氟取代的环状二核苷酸；2'3'-二氟取代的混合键2',5'
–
3',5'环状二核苷酸；2'-氟取代的双-3',5'环状二核苷酸；2',2
”‑
二f-rp,rp,双-3',5'环状二核苷酸；或氟化环状二核苷酸。
50.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd20拮抗剂。在一些实施方案中，cd20拮抗剂是抗cd20抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd20抗体是利妥昔单抗(rituxan；idec-102；idec-c2b8)、abp 798、奥法木单抗或奥比妥珠单抗(obinutuzumab)。
51.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd80拮抗剂。在某些实施方案中，cd80拮抗剂是抗cd80抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd80抗体是加利昔单抗
(galiximab)或av 1142742。
52.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是garp拮抗剂。在一些实施方案中，garp拮抗剂是抗garp抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗garp抗体是argx-115。
53.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd40拮抗剂。在某些实施方案中，cd40拮抗剂是抗cd40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗cd40抗体是bms3h-56、卢卡木单抗(lucatumumab)(hcd122和chir-12.12)、chir-5.9或达西珠单抗(dacetuzumab)(hus2c6、pro 64553、rg 3636、sgn 14、sgn-40)。在另一个实施方案中，cd40拮抗剂是可溶性cd40配体(cd40-l)。在一个实施方案中，可溶性cd40配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性cd40配体是cd40-l/fc2或单体cd40-l。
54.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是a2ar拮抗剂。在一些实施方案中，a2ar拮抗剂是小分子。在某些实施方案中，a2ar拮抗剂是cpi-444、pbf-509、伊曲茶碱(kw-6002)、瑞德南特(preladenant)(sch420814)、妥德南特(tozadenant)(syn115)、维德南特(vipadenant)(biib014)、htl-1071、st1535、sch412348、sch442416、sch58261、zm241385或azd4635。
55.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ceacam1拮抗剂。在一些实施方案中，ceacam1拮抗剂是抗ceacam1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗ceacam1抗体是cm-24(mk-6018)。
56.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cea拮抗剂。在一个实施方案中，cea拮抗剂是抗cea抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cea抗体是阿瑟妥珠单抗(cergutuzumab amunaleukin)(rg7813、ro-6895882)或rg7802(ro6958688)。
57.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd47拮抗剂。在一些实施方案中，cd47拮抗剂是抗cd47抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cd47抗体是huf9-g4、cc-90002、tti-621、alx148、ni-1701、ni-1801、srf231或effi-dem。
58.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是pvrig拮抗剂。在某些实施方案中，pvrig拮抗剂是抗pvrig抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗pvrig抗体是com701(cgen-15029)。
59.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是tdo拮抗剂。在一个实施方案中，tdo拮抗剂是4-(吲哚-3-基)-吡唑衍生物、3-吲哚取代的衍生物或3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ido和tdo双重拮抗剂。在一个实施方案中，ido和tdo双重拮抗剂是小分子。
60.在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是vista拮抗剂。在一些实施方案中，vista拮抗剂是ca-170或jnj-61610588。
61.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是免疫检查点增强剂或刺激剂。
62.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd28激动剂、4-1bb激动剂、ox40激动剂、cd27激动剂、cd80激动剂、cd86激动剂、cd40激动剂、icos激动剂、cd70激动剂或gitr激动剂。
63.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是ox40激动剂。在某些实施方案中，ox40激动剂是抗ox40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗ox40抗体是他伏珠
单抗(tavolixizumab)(medi-0562)、泊加珠单抗(pogalizumab)(moxr0916、rg7888)、gsk3174998、ator-1015、medi-6383、medi-6469、bms 986178、pf-04518600或rg7888(moxr0916)。在另一个实施方案中，ox40激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，ox40激动剂是ginakit细胞(表达ic9-gd2-cd28-ox40的t淋巴细胞)。
64.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd40激动剂。在一些实施方案中，cd40激动剂是抗cd40抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd40抗体是adc-1013(jnj-64457107)、rg7876(ro-7009789)、hucd40-m2、apx005m(epi-0050)或chi lob 7/4。在另一个实施方案中，cd40激动剂是可溶性cd40配体(cd40-l)。在一个实施方案中，可溶性cd40配体是融合多肽。在某些实施方案中，可溶性cd40配体是三聚体cd40-l
65.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是gitr激动剂。在某些实施方案中，gitr激动剂是抗gitr抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗gitr抗体是bms-986156、trx518、gwn323、incagn01876或medi1873。在一个实施方案中，gitr激动剂是可溶性gitr配体(gitrl)。在一些实施方案中，可溶性gitr配体是融合多肽。在另一个实施方案中，gitr激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是抗ctla4 mab rna/gitrl rna转染的自体树突细胞疫苗或gitrl rna转染的自体树突细胞疫苗。
66.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是4-1bb激动剂。在一些实施方案中，4-1bb激动剂是抗4-1bb抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗4-1bb抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)或pf-05082566。
67.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd80激动剂或cd86激动剂。在一些实施方案中，cd80激动剂或cd86激动剂是可溶性cd80或cd86配体(ctla-4)。在某些实施方案中，可溶性cd80或cd86配体是融合多肽。在一个实施方案中，cd80或cd86配体是ctla4-ig(ctla4-igg4m、rg2077或rg1046)或阿巴西普(orencia、bms-188667)。在其他实施方案中，cd80激动剂或cd86激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是mgn1601(同种异体肾细胞癌疫苗)。
68.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd28激动剂。在一些实施方案中，cd28激动剂是抗cd28抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cd28抗体是tgn1412。
69.在一个实施方案中，cd28激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，基于细胞的疗法是jcar015(抗cd19-cd28-ζ修饰的car cd3 t淋巴细胞)；表达cd28car/cd137car的t淋巴细胞；同种异体cd4 记忆th1样t细胞/微粒结合的抗cd3/抗cd28；抗cd19/cd28/cd3ζcarγ逆转录病毒载体转导的自体t淋巴细胞kte-c19；抗cea igcd28tcr转导的自体t淋巴细胞；抗egfrviii car转导的同种异体t淋巴细胞；表达cd123car-cd28-cd3ζ-egfrt的自体t淋巴细胞；表达cd171特异性car-cd28ζ-4-1-bb-egfrt的自体t淋巴细胞；表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的富集tcm的自体t细胞；自体pd-1靶向性嵌合转换受体修饰的t淋巴细胞(与cd28的嵌合体)；表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的富集tcm的t淋巴细胞；表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的富集tn/mem的t淋巴细胞；表达cd19car-cd28ζ-4-1bb的同种异体t淋巴细胞；表达cd19car-cd3ζ-4-1bb-cd28的自体t淋巴细胞；表达cd28car/cd137car的t淋巴细胞；cd3/cd28共刺激疫苗引发的自体t淋巴细胞；或表达ic9-gd2-cd28-ox40的t淋巴细胞。
70.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd27激动剂。在某些实施方案中，cd27激动剂是抗cd27抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd27抗体是伐立鲁单抗(varlilumab)(cdx-1127)。
71.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd70激动剂。在一些实施方案中，cd70激动剂是抗cd70抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd70抗体是argx-110。
72.在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是icos激动剂。在某些实施方案中，icos激动剂是抗icos抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗icos抗体是bms986226、medi-570、gsk3359609或jtx-2011。在其他实施方案中，icos激动剂是可溶性icos配体。在一些实施方案中，可溶性icos配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性icos配体是amg 750。
73.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是抗cd73抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cd73抗体是medi9447。
74.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是tlr9激动剂。在一个实施方案中，tlr9激动剂是阿托莫德钠(agatolimod sodium)。
75.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是细胞因子。在某些实施方案中，细胞因子是趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子或肿瘤坏死因子家族的成员。在一些实施方案中，细胞因子是il-2、il-15或干扰素-γ。
76.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是tgf-β拮抗剂。在一些实施方案中，tgf-β拮抗剂是非苏木单抗(fresolimumab)(gc-1008)；nis793；imc-tr1(ly3022859)；isth0036；曲贝德生(trabedersen)(ap 12009)；重组转化生长因子-β-2；自体hpv-16/18e6/e7特异性tgf-β抗性t淋巴细胞；或tgf-β抗性lmp特异性细胞毒性t淋巴细胞。
77.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是inos拮抗剂。在一些实施方案中，inos拮抗剂是n-乙酰半胱氨酸(nac)、氨基胍、l-硝基精氨酸甲酯或s,s-1,4-亚苯基-双(1,2-乙二基)双-异硫脲)。
78.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是shp-1拮抗剂。
79.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是集落刺激因子1受体(“csf1r”)拮抗剂。在某些实施方案中，csf1r拮抗剂是抗csf1r抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗csf1r抗体是艾马珠单抗(emactuzumab)。
80.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是tnf家族成员的激动剂。在一些实施方案中，tnf家族成员的激动剂是ator 1016、abbv-621或阿达木单抗。
81.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是白介素2(il-2)，如阿地白介素。优选地，il-2或缀合的il-2(例如，聚乙二醇化的)已经被修饰为相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞(“t-eff il-2”)，如贝培阿地白介素(bempegaldesleukin)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及pd-1途径
抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)；以及ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)；ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。
82.在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是cd160(nk1)激动剂。在某些实施方案中，cd160(nk1)激动剂是抗cd160抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd160抗体是by55。
83.在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含可溶性ctla-4多肽，其可用于治疗例如t细胞介导的自身免疫性障碍，如类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病和移植排斥。在一个实施方案中，可溶性ctla-4多肽是阿巴西普(orencia)、贝拉西普(nulojix)、rg2077或rg-1046。在某些实施方案中，如本文所述的组合药物递送装置的一个或多个药物模块12包括可溶性ctla-4多肽，例如阿巴西普(orencia)；以及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，例如布兰布瑞替尼(branebrutinib)。
84.在某些实施方案中，如本文所述的组合药物递送装置的一个或多个药物模块12包括可溶性ctla-4多肽，例如阿巴西普(orencia)；以及酪氨酸激酶-2抑制剂，例如bms-986165。在某些实施方案中，如本文所述的组合药物递送装置的一个或多个药物模块12包括可溶性ctla-4多肽，例如阿巴西普(orencia)；以及与t效应细胞对照选择性地激活t调节性细胞的白介素-2(il-2)或“t-reg il-2”，例如bms-986326和nktr-358。