一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法与流程

技术特征：
1.一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（1）2-吡啶甲酸与氯代试剂在催化剂作用下反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐；（2）将反应生成的4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐溶液减压脱溶；（3）添加溶剂溶解酰氯；（4）添加甲醇，对4-氯吡啶-2-甲酰氯进行酯化反应，生成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品；（5）对4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品减压脱溶；（6）将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品加入水中，制成水溶液；（7）使用活性炭对水溶液进行脱色除焦；（8）对脱色除焦后的水溶液进行游离得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品；（9）使用二氯甲烷萃取水溶液，获得有机层；（10）对有机层干燥浓缩得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品；（11）将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品重结晶，制得高纯度4-氯吡啶-2-甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述催化剂是氯化钠、溴化钠或碘化钠中的一种。3.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述氯代试剂是草酰氯、氯化亚砜或三氯氧磷的一种。4.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述氯代试剂的当量为：2.5-8.0。5.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述催化剂的当量为：0.1-2.0。6.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述2-吡啶甲酸与氯代试剂在60-110℃下反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐。7.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为：0-40℃。8.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述对水溶液进行游离是指向水溶液中滴加碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠水溶液至ph=6-7。9.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述游离温度为：0-35℃。10.根据权利要求1所述的一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述重结晶是指将所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品的正庚烷和正庚烷、乙酸乙酯、以及醇水体系溶液加热至50-55℃溶解，搅拌0.5h后降温至10-15℃析晶，抽滤，滤饼干燥制得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯纯品。

技术总结
本发明提供一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法，包括以下步骤：2-吡啶甲酸与氯代试剂在催化剂作用下反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐；添加甲醇，对4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐进行酯化反应，生成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品。采用成本较低的2-吡啶甲酸做原料，对氯代试剂，反应的投料比，氯代和酯化温度，催化剂种类及用量，酯化溶剂进行了改进，提高了转化率。通过用活性炭对4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品进行脱色除焦。再进行游离得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品。将焦油在游离前除去。对4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品进行重结晶提纯。本发明对游离所用碱的种类，游离温度及重结晶体系进行优化，提高了产品的纯度。高了产品的纯度。高了产品的纯度。


技术研发人员：冯亚兵 吴正华 陆樊委 祝勇杰 蒋君康 余龙
受保护的技术使用者：江苏恒沛药物科技有限公司
技术研发日：2022.04.19
技术公布日：2022/6/24