1.本发明涉及用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后(fontan-palliated)患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的高剂量的马西替坦(inn)，即丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式。此外，本发明涉及高剂量的马西替坦用于制造治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的药剂的用途，以及涉及用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，该方法包括向患者施用高剂量的马西替坦。此外，本发明涉及用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的剂量方案，以及涉及马西替坦与一种或多种5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的组合。另外，本发明涉及用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的药物组合物，该药物组合物包含高剂量的马西替坦。此外，本发明涉及高剂量的阿普昔腾坦用于相同目的的用途。
背景技术：
[0002]
房坦手术是用于患有单心室心脏或其他相关先天性心脏病的患者(通常为儿童)的姑息性外科手术。其涉及将静脉血从下腔静脉(ivc)和上腔静脉(svc)导向到肺动脉而不经过形态学右心室；即，体循环和肺循环被布置为与功能性单心室串联。该手术最初由francis fontan和eugene baudet于1968年进行。当前对外科技术的改进已显著改善了生存率。然而，所得房坦生理学与高发病率有关(van der ven等人，f1000 research(2018),7(f1000 faculty rev),935)。随着时间推移仍然存在房坦循环耗损和失效的渐进性风险，这导致这些患者随着时间推移而出现临床恶化(beghetti等人，heart(2010),96,911-916)。
[0003]
随着结局改善并执行越来越多的手术，存活患者的数量已升高并且预期会进一步大幅升高。尽管在手术时可以挽救生命，但是房坦手术会产生与生理条件迥然不同的肺循环，随着时间推移会出现耗损的渐进性风险(hosein等人，eur.j.cardiothorac.surg.(2007),31,344-352)。可能受到影响的患者的数量是未知的，但房坦循环在许多患者中都可能失效，从而导致严重和可能危及生命的后遗症(gewillig,heart 2005),91,839-846)。总的来说，房坦术后患者具有降低的长期生存率、逐渐恶化的功能状态和增加的猝死风险，这意味着该手术被视为姑息性的而非根治性的(fontan等人，circulation(1990),81,1520-1536)。
[0004]
除了房坦生理学的影响之外，衰老过程自身也对肺血管病理生理学诸如升高的肺动脉压(pap)(kovacs等人，eur.respir.j.(2009),34,888-894)和心室舒张功能障碍具有潜在重要的影响。因此房坦生理学的维持和失效的预防相当重要，但还没有任何治疗已被
证实是有效的。如果房坦循环失效，当前只有有限的手术选择或医疗选择并且缺少循证指南帮助管理。
[0005]
由于大约在三十年前开发了房坦手术，第一批患者现在年龄才三四十岁，并且具有房坦生理学的老年患者的数据将越来越多。尽管失效房坦的潜在病理生理学可能是多因素的，但主要潜在原因很可能是肺血管的改变和损伤。
[0006]
由于增加的静脉压和充血以及长期低血流量/心输出量而出现了许多房坦术后并发症。考虑到缺少心室力推动血液流过肺动脉，低阻力(肺血管阻力[pvr])和高容量系统对于运转良好的房坦回路是必须的。在术后期，即使pvr小幅增加也可能导致与心输出量减少相关联的系统性静脉高压，即便手术在技术上是成功的(kirklin等人，eur.j.cardiothorac.surg.(1990),4,2-7)。事实上，pvr在任何时候轻微增加到
[0007]
正常生理学上容易耐受的水平可能导致房坦循环的渐进性失效。重要的是，高pvr是死亡率的强有力的预测因子(griffiths等人，ann.thorac.surg.(2009),88,558-563)。
[0008]
前列环素很少用于房坦围手术期患者；贝前列素在患有轻度肺高压的房坦术前候选者中降低了平均肺动脉压(pap)和pvr(takahashi等人，pediatr.int.(2003),45,671-675)并且已证实依前列醇能在术后早期停止吸入一氧化氮(no)之后防止反弹效应(miyaji等人，j.thorac.cardiovasc.surg.(2003),125,437-439)。当口服施用成为可能时，西地那非通常用于术后期，因为其被认为是安全的、起效迅速并且效果良好。然而，这些药物(贝前列素、依前列醇或西地那非)均未被批准用于这些用途并且尚未有发表的数据证实它们对于该指征的疗效或安全性。
[0009]
已证实波生坦能在患有肺动脉高压(pah)的患者中改善运动能力、功能分级、健康相关生活质量和血流动力学参数(包括pvr和pap)(gabbay等人，vase.health risk manag.(2007),3,887-900；valerio和coghlan，vase.health risk manag.(2009),5,607-619)。在房坦术后患有塑型性支气管炎的患者中用波生坦长期治疗改善了症状和主动脉血氧饱和度、功能分级、极量和亚极量运动能力、borg呼吸困难指数、平均pap、肺血流量及pvr(apostolopoulou等人，j.heart lung transplant.(2005),24,1174-1176；以及hebert等人，“the effect of bosentan on exercise capacity in fontan patients；rationale and design for the tempo study,”bmc cardiovasc.disord.2013；13:36)。长期波生坦治疗对肝脏的影响是治疗房坦术后患者、尤其是患有肝脏并发症的患者的潜在担忧点。然而，波生坦未被批准用于这些用途。
[0010]
考虑到肺血管循环在房坦生理学中的重要作用以及经证实的pap随年龄的增加，主要需要为房坦系统逐渐恶化或失效的患者开发有效而安全的医疗预防或治疗。
技术实现要素：
[0011]
本发明的目的是为功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍提供药物和/或治疗方案。具体地，本发明的目的是改善身体的摄氧量/耗氧量(峰值vo2)。本发明的另一个目的是降低功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的发病和/或死亡风险。本发明的另一个目的是为功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍提供组合药物和/或治疗。
附图说明
[0012]
图1是剂量响应曲线，其示出了血红蛋白(hgb)随施用给人的马西替坦剂量的变化。
具体实施方式
[0013]
本发明人已经认识到，尽管可能发生临床上相关的血红蛋白降低、血压降低和/或水肿或液体潴留增加，但是用高剂量的马西替坦治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍是可能的并且是安全且有效的。具体地，可以减缓肺血管疾病和/或心功能障碍的进展，或甚至改善肺血管疾病和/或心功能障碍的状态。
[0014]
在本发明中，马西替坦被定义为丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺，即式(i)的化合物
[0015][0016]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式。
[0017]
马西替坦是内皮素受体拮抗剂(era)，其充当两种内皮素(et)受体亚型eta和etb的拮抗剂(kholdani等人，macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension.vase.health risk manag.(2014),10,665-673)。
[0018]
目前，马西替坦以10mg口服剂量每天服用一次。其在人体内的半衰期为约16小时并且在施用的第三天达到稳态(bruderer等人，absorption,distribution,metabolism,and excretion of macitentan,a dual endothelin receptor antagonist,in humans.xenobiotica(2012),42(9),901-910)。它被缓慢地吸收到血浆中(sidharta等人，macitentan:entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist.eur.j.clin.pharmacol,(2011),67,977-984)。马西替坦脱烷基化为活性代谢物act-132577，即阿普昔腾坦，其在施用第一剂量后约30小时达到其血浆峰浓度，并且其具有约48小时的半衰期。虽然act-132577对et受体的亲和力低于其母体化合物(iglarz等人，pharmacology of macitentan,an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist.j.pharmacol.exp.ther.(2008),327(3),736-745)，但其维持比马西替坦更高的血浆浓度。这两种化合物均可通过尿液或粪便从身体排出。
[0019]
在下文中，将解释本发明的几个方面。
[0020]
(a)本发明的一个方面涉及用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为20mg/天至300mg/天。剂量也可超过20mg/天至300mg/天。剂量可为25mg/天至300mg/天。例如，剂量等于或超过20mg/天至250mg/天。优选地，剂量为25mg/天至200mg/天。
[0021]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0022]
目前，马西替坦以10mg口服剂量每天施用一次。然而，根据本发明，建议施用高剂量的马西替坦以便改善疾病状态，防止发生疾病恶化，并且改善长期生存率和/或降低住院率。有利地，如果例如与波生坦相比的话，对肝功能有更少副作用乃至没有副作用并且没有肝毒性或肝毒性不明显。
[0023]
另外的优点是血红蛋白没有进一步的临床相关降低，血压没有进一步的临床相关降低，和/或水肿/液体潴留没有进一步的临床相关增加。
[0024]
(b)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中该治疗意指功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的发病和/或死亡风险的降低。
[0025]
功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的发病和/或死亡风险的降低可通过心肺运动试验(cpet)来评估。
[0026]
运动不耐(由活动期间呼吸困难和疲劳指示)是心力衰竭(hf)的主要表现(r.malhotra等人，cardiopulmonary exercise testing in heart failure,jacc:heart failure第4卷，第8期，第607-616页，2016，该文献被视为全部以引用方式并入本文)。
[0027]
心肺运动试验(cpet)通过测量峰值摄氧量(vo2)来精确定义极量运动能力。心肺运动试验(cpet)提供以下3个变量的每次呼吸换气量度：02摄取量(vo2)、二氧化碳排出量(vco2)和通气(ve)。
[0028]
症状限制性极量cpet期间测得的vo2是评估功能能力的最客观方法并且由以下分量组成(balady gj等人，clinician’s guide to cardiopulmonary exercise testing in adults:a scientific statement from the american heart association.circulation 2010；122:191—225，该文献被视为全部以引用方式并入本文)：
[0029]
峰值vo2＝hr
max x sv
max x(cao
2-cvo2)
max
[0030]
其中sv是每搏输出量，并且(cao
2-cvo2)是外周组织的净氧摄取并且取决于血红蛋白浓度。
[0031]
vo2值以ml/kg/min表示
[0032]
此外，功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的发病和/或死亡风险的改善可通过日常活动来证实，如通过加速度计量度(例如体动记录仪)、或6分钟步行试验距离、或生活质量问卷来测量。
[0033]
(c)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天。优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0034]
(d)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天。优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至
40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施加一次。
[0035]
(e)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天。优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0036]
(f)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次。优选地，剂量为65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg至85mg/天两次、60mg至80mg/天两次或60mg至75mg/天两次。本发明还公开了65mg至90mg/天两次或65mg至75mg/天两次的剂量。另外优选的范围为72mg至78mg/天两次。
[0037]
(g)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg至45mg/天两次或25mg至40mg/天两次。本发明还公开了30mg至50mg/天两次或30mg至40mg/天两次的剂量。
[0038]
另外优选的范围为36mg至39mg/天两次。
[0039]
(h)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。其中“之后是25mg/天至50mg/天”意指优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。
[0040]
此外，短语“任选地之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能
耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。
[0041]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0042]
目前，在临床试验中研究的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦的剂量为10mg/天。获得该剂量的患者可接受即时剂量递增至37.5mg/天，任选地之后是75mg/天。
[0043]
本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天，任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。
[0044]
短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0045]
(i)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。
[0046]
短语“任选地之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。
[0047]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0048]
本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次，任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。
[0049]
短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0050]
目前，用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦的剂量为10mg/天。获得该剂量的患者可接受即时剂量递增至75mg/天或150mg/天。
[0051]
(j)本发明的另一个方面涉及根据方面(h)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦
的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。
[0052]
其中，术语“15天至45天”意指优选地20天至40天，更优选地21天至35天，并且最优选地28天至30天，即约一个月。
[0053]
此外，短语“之后是25mg/天至50mg/天”意指优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。
[0054]
此外，短语“之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。
[0055]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0056]
本发明的另一个方面涉及根据方面(h)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次，优选地持续15天至45天；任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。
[0057]
短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0058]
(k)本发明的另一个方面涉及根据方面(i)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。
[0059]
其中，术语“15天至45天”意指优选地20天至40天，更优选地21天至35天，并且最优选地28天至30天，即约一个月。
[0060]
短语“之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。
[0061]
本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。
[0062]
本发明的另一个方面涉及根据(i)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次，优选地持续15天至45天；任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。
[0063]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0064]
(i)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(d)中任一项的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量递增到25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天；优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。这意指患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗或用内皮素受体拮抗剂治疗。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。
[0065]
其中，术语“15天至45天”意指优选地20天至40天，更优选地21天至35天，并且最优选地28天至30天，即约一个月。
[0066]
此外，短语“之后是25mg/天至50mg/天”意指优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。
[0067]
此外，短语“之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。
[0068]
应当理解，任选地，马西替坦的剂量可进一步升高以达到110mg/天至200mg/天。由此，剂量如在方面(i)、(j)或(k)中那样递增。
[0069]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0070]
(m)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(c)中任一项的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。
[0071]
短语“60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围
为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。
[0072]
应当理解，任选地，马西替坦的剂量可进一步升高以达到110mg/天至200mg/天。由此，剂量如在方面(i)、(j)或(k)中那样递增。
[0073]
根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。
[0074]
(n)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(m)中任一项的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦与pde5抑制剂和/或前列环素类似物、和/或前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂组合。
[0075]
环鸟苷单磷酸(cgmp)降解酶磷酸二酯酶5型的抑制导致了在表达该酶的部位处通过no/cgmp途径的血管舒张。因为肺脉管系统含有大量的5型磷酸二酯酶，所以已经在pah中研究了5型磷酸二酯酶抑制剂(pde5is)的潜在临床有益效果。此外，pde5is发挥抗增殖效应(esc/ers guidelines；european heart journal(2016),37,67-119)。
[0076]
前列环素主要由内皮细胞产生，并且诱导所有血管床的有效血管舒张。该化合物是血小板聚集的最有效的内源性抑制剂，并且还似乎具有细胞保护和抗增殖活性两者。在患有pah的患者中已示出前列环素代谢途径的失调，如由肺动脉中的前列环素合酶表达和前列环素尿代谢物的减少来评估。前列环素在患有pah的患者中的临床应用已经通过合成具有不同药代动力学特性但具有定性类似的药效动力学效应的稳定类似物得以扩展(esc/ers guidelines；european heart journal(2016),37,67-119)。
[0077]
到目前为止，尚未观察到马西替坦及其活性代谢物act-132577的药物-药物相互作用。
[0078]
例如，马西替坦10mg/天o.d.并未示出对1mg罗苏伐他汀的药代动力学的任何影响，这表明bcrp转运蛋白没有被抑制。bcrp是位于肠、肝小管膜和肾中的外排泵，并且暴露于肝脏和肾中的细胞内药物浓度。
[0079]
马西替坦和act-132577分别以1.1μm至1.2μm以及7.2μm至8.7μm的ec
50
值活化人pxr。在人肝细胞中，这两种化合物均引起cyp3a4 mrna和酶活性的浓度依赖性增加。
[0080]
基于pk子研究并假设剂量线性，预期pah患者中75mg/天剂量的马西替坦和act-132577的预测血浆峰浓度分别为约5μm和14μm。考虑到高程度的蛋白质结合，对于马西替坦和act-132577，预期游离血浆浓度分别在0.02μm至0.07μm的范围内。这些未结合的马西替坦和act-132577浓度不可能导致肝脏或肾中bcrp的任何抑制或者肝脏中cyp3a4酶的诱导。
[0081]
因此，马西替坦的剂量在方面(n)中可为60mg/天至90mg/天。优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的剂量范围为72mg/天至78mg/天。
[0082]
此外，马西替坦的剂量可从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天，任选地之后是100mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。
[0083]
(o)本发明的另一个方面涉及根据方面(n)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中pde5抑制
剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非；所述前列环素类似物选自依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素和贝前列素；所述前列环素受体激动剂选自赛乐西帕和雷利帕格；并且可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂选自利奥西呱和维利西呱。其中，马西替坦具有根据方面(a)至(i)和(n)中任一项的剂量或剂量方案。
[0084]
(p)本发明的另一个方面涉及根据方面(n)或(o)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕或雷利帕格组合。另选地，马西替坦与乌地那非和/或赛乐西帕或雷利帕格组合。优选地，马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕组合。另选地，马西替坦与乌地那非和/或赛乐西帕组合。
[0085]
其中，马西替坦具有根据方面(a)至(k)和(n)中任一项的剂量或剂量方案。
[0086]
(q)本发明的另一个方面涉及根据方面(p)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的马西替坦，其中如果适用，他达拉非具有20mg/天至40mg/天、优选地40mg/天的剂量，如果适用，乌地那非具有5mg/天至200mg/天、优选地100mg/天至200mg/天、优选地150mg/天至200mg/天、优选地175mg/天、优选地87.5mg/天两次、优选地43.5mg/天四次、优选地58mg/天三次的剂量，如果适用，赛乐西帕具有0.2mg至1.6mg/天两次的剂量，并且如果适用，雷利帕格具有0.05mg/天至1.45mg/天的剂量。
[0087]
其中，马西替坦具有根据方面(a)至(k)和(n)中任一项的剂量或剂量方案。
[0088]
(r)本发明的另一个方面涉及用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的药物组合物，该药物组合物包含马西替坦和至少药学上可接受的赋形剂，该药物组合物包含20mg至300mg，例如超过20mg至300mg，例如超过20mg至250mg，例如25mg至200mg，优选地37.5mg、75mg或150mg，更优选地37.5mg或75mg，最优选地75mg的量的马西替坦。
[0089]
应当理解，马西替坦可具有根据方面(a)至(e)的日剂量中任一项的剂量。
[0090]
(s)本发明的另一个方面涉及根据方面(r)的药物组合物，该药物组合物包含
[0091]
i)基于药物组合物的总重量计10重量％至50重量％的总量的马西替坦，
[0092]
ii)基于药物组合物的总重量计10重量％至85重量％的总量的填料，该填料由乳糖一水合物与微晶纤维素组成，
[0093]
iii)基于药物组合物的总重量计1重量％至10重量％的总量的崩解剂，该崩解剂由羧甲淀粉钠或羧甲淀粉钠与聚乙烯吡咯烷酮的组合组成，
[0094]
iv)基于药物组合物的总重量计0.1重量％至1重量％的总量的表面活性剂，该表面活性剂由聚山梨酸酯组成，以及
[0095]
v)基于药物组合物的总重量计0.05重量％至5重量％的总量的润滑剂，该润滑剂由硬脂酸镁组成。
[0096]
(t)本发明的另一个方面涉及根据方面(r)或(s)的药物组合物，该药物组合物为胶囊或片剂的形式(特别是片剂的形式，尤其是含有75mg马西替坦的片剂)。
[0097]
在下文中，本发明是以用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦的格式来描述的：
[0098]
(a’)本发明的一个方面涉及用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为20mg/天至300mg/天。应当理解，方面(a)的公开内容类似地适用。
[0099]
(b’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中该治疗意指功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的发病和/或死亡风险的降低。应当理解，方面(b)的公开内容类似地适用。
[0100]
(c’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地65mg/天至85mg/天，更优选地70mg/天至80mg/天，并且最优选地75mg/天。应当理解，方面(c)的公开内容类似地适用。
[0101]
(d’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天，优选地30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，方面(d)的公开内容类似地适用。
[0102]
(e’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天，优选地125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，方面(e)的公开内容类似地适用。
[0103]
(f’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次，优选地65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。应当理解，方面(f)的公开内容类似地适用。
[0104]
(g’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。应当理解，方面(g)的公开内容类似地适用。
[0105]
(h’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。应当理解，方面(h)的公开内容类似地适用。
[0106]
(i’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于制造在功能性单心室心
脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(i)的公开内容类似地适用。
[0107]
(j’)本发明的另一个方面涉及根据方面(h’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(j)的公开内容类似地适用。
[0108]
(k’)本发明的另一个方面涉及根据方面(i’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(k)的公开内容类似地适用。
[0109]
(l’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(d’)中任一项的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量从25mg/天至50mg/天递增，优选地37.5mg/天，优选地持续15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(i)的公开内容类似地适用。
[0110]
(m’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(c’)中任一项的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(m)的公开内容类似地适用。
[0111]
(n’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(m’)中任一项的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦与pde5抑制剂和/或前列环素类似物、和/或前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂组合。应当理解，方面(n)的公开内容类似地适用。
[0112]
(o’)本发明的另一个方面涉及根据方面(n’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中pde5抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非；所述前列环素类似物选自依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素和贝前列素；所述前列环素受体激动剂选自赛乐西帕和雷利帕格；并且所述可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂选自利奥西呱和维利西呱。应当理解，方面(o)的公开内容类似地适用。
[0113]
(p’)本发明的另一个方面涉及根据方面(n
‘
)或(o’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕或雷利帕格、优选地他达拉非
和/或赛乐西帕组合。另选地，马西替坦与乌地那非和/或赛乐西帕或雷利帕格、优选地乌地那非和/或赛乐西帕组合。应当理解，方面(p)的公开内容类似地适用。
[0114]
(q’)本发明的另一个方面涉及根据方面(p’)的用于制造在功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的治疗中使用的药剂的马西替坦，其中如果适用，他达拉非具有20mg/天至40mg/天、优选地40mg/天的剂量，如果适用，乌地那非具有5mg/天至200mg/天、优选地100mg/天至200mg/天、优选地150mg/天至200mg/天、优选地175mg/天、优选地87.5mg/天两次、优选地43.5mg/天四次、优选地58mg/天三次的剂量，如果适用，赛乐西帕具有0.2mg至1.6mg/天两次的剂量，并且如果适用，雷利帕格具有0.05mg/天至1.45mg/天的剂量。应当理解，方面(q)的公开内容类似地适用。
[0115]
应当理解，方面(a)至(q)的评论和细节也适用于方面(a’)至(q’)。
[0116]
此外，应当理解，所有公开的方面(a)至(q)均应视为也以治疗方法的形式进行公开：
[0117]
在下文中，本发明是以治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法的格式来描述的：
[0118]
(a”)本发明的一个方面涉及治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，所述方法包括以20mg/天至300mg/天的剂量向所述患者施用马西替坦。应当理解，方面(a)的公开内容类似地适用。
[0119]
(b”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中该治疗意指功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的发病和/或死亡风险的降低。应当理解，方面(b)的公开内容类似地适用。
[0120]
(c”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地65mg/天至85mg/天，更优选地70mg/天至80mg/天，并且最优选地75mg/天。应当理解，方面(c)的公开内容类似地适用。
[0121]
(d”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天，优选地30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，方面(d)的公开内容类似地适用。
[0122]
(e”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天，优选地125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，方面(e)的公开内容类似地适用。
[0123]
(f”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次，优选地65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。应当理解，方面(f)的公开内容类似地适用。
[0124]
(g”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦
的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。应当理解，方面(g)的公开内容类似地适用。
[0125]
(h”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。应当理解，方面(h)的公开内容类似地适用。
[0126]
(i”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(i)的公开内容类似地适用。
[0127]
(j”)本发明的另一个方面涉及根据方面(h”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(j)的公开内容类似地适用。
[0128]
(k”)本发明的另一个方面涉及根据方面(i”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量从10mg/天一次递增，优选地持续15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(k)的公开内容类似地适用。
[0129]
(i”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(d”)中任一项的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量从25mg/天至50mg/天递增，优选地37.5mg/天，优选地持续15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(i)的公开内容类似地适用。
[0130]
(m”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(c”)中任一项的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(m)的公开内容类似地适用。
[0131]
(n”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(m”)中任一项的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦与pde5抑制剂和/或前列环素类似物、和/或前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂组合。应当理解，方面(n)的公开内容类似地适用。
[0132]
(o”)本发明的另一个方面涉及根据方面(n”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中pde5抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非；所述前列环素类似物选自依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素和贝前列素；所述前列环素受体激动剂选自赛乐西帕和雷利帕格；并且所述可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂选自利奥西呱和维利西呱。应当理解，方面(o)的公开内容类似
地适用。
[0133]
(p”)本发明的另一个方面涉及根据方面(n”)或(o”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕或雷利帕格、优选地他达拉非和/或赛乐西帕组合。另选地，马西替坦与乌地那非和/或赛乐西帕或雷利帕格、优选地乌地那非和/或赛乐西帕组合。应当理解，方面(p)的公开内容类似地适用。
[0134]
(q”)本发明的另一个方面涉及根据方面(p”)的治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的方法，其中如果适用，他达拉非具有20mg/天至40mg/天、优选地40mg/天的剂量，如果适用，乌地那非具有5mg/天至200mg/天、优选地100mg/天至200mg/天、优选地150mg/天至200mg/天、优选地175mg/天、优选地87.5mg/天两次、优选地43.5mg/天四次、优选地58mg/天三次的剂量，如果适用，赛乐西帕具有0.2mg至1.6mg/天两次的剂量，并且如果适用，雷利帕格具有0.05mg/天至1.45mg/天的剂量。应当理解，方面(q)的公开内容类似地适用。
[0135]
应当理解，方面(a)至(q)的评论和细节也适用于方面(a”)至(q”)。
[0136]
根据本发明的另一个方面，在以上所提及的方面中的每一者中，也就是说，在方面(a)至(r)和(t)、(a’)至(q’)以及(a”)至(q”)中的每一者中，马西替坦可以被其活性代谢物替代，该活性代谢物以代码名称act-132577和国际非专利名称阿普昔腾坦已知，其具有化学式
[0137][0138]
由此任何重量量的马西替坦将被替代为5倍重量量的阿普昔腾坦。
[0139]
例如，考虑到上述本发明的方面(c)，本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗功能性单心室心脏病患者中、尤其是房坦姑息术后患者中的肺血管疾病和/或心功能障碍的阿普昔腾坦，其中马西替坦的重量量将被替代为5倍重量量的阿普昔腾坦，其中阿普昔腾坦的剂量为300mg/天至450mg/天。优选地，阿普昔腾坦的剂量为325mg/天至425mg/天，更优选地阿普昔腾坦的剂量为350mg/天至400mg/天，并且最优选地阿普昔腾坦的剂量为375mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即阿普昔腾坦的剂量也可为300mg/天至425mg/天、300mg/天至400mg/天或300mg/天至375mg/天。本发明还公开了325mg/天至450mg/天或325mg/天至375mg/天的阿普昔腾坦的剂量。另外优选的范围为每天360mg至390mg的阿普昔腾坦。根据更优选的方面，这些剂量的阿普昔腾坦每天施用一次。
[0140]
可以说，所引用的参考文献的相关部分各自以引用方式并入本文。
[0141]
此外，在整个本说明书中使用以下缩写。
[0142]
缩写
[0143]
ae不良事件
[0144]
alt丙氨酸转氨酶
[0145]
ast天冬氨酸转氨酶
[0146]
bcrp乳腺癌抗性蛋白
[0147]
bmi身体质量指数
[0148]
bpm每分钟心跳次数
[0149]
cl心脏指数
[0150]
cyp细胞色素p450
[0151]
ecg心电图
[0152]
egfr估算的肾小球滤过率
[0153]
eos研究结束
[0154]
eot治疗结束
[0155]
era内皮素受体拮抗剂
[0156]
et内皮素
[0157]
fir心率
[0158]
ib研究者手册
[0159]
ivc下腔静脉
[0160]
mdrd肾脏病饮食改良
[0161]
pah肺动脉高压
[0162]
pap肺动脉压
[0163]
pd药效动力学
[0164]
pde5环鸟苷3',5'-单磷酸(cgmp)磷酸二酯酶5型
[0165]
pde5ispde5抑制剂
[0166]
ph肺高压
[0167]
pk药代动力学
[0168]
pvr肺血管阻力
[0169]
qd每天一次
[0170]
qtcb根据bazett公式校正的qt间期
[0171]
qtcf根据fridericia公式校正的qt间期
[0172]
rbc红细胞
[0173]
svc上腔静脉
[0174]
tid每天3次
[0175]
wbc白细胞
[0176]
实验部分
[0177]
以下非限制性实施例说明了本发明。
[0178]
实施例
[0179]
实施例1：马西替坦对血红蛋白浓度降低的影响
[0180]
血红蛋白测量结果汇集自健康志愿者的3个i期临床研究：
[0181]
·
研究ac-055-102：在男性受试者中探索马西替坦的pk、pd、安全性和耐药性(研究方案描述于以下公布中：sidharta等人，safety,tolerability,pharmacokinetics,and pharmacodynamics of macitentan,an endothelin receptor antagonist,in an ascending multiple-dose study in healthy subjects.j.clin.pharmacol.(2013),53(11),1131-1138)
[0182]
·
研究ac-055-116：在日本男性受试者中探索马西替坦的pk、pd、安全性和耐药性(研究方案描述于以下公布中：yokoyama等人，tolerability,safety,pharmacokinetics,and pharmacodynamics of macitentan,a new endothelin receptor antagonist,in healthy japanese male subjects.rinsho yakuri/japanese journal of clinical pharmacology and therapeutics(2016),47,143-150)
[0183]
·
研究ac-055-117：在韩国男性受试者中探索马西替坦的pk、pd、安全性和耐药性(研究方案描述于以下公布中：ahn等人，pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of macitentan,a new endothelin receptor antagonist,after multiple dosing in healthy korean subjects,am.j.cardiovasc.drugs(2014),14(5),377-385)
[0184]
在马西替坦治疗的第11天的早晨和在第1天的基线处测量的血红蛋白浓度用于分析。血红蛋白浓度相比于基线的变化针对不同剂量水平的马西替坦(包括安慰剂)而回归。
[0185]
拟合具有基线的emax曲线，并通过非线性回归估计以下参数：
[0186]
·
e0：不含马西替坦时血红蛋白的变化
[0187]
·
emax：理论上可由马西替坦引起的血红蛋白的最大变化
[0188]
·
ed50：导致血红蛋白减少50％的剂量
[0189]
使用下式：
[0190]
血红蛋白变化＝e0 ((马西替坦剂量
×
emax)/(马西替坦剂量 ed50))
[0191]
所得的剂量响应曲线示于图1中。
[0192]
基于分析，马西替坦对血红蛋白降低的最大影响将为约1.23g/dl，并且马西替坦对血红蛋白降低的影响在10mg剂量下已经达到平稳状态(参见图1)。因此，预期在人体中超过10mg剂量的马西替坦并无临床相关的血红蛋白降低。
[0193]
实施例2：施用高剂量的马西替坦
[0194]
这是健康男性受试者中的单序列、开放标签、单中心、1期研究。该研究评估每天施用一次75mg马西替坦的作用。该研究包括首次马西替坦施用之前21天的筛查期，之后是开放标签治疗期。不使用随机化并且受试者接受相同的治疗。
[0195]
a.受试者群体
[0196]
有29名受试者入组。11名受试者按照不包括马西替坦治疗的剂量上调的初始方案入组；18名受试者按照包括马西替坦治疗的剂量上调的修正方案入组。
[0197]
b.研究治疗
[0198]
b.1.没有马西替坦的剂量上调时的研究治疗
[0199]
在第1天开始每天施用一次75mg马西替坦。每天早上8:00至11:00伴240ml非碳酸水施用马西替坦。因此在进食条件下按多个每天一次口服剂量施用一片75mg马西替坦膜包
衣片剂。
[0200]
受试者在进食状态下施用马西替坦的给药日在以下时间点接受标准餐：
[0201]
·
在次日施用马西替坦前不迟于10小时吃晚餐。
[0202]
·
在马西替坦施用(第1-9天和第11-12天)前30分钟内吃早餐。
[0203]
·
在马西替坦施用后大约4小时吃午餐。
[0204]
·
在马西替坦施用后大约7小时吃零食。
[0205]
·
在马西替坦施用后大约10小时吃晚餐。
[0206]
计划让受试者服用马西替坦75mg，持续15天。然而在第8天早上(即受试者已接受7剂马西替坦75mg时)中断该研究。
[0207]
b.2.包括马西替坦的剂量上调的研究治疗
[0208]
早上8:00至11:00按剂量上调方案伴240ml非碳酸水施用马西替坦。在第1至9天和第11至12天在进食条件下以及在第10天和第13天在禁食条件下按多个每天一次口服剂量施用一片马西替坦膜包衣片剂(10mg、37.5mg或75mg)。剂量上调方案由10mg马西替坦的2个每天一次剂量和37.5mg马西替坦的3个每天一次剂量、之后是75mg马西替坦的8个每天一次剂量组成。在第-4、-3、10和13天(即，在进食条件下发生给药的天)，除了马西替坦施用时饮水之外，在马西替坦施用前1小时直至马西替坦施用后1小时不允许流体摄入。
[0209]
受试者在进食状态下施用马西替坦的给药日在以下时间点接受标准餐：
[0210]
·
在次日施用马西替坦前不迟于10小时吃晚餐。
[0211]
·
在马西替坦施用(第1-9天和第11-12天)前30分钟内吃早餐。
[0212]
·
在马西替坦施用后大约4小时吃午餐。
[0213]
·
在马西替坦施用后大约7小时吃零食。
[0214]
·
在马西替坦施用后大约10小时吃晚餐。
[0215]
c.安全性测量
[0216]
表1a、表1ba和表1bb汇总了安全性测量的频率和时间。
[0217]
表1a：筛查期
[0218]
研究天数第-25至-6天体检x体重/身高(kg/cm)x心电图(ecg)bx生命体征bx血清学xegfrfx血液学、化学和验尿dx
[0219]
表1ba：治疗期(没有剂量上调)
[0220][0221]
表1bb：治疗期(有剂量上调)
[0222][0223]
执行以下试验(表2)：
[0224]
表2
[0225][0226]
d.安全性分析
[0227]
治疗期发生的所有报告ae都包括在该分析中。评估了对心血管变量的影响并收集了以下变量：pr(ms)、qrs(ms)、qt(ms)、qtcb(ms)、qtcf(ms)、心率(bpm)和rr。生命体征的正常范围定义如下：
[0228]
·
收缩压：100mmhg至140mmhg
[0229]
·
舒张压：60mmhg至90mmhg
[0230]
·
脉搏率：45bpm至90bpm
[0231]
·
呼吸率：8至20次/分钟
[0232]
·
体温：35.0℃至37.5℃
[0233]-.ae是任何不良医疗事件，即与马西替坦使用存在时间关联的任何不利和非预期体征(包括异常发现)、症状或疾病。治疗期间出现的ae是新出现的或严重性从基线状况加重的任何事件。使用以下几项评估所有ae：
[0234]
·
相关：马西替坦施用与ae之间存在合理的因果关系。
[0235]
·
不相关：马西替坦施用与ae之间不存在合理的因果关系。
[0236]
使用以下一般类别描述词对ae严重度进行评估：
[0237]
·
轻度：觉察到容易忍受的症状，产生极少不适感，并且不干扰日常活动。
[0238]
·
中度：存在足以干扰正常活动的不适感。
[0239]
·
重度：极度痛苦，导致严重的功能障碍或失能。阻止了正常的日常活动。
[0240]
e.结果
[0241]
然后分析有和没有剂量上调的第一队列的受试者的ae。参见表4。
[0242]
表4
[0243][0244]
ae从第2天起报告，并且主要为轻度的。停用马西替坦四天后，大部分ae消退。对于生命体征、ecg和实验室参数，未报告临床上显著的变化。此外，观察到预期范围内的血红蛋白降低(未降低》2g/dl)。
[0245]
概括地说，该数据表明引入剂量上调方案改善了75mg马西替坦的耐受性。在剂量上调方案队列中所有受试者都完成了马西替坦治疗。
再多了解一些
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