FGFR4/PD-1组合治疗的制作方法

技术特征：
1.一种用于治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症的方法，其包括向所述受试者给药药学上有效量的pd-1轴结合拮抗剂和药学上有效量的非索替尼。2.pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼的组合在制造用于治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症的药物中的用途。3.pd-1轴结合拮抗剂在制造用于治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症的药物中的用途，其与非索替尼组合。4.制造用于治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症的药物中的用途，其与pd-1轴结合拮抗剂组合。5.一种pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼的组合，其用于受益于调节免疫功能的受试者的病症，包括向个体给药药学上有效量的pd-1轴结合拮抗剂和药学上有效量的非索替尼。6.pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼的药学量的组合，其用于受益于调节免疫功能的受试者的病症。7.一种药物组合物、药物、药剂或试剂盒，其包含pd-1轴结合拮抗剂，所述pd-1轴结合拮抗剂用于与非索替尼组合以治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症。8.一种药物组合物、药物、药剂或试剂盒，其包含非索替尼，所述非索替尼用于与pd-1轴结合拮抗剂组合以治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症。9.一种药物组合物、药物、药剂或试剂盒，其包含pd-1轴结合拮抗剂、非索替尼，以及一种或多种药学上可接受的载体。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法、用途、组合、组合物、组合物、药剂或试剂盒，其中所述非索替尼在单独给药之后且在给药所述pd-1轴结合拮抗剂之前和/或在与所述pd-1轴结合拮抗剂并行给药期间调节ccl20基因。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法、用途、组合、组合物、组合物、药剂或试剂盒，其中所述非索替尼在单独给药之后且在给药所述pd-1轴结合拮抗剂之前，和/或在与所述pd-1轴结合拮抗剂并行给药期间促进t细胞流入治疗的受试者的组织中。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂选自pd-1结合拮抗剂、pd-l1结合拮抗剂和pd-l2结合拮抗剂；优选地，所述pd-1轴结合拮抗剂是抑制pd-l1与pd-l结合的pd-l1结合拮抗剂。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂是抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗体是抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、或它们的组合；更优选地，所述抗体是抗pd-l1抗体；最优选地，所述抗体是单克隆抗体。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体是人源化抗体或人抗体或哺乳动物抗体。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段优选地以不超过10-8
m的kd值特异性地结合人pd-l1；更优选地，所述抗体或其抗原结合片段结合猴pd-l1和/或不结合小鼠pd-l1；最优选地，所述抗体或其抗原结合片段基本上不结合pd-l2。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段阻断人或猴pd-l1与其受体的结合；优选地，进一步提供以下活性中的至少一者：a)诱导cd4

t细胞中的il-2产生；b)诱导cd4

t细胞中的ifnγ产生；c)诱导cd4

t细胞的增殖；以及d)逆转treg抑制功能。17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自seq id no:1、3、5、13、15、17、25、27、29、37、39和41的重链cdr序列。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段还包含选自seq id no:7、9、11、19、21、23、31、33和35的轻链cdr序列。19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的重链可变区：a)包含seq id no:1、seq id no:3和/或seq id no:5的重链可变区；b)包含seq id no:13、seq id no:15和/或seq id no:17的重链可变区；c)包含seq id no:25、seq id no:27和/或seq id no:29的重链可变区；以及d)包含seq id no:37、seq id no:39和/或seq id no:41的重链可变区。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的轻链可变区：a)包含seq id no:7、seq id no:9和/或seq id no:11的轻链可变区；b)包含seq id no:19、seq id no:21和/或seq id no:23的轻链可变区；以及c)含seq id no:31、seq id no:33和/或seq id no:35的轻链可变区。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a)包含seq id no:1、seq id no:3和/或seq id no:5的重链可变区；以及包含seq id no:7、seq id no:9和/或seq id no:11的轻链可变区；b)包含seq id no:13、seq id no:15和/或seq id no:17的重链可变区；以及包含seq id no:19、seq id no:21和/或seq id no:23的轻链可变区；c)包含seq id no:25、seq id no:27和/或seq id no:29的重链可变区；以及包含seq id no:31、seq id no:33和/或seq id no:35的轻链可变区；或d)包含seq id no:37、seq id no:39和/或seq id no:41的重链可变区；以及包含seq id no:19、seq id no:21和/或seq id no:23的轻链可变区。22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的重链可变区：seq id no:43、seq id no:47、seq id no:51和seq id no:55，以及具有至少
80％(例如，至少85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)序列同一性的同源序列。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的轻链可变区：seq id no:45、seq id no:49和seq id no:53，以及具有至少80％(例如，至少85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)序列同一性的同源序列。24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：a)包含seq id no:43的重链可变区；以及包含seq id no:45的轻链可变区；b)包含seq id no:47的重链可变区；以及包含seq id no:49的轻链可变区；c)包含seq id no:51的重链可变区；包含seq id no:53的轻链可变区；或d)包含seq id no:55的重链可变区；以及包含seq id no:49的轻链可变区。25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:47的重链可变区；以及包含seq id no:49的轻链可变区。26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段是骆驼化单链结构域抗体、双体抗体、scfv、scfv二聚体、bsfv、dsfv、(dsfv)2、dsfv-dsfv'、fv片段、fab、fab'、f(ab')2、ds双功能抗体(ds双体抗体)、纳米抗体、结构域抗体或二价结构域抗体。27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述抗体或其抗原结合片段还包含免疫球蛋白恒定区。28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述受试者是人类。29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述受试者已接受至少一轮先前疗法。30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述先前疗法是手术切除、移植、局部区域疗法、全身疗法和/或最佳支持性治疗。31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述受试者具有上调的pd-l1表达。32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述病症是免疫相关疾病或病症、肿瘤、癌症或慢性病毒感染。33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中免疫相关疾病或病症是选自以下的pd-l1相关联的病症和障碍：自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮(sle)、银屑病、系统性硬皮病和自身免疫性糖尿病。34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索
替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中免疫相关疾病或病症是pd-l1相关联的病症和障碍，包括感染性疾病如慢性病毒感染，例如乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、hiv、巨细胞病毒、i型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、人乳头状瘤病毒、腺病毒、kaposi west肉瘤相关联的疱疹病毒流行病、薄环病毒、jc病毒或bk病毒的病毒感染。35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述病症是癌症，特别地，所述癌症是实体瘤或血癌，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈状真菌病、梅克尔细胞癌以及其他恶性血液病，如经典型霍奇金淋巴瘤(chl)、原发纵隔大b细胞淋巴瘤、富t细胞/组织细胞的b细胞淋巴瘤、ebv-阳性和-阴性ptld，以及ebv相关联的弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、浆母细胞性淋巴瘤、结外nk/t细胞淋巴瘤、鼻咽癌，以及hhv8相关联的原发性渗出性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、中枢神经系统(cns)肿瘤，如原发性cns淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤。36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述癌症选自：黑素瘤、肺癌、肾癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌，包括hcc，前列腺癌、子宫内膜癌、食道癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、神经源性肿瘤、肉瘤、膀胱癌和胃癌。37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述癌症选自：白血病、淋巴瘤、血管瘤和多发性骨髓瘤。38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述癌症是转移性的，尤其是表达pd-l1的转移性肿瘤。39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述癌症是复发的或转移性的，是局部晚期的和/或转移性的或复发性的或难治性的。40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂是抗体或其抗原结合片段，并且所述抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:47的重链可变区；以及包含seq id no:49的轻链可变区。41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂以约1200mg的剂量配制为液体药物，尤其是注射剂；并且非索替尼以约300mg、约400mg、或约600mg的剂量尤其配制为片剂。42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼以任一次序依次给药或同时地给药。43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索
替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂通过静脉内输注给药。44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂在治疗周期期间每三周以约1200mg的剂量给药一次。45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中非索替尼口服给药。46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，非索替尼在治疗周期期间每天以约300mg、约400mg、或约600mg的剂量给药一次。47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，首先给药非索替尼。48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中当所述pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼均在同一天给药时，首先给药非索替尼。49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼同时给药。50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装插页，其中所述第一容器包含至少一个剂量的包含pd-1轴结合拮抗剂的药物，所述第二容器包含至少一个剂量的包含第二药剂的药物，其中所述第二药剂是非索替尼。51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法、用途、所使用的pd-1轴结合拮抗剂和非索替尼、组合、组合物、药物、药剂和试剂盒，其中所述说明书陈述所述药物旨在用于治疗患有癌症的受试者。52.一种在有此需要的受试者中治疗pbmc介导的肿瘤的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的非索替尼以及包含重链可变区和轻链可变区的抗pd-l1抗体，其中与单独地给药非索替尼或所述抗pd-l1抗体相比，所述治疗导致改善的效力。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述重链可变区包含seq id no:47。54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述轻链可变区包含seq id no:49。

技术总结
本发明涉及用于治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症的组合治疗方案。本文提供了使用包含PD-1轴结合拮抗剂和非索替尼的组合疗法来治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症的方法，该PD-1轴结合拮抗剂阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用。本文还提供了用于治疗受益于调节免疫功能的受试者的病症，特别是用于治疗癌症的PD-1轴结合拮抗剂和非索替尼的组合、组合物、药物、药剂或试剂盒，该PD-1轴结合拮抗剂阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用。L1之间的相互作用。


技术研发人员：克劳斯
受保护的技术使用者：蓝图药品公司
技术研发日：2020.11.04
技术公布日：2022/7/10