一种注射用曲克芦丁及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种曲克芦丁及其制备工艺。


背景技术：

2.曲克芦丁自七十年代由原太原制药厂在国内首先研制并用于临床，目前上市的曲克芦丁制剂形式有多种，例如片剂、胶囊剂、口服液、注射剂及脑蛋白水解物的复方制剂等剂型。临床上用于缺血性脑血管病(如脑血栓形成、脑栓塞)、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等。
3.曲克芦丁对急性缺血性及损伤动物模型有显著保护作用。能增大红细胞和血小板的表面电荷密度，抑制红细胞和血小板聚集，能增加体内纤维蛋白的溶解活性，扩张血管，增加血流量，从而防止血栓形成，改善微循环，促进新血管生成，以增进侧支循环，保护缺氧下的酶活性；能抑制血小板凝集，降低全血粘度，改善血液的高凝状，改善供血区血液供应，增加血中氧含量与氧饱和度。研究表明，曲克芦丁能明显降低a硬化脑梗塞患者的全血粘度，全血还原粘度，血沉，血沉方程k值，从而迅速改善梗塞区域的血液状态。
4.曲克芦丁化学名称为：3
′
,4
′
,7-三羟乙基芦丁，其化学结构式为：
[0005][0006]
现有技术表明，曲克芦丁溶液稳定性不好，高温灭菌时曲克芦丁容易水解而影响其稳定性，有关物质增长较快，因此，在对曲克芦丁冻干粉针剂进行临床使用时的安全、有效增加了风险。
[0007]
真空冷冻干燥技术是一种将真空、冷冻和干燥相结合的综合性技术，现已被广泛地应用于药品的生产中。现有的注射用曲克芦丁的冷冻工艺主要包括：(1)预冻：将分装液置于预先降温至-30℃～-20℃冷冻箱内，保持2～3小时；(2)升华干燥：开启真空装置，调节真空度为17pa，匀速升温(2.5～3.0℃/h)至-10℃～-6℃，在此温度保持8小时；(3)解析干燥：匀速升温至38℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用曲克芦丁。该工艺在冻干时易分层，产品外观萎缩、复溶性能不好、稳定性低，给临床用药带来较大的安全隐患。


技术实现要素：

[0008]
本发明的第一目的在于，提供一种曲克芦丁的制备工艺，解决现有的冻干工艺在冻干时易出现分层，产品外观萎缩、复溶性能不好、稳定性低的问题。
[0009]
本发明的第二目的在于，提供一种注射用曲克芦丁，采用上述的制备工艺制备得到。
[0010]
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
[0011]
一种注射用曲克芦丁的制备工艺，其特征在于包括下述步骤：
[0012]
(1)预冻：将曲克芦丁药液降温至-35～-45℃，保持120～180分钟；
[0013]
(2)升华干燥1阶段：真空设定0.1～0.3mbar，以0.6～1.0℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持960分钟；
[0014]
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.1～0.3mbar，以0.4～0.8℃/min的升温速率将样品升温至0℃，保持120分钟；
[0015]
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，将样品升温至25℃，保持120分钟。
[0016]
本发明较佳的实施例中，步骤(2)的升温速率为0.75℃/min。
[0017]
本发明较佳的实施例中，步骤(3)的升温速率为0.5℃/min。
[0018]
本发明较佳的实施例中，步骤(1)中降温速率为60～70℃/min。
[0019]
本发明较佳的实施例中，步骤(4)升温速率为1.0～1.5℃/min。
[0020]
本发明较佳的实施例中，步骤(1)中的曲克芦丁药液通过以下步骤制备而成：
[0021]
向配液罐中预加处方量70～90％的注射用水，投入处方量的曲克芦丁，搅拌至完全溶解，加入ph调节剂，补加注射用水至处方量，继续搅拌下投入药液总量0.2％(w/v)的活性炭，搅拌至少10分钟后经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤至少5分钟，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环至少5分钟，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，即得曲克芦丁药液。
[0022]
本发明较佳的实施例中，所述曲克芦丁药液的浓度为20％(w/v)。
[0023]
本发明较佳的实施例中，调节所述曲克芦丁药液的ph至5.5～6.5
[0024]
一种注射用曲克芦丁，其采用上述任一项所述的制备方法制备而得。
[0025]
本发明的有益效果：
[0026]
本发明提供的曲克芦丁的制备工艺，通过将升华干燥过程分段并精确控制不同阶段的温度和升温速率，防止冻干过程的喷瓶喷瓶现象，有效避免了产品的塌陷和萎缩，使得产品晶粒骨架完好，外观饱满，水分含量低，复溶迅速，质量稳定，辅料种类及含量少，有效降低了因辅料带来的风险，极大地降低了注射用曲克芦丁的临床应用风险。
具体实施方式
[0027]
下面通过本发明具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
实施例1
[0029]
本实施例提供一种注射用曲克芦丁及其制备工艺，制备工艺包括下述步骤：
[0030]
a配制药液：
[0031]
向配液罐中预加约处方量1600ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入稀盐酸溶液调节溶液ph至5.5，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm
和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0032]
b冷冻干燥：
[0033]
(1)预冻：将分装后的曲克芦丁药液置于搁板上，设置温度为-40℃，以65℃/min的速率降温，并保持180分钟。
[0034]
(2)升华干燥1阶段：真空设定0.2mbar，以0.75℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持960分钟。
[0035]
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.2mbar，以0.5℃/min的升温速率将样品升温至0℃，保持120分钟。
[0036]
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，以1.25℃/min的升温速率将样品升温至25℃，保持120分钟，得到注射用曲克芦丁。
[0037]
实施例2
[0038]
本实施例提供一种注射用曲克芦丁及其制备工艺，制备工艺包括下述步骤：
[0039]
a配制药液：
[0040]
向配液罐中预加约处方量1400ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.0，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0041]
b冷冻干燥：
[0042]
(1)预冻：将分装后的曲克芦丁药液置于搁板上，设置温度为-35℃，以60℃/min的速率降温，并保持180分钟。
[0043]
(2)升华干燥1阶段：真空设定0.1mbar，以0.6℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持960分钟。
[0044]
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.1mbar，以0.8℃/min的升温速率将样品升温至0℃，保持120分钟。
[0045]
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，以1.5℃/min的升温速率将样品升温至25℃，保持120分钟，得到注射用曲克芦丁。
[0046]
实施例3
[0047]
本实施例提供一种注射用曲克芦丁及其制备工艺，制备工艺包括下述步骤：
[0048]
a配制药液：
[0049]
向配液罐中预加约处方量1800ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入稀盐酸溶液调节溶液ph至5.5，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经第二道0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0050]
b冷冻干燥：
[0051]
(1)预冻：将分装后的曲克芦丁药液置于搁板上，设置温度为-45℃，以70℃/min的速率降温，并保持120分钟。
[0052]
(2)升华干燥1阶段：真空设定0.3mbar，以1.0℃/min的升温速率将样品升温至-10
℃，保持960分钟。
[0053]
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.1mbar，以0.4℃/min的升温速率将样品升温至0℃，保持120分钟。
[0054]
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，以1.0℃/min的升温速率将样品升温至25℃，保持120分钟，得到注射用曲克芦丁。
[0055]
对比例1
[0056]
a配制药液：
[0057]
向配液罐中预加约处方量1600ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入稀盐酸溶液调节溶液ph至5.5，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0058]
b冷冻干燥：
[0059]
(1)预冻：将分装后的曲克芦丁药液置于搁板上，设置温度为-40℃，以65℃/min的速率降温，并保持180分钟。
[0060]
(2)升华干燥1阶段：真空设定0.2mbar，以0.3℃/min的升温速率将样品升温至-20℃，保持960分钟。
[0061]
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.2mbar，以0.2℃/min的升温速率将样品升温至-5℃，保持120分钟。
[0062]
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，以0.6℃/min的升温速率将样品升温至25℃，保持120分钟，得到注射用曲克芦丁。
[0063]
对比例2
[0064]
a配制药液：
[0065]
向配液罐中预加约处方量1600ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入稀盐酸溶液调节溶液ph至5.5，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0066]
b冷冻干燥：
[0067]
(1)预冻：将分装后的曲克芦丁药液置于搁板上，设置温度为-40℃，以65℃/min的速率降温，并保持180分钟。
[0068]
(2)升华干燥1阶段：真空设定0.2mbar，以1.5℃/min的升温速率将样品升温至0℃，保持960分钟。
[0069]
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.2mbar，以1.2℃/min的升温速率将样品升温至8℃，保持120分钟。
[0070]
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，以2℃/min的升温速率将样品升温至25℃，保持120分钟，得到注射用曲克芦丁。
[0071]
对比例3
[0072]
a配制药液：
[0073]
向配液罐中预加约处方量1600ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入稀盐酸溶液调节溶液ph至5.5，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g
活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0074]
b冷冻干燥：
[0075]
(1)预冻：将分装后的曲克芦丁药液置于搁板上，设置温度为-42℃，设置时间为1h，随后保持240分钟。
[0076]
(2)一次干燥：真空设定0.15mbar，1小时升温至5℃，保温240分钟。
[0077]
(3)二次干燥：真空设定0.2mbar，1小时将样品升温至15℃，保温120分钟，再升温1小时至36℃，保温240min，得到注射用曲克芦丁。
[0078]
对比例4
[0079]
a配制药液：
[0080]
向配液罐中预加约处方量1600ml的注射用水，投入400g的曲克芦丁，搅拌至完全溶解。加入稀盐酸溶液调节溶液ph至5.5，然后补加注射用水至处方量。继续搅拌，投入400g活性炭，继续搅拌10分钟。溶液经5μm钛棒过滤器脱炭，循环过滤5分钟以上，然后经0.45μm和0.22μm微孔滤芯循环5分钟以上，再经0.22μm微孔滤芯除菌过滤，得到曲克芦丁药液。
[0081]
b冷冻干燥：
[0082]
(1)预冻：将分装好的曲克芦丁药液放于冻干箱内，预冻至-46度，保温2.5小时；
[0083]
(2)用120分钟使温度升高至-25℃，保温1820分钟；用120分钟使温度升高至-10℃，保温120分钟；用100分钟使温度升高至0℃，并保温240分钟；120分钟升至14℃，保温120分钟；120分钟升至20℃；150分钟升至50℃，并保温420分钟，得到注射用曲克芦丁。
[0084]
实验例
[0085]
实施例1～3及对比例1～4制得的注射用曲克芦丁按《中国药典》2020年第二部检验，检验结果如表1所示。
[0086]
表1不同方法制备得到的注射用曲克芦丁的检测结果
[0087][0088]
由表1可知，本发明提供的制备方法制备得到的注射用曲克芦丁同时具有外观性状优良和复溶性能好的特点，与对比例相比，具有更优异的综合性能。
[0089]
对实施例1～3及对比例1制得的注射用曲克芦丁进行了加速稳定性试验和长期稳定性试，试验结果分别如表2和表3所示。
[0090]
表2加速稳定性试验结果
[0091]
[0092]
[0093][0094]
表3长期稳定性试结果
[0095]
[0096][0097]
由表1及表2可知，本发明提供的制备方法制备的注射用曲克芦丁在在加速试验条件下及长期稳定性试验条件下，其外观性状、复溶性能无明显变化，水分含量及有关物质含量明显低于对比例，比对比例展现出更优越的稳定性。
[0098]
综上，本发明提供的曲克芦丁制备方法简单合理，可满足大生产的需求。制备得到的注射用曲克芦丁外观性状优良、复溶性能好、稳定性高，可长期贮存2年以上，有效保障了注射用曲克芦丁的临床运用。
[0099]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。