一种苯并咪唑系化合物及其制备方法与应用

1.本发明涉及医药技术领域，具体的，本发明涉及苯并咪唑系化合物及其制备方法和应用，更具体的，本发明涉及式l所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式l所示化合物在制备用于治疗癌症药物和防治植物病原真菌中的应用。


背景技术：

2.肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。然而，现有肿瘤的治疗手段仍有待改进。
3.病原真菌引起的植物病害会导致作物产量大幅下降，然而，现有对植物病原真菌的治理手段仍有待改进。


技术实现要素：

4.本发明的目的是至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出了一种能够用于制备治疗癌症和预防植物病原真菌的药物的苯并咪唑系化合物。
5.为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种苯并咪唑系化合物，所述化合物为式l所示化合物或式l所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物，
[0006][0007]
其中，r1为h、卤素、烷基或烷氧基；r2为烷基；n为0或1。
[0008]
优选地，r1所代表的卤素为f、cl或br。
[0009]
优选地，r1所代表的烷基含有1～10个碳原子。
[0010]
优选地，r1所代表的烷氧基含有1～10个碳原子。
[0011]
优选地，r2所代表的烷基含有1～10个碳原子。
[0012]
优选地，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物：
[0013]
[0014][0015]
本发明第二方面提供了一种制备前文所述的苯并咪唑系化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0016]
(1)使式a所示化合物与丙炔醇进行接触，以便获得式b所示化合物；
[0017]
(2)使式b所示化合物与二氧化锰进行接触，以便获得式c所示化合物；
[0018]
(3)使式d所示化合物与乙醇酸进行接触，以便获得式e所示化合物；
[0019]
(4)使式e所示化合物与溴代烷烃进行接触，以便获得式f所示化合物；
[0020]
(5)使式f所示化合物与二氧化锰进行接触，以便获得式g所示化合物；
[0021]
(6)使式g所示化合物与式h所示化合物进行接触，以便获得式i所示化合物；
[0022]
(7)使式c所示化合物与式i所示化合物进行接触，以便获得式l所示化合物；
[0023][0024]
其中，r1、r2与前文所述的定义相同。
[0025]
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前文所述的苯并咪唑系化合物。
[0026]
本发明第四方面提供了一种前文所述的苯并咪唑系化合物或前文所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
[0027]
优选地，所述癌症癌症细胞为人大细胞肺癌细胞h460、人成骨肉瘤癌细胞mg63、人口腔底癌细胞kb和人肺癌细胞pc9。
[0028]
本发明第五方面提供了一种前文所述的苯并咪唑系化合物或前文所述的药物组合物在防治植物病原真菌中的应用。
[0029]
优选地，所述真菌为苹果轮纹、小麦纹枯、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核和水稻纹枯病菌。
[0030]
实施例中的抗肿瘤活性试验和抗真菌活性试验表明，本发明提供的式l所示化合物同时对癌细胞和植物病原真菌表现出优异的抑制活性。
具体实施方式
[0031]
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0032]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0033]
本发明第一方面提供了一种苯并咪唑系化合物，所述化合物为式l所示化合物或式l所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物，
[0034][0035]
其中，r1为h、卤素、烷基或烷氧基；r2为烷基；n为0或1。
[0036]
发明人惊奇地发现，式l所示化合物及其衍生物具有有效地抗肿瘤活性和抗植物真菌活性。尤其是，针对癌症，例如癌症细胞为人大细胞肺癌细胞h460、人成骨肉瘤癌细胞mg63、人口腔底癌细胞kb和人肺癌细胞pc9；针对真菌，例如苹果轮纹、小麦纹枯、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核和水稻纹枯病菌。
[0037]
在一种具体实施方式中，r1所代表的卤素为f、cl或br。
[0038]
在另一种具体实施方式中，r1所代表的烷基含有1～10个碳原子，例如r1为甲基、乙基、丙基、丁基等。在优选实施方式中，r1为甲基(-ch3)。
[0039]
r1和r2可以相同，也可以不同。
[0040]
在第三种具体实施方式中，r1所代表的烷氧基含有1～10个碳原子。
[0041]
在具体实施方式中，r2所代表的烷基含有1～10个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基等。r1和r2可以相同，也可以不同。在优选实施方式中，r2为-ch2ch3。
[0042]
在具体实施方式中，所述化合物可以为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物：
[0043]
[0044][0045]
本发明第二方面提供了一种制备前文所述的苯并咪唑系化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0046]
(1)使式a所示化合物与丙炔醇进行接触，以便获得式b所示化合物；
[0047]
(2)使式b所示化合物与二氧化锰进行接触，以便获得式c所示化合物；
[0048]
(3)使式d所示化合物与乙醇酸进行接触，以便获得式e所示化合物；
[0049]
(4)使式e所示化合物与溴代烷烃进行接触，以便获得式f所示化合物；
[0050]
(5)使式f所示化合物与二氧化锰进行接触，以便获得式g所示化合物；
[0051]
(6)使式g所示化合物与式h所示化合物进行接触，以便获得式i所示化合物；
[0052]
(7)使式c所示化合物与式i所示化合物进行接触，以便获得式l所示化合物；
[0053][0054]
其中，r1、r2与前文所述的定义相同。
[0055]
按照本发明所述的方法制备的式l所示化合物能够有效的抗癌细胞和植物病原真菌。
[0056]
本发明式l所示化合物的合成路线如下所示：
[0057][0058]
在具体制备过程中，a化合物与丙炔醇摩尔比为1:1～1:3，直接采用叔丁醇、四氢呋喃、dmf等溶剂与水的混合溶剂为溶剂，催化剂抗坏血酸钠/硫酸铜、碘(氯)化亚铜或其他亚铜化合物，反应得到b化合物，b再用氧化剂二氧化锰、三氧化铬、pcc等氧化得c化合物，d化合物与乙醇酸摩尔比为1:1～1:3，以4n盐酸为溶剂，反应得到e化合物,e与溴代烷烃摩尔比为1:1～1:3，以三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等碱为催化剂，乙腈、thf、dmf等为溶剂，反应得到
f化合物，f再用氧化剂二氧化锰、三氧化铬、pcc等氧化得g化合物，g与化合物h摩尔比为1:1～1:3，以三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等碱为催化剂，thf、dcm、甲醇、乙醇等为溶剂，反应得到i化合物，c与i摩尔比为1:1～1:3，直接采用氯仿、四氢呋喃或乙醇与水的混合溶剂为溶剂为溶剂，催化剂三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等碱，反应得到目标化合物l。
[0059]
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前文所述的苯并咪唑系化合物。该药物组合物具有前文所述化合物的特征和优点。该药物组合物还可以含有医药学上可以接受的辅料。
[0060]
本发明第四方面提供了一种前文所述的苯并咪唑系化合物或前文所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
[0061]
在具体实施方式中，所述癌症癌症细胞为人大细胞肺癌细胞h460、人成骨肉瘤癌细胞mg63、人口腔底癌细胞kb和人肺癌细胞pc9。
[0062]
本发明第五方面提供了一种前文所述的化合物或前文所述的药物组合物在防治植物病原真菌中的应用。
[0063]
在具体实施方式中，所述真菌为黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉和水稻纹枯病菌。在优选实施方式中，所述真菌为苹果轮纹、小麦纹枯、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒疫霉、油菜菌核和水稻纹枯病菌。
[0064]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
[0065]
实施例1用于说明化合物1的制备过程，化合物2-22按照与化合物1相似的方法制备。具体制备过程如前文所述的式l所示化合物的合成路线。
[0066]
化合物1
[0067]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0068][0069]
在100ml三口瓶中加入苯基叠氮(50mmol)与丙炔醇(3.36g，60mmol)，thf 30ml溶解，加入1mmol碘化亚铜，25～100℃反应，tlc监测反应，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，滤脱溶得棕黄色固体。硅胶柱层析提纯，得中间体b，收率：82％，熔点108-110℃。
[0070]
于50ml单颈瓶内加入中间体b(5mmol)，加入dcm(20ml)溶解，搅拌下加入二氧化锰(5.22g，60mmol)，tlc监测反应进程，待反应完全后，抽滤，脱溶后得中间体c，收率：82％，熔点94-96℃。
[0071]
于250ml三颈瓶中加入临苯二胺(6.5g，60mmol)，乙醇酸(6.8g，90mmol)和盐酸溶液(4n 120ml)，加热回流，tlc监测反应进程，反应完全后，停止加热，冷却后用naoh调节ph为7～8，抽滤水洗，少量乙醇洗涤，烘干，得白色固体中间体e，收率71％，熔点85-87℃。
[0072]
于50ml单颈瓶内加入中间体e(2.96g，20mmol)，乙腈(20ml)溶解后加入tea100mmol，搅拌下加入溴代烷烃(40mmol)。室温搅拌，tlc监测反应进程，脱溶硅胶柱层析，得中间体f，收率51％，熔点105-107℃。
[0073]
于50ml单颈瓶内加入中间体f(2mmol)，加入dcm(20mmol)溶解后，在搅拌下加入二氧化锰(2.1g，24mmol)，室温搅拌，tlc监测反应进程，待反应完全后，抽滤，脱溶得中间体g，收率80％，熔点117-120℃。
[0074]
于50ml单颈瓶内加入化合物h磷酸酯取代丙酮(3.30g，10mmol)，乙醇(10ml)，搅拌滴加10ml水溶解的碳酸钾(1.38g，10mmol)溶液，室温搅拌30min，滴加5ml乙醇溶解的化合物g(5mmol)溶液。滴加完后室温搅拌，tlc监测反应进程，待反应完全后，抽滤，滤液中加入稀盐酸(1n，10ml)，二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，保留水相，用饱和nahco3水溶液中和，二氯甲烷(10ml
×
3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，脱溶得黄色固体，柱层析，得中间体i，收率51％，熔点121-123℃。
[0075]
向50ml烧瓶中加入中间体c(2mmol)和中间体i(2mmol)，乙醇(10ml)，溶解后，滴加2ml水溶解的碳酸钾(0.28g，2mmol)溶液，室温搅拌，tlc监测反应进程，待反应完全后，加入20ml水，继续搅拌30min，溶液用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥12h脱溶，柱层析，得目标化合物1，收率52％，熔点241-243℃。
[0076]
分子式：c
22h19
n5o
[0077]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):9.28(s,1h,trlzol-h),7.96(d,j＝7.8hz,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.89(dd,j＝15.6hz,2h,arh),7.81(d,j＝15.4hz,1h,arh),7.75(d,j＝7.8hz,1h,arh),7.69(dd,j＝7.9hz,3h,arh),7.63
–
7.51(m,2h,arh),7.40
–
7.27(m,2h,＝ch-co),4.58(q,j＝7.0hz,2h,-ch2ch3),1.39(t,j＝7.0hz,3h,-ch2ch3).
[0078]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.93,147.63,136.49,131.55,130.25,129.92,129.84,129.25,128.05,127.00,124.04,123.43,121.93,120.59,120.36,109.79,38.57,15.93.
[0079]
hrms(esl):caicd.for c
22h19
n5o 369.16696,found:[m h]

370.16652.
[0080]
化合物2
[0081]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对甲基苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0082][0083]
所得纯品为黄色固体，收率60％，熔点237-239℃。
[0084]
分子式：c
23
h21n5o
[0085]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):9.20(s,1h,trlzol-h),7.88(d,j＝3.0hz,1h,lmldazol-ch＝),7.85(d,j＝2.1hz,1h,trlzol-ch＝),7.80(d,j＝8.2hz,3h,arh),7.72(d,j＝7.5hz,1h,arh),7.68(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.52(d,j＝16.0hz,1h,arh),7.46(s,1h,arh),7.44(s,1h,arh),7.36
–
7.26(m,2h,＝ch-co),4.55(q,j＝7.4hz,2h,-ch2ch3),2.41(s,3h,ar-ch3),1.36(t,j＝7.1hz,3h,-ch2ch3).
[0086]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.94,147.60,144.06,143.25,139.42,135.28,134.15,131.70,130.35,130.29,127.85,126.89,124.01,123.40,121.95,120.43,120.29,109.78,108.58,38.54,20.59,15.94.
[0087]
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23
h21n5o 383.18261,found:[m h]

384.18208.
[0088]
化合物3
[0089]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-邻甲基苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0090][0091]
所得纯品为黄色固体，收率55％，熔点244-246℃。
[0092]
分子式：c
23h21
n5o
[0093]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):9.22(s,1h,trlzol-h),7.88(d,j＝3.0hz,1h,lmldazol-ch＝),7.85(d,j＝2.1hz,1h,trlzol-ch＝),7.80(d,j＝8.2hz,3h,arh),7.72(d,j＝7.5hz,1h,arh),7.68(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.52(d,j＝16.0hz,1h,arh),7.46(s,1h,arh),7.44(s,1h,arh),7.36
–
7.26(m,2h,＝ch-co),4.55(q,j＝7.4hz,2h,-ch2ch3),2.40(s,3h,ar-ch3),1.35(t,j＝7.1hz,3h,-ch2ch3).
[0094]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.94,147.57,143.40,143.21,135.83,135.25,133.54,131.70,131.59,130.26,130.20,127.77,126.95,126.88,125.79,125.56,123.99,123.39,120.24,109.77,38.51,17.40,15.91.
[0095]
hrms(esl):caicd.for c
23h21
n5o 383.18161,found:[m h]

384.18145.
[0096]
化合物4
[0097]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对甲氧基苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0098][0099]
所得纯品为黄色固体，收率45％，熔点227-229℃。
[0100]
分子式：c
23h21
n5o2[0101]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):8.10(s,1h,trlzol-h),7.93(d,j＝14.6hz,1h,lmldazol-ch＝),7.87(d,j＝15.7hz,1h,trlzol-ch＝),7.83(d,j＝4.1hz,1h,arh),7.77(d,j＝14.4hz,1h,arh),7.66(d,j＝6.9hz,2h,arh),7.41(s,1h,arh),7.36(d,j＝16.1hz,3h,arh),7.05(d,j＝6.1hz,2h,＝ch-co),4.40(s,2h,-ch2ch3),3.89(s,3h,och3),1.49(s,3h,-ch2ch3).
[0102]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.56,159.72,147.27,143.67,142.95,134.95,131.39,129.90,129.49,127.44,126.55,123.65,123.04,121.84,121.71,119.96,114.50,109.42,55.29,38.19,15.54.
[0103]
hrms(esl):caicd.for c
23h21
n5o
2 399.17652,found:[m h]

400.17642.
[0104]
化合物5
[0105]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对氯苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0106][0107]
所得纯品为黄色固体，收率62％，熔点250-252℃。
[0108]
分子式：c
22h18
cln5o
[0109]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):9.29(s,1h,trlzol-h),8.01(s,1h,lmldazol-ch＝),7.99(s,1h,trlzol-ch＝,1h,arh),7.90(d,j＝14.0hz,1h,arh),7.86(d,j＝13.7hz,1h,arh),7.80(d,j＝15.8hz,1h,arh),7.77(s,1h,arh),7.74(d,j＝5.4hz,2h,arh),7.71(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.54(t,j＝14.7hz,1h,arh),7.40
–
7.27(m,2h,＝ch-co),4.57(q,j＝7.0hz,2h,-ch2ch3),1.38(t,j＝7.1hz,3h,-ch2ch3).
[0110]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.50,147.19,144.06,142.90,134.94,134.67,134.56,130.88,129.82,129.72,127.93,126.67,123.71,123.09,121.39,121.32,119.95,109.45,38.20,15.55.
[0111]
hrms(esl):caicd.for c
22h18
cln5o 403.12799,found:[m h]

404.12717.
[0112]
化合物6
[0113]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对溴苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0114][0115]
所得纯品为黄色固体，收率60％，熔点260-262℃。
[0116]
分子式：c
22h18
brn5o
[0117]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):8.16(s,1h,trlzol-h),7.94(d,j＝14.6hz,1h,lmldazol-ch＝),7.86(d,j＝16.6hz,1h,trlzol-ch＝),7.84
–
7.81(m,1h,arh),7.78(d,j＝15.1hz,1h,arh),7.69(s,2h,arh),7.68(s,2h,arh),7.39(d,j＝21.4hz,2h,arh),7.35(s,2h,＝ch-co),4.41(s,2h,-ch2ch3),1.49(s,3h,-ch2ch3).
[0118]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.78,147.51,144.39,143.24,143.22,135.35,135.26,133.00,131.14,130.09,128.26,127.00,124.01,123.39,122.87,121.84,121.59,120.28,109.74,38.51,15.86.
[0119]
hrms(esl):caicd.for c
22h18
brn5o 447.07547,found:[m h]

448.07573.
[0120]
化合物7
[0121]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0122][0123]
所得纯品为黄色固体，收率55％，熔点245-247℃。
[0124]
分子式：c
24h23
n5o
[0125]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):9.28(s,1h,trlzol-h),7.97(s,1h,lmldazol-ch＝),7.95(s,1h,trlzol-ch＝),7.89(s,1h,arh),7.88
–
7.82(m,2h,arh),7.74(d,j＝7.9hz,1h,arh),7.69(dd,j＝13.1,7.0hz,2h,arh),7.56(dd,j＝19.5,12.0hz,2h,arh),7.38
–
7.27(m,2h,＝ch-co),4.53(t,j＝6.5hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.79
–
1.70(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.30(dd,j＝14.2,6.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.91(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0126]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.55,147.65,143.87,142.84,136.12,135.42,131.16,129.75,129.54,128.87,127.76,126.80,123.61,123.02,121.54,120.21,119.93,109.65,43.24,32.34,19.81,13.34.
[0127]
hrms(esl):caicd.for c
24h23
n5o 397.19726,found:[m h]

398.19710.
[0128]
化合物8
[0129]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对甲基苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0130][0131]
所得纯品为黄色固体，收率63％，熔点250-252℃。
[0132]
分子式：c
25h25
n5o
[0133]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):8.15(s,1h,trlzol-h),7.94(d,j＝15.1hz,1h,lmldazol-ch＝),7.87(d,j＝16.0hz,1h,trlzol-ch＝),7.82(d,j＝5.1hz,1h,arh),7.76(d,j＝15.1hz,1h,arh),7.63(d,j＝8.1hz,2h),arh,7.38(d,j＝8.9hz,2h,arh),7.35(s,1h,arh),7.34(s,1h,arh；1h,＝ch-co),7.33
–
7.31(m,1h,＝ch-co),4.32(t,j＝6.9hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),2.44(s,3h,ar-ch3),1.87
–
1.79(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.38(d,j＝7.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.96(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0134]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.89,147.93,144.02,143.07,139.37,135.69,134.10,131.64,130.31,130.11,127.89,127.01,123.91,123.32,121.88,120.37,120.17,109.96,43.53,32.62,21.09,20.10,13.64.
[0135]
hrms(esl):caicd.for c
25h25
n5o 411.21291,found:[m h]

412.21264.
[0136]
化合物9
[0137]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-邻甲基苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0138][0139]
所得纯品为黄色固体，收率57％，熔点254-256℃。
[0140]
分子式：c
25h25
n5o
[0141]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):8.16(s,1h,trlzol-h),7.96(d,j＝15.1hz,1h,
lmldazol-ch＝),7.85(d,j＝16.0hz,1h,trlzol-ch＝),7.80(d,j＝5.1hz,1h,arh),7.76(d,j＝15.1hz,1h,arh),7.63(d,j＝8.1hz,2h),arh,7.38(d,j＝8.9hz,2h,arh),7.35(s,1h,arh),7.34(s,1h,arh；1h,＝ch-co),7.33
–
7.31(m,1h,＝ch-co),4.32(t,j＝6.9hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),2.44(s,3h,ar-ch3),1.87
–
1.79(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.38(d,j＝7.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.96(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0142]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.61,147.27,144.15,143.09,135.53,134.95,133.25,131.35,131.27,131.17,130.10,129.91,129.88,127.48,126.58,125.49,125.18,123.67,123.06,119.97,109.42,38.20,17.94,17.57,15.55,14.68,10.42.
[0143]
hrms(esl):caicd.for c
25h25
n5o 410.20591,found:[m h]

411.20575.
[0144]
化合物10
[0145]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对甲氧基苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0146][0147]
所得纯品为黄色固体，收率50％，熔点236-237℃。
[0148]
分子式：c
25h25
n5o2[0149]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):8.10(s,1h,trlzol-h),7.92(s,1h,lmldazol-ch＝),7.85(s,1h,trlzol-ch＝),7.82(s,1h,arh),7.77(s,1h,arh),7.66(s,2h,arh),7.39(s,1h,arh),7.33(s,3h,arh),7.04(s,2h,＝ch-co),4.31(s,2h,-ch2ch2ch2ch3),3.87(s,3h,och3),1.83(s,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.38(s,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.95(s,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0150]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.55,159.71,147.65,143.68,142.80,135.40,131.39,129.79,129.48,127.52,126.70,123.59,123.00,121.82,121.72,119.88,114.49,109.65,55.28,43.22,32.31,19.80,13.33.
[0151]
hrms(esl):caicd.for c
25h25
n5o
2 427.20761,found:[m h]

428.20783.
[0152]
化合物11
[0153]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对氯苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0154][0155]
所得纯品为黄色固体，收率65％，熔点257-260℃。
[0156]
分子式：c
24h22
cln5o
[0157]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):9.29(s,1h,trlzol-h),8.01(s,1h,lmldazol-ch＝),7.99(s,1h,trlzol-ch＝,1h,arh),7.90(d,j＝14.0hz,1h,arh),7.86(d,j＝13.7hz,1h,arh),7.80(d,j＝15.8hz,1h,arh),7.77(s,1h,arh),7.74(d,j＝5.4hz,2h,arh),7.71
(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.54(t,j＝14.7hz,1h,arh),7.40
–
7.27(m,2h,＝ch-co),4.53(t,j＝6.5hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.79
–
1.70(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.30(dd,j＝14.2,6.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.91(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0158]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.70,147.85,144.21,143.01,135.62,135.34,131.51,131.12,129.95,128.13,127.01,123.95,123.21,122.51,121.83,121.43,120.02,109.96,43.34,32.43,20.07,13.54.
[0159]
hrms(esl):caicd.for c
24h22
cln5o 431.15829,found:[m h]

432.15864.
[0160]
化合物12
[0161]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对溴苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0162][0163]
所得纯品为黄色固体，收率60％，熔点261-262℃。
[0164]
分子式：c
24h22
brn5o
[0165]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):8.16(s,1h,trlzol-h),7.94(d,j＝14.6hz,1h,lmldazol-ch＝),7.86(d,j＝16.6hz,1h,trlzol-ch＝),7.84
–
7.81(m,1h,arh),7.78(d,j＝15.1hz,1h,arh),7.69(s,2h,arh),7.68(s,2h,arh),7.39(d,j＝21.4hz,2h,arh),7.35(s,2h,＝ch-co),4.53(t,j＝6.5hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.79
–
1.70(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.30(dd,j＝14.2,6.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.91(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0166]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.75,147.89,144.39,143.13,135.72,135.34,132.99,131.12,129.95,128.33,127.18,123.95,123.34,122.86,121.83,121.57,120.22,109.97,43.54,32.63,20.11,13.64.
[0167]
hrms(esl):caicd.for c
24h22
brn5o 475.10776,found:[m h]

476.10768.
[0168]
化合物13
[0169]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0170][0171]
得到黄色粉末状固体，收率45％，熔点227-229℃。
[0172]
分子式：c
23h21
n5o
[0173]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.61(s,1h,trlzol-h),7.81(t,j＝14.8hz,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.76
–
7.69(m,2h,arh),7.67(d,j＝8.1hz,1h,arh),7.47
–
7.42(m,1h,arh),7.41(d,j＝5.7hz,1h,arh),7.39(d,j＝5.1hz,1h,arh),7.37(d,j＝5.3hz,2h,arh),7.34(s,1h,arh),7.32(d,j＝8.5hz,1h,＝ch-co),7.30
–
7.25(m,1h,＝ch-co),5.68(d,j＝10.5hz,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(q,j＝7.0hz,2h,-ch2ch3),1.34(t,j＝7.1hz,3h,-ch2ch3).
[0174]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.61,147.23,143.62,142.86,134.90,133.67,131.60,129.95,128.88,128.64,127.74,127.13,126.45,123.65,123.64,123.03,119.89,109.43,53.94,38.17,15.51.
[0175]
hrms(esl):caicd.for c
23h21
n5o 383.18231,found:[m h]

384.18218.
[0176]
化合物14
[0177]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对甲基苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0178][0179]
所得纯品为黄色固体，收率52％，熔点231-233℃。
[0180]
分子式：c
24h23
n5o
[0181]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.57(s,1h,trlzol-h),7.80(t,j＝16.4hz,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.73(d,j＝13.2hz,1h,arh),7.71
–
7.65(m,2h,arh),7.42(d,j＝16.0hz,1h,arh),7.35
–
7.30(m,1h,arh),7.29(d,j＝7.6hz,1h,arh),7.25(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.21(d,j＝7.9hz,2h,＝ch-co),5.68
–
5.59(m,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(q,j＝7.1hz,2h,-ch2ch3),2.29(s,2h,ar-ch3),1.34(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch3).
[0182]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.58,147.27,143.59,142.92,138.66,134.93,131.67,130.61,129.95,129.54,127.81,127.08,126.45,123.62,123.47,123.01,119.95,109.40,53.77,38.17,20.82,15.52.
[0183]
hrms(esl):caicd.for c
24h23
n5o 397.19766,found:[m h]

398.19775.
[0184]
化合物15
[0185]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对甲氧基苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0186][0187]
所得纯品为黄色固体，收率40％，熔点225-227℃。
[0188]
分子式：c
24h23
n5o2[0189]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.56(s,1h,trlzol-h),7.80(s,1h,ar-ch＝),7.77
–
7.71(m,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.71
–
7.65(m,2h,arh),7.42(d,j＝16.0hz,1h,arh),7.34(s,1h,＝ch-co),7.31(d,j＝4.0hz,2h,arh),7.30
–
7.25(m,1h,＝ch-co),6.97(s,1h,arh),6.95(s,1h,arh),5.60(s,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(q,j＝7.0hz,2h,-ch2ch3),3.75(s,3h,och3),1.34(t,j＝7.1hz,3h,-ch2ch3).
[0190]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.58,147.27,143.56,142.94,134.94,131.67,129.93,129.38,127.07,126.47,125.57,123.61,123.35,123.01,119.96,114.21,109.40,103.48,54.98,53.52,38.17,15.52.
[0191]
hrms(esl):caicd.for c
24h23
n5o
2 413.19218,found:[m h]

414.19237.
[0192]
化合物16
[0193]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对氟苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0194][0195]
所得纯品为黄色固体，收率45％，熔点230-232℃。
[0196]
分子式：c
23h20
fn5o
[0197]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.60(s,1h,trlzol-h),7.81(s,1h,lmldazol-ch＝),7.76(d,j＝8.2hz,1h,trlzol-ch＝),7.70(d,j＝7.9hz,1h,arh),7.67(s,1h,arh),7.48
–
7.39(m,3h,arh),7.34(d,j＝6.8hz,1h,arh),7.30(d,j＝3.4hz,1h,arh),7.27(d,j＝4.2hz,1h,arh),7.24(d,j＝8.9hz,2h,＝ch-co),5.68(d,j＝10.2hz,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(q,j＝7.0hz,2h,-ch2ch3),1.34(t,j＝7.1hz,3h,och3).
[0198]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.52,147.23,143.73,142.94,134.94,131.40,129.83,129.67,129.62,127.29,126.54,123.63,123.42,123.02,122.83,119.95,115.99,115.85,109.40,108.89,53.18,38.16,15.52.
[0199]
hrms(esl):caicd.for c
23h20
fn5o 401.17319,found:[m h]

402.17339.
[0200]
化合物17
[0201]
1-(1-乙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对氯苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0202][0203]
所得纯品为黄色固体，收率60％，熔点241-243℃。
[0204]
分子式：c
23h20
cln5o
[0205]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.62(s,1h,trlzol-h),7.82(t,j＝14.5hz,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.77
–
7.69(m,2h,arh),7.68(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.48(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.44(d,j＝16.2hz,1h,arh),7.38(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.35
–
7.31(m,1h,＝ch-co),7.31
–
7.25(m,1h,＝ch-co),5.70(d,j＝9.8hz,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(q,j＝6.8hz,2h,-ch2ch3),1.34(t,j＝7.1hz,3h,och3).
[0206]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.57,147.21,143.78,142.86,134.92,134.72,132.17,131.38,129.88,129.09,129.05,127.36,126.53,123.67,123.52,123.06,119.91,109.43,53.19,38.18,15.52.
[0207]
hrms(esl):caicd.for c
23h20
cln5o 417.14254,found:[m h]

418.14259.
[0208]
化合物18
[0209]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
1-,4-戊二烯-3-酮
[0226][0227]
所得纯品为黄色固体，收率50％，熔点228-230℃。
[0228]
分子式：c
26h27
n5o2[0229]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.56(s,1h,trlzol-h),7.80(s,1h,ar-ch＝),7.77
–
7.71(m,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.71
–
7.65(m,2h,arh),7.42(d,j＝16.0hz,1h,arh),7.34(s,1h,＝ch-co),7.31(d,j＝4.0hz,2h,arh),7.30
–
7.25(m,1h,＝ch-co),6.97(s,1h,arh),6.95(s,1h,arh),5.60(s,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(t,j＝6.5hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),3.75(s,3h,och3),1.79
–
1.70(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.30(dd,j＝14.2,6.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.91(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0230]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.57,159.68,147.65,143.56,142.80,135.39,131.66,129.80,129.38,127.15,126.63,125.58,123.56,123.34,122.97,119.89,114.20,109.63,54.97,53.51,43.21,32.30,19.79,13.32.
[0231]
hrms(esl):caicd.for c
26h27
n5o
2 441.22380,found:[m h]

442.22370.
[0232]
化合物21
[0233]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对氟苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0234][0235]
所得纯品为黄色固体，收率53％，熔点235-237℃。
[0236]
分子式：c
25h24
fn5o
[0237]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.60(s,1h,trlzol-h),7.81(s,1h,lmldazol-ch＝),7.76(d,j＝8.2hz,1h,trlzol-ch＝),7.70(d,j＝7.9hz,1h,arh),7.67(s,1h,arh),7.48
–
7.39(m,3h,arh),7.34(d,j＝6.8hz,1h,arh),7.30(d,j＝3.4hz,1h,arh),7.27(d,j＝4.2hz,1h,arh),7.24(d,j＝8.9hz,2h,＝ch-co),5.68(d,j＝10.2hz,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(t,j＝6.5hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.79
–
1.70(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.30(dd,j＝14.2,6.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.91(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0238]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.54,147.63,143.76,142.80,135.40,131.40,129.72,129.68,129.63,128.86,127.40,126.72,123.59,123.40,123.00,119.89,116.00,115.86,109.64,103.48,53.19,43.22,32.31,19.79,13.32.
[0239]
hrms(esl):caicd.for c
25h24
fn5o 429.20449,found:[m h]

430.20404.
[0240]
化合物22
[0241]
1-(1-丁基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(1-对氯苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1-,4-戊二烯-3-酮
[0242][0243]
所得纯品为黄色固体，收率42％，熔点250-252℃。
[0244]
分子式：c
25h24
cln5o
[0245]1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm):8.62(s,1h,trlzol-h),7.82(t,j＝14.5hz,2h,1h,lmldazol-ch＝；1h,trlzol-ch＝),7.77
–
7.69(m,2h,arh),7.68(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.48(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.44(d,j＝16.2hz,1h,arh),7.38(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.35
–
7.31(m,1h,＝ch-co),7.31
–
7.25(m,1h,＝ch-co),5.70(d,j＝9.8hz,2h,ar-ch
2-trlzol),4.53(t,j＝6.5hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.79
–
1.70(m,2h,-ch2ch2ch2ch3),1.30(dd,j＝14.2,6.6hz,2h,-ch2ch2ch2ch3),0.91(t,j＝7.2hz,3h,-ch2ch2ch2ch3).
[0246]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm):187.61,147.64,143.55,142.65,138.67,135.37,131.67,130.59,129.84,129.55,127.82,127.18,126.61,123.58,123.47,122.99,119.86,109.63,53.78,43.22,32.30,19.79,13.32.
[0247]
hrms(esl):caicd.for c
25h24
cln5o 445.17384,found:[m h]

446.17393.
[0248]
实施例2抗肿瘤活性试验
[0249]
供试靶标：人大细胞肺癌细胞h460、人成骨肉瘤癌细胞mg63、人口腔底癌细胞kb和人肺癌细胞pc9。
[0250]
试验方法：mtt体外细胞毒试验方法
[0251]
取对数生长期的人癌细胞制成2
×
104个细胞/ml的细胞悬液，按0.19ml/孔接种到96孔板，于37℃、5％co2培养24小时后，按0.01ml/孔加入不同浓度的样品溶液，另设生理盐水对照孔，每浓度设4个平行孔，加药后再培养72小时，培养结束前3小时按0.01ml/孔加入浓度为10mg/ml的3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(mtt)，培养结束时吸出培养液，每孔加0.1ml的二甲基亚砜(dmso)，于测量波长540nm参比波长655nm下测量od值。按下式计算细胞生长抑制率(lr)，以简化概率单位法计算半数抑制浓度(ic
50
)。lr％＝(1-平均od值
加药组
/平均od值
对照组
)
×
100％。测定结果见表1。表中5-氟脲嘧啶(5-fu)作为阳性对照药。表中h460表示人大细胞肺癌细胞、mg63表示成骨肉瘤癌细胞、kb表示人口腔底癌细胞和pc9表示人肺癌细胞。
[0252]
表1式l化合物的抗肿瘤活性数据(ic
50
值)
[0253][0254]
从表1数据可以看出：对于癌细胞h460，12个化合物ic
50
值低于5μm，其中化合物15对h460表现出最佳的抑制活性，ic
50
值为2.18μm，活性略低于对照药剂5-氟尿嘧啶(ic
50
＝0.81μm)。对于癌细胞mg63，有21个化合物的活性优于对照药5-氟尿嘧啶，其中化合物4表现出最佳的mg63抑制活性，其ic
50
值为1.02μm，对mg63的抑制活性为对照药5-氟尿嘧啶(ic
50
＝6.15)的6倍。对于癌细胞kb，所合成的目标化合物对kb的抑制活性均优于对照药剂5-氟尿嘧啶，其中化合物20表现出最佳的kb抑制活性，其ic
50
值为0.51μm，对kb的活性为对照药5-氟尿嘧啶的18倍。而对于癌细胞pc9，有14个化合物对pc9的活性优于对照药5-氟尿嘧啶，其中化合物17表现出最佳的pc9抑制活性，其ic
50
值为0.57μm，对pc9的抑制活性为对照药5-氟尿嘧啶的4倍。
[0255]
实施例3抗真菌活性试验
[0256]
供试靶标：所述真菌为苹果轮纹、小麦纹枯、番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟、辣椒
疫霉、油菜菌核和水稻纹枯病菌。
[0257]
试验方法：离体平皿法。
[0258]
配置pda培养基：土豆去皮洗净，称取800g，切成薄片，放入加有4l蒸馏水的锅中加热煮沸，充分煮熟，至土豆绵软，用纱布过滤取清液，分别加入400ml至装有8g葡萄糖、6g琼脂的锥形瓶中，摇匀封口，高压灭菌。
[0259]
配药及倒板：用分析天平称取一定量的目标化合物，配置成50mg/ml的dmso溶液。用移液枪取400μl目标化合物溶液加入用微波炉加热至液态的pda培养基，使化合物浓度为50μg/ml。将培养基摇匀后倒入培养皿，约20ml/皿。冷却凝固后写上化合物编号。
[0260]
接种与培养：将活化好的真菌，用直径5mm的打孔器在菌丝边缘打成菌块，用接种刀将菌块接种至培养基中央，封口膜密封，然后置于恒温培养箱内培养。每个化合物做3组平行试验。后根据对照组的菌丝生长情况观察结果。
[0261]
测量与计算：在对照组菌丝生长至培养皿边缘之前(约60～80mm)，将培养皿取出，用十字交叉法测量其直径，并记录数据，计算时取平均值。抑制率公式：
[0262]
菌落生长抑制率＝(对照组直径-实验组直径)
×
100％/﹙对照组直径-5mm﹚。测定结果见表2～6。
[0263]
表2部分式l化合物的抗真菌活性数据(50ppm体外抑制率，％)
[0264][0265][0266]
表3部分式l化合物的抗真菌活性数据(50ppm体外抑制率，％)
[0267]
化合物番茄早疫1360.01453.31553.3
[0268]
表4部分式l化合物的抗真菌活性数据(50ppm体外抑制率，％)
[0269]
化合物小麦赤霉水稻稻瘟辣椒疫霉369.260.048.31357.740.065.51557.753.365.51738.540.055.22138.553.344.8
[0270]
表5部分式l化合物的抗真菌活性数据(50ppm体外抑制率，％)
[0271]
化合物油菜菌核1161.91561.9
[0272]
表6部分式l化合物的抗真菌活性数据(50ppm体外抑制率，％)
[0273]
化合物水稻纹枯1050.01361.12250.0
[0274]
从表2～6数据可以看出：总体而言，所测试的化合物在50ppm浓度下，对苹果轮纹病菌和小麦纹枯病菌表现出较好的体外抑制活性。其中，化合物19对苹果轮纹病菌表现出最优的抑制活性，抑制率为86.7％；化合物8、10、20和21对小麦纹枯病菌表现出最优的抑制活性，在50ppm浓度下抑制率均超过60％；所测试的部分化合物对番茄早疫、小麦赤霉、水稻稻瘟菌、辣椒疫霉菌、油菜菌核和水稻纹枯病菌表现出较高的抑制活性。化合物13在50ppm浓度下对番茄早疫病菌的抑制率达到了60％，化合物3在50ppm浓度下对小麦赤霉和水稻稻瘟病菌的抑制率分别达到了69％和60％，化合物13和15在50ppm浓度下对辣椒疫霉菌的抑制率达到了65％，化合物11和15在50ppm浓度下对油菜菌核病菌的抑制率超过了60％；化合物13在50ppm浓度下对对水稻纹枯病菌的抑制率超过了60％。
[0275]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。